專利名稱：頑固性抑郁治療的聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和醫(yī)用化學(xué)領(lǐng)域，并提供了治療頑固性抑郁或部分反應(yīng)的方法和組合物。
各種各樣的抑郁近來對(duì)于公眾來說比起從前越來越明顯。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到抑郁是極具損傷性的疾病，這類疾病使相當(dāng)大的一部分人群困擾。自殺是抑郁癥最極端的癥狀，但是數(shù)百萬人、并非受到如此劇烈的困擾，生活在痛苦和部分或完全的無助中，并且由于他們的困擾而使其家庭受到影響。氟西汀，一種5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)的引入使抑郁的治療有了突破性的進(jìn)展，并且抑郁癥的診斷和治療比僅僅十年前變得更加容易。
抑郁通常與其它疾病和病癥有關(guān)，或者由其它疾病引起。例如，抑郁與帕金森氏病、HIV感染、阿耳茨海默氏病和合成代謝類固醇的濫用有關(guān)。抑郁還與物質(zhì)濫用有關(guān)，或者由頭部損傷、精神阻滯或中風(fēng)結(jié)合導(dǎo)致的或由此產(chǎn)生的行為問題有關(guān)。
盡管在抑郁的治療上選擇5-羥色胺再攝取抑制劑產(chǎn)生了突破，但是許多患有嚴(yán)重抑郁(Major depression)的患者對(duì)此沒有反應(yīng)，或者僅對(duì)SRI類或其它傳統(tǒng)的抑郁治療模式產(chǎn)生部分反映，包括較早的三環(huán)類藥物。本發(fā)明即是要提供治療患有頑固性抑郁患者的方法，或是部分反應(yīng)的方法。此外，由于SRI類的治療產(chǎn)生療效前經(jīng)常有明顯的時(shí)間延遲，因此本發(fā)明提供了有益的更快速生效的抑郁治療方法，該方法同時(shí)減弱經(jīng)常與常規(guī)的抗抑郁藥物治療有關(guān)的副作用。
本發(fā)明提供了對(duì)患有或者易患頑固性抑郁患者的治療方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、并結(jié)合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
另外，本發(fā)明提供了對(duì)抑郁治療有部分反應(yīng)的患者的治療方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、并結(jié)合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明還提供了減弱與對(duì)患有或者易患頑固性抑郁患者治療有關(guān)的副作用的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、并結(jié)合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明還提供了對(duì)患者快速生效的抑郁治療方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、并結(jié)合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該組合物含有第一種成分非典型精神抑制藥和第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑，兩種化合物均以對(duì)傳統(tǒng)的藥物干預(yù)難以治療的抑郁治療有效的量存在。
術(shù)語“部分反應(yīng)”是指根據(jù)HAMD-21或Montgomery-Asberg抑郁等級(jí)評(píng)分改善小于50％，優(yōu)選為約1％至約49％，更優(yōu)選約10％至約49％，最優(yōu)選約1％至約49％。
術(shù)語“減弱”是指降低與常規(guī)抗抑郁藥物(包括三環(huán)類藥物和SSRI類)的抑郁治療有關(guān)的副作用的數(shù)量、嚴(yán)重程度或頻率，所述副作用是當(dāng)這些藥物以對(duì)所述疾病的所述癥狀產(chǎn)生有益作用的劑量使用時(shí)所產(chǎn)生的。
術(shù)語“激活”是指激動(dòng)。
術(shù)語“性功能障礙”是指人的正常性反應(yīng)模式(興奮期、平頂期、性欲高潮期和消退期)紊亂或改變，Masters等，Human SexualResponse,Little Brown and Company,Boston,1966和HumanSexaul Inadequacy,Little Brown and Company,Boston,1970。其中包括與雄性哺乳動(dòng)物的勃起以及雄性或雌性哺乳動(dòng)物的性需求和性(包括喚起和性欲高潮)反射有關(guān)的疾病，例如性沖動(dòng)下降、勃起功能障礙、推遲射精和性快感缺乏。
