專利名稱：治療皮膚過敏和感染的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的用于治療皮膚過敏和感染的氟化亞錫組合物。
氟化亞錫產(chǎn)品的儲(chǔ)藏壽命和抗菌效果依賴于活性亞錫離子(Sn+2)的穩(wěn)定性。局部用的產(chǎn)品在配制時(shí)通過添加甘油或其它不溶于水的物質(zhì)來減少水解和氧化使氟化亞錫達(dá)到穩(wěn)定的目的。水性制劑使用螯合劑來結(jié)合氟化亞錫并產(chǎn)生一種亞錫庫既可作為亞錫離子供應(yīng)源也起到抗氧化劑的作用。Majeti等人(US5,004,597)開發(fā)了一種氟化亞錫的多齒穩(wěn)定體系，使用氯化亞錫作為含有亞錫源的抗氧化劑，利用葡萄糖酸鈉作為螯合劑保護(hù)氟化亞錫免受水解。氟化亞錫穩(wěn)定體系中所用的其它化學(xué)試劑包括聚乙烯醇(PVA)、三聚磷酸鹽、乙烯基甲基醚和馬來酸酐的共聚物。然而，使用這些和其它用于穩(wěn)定氟化亞錫的配合試劑會(huì)限制亞錫離子用于治療時(shí)的生物可利用度。
綜上所述，需要提供一種更好的氟化亞錫組合物。
本發(fā)明人已經(jīng)證明本發(fā)明的改進(jìn)的組合物能有效地治療皮膚過敏和感染及其綜合癥。因此，本發(fā)明還提供了一種治療皮膚過敏和感染的方法，包括給需要治療的動(dòng)物服用有效量的含有氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物。
從下列描述中可以明顯地看出本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)，然而，應(yīng)當(dāng)明白詳細(xì)描述和具體的實(shí)施例只是通過舉例的方式說明本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式，因?yàn)楦鶕?jù)這些描述本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的構(gòu)思和范圍內(nèi)所作的各種改變和修飾將是顯而易見的。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的組合物本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的氟化亞錫組合物。該組合物在此可以被稱為“本發(fā)明的組合物”。
本發(fā)明的組合物與含有氟化亞錫而不含有任何鋅化合物的組合物相比，在幾個(gè)方面有顯著的改進(jìn)。首先，氟化亞錫在水性環(huán)境中發(fā)生水解和氧化結(jié)果由于氫氧化錫沉淀而損失了亞錫的生物可利用度。含鋅化合物通過預(yù)防亞錫離子發(fā)生氧化和水解而穩(wěn)定氟化亞錫。鋅離子比亞錫離子對(duì)水溶液中的氫氧根和其它陰離子的親和性大。因此，本發(fā)明的組合物中的鋅將與氫氧根配合而抑制亞錫離子的水解和沉淀。特別是，本發(fā)明人已證明，含有葡萄糖酸鋅的氟化亞錫溶液能穩(wěn)定保持至少3個(gè)月而不沉淀。相比之下，不含有葡萄糖酸鋅的氟化亞錫溶液完全沉淀。其次，鋅化合物能緩沖氫離子，促進(jìn)pH值的升高。這使得組合物更適合皮膚局部使用，因?yàn)樗嵝暂^大的制劑會(huì)刺激皮膚或使皮膚產(chǎn)生灼傷感。第三，本發(fā)明人出其不意地發(fā)現(xiàn)鋅化合物與氟化亞錫協(xié)同作用，加強(qiáng)氟化亞錫的活性。特別是，本發(fā)明人已證明，本發(fā)明組合物中的氟化亞錫比在不含有鋅化合物的組合物中的兩倍劑量的氟化亞錫的活性還高。因此，在本發(fā)明的組合物中氟化亞錫的劑量可以顯著地降低而得到一種毒性小的組合物。
如上所述，本發(fā)明的組合物中包含鋅化合物能穩(wěn)定并且提高氟化亞錫化合物的療效。在組合物中使用含鋅的化合物還有其它優(yōu)點(diǎn)鋅具有廣為人知的醫(yī)治和愈合傷口的性能，具體地說1)鋅是生命所必需的；2)鋅是100多種酶(即醇脫氫羧肽酶)所必需的；3)鋅維持體內(nèi)維生素A的水平；4)鋅在性器官和繁殖中發(fā)揮重要作用；5)鋅在DNA/RNA合成中發(fā)揮重要作用；6)鋅能改善細(xì)胞介導(dǎo)的免疫；以及7)鋅加入成百上千種皮膚病制劑中有助于維持皮膚細(xì)胞的健康。因此，使用這種氟化亞錫的亞錫化合物不會(huì)產(chǎn)生如鋅所能產(chǎn)生的這些效益，因?yàn)閬嗗a不是生命所必需的，也不是發(fā)揮酶的功能所必需的。
