專(zhuān)利名稱(chēng)：治療精神病的聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆谒幚韺W(xué)、醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)，并且提供了抗精神病的方法和組合物。
精神病是嚴(yán)重的精神性疾病，其特征為心理缺陷或與現(xiàn)實(shí)失去聯(lián)系。精神病患者可能也會(huì)產(chǎn)生幻覺(jué)和妄想，這是他們所患的部分疾病。精神病給患者、他們的家庭、和整個(gè)社會(huì)帶來(lái)了巨大的情感和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然關(guān)于這多種疾病狀態(tài)的基本機(jī)理知道的很少，最近發(fā)現(xiàn)的療法給精神病患者的治療帶來(lái)了新的希望。通過(guò)采用新的、非典型的抗精神病劑，在精神病的治療方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展。這些非典型的抗精神病劑的副作用比傳統(tǒng)的治療劑要高很多，并且在使用這些非典型的抗精神病劑的患者中還發(fā)現(xiàn)了體重增加這一副作用。
這些新的治療劑，雖然說(shuō)是能不可估量地改善精神病人的病情，但是可能并不足以有效地治療每一個(gè)精神病患者。既然精神病看來(lái)有復(fù)雜的病因，一些在患病期間有抑郁發(fā)作的精神分裂癥患者，或也有精神病發(fā)作的抑郁癥患者只使用一種非典型的抗精神病治療劑可能不能緩解所有的疾病狀態(tài)。
本發(fā)明提供了一種治療患有或易患有精神病、急性躁狂、輕度焦慮癥、或抑郁癥和精神病的并發(fā)癥的病人的方法，包括有效量的第一種組分和有效量的第二種組分對(duì)所說(shuō)的患者聯(lián)合給藥，其中第一種組分是非典型的抗精神病劑，第二種組分是5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，其中含有非典型抗精神病劑的第一種組分，和5-羥色胺再攝取抑制劑的第二種組分。
在本申請(qǐng)中，除非特別指明，所有描述的溫度都是攝氏度，所有的量、量的比例和濃度都是以重量單位描述的?；衔飶耐ǔＲ饬x上講，在本發(fā)明中，第一種組分是作為非典型的抗精神病劑的化合物。非典型的抗精神病劑的本質(zhì)特征是，與典型的抗精神病劑例如氟哌啶醇相比，能治療不太急性的錐體束外的癥狀，特別是張力障礙。氯氮平這個(gè)原型的、非典型的抗精神病劑與典型的抗精神病劑的不同在于(1)在治療患有對(duì)典型的抗精神病劑不應(yīng)答的精神分裂癥患者的所有的精神病癥狀方面有較好的功效；(2)對(duì)于解除精神分裂癥的消極癥狀有較好的功效；(3)引起與治療有關(guān)的血清中催乳素濃度增加的頻率要小并且增加的量要少(Beasley等，神經(jīng)精神藥理學(xué)，(Neuropsychopharmacology)，14(2)，111-123，(1996))。非典型的抗精神病劑包括、但不限于奧氮平，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜，是一個(gè)已知的化合物，美國(guó)專(zhuān)利5,229,382公開(kāi)了它能用于治療精神分裂癥、精神分裂型病癥、急性躁狂、輕度焦慮和精神病。美國(guó)專(zhuān)利5,229,382的全文列入本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。
氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜，記載于美國(guó)專(zhuān)利3,539,573中，此專(zhuān)利的全文列入本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。氯氮平在治療精神分裂癥方面的臨床功效也公開(kāi)過(guò)(Hanes等，精神藥理學(xué)通報(bào)，(Psychopharmacol.Bull)，24，62(1988))；利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮，和其在治療精神病中的用途，記述于美國(guó)專(zhuān)利4,804,663中，此專(zhuān)利的全文列入本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。
舍吲哚，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑啉-2酮，記述于美國(guó)專(zhuān)利4,710,500中。此化合物在治療精神分裂癥中的用途記述于美國(guó)專(zhuān)利5,112,838和5,238,945中。美國(guó)專(zhuān)利4,710,500、5,112,838和5,238,945的全文列入本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。
Quetiapine，5-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇，和證實(shí)了它可用于治療精神分裂癥的分析活性，記述于美國(guó)專(zhuān)利4,879,288中，此專(zhuān)利的全文列入本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。Quetiapine以其(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)作為典型的給藥形式；和Ziprasidone，5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，以其鹽酸鹽一水合物作為典型的給藥形式。在美國(guó)專(zhuān)利4,831,031和5,312,925中公開(kāi)了這個(gè)化合物。證實(shí)其可用于治療精神分裂癥的分析活性公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利4,831,031中。美國(guó)專(zhuān)利4,831,031和5,312,925的全文列入本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。