除非另外指明，在該文獻(xiàn)中，所有的溫度均為攝氏度，所有的含量、含量比例和濃度均以重量單位表示?；衔镌诒景l(fā)明的總體表達(dá)中，第一種成分是用作非典型的精神抑制藥的化合物。與典型的精神抑制藥例如氟哌啶醇的治療相比，非典型的精神抑制藥的實(shí)質(zhì)特征是與治療有關(guān)的較少急性的錐體外束癥狀，特別是張力障礙。原型的非典型精神抑制藥氯氮平在以下特征上不同于典型的精神抑制藥(1)對(duì)于對(duì)典型精神抑制藥物無反應(yīng)的精神分裂癥患者的總體精神病理學(xué)治療具有較大的功效；(2)在對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的治療中具有較大的功效；和(3)與治療有關(guān)的血清催乳激素濃度不經(jīng)常增加并且增加量較少(Beasley等，Neuropsychopharmacology,14(2),111-123,(1996))。非典型的精神抑制藥包括、但不限于奧氮平，2-甲基-4-(4-甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因(diazepine)，是已知化合物并描述于美國(guó)專利5,229,382中，它適用于治療精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、急性躁狂、輕度焦慮狀態(tài)和精神病。專利號(hào)為5,229,382的美國(guó)專利全文引入本文作為參考；氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-雙苯并[b,e][1,4]二吖庚因，描述于美國(guó)專利3,539,573中，該專利全文引入本文作為參考。Hanes等在Psychopharmacol.Bull.,24,62(1988)中描述了氯氮平對(duì)精神分裂癥的臨床療效；利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，適用于治療精神病，并描述于美國(guó)專利4,804,663中，該專利全文引入本文作為參考；舍吲哚，1-(2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑烷-2-酮，描述于美國(guó)專利4,710,500中。它在治療精神分裂癥中的應(yīng)用描述于美國(guó)專利5,112,838和5,238,945中。美國(guó)專利4,710,500、5,112,838和5,238,945全文引入本文作為參考；Quetiapine,5-[2-(4-二苯并[b,f][1,4]硫雜吖庚因-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇，在美國(guó)專利4,879,288中描述了其在試驗(yàn)中的活性，該試驗(yàn)證明了它在治療精神分裂癥中的用途，該美國(guó)專利全文引入本文作為參考。Quetiapine通常以其(E)-2-丁烯二酸(2∶1)鹽的形式給藥；和Ziprasidone,5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，通常以其鹽酸鹽一水合物形式給藥。該化合物描述于美國(guó)專利4,831,031和5,312,925中。在美國(guó)專利4,831,031中描述了其在試驗(yàn)中的活性，該試驗(yàn)證明了它在治療精神分裂癥中的用途。美國(guó)專利4,831,031和5,312,925全文引入本文作為參考。
類似地，當(dāng)廣義地考慮本發(fā)明時(shí)，第二種成分化合物是起5-羥色胺再攝取抑制劑功能的化合物?；衔镌谄溆猛局械幕钚詼y(cè)定目前是一種標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)試驗(yàn)。Wong等，Neuropsychopharmacology 8,337-344(1993)。許多化合物、包括上面討論的那些化合物具有該活性，并且毋庸置疑，未來會(huì)確定更多這樣的化合物。在本發(fā)明的實(shí)踐中，包括再攝取抑制劑，這些抑制劑如Wong在上文所述的方案中顯示出約1000nM或更低的50％有效濃度。5-羥色胺再攝取抑制劑包括、但不限于氟西汀，N-甲基-3-(對(duì)三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以鹽酸鹽和其兩種對(duì)映體的外消旋混合物的形式出售。美國(guó)專利4,314,081是有關(guān)該化合物的早期參考文獻(xiàn)。Robertson等(J.Med.Chem.31,1412(1988))教導(dǎo)了氟西汀的R和S對(duì)映體的分離，并表明其作為5-羥色胺再攝取抑制劑的活性彼此相似。在該文獻(xiàn)中，“氟西汀”一詞用于表示其任何酸加成鹽或游離堿，并且包括R和S對(duì)映體的外消旋混合物或單獨(dú)的R和S異構(gòu)體；度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常以鹽酸鹽和(+)對(duì)映體的形式給藥。在美國(guó)專利4,956,388中最先顯示了其高效能?！岸嚷逦魍　币辉~是指該分子的任何酸加成鹽或游離堿；文拉法辛在文獻(xiàn)中是已知的，并且在美國(guó)專利4,761,501中教導(dǎo)了其合成方法及其作為5-羥色胺和去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑的活性。文拉法辛是該專利中的化合物A；在美國(guó)專利4,478,836中公開了米那普侖(N,N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺)，米那普侖的制備記載于其實(shí)施例4中。該專利描述了作為抗抑郁劑的該化合物。