含有鋅的化合物可以是任何含鋅的化合物，包括羧酸鋅和鋅鹽。羧酸鋅優(yōu)選的是選自葡萄糖酸鋅、酒石酸鋅、蘋果酸鋅、丙酸鋅、檸檬酸鋅和乙酸鋅中的一種或多種。更優(yōu)選的羧酸鋅是葡萄糖酸鋅。鋅鹽優(yōu)選的是選自氯化鋅、硫酸鋅、硫酸鋅、焦磷酸鋅、氧化鋅或硫代氰酸鋅。優(yōu)選的鋅鹽是氯化鋅。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含濃度為大約0.01％重量-大約10.0％重量的氟化亞錫和一種或多種含量為大約0.05％重量-大約20.0％重量的含鋅化合物。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該組合物包含氟化亞錫和葡萄糖酸鋅。本發(fā)明人已經(jīng)證明，在治療病毒性、細(xì)菌性和真菌性感染中，包含氟化亞錫和葡萄糖酸鋅的組合物的藥效比只含有氟化亞錫的組合物明顯高很多。具體說，使用改進(jìn)的組合物時(shí)，你可以使用相當(dāng)于使用只含有氟化亞錫的組合物時(shí)一半數(shù)量的氟化亞錫而得到改善的效果。
氟化亞錫的濃度優(yōu)選為大約0.1％重量-大約8.0％重量，而葡萄糖酸鋅的濃度優(yōu)選為大約0.5％重量-大約10.0％重量。最優(yōu)選的是，在非水性介質(zhì)例如甘油中，該組合物包含0.20％的氟化亞錫和1.5％的葡萄糖酸鋅。
該組合物還可以包含濃度為大約0.5％重量-大約5.0％重量的氯化鋅。在含水量高(即含水＞80％)的組合物中添加氯化鋅會(huì)很有用。
本發(fā)明的組合物可以包含一種以上的含鋅化合物，例如該鋅化合物可以是葡萄糖酸鋅、氯化鋅和/或乙酸鋅。
該組合物還可以包含一種選自賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸、色氨酸、酪氨酸和天冬酰胺的必要的或非必要的α、L或D氨基酸。
本發(fā)明組合物可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)例如Remington’s PharmaceuticalSciences,Eighteenth Edition,Mack Publishing Company中描述的方法配制。該組合物優(yōu)選為適合表面使用的凝膠、油膏、乳油、乳劑、噴霧劑等。優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物在適合皮膚局部使用的pH值下能保持其生物可利用度。該組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體包括水、聚羧乙烯、甘油和羥甲基纖維素。
本發(fā)明的組合物還可以包含本領(lǐng)域已知的賦形劑，包括填充劑例如糖如乳糖或蔗糖、甘露糖或山梨糖醇纖維素制劑和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及黏合劑例如淀粉糊，例如使用玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、凝膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯基吡咯烷酮。在某些情況下，需要加入崩解劑例如上述的淀粉以及羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。除上述這些外，助劑最主要的是流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑和潤滑劑例如硅膠、滑石、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。
本發(fā)明的組合物可以包含的添加劑有防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯(尼巴酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯)、山梨酸、氯己啶二葡萄糖酸鹽、苯扎氯銨和十六烷基三甲基溴化銨。
為了加速皮膚對(duì)組合物的吸收，可以向組合物中添加滲透促進(jìn)劑例如二甲基亞砜或?；酋；掖妓?。
可以使用的形成水凝膠的試劑包括明膠和纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素以及合成的聚合物例如聚乙烯醇。使用的形成水凝膠的試劑或其混合物的種類和用量將根據(jù)具體所需的粘度而定。
