專利名稱：氟西汀緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種抗抑郁藥氟西汀的每周服用一次的緩釋腸溶片劑。
目前國(guó)內(nèi)外氟西汀的藥物劑型有溶液劑、分散片劑、普通片、膠囊劑、緩釋膠囊劑等。Eli Lilly公司在美國(guó)申請(qǐng)了氟西汀的緩釋膠囊的專利(美國(guó)專利4847092)；該專利對(duì)骨架型緩釋抗抑郁膠囊劑進(jìn)行保護(hù)。Eli Lilly公司在美國(guó)申請(qǐng)了氟西汀的緩釋腸溶微丸的專利(美國(guó)專利5985322)；該專利對(duì)氟西汀的腸溶緩釋微丸進(jìn)行了專利保護(hù)。Eli Lilly公司在中國(guó)申請(qǐng)了氟西汀腸溶膠囊的專利保護(hù)(CN1285189，CN1200924)；這兩項(xiàng)專利所要求權(quán)利與美國(guó)專利5985322基本相同，對(duì)氟西汀的腸溶緩釋微丸進(jìn)行保護(hù)。
雖然氟西汀的半衰期長(zhǎng)，但高劑量服用會(huì)增加副作用的發(fā)生率，因此，臨床上需要能緩慢釋放的高劑量氟西汀制劑，
本發(fā)明提供了一種每周服用一次的氟西汀緩釋片。本發(fā)明的片劑含有(1)由氟西汀和一種或多種賦形劑組成的片芯；氟西汀鹽酸鹽100mgMCC 80-100mgCMS-Na 60mg淀粉15-40mgHPMCE50 15mgMS 5mg吐溫-80 5mg5％淀粉漿 適量
(2)含有HPMC腸溶劑，丙烯酸樹(shù)脂腸溶劑，腸溶卡波普中的一種或多種和一種或多種可藥用賦形劑共同組成的腸溶骨架片芯；(3)含有胃溶HPMC，HPC，PEG，PVP，AEA中的一種或幾種與一種或多種賦形劑加致孔劑組成的普通薄膜包衣層；胃溶HPMC60-90mgPEG 10-20mg滑石(100目) 15-25mg(4)含有腸溶HPMC，腸溶丙烯酸樹(shù)脂，PAP，CAP中的一種或幾種與一種或多種賦形劑加PEG，丙二醇，甘油，檸檬酸三乙酯，甘油三醋酸酯，蓖麻油，鄰苯二甲酸酯，硅油，司盤中的一種或多種致孔劑組成的腸溶包衣層；腸溶型丙烯酸樹(shù)脂 60-90mg檸檬酸三乙酯 10-20mg滑石(100目) 15-25mg本發(fā)明制劑的活性成分為氟西汀，其中優(yōu)選含有鹽酸鹽的氟西汀，此外，還包括氟西汀或其鹽的溶劑化物以及氟西汀的各異構(gòu)體即R-氟西汀和S-氟西汀的游離堿，鹽和/或溶劑化物；術(shù)語(yǔ)“氟西汀”均包括上述所有形式。
本發(fā)明涉及腸溶骨架片芯；主藥與腸溶骨架材料及多種賦形劑用粘合劑一起制成粒狀而形成包含全部活性成分的顆粒；以顆粒壓制成的片芯包含顆粒，調(diào)味劑等可有可無(wú)的其他賦形劑；本發(fā)明普通薄膜衣層和本發(fā)明腸溶衣層。
現(xiàn)在將具體描述本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案。這里也涉及本發(fā)明其他優(yōu)選的組合物。以下將分別討論片劑的各種成分和層，并同時(shí)討論添加各種成分逐步構(gòu)建氟西汀片劑的方法。
緩釋或腸溶骨架片芯，延長(zhǎng)并控制釋放，并與血藥濃度相關(guān)性良好。活性成分從凝膠中釋放出來(lái)，很多聚合物都可形成這種凝膠，主要的種類是纖維素衍生物，特別是纖維素醚，例如羥丙甲纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素。
本發(fā)明的另一所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了上述一種氟西汀腸溶緩釋片的制備方法。該方法包括下列步驟(1)將主藥與多種賦形劑混合，然后加粘合劑或潤(rùn)濕劑制顆粒，過(guò)篩，干燥，整粒；(2)將整粒后的顆料與潤(rùn)滑劑混合；(3)將以上混合物上壓片機(jī)壓片，從而獲得硬度7-9kg的圓形或橢圓形片劑；
(4)將胃溶HPMC，PEG，滑石粉混合，以水溶解成包衣液，給片劑包普通薄膜衣；(5)將腸溶衣材及增塑劑以一定比例混合，以水或乙醇溶解，成腸溶包衣液，給所得的片劑包腸溶衣。
現(xiàn)有生產(chǎn)這種骨架片的常規(guī)生產(chǎn)方法為混合不同賦形劑和活性成分后濕法制粒。
本發(fā)明涉及這種骨架片的制備，通過(guò)濕法制粒以在活性成分周圍產(chǎn)生良好溶解的親水性環(huán)境，完成該制粒階段后，將混合物壓片。
普通薄膜衣層和腸溶衣層的工藝基本相似。