Moret等在Neuropharmacology 24,1211-19(1985)中描述了該化合物作為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥理學(xué)活性；西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈，作為5-羥色胺再攝取抑制劑公開于美國(guó)專利4,136,193中。Christensen等在Eur.J.Pharmacol.41,153(1977)中公開了其藥理學(xué)，并且有關(guān)其在抑郁中的臨床藥效的報(bào)道可見于Dufour等的Int.Clin.Psychopharmacol.2,225(1987)和Timmerman等的報(bào)道(出處同上，239)；氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟，公開于美國(guó)專利4,085,225中。有關(guān)該藥物的科學(xué)文章發(fā)表于以下文獻(xiàn)中Claassen等，Brit.J.Pharmacol.60,505(1977)；和De Wilde等，J.Affective Disord.4,249(1982)；和Benfield等，Drugs 32,313(1986)；帕羅西汀，反式-(-)-3-[(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，可見于美國(guó)專利3,912,743和4,007,196。有關(guān)該藥物活性的報(bào)道是Lassen,Eur.J.Pharmacol.47,351(1978)；Hassan等，Brit.J.Clin.Pharmacol.19,705(1985)；Laursen等，Acta Psychiat.Scand.71,249(1985)；和Battegay等，Neuropsychobiology 13、31(1985)；和舍曲林，(1S-順式)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘基胺鹽酸鹽，是以抗抑郁劑出售的5-羥色胺再攝取抑制劑。該藥物公開于美國(guó)專利4,536,518中。
上述提及的所有與本發(fā)明所用化合物有關(guān)的美國(guó)專利均引入本文作為參考。
應(yīng)該理解，盡管優(yōu)選使用單一的非典型精神抑制藥作為第一種組分化合物，但是如果必需或需要，也可以使用兩種或多種非典型精神抑制藥結(jié)合作為第一種組分。同樣地，盡管優(yōu)選使用單一的5-羥色胺再攝取抑制劑作為第二種組分化合物，但是如果必需或需要，也可以使用兩種或多種5-羥色胺再攝取抑制劑結(jié)合作為第二種組分。
盡管第一種和第二種組分化合物的所有組合均是有用的和有價(jià)值的，但是某些組合是特別有價(jià)值和優(yōu)選的，例如奧氮平/氟西汀奧氮平/文拉法辛奧氮平/西酞普蘭奧氮平/氟伏沙明奧氮平/帕羅西汀奧氮平/舍曲林奧氮平/米那普侖奧氮平/度洛西汀氯氮平/氟西汀利培酮/氟西汀舍吲哚/氟西汀quetiapine/氟西汀ziprasidone/氟西汀通常，用奧氮平作為第一種組分的組合和治療方法是優(yōu)選的。此外，用氟西汀作為第二種組分的組合和治療方法是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是用奧氮平作為第一種組分和用氟西汀作為第二種組分的組合和治療方法。
特別優(yōu)選的是，當(dāng)?shù)谝环N組分是奧氮平時(shí)，它將是具有如下列晶面間距所示x-射線粉末衍射圖譜的Ⅱ型奧氮平多晶d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007Ⅱ型奧氮平的x-射線衍射圖譜的典型實(shí)例如下所示，其中d表示晶面間距并且I/I1表示典型相對(duì)強(qiáng)度dI/I110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.53664.853.38283.473.25161.253.1340.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77此處所列出的x-射線衍射圖譜是用具有l(wèi)=1.541埃波長(zhǎng)的銅Ka放射源的Siemens D5000x-射線粉末衍射儀測(cè)得的。
還優(yōu)選的是，將Ⅱ型奧氮平多晶以基本上純的Ⅱ型奧氮平多晶給藥。
本文所用術(shù)語“基本上純的”是指其中Ⅰ型少于約5％、優(yōu)選少于約2％、更優(yōu)選少于約1％Ⅰ型的Ⅱ型。再者“基本上純的”Ⅱ型含有少于約0.5％的相關(guān)物質(zhì)，其中“相關(guān)物質(zhì)”是指不希望的化學(xué)雜質(zhì)或殘留的溶劑或水。具體地說，“基本上純的”Ⅱ型應(yīng)含有少于約0.05％的乙腈、更優(yōu)選含有少于約0.005％的乙腈。此外，本發(fā)明的多晶應(yīng)該含有少于0.5％的結(jié)合水。