可以使用的添加劑還包括保濕物質(zhì)例如甘油、山梨糖醇、1,2-丙二醇、丁二醇和多元醇。組合物的用途本發(fā)明人證明，本發(fā)明改進(jìn)的組合物能有效地治療皮膚過敏和感染及其綜合癥。因此，本發(fā)明還提供了一種治療皮膚過敏或感染的方法，包括給需要治療的動(dòng)物服用有效量的包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物。該含鋅化合物優(yōu)選為葡萄糖酸鋅，并且選擇性地包含氯化鋅。
術(shù)語“有效量”是指在用藥期內(nèi)能有效地達(dá)到所需療效的劑量。本發(fā)明的組合物的給藥頻率可以是1-6次/天或者根據(jù)愈合過程的需要而定。一般療程為1-6次/天，持續(xù)幾天，也可以繼續(xù)延長到完全緩解所需要的時(shí)間。
這里所用的術(shù)語“動(dòng)物”包括動(dòng)物王國中的所有成員，優(yōu)選的是哺乳動(dòng)物例如人、馬、狗或貓。
術(shù)語“皮膚過敏”是指任何對(duì)動(dòng)物皮膚或外皮產(chǎn)生不利影響或過敏的疾病，包括但是不限于昆蟲叮咬、虱咬、燒傷、牛皮癬、皮炎、痤瘡和表皮感染例如皮下真菌病(孢子絲菌病、藻菌病、phacohypomycosis)；麗線螨感染；盤尾絲蟲感染(馬頸盤尾絲蟲感染)；皮脂溢性皮炎；嗜皮菌病(剛果嗜皮菌病)；皮膚真菌感染(馬發(fā)癬菌、須發(fā)癬菌、疣狀發(fā)癬菌)；虻蠅幼蟲感染(皮下盤菌屬)；或胃蠅幼蟲感染(馬鼻胃蠅赤尾胃蠅)。
術(shù)語“感染”是指影響動(dòng)物的任何感染，包括但是不限于病毒性、細(xì)菌性、真菌性和寄生蟲感染。
可以用本發(fā)明的組合物治療的病毒性感染包括皰疹病毒例如引發(fā)感冒性咽喉炎的單純Ⅰ型皰疹和引發(fā)帶狀皰疹的帶狀皰疹病毒；引發(fā)疣的乳頭瘤病毒；非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒；肝炎病毒；引發(fā)水痘的水痘-帶狀皰疹病毒；感冒和流行性感冒病毒；人和貓白血病病毒；人類免疫缺損病毒(HIVs)和引發(fā)癬的病毒。
可以用本發(fā)明的組合物治療的細(xì)菌性感染包括鏈球菌、葡萄球菌和嗜皮菌引起的皮膚感染以及與枝原體有關(guān)的慢性竇炎。
可以用本發(fā)明的組合物治療的真菌性感染包括口腔和陰道的酵母感染；指甲和足(運(yùn)動(dòng)足)的真菌感染；馬和牛表皮的真菌感染包括由小孢子菌屬和發(fā)癬菌屬引起的感染。
本發(fā)明的組合物特別適用于治療表皮炎例如皮炎和眼炎。本發(fā)明人已經(jīng)證明，這些組合物能有效地治療人患者以及包括馬、貓和狗在內(nèi)的其它哺乳動(dòng)物患者的很多炎癥。
本發(fā)明還提供一種包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物在治療皮膚過敏或感染中的用途。本發(fā)明還提供一種包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物在制備治療皮膚過敏或感染的藥物中的用途。
下列非限定性的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的說明。
實(shí)施例組份 重量百分?jǐn)?shù)氟化亞錫0.20葡萄糖酸鋅 1.50甘油98.30組份 重量百分?jǐn)?shù)氟化亞錫0.20葡萄糖酸鋅 2.50氯化鋅 0.50甘油96.80
組份 重量百分?jǐn)?shù)氟化亞錫 0.20乙酸鋅 2.50氯化鋅 0.50甘油 96.80組份 重量百分?jǐn)?shù)氟化亞錫 0.20葡萄糖酸鋅 2.80氯化鋅 0.50L-賴氨酸 15.50甘油 75.00聚羧乙烯 6.00組份 重量百分?jǐn)?shù)氟化亞錫 0.25葡萄糖酸鋅 1.50氯化鋅 0.50甘油 92.50聚羧乙烯 3.00組份 重量百分?jǐn)?shù)氟化亞錫 0.20丙酸鋅 2.50氯化鋅 0.50甘油 96.80組份 重量百分?jǐn)?shù)氟化亞錫 0.20乙酸鋅 2.50氯化鋅 0.50甘油 97.30組份 重量百分?jǐn)?shù)氟化亞錫 0.25葡萄糖酸鋅 2.25