本發(fā)明通過(guò)增塑劑等改善衣層的光滑度和圓整度。增塑劑降低包衣缺陷的發(fā)生率。
薄膜衣的粗糙度隨所用溶液的粘度增加而增加，與聚合物型號(hào)有關(guān)。
氧化鈦及二氧化鈦能夠增加薄膜衣缺陷的發(fā)生率，添加劑的加入使薄膜內(nèi)部應(yīng)力增加，薄膜衣的彈性提高。滑石粉和碳酸鎂能降低薄膜衣缺陷的發(fā)生率。顆粒以薄片存在，平行于表面，使衣膜表面的皺縮受到限制。
腸溶包衣層含有腸溶聚合物，本發(fā)明選擇聚合物是丙烯酸樹(shù)脂?？蓪⒛c溶聚合物用水懸浮，在水或有機(jī)溶劑中的溶液或以粉末的形式作為包衣進(jìn)行涂附。
當(dāng)以含水懸浮液的形式涂附腸溶聚合物時(shí)，宜選擇細(xì)顆粒級(jí)的聚合物，或在涂附前將聚合物顆粒研磨至極細(xì)，懸浮液保持均勻，避免聚合物聚集，懸浮液的溫度不宜太高，臨界溫度可以抵達(dá)30℃。在使用丙烯酸樹(shù)脂的情況下，優(yōu)選增塑劑是PEG。
本發(fā)明使用消泡劑，懸浮劑，表面活性劑等來(lái)改善片劑表面的光潔度。例如通?？梢允褂镁酃柩跬橄輨?，表面活性劑如吐溫-80，十二烷基硫酸鈉等以及懸浮劑如羧甲基纖維素，植物膠等。
通常在腸溶層中加入粉末狀賦形劑如滑石粉，單硬脂酸甘油酯或水合二氧化硅，以增加層的厚度，使其堅(jiān)固，減少靜電荷以及降低顆粒的粘合力?？蓪⒑繛樽罱K產(chǎn)物的約1％至約10％的上述固體加入腸溶聚合物混合物中，而腸溶聚合物本身的含量通常為約5％至約25％，更優(yōu)選為10％至20％。
本發(fā)明提供了90mg氟西汀的每周給藥一次的緩釋片劑，具有低服用頻率，副作用少的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的制劑可用于治療患有如下疾病的患者抑郁癥，非典型性抑郁癥，精神抑郁，亞綜合征性抑郁(subsyndromal)，激越性抑郁，運(yùn)動(dòng)阻抑性抑郁，與癌癥共病態(tài)的抑郁，精神病抑郁癥，內(nèi)因抑郁癥以及反應(yīng)性抑郁，糖尿病或心肌梗塞后并發(fā)的抑郁，更年期抑郁，神經(jīng)性易餓癥，強(qiáng)迫觀念和行為疾患或食欲過(guò)盛，神經(jīng)性厭食癥，酒精中毒，神經(jīng)性厭食，自閉癥，一般個(gè)性紊亂，纖維肌增，肥胖，直立性低血壓，恐慌紊亂，早瀉，經(jīng)前期綜合癥，雙向性精神障礙，創(chuàng)傷后神經(jīng)緊張癥，高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化，焦慮，恐慌癥，社交恐慌，口吃，睡眠障礙，慢性疲乏癥，早老性癡呆，酗酒，食欲障礙，體重減少，廣場(chǎng)恐懼，改善記憶，戒煙，記憶缺失，尼古丁戒斷綜合癥，與經(jīng)前期綜合癥有關(guān)的情緒和/或食欲波動(dòng)，與經(jīng)前期綜合癥有關(guān)的情緒抑郁和/或食糖癮，情緒波動(dòng)，食欲波動(dòng)，因尼古丁戒斷再犯趨向引起的波動(dòng)，晝夜節(jié)律障礙，邊緣人格障礙，疑病，經(jīng)前期綜合癥后黃體期焦慮癥，拔毛癖，其他抗抑郁藥中斷后的癥狀，攻擊/間歇易怒癥，強(qiáng)迫性賭博，強(qiáng)迫性花費(fèi)，強(qiáng)迫性性行為，應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致神經(jīng)障礙，性交障礙，神經(jīng)分裂癥，早瀉或精神病學(xué)癥狀如緊張，焦慮，憤怒，被拒敏感以及缺乏智能或體能。
除上述含氟西汀作為活性成分的片劑外，還可將氟西汀與其他活性成份制備聯(lián)合給藥產(chǎn)品。
階段B將階段A獲得的顆粒與HPMC-E50混合。
階段C將階段B獲得的混合物與滑石粉(100目)混合。
階段D將階段C獲得的混合物在壓片機(jī)上壓片，從而獲得硬度7-9kg的圓形或橢圓形片劑。
階段E或?qū)⒅魉幣c多種賦形劑混合，直接壓片階段F將胃溶HPMC，PEG，滑石混合，以水溶解成包衣液，給D、E階段獲得的片劑包普通薄膜衣。
階段G將腸溶丙烯酸樹(shù)脂，檸檬酸三乙酯，滑石混合，以水或乙醇溶解，成腸溶包衣液，給階段F所得的片劑包腸溶衣。
本發(fā)明提供如下配方片芯氟西汀鹽酸鹽100.5-100.8mgMCC 80-100mgCMS-Na 60mg淀粉15-40mgHPMC-E5015mgMS 5mg吐溫-80 5mg5％淀粉漿 適量普通薄膜包衣層胃溶HPMC 60-90mgPEG 10-20mg滑石 15-25mg腸溶包衣層腸溶型丙烯酸樹(shù)脂 60-90mg檸檬酸三乙酯 10-20mg滑石 15-25mg上述實(shí)施例中的一些成分可有一些替代物。