通過’382專利教導(dǎo)的方法可獲得的多晶定義為Ⅰ型并具有基本上如下所示的典型x-射線粉末衍射圖譜，該圖譜是用Siemens D5000x-射線粉末衍射儀獲得的，其中d表示晶面間距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956Ⅰ型x-射線衍射圖譜的典型實(shí)例如下所示，其中d表示晶面間距，并且I/I1表示典型的相對(duì)強(qiáng)度d I/I19.9463100.008.557915.188.2445 1.966.886214.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.833368.374.725521.884.6286 3.824.53317.834.4624 5.024.2915 9.194.234618.884.085517.293.8254 6.493.748910.643.698314.653.5817 3.043.5064 9.233.3392 4.673.2806 1.963.2138 2.523.1118 4.813.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.63361.102.59561.73X-射線粉末衍射圖譜是用波長(zhǎng)l=1.541埃的銅Ka放射源測(cè)得的。在標(biāo)有“d”的一欄中晶面間距以埃表示。典型相對(duì)強(qiáng)度列在標(biāo)有I/I1的一欄中。
盡管優(yōu)選Ⅱ型奧氮平，但是應(yīng)該理解，除非另外指明，本文所用術(shù)語“奧氮平”包括所有溶劑化物和各種多晶形形式。
制備1技術(shù)級(jí)奧氮平 中間體1向合適的三頸燒瓶中加入下列成分二甲基亞砜(分析級(jí))6倍體積中間體1 75克N-甲基哌嗪(試劑) 6當(dāng)量可以用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法制備中間體1。例如按照上述參考文獻(xiàn)’382專利的教導(dǎo)制備中間體1。
向表面下通入氮?dú)庖猿シ磻?yīng)過程中形成的氨。在120℃加熱反應(yīng)物并使反應(yīng)始終保持在該溫度。然后通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至剩下5％中間體1未反應(yīng)。反應(yīng)完成后，使該混合物緩緩冷卻至20℃(約2小時(shí))。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入合適的三頸圓底燒瓶和水浴中。在攪拌下，向該溶液中加入10倍體積的試劑級(jí)甲醇，并在20℃攪拌反應(yīng)物30分鐘。大約30分鐘后，緩緩加入3倍體積的水。使反應(yīng)漿液緩緩冷卻至0-5℃，并攪拌30分鐘。將產(chǎn)物過濾，濕的濾餅用冷卻的甲醇洗滌。將濕的濾餅在45℃真空干燥過夜。產(chǎn)品被鑒定為技術(shù)級(jí)奧氮平。
產(chǎn)率76.7％；效能98.1％。
制備2Ⅱ型奧氮平多晶將270g技術(shù)級(jí)2-甲基-4-(4-甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因懸浮在無水乙酸乙酯(2.7L)中。將該混合物加熱至76℃并在76℃保持30分鐘。然后將該混合物冷卻至25℃。采用真空過濾分離所得產(chǎn)物。采用x-射線粉末分析法鑒定該產(chǎn)物為Ⅱ型。
產(chǎn)量197g。
上述Ⅱ型的制備方法提供了效能≥97％、總相關(guān)物質(zhì)＜0.5％、并且分離收率＞73％的極好的可藥用產(chǎn)品。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明所用的多數(shù)或所有化合物均能成鹽，并且通常使用藥物的鹽的形式，這是因?yàn)樗鼈儽扔坞x堿更易結(jié)晶和純化。在所有情況下，上述藥物以鹽的形式應(yīng)用將包括在本說明書中，并且通常是優(yōu)選的，而且所有這些化合物的可藥用鹽均包括在其名稱中。
用于本發(fā)明的許多化合物是胺，因此它們可以與許多無機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)形成可藥用酸加成鹽。由于本發(fā)明中化合物的某些游離胺在室溫通常為油狀，因此優(yōu)選將這些游離胺轉(zhuǎn)化為其易于處理和給藥的可藥用酸加成鹽，因?yàn)楹笳咴谑覝赝ǔＪ枪腆w的。通常用于形成所述鹽的酸是無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸等，以及有機(jī)酸例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸等。因此所述可藥用鹽的實(shí)例是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、b-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用鹽是與鹽酸、草酸或富馬酸形成的那些鹽。給藥本發(fā)明所用藥物的劑量必須由醫(yī)生經(jīng)對(duì)所掌握的病情、藥物的使用知識(shí)、在臨床試驗(yàn)中確定的聯(lián)合使用的藥物的性質(zhì)以及患者的特點(diǎn)包括除醫(yī)生正在施治的以外的患者的其他疾病作出最后分析后給定。在此可以提供一般的劑量范圍和某些優(yōu)選的劑量。首先分別給出某些藥物的劑量指導(dǎo)；可以選擇每一成分藥物的指導(dǎo)以得到任何所需聯(lián)合藥物的劑量指導(dǎo)。