氯化鋅 0.50羥甲基纖維素 30.25甘油 65.50聚羧乙烯 3.25本發(fā)明已根據(jù)目前被認(rèn)為是優(yōu)選的實(shí)施例作了描述，然而應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明并不限于這些公開的實(shí)施例。相反，本發(fā)明是要覆蓋在本發(fā)明的構(gòu)思和所附的權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)所包括的各種修飾和等同替換。
所有的文獻(xiàn)、專利和非專利文獻(xiàn)在此全文引用的范圍與每個(gè)單獨(dú)的文獻(xiàn)、專利或非專利文獻(xiàn)特定單個(gè)被引用的范圍相同。
表權(quán)利要求
1．一種包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中含鋅化合物是羧酸鋅。
3．權(quán)利要求2的組合物，其中羧酸鋅選自葡萄糖酸鋅、酒石酸鋅、蘋果酸鋅、檸檬酸鋅和乙酸鋅。
4．權(quán)利要求2的組合物，其中羧酸鋅是葡萄糖酸鋅。
5．權(quán)利要求2的組合物，其中含鋅化合物還包含一種鋅鹽。
6．權(quán)利要求5的組合物，其中鋅鹽選自氯化鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、氧化鋅、焦磷酸鋅和硫代氰酸鋅。
7．權(quán)利要求5的組合物，其中鋅鹽是氯化鋅。
8．權(quán)利要求1的組合物，包含非水介質(zhì)中的氟化亞錫和葡萄糖酸鋅。
9．權(quán)利要求1的組合物，還包含至少一種氨基酸。
10．權(quán)利要求9的組合物，其中氨基酸是必要或非必要的L或D氨基酸，選自賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸、色氨酸、酪氨酸和天冬酰胺酸。
11．權(quán)利要求1的組合物，其中氟化亞錫的用量大約為0.01-10.0％重量。
12．權(quán)利要求2的組合物，其中羧酸鋅的用量大約為0.05％-10.0％重量。
13．權(quán)利要求5的組合物，其中鋅鹽的用量大約為0.05％-10.0％重量。
14．權(quán)利要求9的組合物，其中氨基酸的用量大約為0.05％-50.0％重量。
15．權(quán)利要求9的組合物，其中氨基酸為L-賴氨酸。
16．權(quán)利要求1的組合物包括氟化亞錫 0.20％重量；葡萄糖酸鋅 1.50％重量；和甘油 98.30％重量
17．權(quán)利要求5的組合物包括氟化亞錫 0.20％重量；葡萄糖酸鋅 1.50％重量；氯化鋅 0.50％重量；甘油85.5％重量；和聚羧乙烯7.30％重量
18．權(quán)利要求5的組合物包括氟化亞錫0.20％重量；葡萄糖酸鋅 1.50％重量；氯化鋅 0.50％重量；L-賴氨酸10.00％重量；甘油60.00％重量；聚羧乙烯2.00％重量；和蒸餾水 24.80％重量
19．一種治療皮膚過敏和感染的方法，包括給需要治療的動(dòng)物用有效量的含有氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物。
20．權(quán)利要求19的方法，其中感染是病毒性、細(xì)菌性、寄生蟲或真菌性感染。
21．權(quán)利要求20的方法，其中病毒性感染是皰疹病毒感染。
22．權(quán)利要求20的方法，其中病毒性感染是乳頭瘤病毒。
23．權(quán)利要求20的方法，其中真菌感染是由小孢子菌屬或發(fā)癬菌屬引起。
24．權(quán)利要求20的方法，其中細(xì)菌感染是由鏈球菌、葡萄球菌或嗜皮菌引起。
25．權(quán)利要求19的方法，其中表皮感染是燒傷。
26．權(quán)利要求20的方法，其中動(dòng)物是人。
27．權(quán)利要求20的方法，其中動(dòng)物是馬、貓或狗。
全文摘要
公開了一種改進(jìn)的氟化亞錫組合物。該組合物包含氟化亞錫和至少一種含鋅的化合物。該含鋅的化合物能穩(wěn)定和預(yù)防亞錫離子水解,從而產(chǎn)生了一種更有效的用于治療皮膚過敏和感染的氟化亞錫組合物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1311628SQ99809091
公開日2001年9月5日 申請(qǐng)日期1999年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月9日
發(fā)明者威廉·J·恩布羅 申請(qǐng)人:威廉·J·恩布羅