根據(jù)上述實(shí)例制備片劑，按中國(guó)藥典2000版所述片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制，并按穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)原則進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明，片劑穩(wěn)定性良好。
實(shí)驗(yàn)還表明，所述片劑在胃液中2小時(shí)內(nèi)片形完好，接觸到小腸的一般條件時(shí)，可迅速釋放所含氟西汀。
權(quán)利要求
1.一種每周服用一次的抗抑郁藥氟西汀腸溶緩釋片，其特征在于該片劑含有(1)由氟西汀和一種或多種賦形劑組成的片芯；氟西汀鹽酸鹽 100mgMCC 80-100mgCMS-Na 60mg淀粉15-40mgHPMCE50 15mgMS 5mg吐溫-80 5mg5％淀粉漿 適量(2)含有HPMC腸溶劑，丙烯酸樹(shù)脂腸溶劑，腸溶卡波普中的一種或多種和一種或多種可藥用賦形劑共同組成的腸溶骨架片芯；(3)含有胃溶HPMC，HPC，PEG，PVP，AEA中的一種或幾種與一種或多種賦形劑加致孔劑組成的普通薄膜包衣層；胃溶HPMC 60-90mgPEG10-20mg滑石(100目)15-25mg(4)含有腸溶HPMC，腸溶丙烯酸樹(shù)脂，PAP，CAP中的一種或幾種與一種或多種賦形劑加PEG，丙二醇，甘油，檸檬酸三乙酯，甘油三醋酸酯，蓖麻油，鄰苯二甲酸酯，硅油，司盤中的一種或多種致孔劑組成的腸溶包衣層；腸溶型丙烯酸樹(shù)脂 60-90mg檸檬酸三乙酯 10-20mg滑石(100目) 15-25mg
2.一種如權(quán)利要求1所述的每周服用一次的抗抑郁藥氟西汀腸溶緩釋片的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)將主藥與多種賦形劑混合，然后加粘合劑或潤(rùn)濕劑制顆粒，過(guò)篩，干燥，整粒；(2)將整粒后的顆料與潤(rùn)滑劑混合；(3)將以上混合物上壓片機(jī)壓片，從而獲得硬度7-9kg的圓形或橢圓形片劑；(4)將胃溶HPMC，PEG，滑石粉混合，以水溶解成包衣液，給片劑包普通薄膜衣；(5)將腸溶衣材及增塑劑以一定比例混合，以水或乙醇溶解，成腸溶包衣液，給所得的片劑包腸溶衣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的每周服用一次的抗抑郁藥氟西汀腸溶緩釋片，其特征在于其中所述的緩釋片的平均片重為300-600mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的每周服用一次的抗抑郁藥氟西汀腸溶緩釋片，其特征在于其中所述的緩釋片含有90mg氟西汀，包衣層為普通薄膜衣加腸溶衣，圓形片狀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的每周服用一次的抗抑郁藥氟西汀腸溶緩釋片，其特征在于其中所述的緩釋片含有90mg氟西汀，包衣層為普通薄膜衣加腸溶衣，橢圓形片狀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的每周服用一次的抗抑郁藥氟西汀腸溶緩釋片，其特征在于其中所述的緩釋片含有90mg氟西汀，包衣層為普通薄膜衣，圓形片狀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的每周服用一次的抗抑郁藥氟西汀腸溶緩釋片，其特征在于其中所述的緩釋片含有90mg氟西汀，包衣層為普通薄膜衣，橢圓形片狀。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種一周服用一次的抗抑郁藥氟西汀的腸溶制劑。該制劑為腸溶骨架片芯加腸溶包衣緩釋片的形式。其中隔離層含有胃溶HPMC，HPC、PEG、PVP、AEA中的一種或幾種，腸溶層含有腸溶HPMC，丙烯酸樹(shù)脂、PAP、CAP等中的一種或幾種。本發(fā)明的制劑便于患者服用，副作用少。
文檔編號(hào)A61K9/24GK1463697SQ0211223
公開(kāi)日2003年12月31日 申請(qǐng)日期2002年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月26日
發(fā)明者胡一橋, 范新華, 屠永銳, 童春暉 申請(qǐng)人:常州市第四制藥廠