奧氮平約0.25至100mg，每天一次；優(yōu)選1至30mg，每天一次；最優(yōu)選1至25mg，每天一次；氯氮平每天約12.5至900mg；優(yōu)選每天約150至450mg；利培酮每天約0.25至16mg；優(yōu)選每天約2至8mg；舍吲哚每天約.0001至1.0mg/kg；Quetiapine約1.0至40mg/kg，每天以單次或多次劑量給藥；Ziprasidone每天約5至500mg；優(yōu)選每天約50至100mg；氟西汀約1至約80mg，每天一次；優(yōu)選約10至約40mg，每天一次；對(duì)于貪食癥和強(qiáng)迫癥，優(yōu)選約20至約80mg，每天一次；度洛西汀約1至約160mg，每天一次(或者最多達(dá)80mg，每天兩次)；優(yōu)選約5至約20mg，每天一次；文拉法辛約10至約150mg，每天1-3次；優(yōu)選約25至約125mg，每天3次；米那普侖約10至約100mg，每天1-2次；優(yōu)選約25至約50mg，每天兩次；西酞普蘭約5至約50mg，每天一次；優(yōu)選約10至約30mg，每天一次；氟伏沙明約20至約500mg，每天一次；優(yōu)選約50至約300mg，每天一次；
帕羅西汀約20至約50mg，每天一次；優(yōu)選約20至約30mg，每天一次；舍曲林約20至約500mg，每天一次；優(yōu)選約50至約200mg，每天一次。
更通常的是，根據(jù)上述指導(dǎo)的精神，可以通過選擇第一種和第二種成分化合物的劑量產(chǎn)生本發(fā)明的聯(lián)合治療藥物。
優(yōu)選的奧氮平氟西汀重量比例包括1/56/2512.5/2525/5017.5/5025/75本發(fā)明的附加治療是通過以任何能同時(shí)在體內(nèi)提供有效量化合物的方式一起施用第一種成分和第二種成分實(shí)現(xiàn)的。所有參與的化合物均是可口服給藥的、并且通常以口服方式給藥，因此該附加聯(lián)合藥物優(yōu)選口服給藥。它們可以以單一劑型同時(shí)給藥，或者分別給藥。
但是，口服給藥并非是唯一的給藥途徑、甚至并非是唯一優(yōu)選的給藥途徑。例如，對(duì)于那些對(duì)口服藥物健忘或任性的患者來說，透皮給藥是非?？扇〉?。一種藥物可以經(jīng)一種途徑給藥，例如口服，而其他的藥物則可以根據(jù)具體情況，通過透皮、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸內(nèi)途徑給藥。給藥途徑可以改變，但是受藥物的物理性質(zhì)和患者及護(hù)理人員的便利限制。
該附加聯(lián)合藥物可以以單一藥物組合物施用，因此含有兩種化合物的藥物組合物是本發(fā)明的重要實(shí)施方式。該組合物可以是任何可藥用的物理形式，但是特別優(yōu)選便于口服的藥物組合物。該附加藥物組合物含有每一化合物的有效量，該有效量與所施用化合物的日劑量有關(guān)。每一附加劑量單位可以含有所有化合物的日劑量，或者可以含有日劑量的一部分例如1/3劑量?；蛘?，每一劑量單位可以含有一種化合物的整個(gè)劑量以及其他化合物的部分劑量。在這種情況下，患者每日服用一個(gè)結(jié)合劑量單位以及一個(gè)或多個(gè)僅含其他化合物的劑量單位。在每一劑量單位中每種藥物的含量取決于選擇用于治療的藥物的特性，以及其他因素例如進(jìn)行附加治療的適應(yīng)征。
除了本發(fā)明的聯(lián)合形式之外，附加藥物組合物的惰性成分和制劑方式是常規(guī)的。在此可以采用藥學(xué)科學(xué)中使用的常用制劑方法?？梢允褂盟型ǔｎ愋偷慕M合物，包括片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、非腸道溶液、鼻內(nèi)噴霧劑或粉末、錠劑、栓劑、透皮貼劑和懸浮液。通常，根據(jù)所需劑量和所用組合物的類型，組合物含有占總量約0.5％至約50％的化合物。但是，化合物的含量最好定義為有效量，即為需要該治療的患者提供所需劑量的每一化合物的量。附加聯(lián)合藥物的活性并不取決于組合物的性質(zhì)，因此對(duì)組合物的選擇和配制僅僅是從方便和經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)。可以將任何組合配制成任何所需形式的組合物。下面將通過某些典型的配方對(duì)不同的組合物進(jìn)行一些討論。
膠囊是通過將化合物與適宜的稀釋劑混合并將適當(dāng)量的混合物裝填在膠囊中進(jìn)行制備。常用的稀釋劑包括惰性粉末狀物質(zhì)例如各種不同類型的淀粉、纖維素粉末特別是結(jié)晶纖維素和微晶纖維素、糖例如果糖、甘露糖醇和蔗糖、谷物面粉和類似的可食粉末。
片劑是通過直接壓制、濕法造?；蚋煞ㄔ炝Ｖ苽涞?。在其配方中通常摻有稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及化合物。典型的稀釋劑包括例如各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機(jī)鹽如氯化鈉和糖粉。還可以使用粉末狀的纖維素衍生物。典型的片劑粘合劑是例如淀粉、明膠和糖如乳糖、果糖和葡萄糖等物質(zhì)。天然的和合成的膠也是可用的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟還可以用作粘合劑。
潤(rùn)滑劑是片劑制備所必需的，目的是防止片和沖壓機(jī)粘死。潤(rùn)滑劑選自光滑的固體例如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑是遇濕膨脹以將片劑打碎并釋放出化合物的物質(zhì)。崩解劑包括淀粉、粘土、纖維素、褐藻膠和膠。尤其是，可以使用例如玉米和土豆淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、木纖維素、天然海綿粉、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘屬果樹漿和羧甲基纖維素以及十二烷基硫酸鈉。
腸溶制劑常常用來保護(hù)活性成分不受胃中強(qiáng)酸性成分影響。該制劑是通過用不溶于酸性環(huán)境、而溶于堿性環(huán)境的聚合物膜包衣固體劑型制成的。聚合物膜的實(shí)例是乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選將度洛西汀和含度洛西汀的聯(lián)合藥物配制成腸溶組合物，更優(yōu)選將其配制成腸溶丸劑。
優(yōu)選的度洛西汀腸溶制劑是丸劑，其中含有a)由度洛西汀和可藥用賦形劑組成的芯；b)任選的隔離層；c)含有乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)和可藥用賦形劑的腸溶層；d)任選的涂飾層。在美國(guó)專利5,508,276中描述了該腸溶制劑，該專利全文引入本文作為參考。
片劑通常用糖作為矯味劑和密封劑進(jìn)行包衣。還可以采用目前已經(jīng)確立的方法，通過在制劑中使用大量味美的物質(zhì)例如甘露糖醇將所述化合物配制成咀嚼片。象速溶片這樣的制劑目前也是經(jīng)常使用的，其目的是確保患者消費(fèi)這種劑型，并且避免令某些患者困擾的吞咽固體藥物的困難。
當(dāng)需要以栓劑的形式施用該聯(lián)合藥物時(shí)，可以使用常規(guī)的基質(zhì)?？煽捎褪菓T用的栓劑基質(zhì)，可以向其中加入蠟對(duì)其進(jìn)行改性，以略微提高其熔點(diǎn)。普遍使用的還有可與水混溶的栓劑基質(zhì)，包括特別是不同分子量的聚乙二醇。
近來透皮貼劑變得普及起來。通常，透皮貼劑含有樹脂質(zhì)的組合物，藥物溶解或部分溶解于其中，該貼劑是通過一種保護(hù)組合物的膜與皮膚保持接觸。在該領(lǐng)域近來已經(jīng)出現(xiàn)了許多專利。也可以使用其他更復(fù)雜的貼劑組合物，特別是那些膜上具有無數(shù)孔的貼劑，藥物通過這些孔以滲透的方式釋放出來。
下面的典型制劑是提供給藥學(xué)科學(xué)家以滿足其興趣和信息的需要。
制劑1用下列成分制備硬明膠膠囊含量(毫克/粒膠囊)奧氮平25mg氟西汀，外消旋，鹽酸鹽20干淀粉 150硬脂酸鎂10總計(jì)210mg制劑2用下列成分制備片劑含量(毫克/片)奧氮平10氟西汀，外消旋，鹽酸鹽10微晶纖維素275霧化二氧化硅 10硬脂酸5總計(jì) 310mg將各組分混合并壓制成每片重465mg的片。
制劑3制備含有以下成分的氣溶膠溶液重量利培酮 5mg(+)-度洛西汀，鹽酸鹽10乙醇25.75拋射劑22(氯二氟甲烷)60.00總計(jì)100.75mg將活性化合物與乙醇混合，并將該混合物加至一部分拋射劑22中，冷卻至-30℃，并轉(zhuǎn)入填充裝置中。然后將所需量加入不銹鋼容器中，并用剩余的拋射劑稀釋。然后給容器裝上閥。
制劑4如下制備每片含80mg活性成分的片劑舍吲哚60mg(+)-度洛西汀鹽酸鹽20mg淀粉 30mg微晶纖維素20mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計(jì) 140mg將活性成分、淀粉和纖維素過45目U.S.篩并充分混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液于所得粉末混合，然后將該混合物過14目U.S.篩。將所形成的顆粒在50℃干燥，過18目U.S.篩。使羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預(yù)先過60目U.S.篩，然后加至上述顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓片，得到每片重170mg的片。
制劑5如下制備每粒含130mg活性成分的膠囊Quetiapine70mg氟西汀，外消旋，鹽酸鹽30mg淀粉 39mg微晶纖維素39mg硬脂酸鎂 2mg總計(jì) 180mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過45目U.S.篩，并以250mg的量填充到硬明膠膠囊中。
制劑6如下制備每粒含45mg活性成分的栓劑Ziprasidone 75mg(+)-鹽酸度洛西汀5mg飽和脂肪酸甘油酯2,000mg總計(jì)2,080mg將活性成分過60目U.S.篩，并懸浮在預(yù)先用最少必需熱量熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物注入標(biāo)量為2g容量的栓劑模子中，并使其冷卻。
制劑7如下制備每5ml劑量含70mg活性成分的懸浮液奧氮平20mg舍曲林100mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml矯味劑適量著色劑適量純化水至總量 5ml將活性成分過45目U.S.篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，以形成均勻的糊。用一部分水稀釋苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑，并在攪拌下加至上述糊中。然后加入足量的水以達(dá)到所需的體積。
制劑8如下制備靜脈內(nèi)制劑奧氮平 20mg帕羅西汀25mg等滲鹽水1,000ml本發(fā)明的益處本發(fā)明提供了用非典型精神抑制藥治療部分反應(yīng)或頑固性抑郁，而不會(huì)伴有這種治療通常觀察到的體重增加的優(yōu)點(diǎn)，這為患者帶來了明顯的和意想不到的益處。通過施用第二種成分化合物，本發(fā)明還使得施用第一種成分化合物所產(chǎn)生的多巴胺和/或去甲腎上腺素濃度增加的作用加強(qiáng)。
再者，前額葉皮層中釋放的DA，與5-HT2和/或5-HT3受體的拮抗作用，預(yù)期可以減弱通常與抗抑郁藥例如SSRI類有關(guān)的性功能紊亂。另外，基于本發(fā)明新組合的藥理學(xué)作用，通常與SSRI有關(guān)的副作用例如惡心、嘔吐、腹瀉、失眠、體重改變、頭痛和/或激活的頻率/強(qiáng)度預(yù)期可以被減弱。單胺的微透析分析在水合氯醛/戊巴比妥(170和36mg/kg，腹膜內(nèi)注射，在30％丙二醇、14％乙醇中)麻醉下，通過手術(shù)在重270-300克的Sprague-Dawley大鼠(Harlan或Charles River)中植入微透析探針(Perry和Fuller，在施用氟西汀和L-5-羥色氨酸后氟西汀對(duì)大鼠下丘腦中5-羥色胺和多巴胺濃度的影響(Effect of fluoxetine on serotoninand dopamine concentration in rat hypothalamus afteradministration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan),Life Sci.,50,1683-90(1992))。用Dayid Kopf stereotaxic儀器，在下丘腦單側(cè)植入探針，植入部位是協(xié)調(diào)喙-1.5mm，旁側(cè)-1.3mm，和腹側(cè)-9.0mm(Paxinos和Watson,1986)。經(jīng)48小時(shí)恢復(fù)期后，將大鼠置于裝有液體旋轉(zhuǎn)系統(tǒng)的大塑料轉(zhuǎn)筒中(自由活動(dòng)動(dòng)物的CMA/120系統(tǒng)，Bioanalytical Systems,West Lafayette,IN)。以1.0ml/分鐘的速率通過探針灌注過濾的人工腦脊髓液(CSF)(150mMNaCl,3.0mM KCl,1.7mM CaCl2，和0.9mM MgCl2)。輸出透析液的管子裝在具有20ml回路的tenport HPLC閥上。在每30分鐘取樣期結(jié)束時(shí)，將回路中收集的透析液注射到分析柱上(Spherisorb 3mODS2,2X150mm,Keystone Scientific)。
用于測(cè)量一元胺的方法如Perry和Fuller所述(1992)。簡(jiǎn)言之，對(duì)20毫升回路中收集的透析液進(jìn)行5-HT、NE和DA的分析。將20ml注射液上含有流動(dòng)相的柱，該流動(dòng)相可將NE、DA和5-HT分開75mM乙酸鉀、0.5mM乙二胺四乙酸、1.4mM辛磺酸鈉和8％甲醇，pH4.9。用流量可編程的泵傳輸胺柱的流動(dòng)相，初始流速0.2ml/分鐘，在5分鐘時(shí)增至0.3ml/分鐘，然后在26分鐘時(shí)降回至0.2ml/分鐘，總的跑柱時(shí)間為30分鐘。采用流量程序設(shè)計(jì)，以使5-HT在25分鐘內(nèi)洗脫。將胺柱的電化學(xué)檢測(cè)器(EG&G,Model 400)設(shè)置為電位400mV,靈敏度0.2nA/V。在給藥前至少90分鐘測(cè)量基礎(chǔ)水平。用過濾的去離子水(體積0.25-0.3ml)制備藥物以按所需劑量給藥。臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)顯示了本發(fā)明方法在治療頑固性抑郁或提供一種更為快速起效的抑郁治療的功效。在一項(xiàng)研究中，對(duì)28位診斷患有對(duì)抗治療的嚴(yán)重抑郁患者進(jìn)行為期8周的雙盲試驗(yàn)，這些患者隨機(jī)接受下列三種方案之一的治療(1)氟西汀(20-60mg/天)和安慰劑；(2)奧氮平(5-20mg/天)和安慰劑；或(3)氟西汀加奧氮平(分別為20-60mg/天和5-20mg/天)。然后采用HAMD-21(Hamilton M.Journalof Neurology,Neurosurgery&Psychiatry.1960.23:56-62，和Hamilton M.Development of a rating scale for primarydepressive illness.British Journal of Social and ClinicalPsychology.1967；6:278-296),Montgomery-Asberg抑郁等級(jí)評(píng)分(Depression Rating Scale)(MADRS)(Montgomery SA,Asberg M.A new depression scale designed to be sensitive to change.British Journal of Psychiatry.1979；134:332-389)，和臨床綜合印象(Clinical Global Impression,CGI)-抑郁嚴(yán)重程度等級(jí)評(píng)分(Guy,W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology。修訂版，US Dept of Health,Education and Welfare,Bethesda,MD.1976)監(jiān)測(cè)治療的效果。奧氮平加氟西汀組在HAMD-21和MADRS總評(píng)分上比任何一個(gè)單一治療組均具有較大的改進(jìn)。用這種組合還觀察到較高等級(jí)的反應(yīng)(即高于基線50％或更大的改善)。采用CGI評(píng)分法得到了相似的結(jié)果。
奧氮平加氟西汀的抗抑郁作用在治療開始的7天中是明顯的。這一作用明顯早于僅用5-羥色胺攝取抑制劑單一治療所觀察到的情況，而且沒有精神抑制藥與5-羥色胺再攝取抑制劑明顯的相互不利反應(yīng)的跡象。
權(quán)利要求
1．對(duì)患有或者易患對(duì)抗治療的嚴(yán)重抑郁的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、并結(jié)合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
2．治療對(duì)嚴(yán)重抑郁治療有部分反應(yīng)的患者的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、并結(jié)合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
3．減弱與對(duì)患有或者易患對(duì)抗治療的嚴(yán)重抑郁或者對(duì)嚴(yán)重抑郁治療部分反應(yīng)的患者治療有關(guān)的副作用的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、并結(jié)合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
4．權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中第一種成分選自由奧氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、quetiapine和Ziprasidone組成的藥組；第二種成分選自由氟西汀、文拉法辛、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、米那普侖和度洛西汀組成的藥組。
5．權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中第一種成分是奧氮平。
6．權(quán)利要求4的方法，其中第二種成分是氟西汀。
7．權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述各化合物通過口服給藥。
8．權(quán)利要求3的方法，其中所述副作用選自體重改變、性功能障礙、惡心、嘔吐、腹瀉、失眠、頭痛和激活。
9．權(quán)利要求1、2、3、5或6中任一項(xiàng)的方法，其中奧氮平與氟西汀的重量比選自1/5、6/25、12.5/25、25/50、17.5/50和25/75。
10．有效量的第一種成分非典型精神抑制藥與有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑的結(jié)合在制備用于治療那些對(duì)抗治療的嚴(yán)重抑郁的藥物中的應(yīng)用。
11．有效量的第一種成分非典型精神抑制藥與有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑的結(jié)合在制備用于治療那些對(duì)嚴(yán)重抑郁治療部分反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
12．有效量的第一種成分非典型精神抑制藥與有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑的結(jié)合在制備用于減弱與對(duì)嚴(yán)重抑郁、對(duì)抗治療的嚴(yán)重抑郁或?qū)?yán)重抑郁治療部分反應(yīng)的治療有關(guān)的副作用的藥物中的應(yīng)用。
13．適于治療患有或者易患對(duì)抗治療的嚴(yán)重抑郁或?qū)?yán)重抑郁治療部分反應(yīng)、或減弱與對(duì)嚴(yán)重抑郁、對(duì)抗治療的嚴(yán)重抑郁或?qū)?yán)重抑郁治療部分反應(yīng)的治療有關(guān)的副作用的藥物組合物，該組合物含有非典型精神抑制藥和5-羥色胺再攝取抑制劑相組合作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明提供了對(duì)僅用傳統(tǒng)抗抑郁治療難以治療的抑郁進(jìn)行治療的方法和組合物。這些方法及組合物使用了具有非典型精神抑制藥活性的化合物和5－羥色胺再攝取抑制劑。本發(fā)明還提供了對(duì)嚴(yán)重抑郁快速發(fā)生治療作用的方法,該方法使用了具有非典型精神抑制藥活性的化合物和5－羥色胺再攝取抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1311681SQ99809071
公開日2001年9月5日 申請(qǐng)日期1999年5月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月22日
發(fā)明者G·D·托勒夫森 申請(qǐng)人:伊萊利利公司