同樣地，當(dāng)從最廣義上考慮本發(fā)明時(shí)，第二種組分是起5-羥色胺再攝取抑制劑作用的化合物。對(duì)化合物在這種用途方面的活性的測(cè)定是標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)鑒定。Wong等，神經(jīng)精神藥理學(xué)，(Neuropsychopharmacology)，8，337-344(1993)。許多化合物，包括上面詳細(xì)描述過(guò)的化合物都具有這種活性，并且毫無(wú)疑問(wèn)，將來(lái)會(huì)鑒定出更多的這類(lèi)化合物。在本發(fā)明的實(shí)踐中，在上述Wong描述的試驗(yàn)方案中意指有包括約1000nM或更小的表現(xiàn)出50％有效濃度的再攝取抑制劑的方案。5-羥色胺再攝取抑制劑包括，但不限于氟西汀，N-甲基-3-(對(duì)三氟甲基苯氧基)-3-苯丙胺，以鹽酸鹽的形式和以其兩種對(duì)映體的外消旋混合物的形式在市場(chǎng)上銷(xiāo)售。美國(guó)專(zhuān)利4,314,081是此化合物早先的參考文獻(xiàn)。在Robertson等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.31)，1412(1988)中描述了拆分氟西汀的R和S對(duì)映體的方法，并且表明它們抑制5-羥色胺再攝取的活性彼此相近。在本申請(qǐng)中，單詞“氟西汀”被用來(lái)表示氟西汀的任何酸加成鹽或游離堿，并且也包括外消旋混合物或R對(duì)映體或S對(duì)映體；度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常以鹽酸鹽并且以(+)對(duì)映體的形式來(lái)給藥。此化合物在美國(guó)專(zhuān)利4,956,388中被第一次公開(kāi)，在此專(zhuān)利中表明它具有高的效能。在本申請(qǐng)中，單詞“度洛西汀”被用來(lái)表示度洛西汀分子的任何酸加成鹽或游離堿；文拉法辛在文獻(xiàn)中是已知的，并且其合成方法和作為5-羥色胺再攝取抑制劑的活性在美國(guó)專(zhuān)利4,761,501中公開(kāi)過(guò)。文拉法辛等同于那篇專(zhuān)利中的化合物A。
在美國(guó)專(zhuān)利4,478,836中公開(kāi)了米那普侖(N，N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基環(huán)丙烷羧酸酰胺)，在實(shí)施例4中描述了此化合物的制備。此專(zhuān)利將它的化合物作為抗抑郁劑進(jìn)行了描述。Moret等，精神藥理學(xué)(Psychopharmacol)，24，1211-19(1985)，描述了此化合物作為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥理活性；西酞普蘭，1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并(isobenzo)呋喃腈，作為5-羥色胺再攝取抑制劑記述于美國(guó)專(zhuān)利4,136,193中。其藥理學(xué)特性被Christensen等，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol)，41，153(1977)所公開(kāi)，并且Dufour等，國(guó)際臨床精神藥理學(xué)(Int.Clin.Psychopharmacol)，2，225(1987)，和Timmerman等，同上，239報(bào)道可能發(fā)現(xiàn)了其對(duì)于抑郁癥的臨床有效性；氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟記述于美國(guó)專(zhuān)利4,085,225中。Claassen等，英國(guó)藥理學(xué)雜志(Brit.J.Pharmacol.)，60，505(1977)；和De Wilde等，J.Affective Disord.4，249(1982)；和Benfield等，藥物，(Drugs)32，313(1986)已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于此藥物的科學(xué)論文；帕羅西汀，反-(-)-3-[(1，3-苯并二氧戊雜環(huán)戊烯-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶記載于美國(guó)專(zhuān)利3,912,743和4,007,196中。在Lassen，歐洲藥理學(xué)雜志，(Eur.J.Pharmacol.)，47，351(1978)；Hassen等，英國(guó)臨床藥理學(xué)雜志(Brit.J.Clin.Pharmacol)，19，705(1985)；Laursen等，Acta Psychiat.Scand.71，249(1985)；和Battegay等，神經(jīng)精神生物學(xué)Neuropsychobiology13，31(1985)中報(bào)道了此藥物的活性；和舍曲林，(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽，是一種作為抗抑郁藥市售的5-羥色胺再攝取抑制劑。它在美國(guó)專(zhuān)利4,536,518中被公開(kāi)。
所有上面提到過(guò)的與本發(fā)明所使用的化合物相關(guān)的美國(guó)專(zhuān)利都列入本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。
應(yīng)該知道的是，雖然將單一的非典型的抗精神病劑作為第一種組分化合物使用是優(yōu)選的，但是如果需要或希望的話，兩種或更多種非典型的抗精神病劑可以聯(lián)合使用。同樣地，雖然將單一的5-羥色胺再攝取抑制劑作為第二種組分化合物使用是優(yōu)選的，但是如果需要或希望的話，兩種或更多種5-羥色胺再攝取抑制劑可以聯(lián)合使用。
雖然第一種和第二種組分化合物的所有組合物都是有效和有價(jià)值的，如下的組合物是特別有效的并且是優(yōu)選的奧氮平/氟西汀奧氮平/文拉法辛奧氮平/西酞普蘭奧氮平/氟伏沙明奧氮平/帕羅西汀奧氮平/舍曲林奧氮平/米那普侖奧氮平/度洛西汀氯氮平/氟西汀利培酮/氟西汀舍吲哚/氟西汀奎替阿平(quetiapine)/氟西汀齊拉西酮(ziprasidone)/氟西汀通常，使用奧氮平作為第一種組分的組合物和治療方法是優(yōu)選的。而且，使用氟西汀作為第二種組分的組合物和治療方法是優(yōu)選的。使用奧氮平作為第一種組分并且氟西汀作為第二種組分的組合物和治療方法特別優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的是當(dāng)?shù)谝环N組分是奧氮平時(shí)，它是FormII奧氮平晶形物II，其具有典型的用下面的晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖案d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.9873
d3.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007下面是Form II的X-射線衍射圖案的一個(gè)典型實(shí)例，其中d代表晶面間距，I/I1代表典型相對(duì)強(qiáng)度d I/I110.2689 100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.27
3.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.1340.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.572.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77此處測(cè)定X-射線衍射圖案使用的是Siemens D5000 X-射線粉末衍射儀，其具有銅Kα放射源，λ＝1.541埃。
更進(jìn)一步優(yōu)選的是，F(xiàn)ormII奧氮平多晶形物以非常純的形式給藥。
術(shù)語(yǔ)“非常純”指在FormII中含有的FormI不到5％，優(yōu)選不到2％，更優(yōu)選不到1％。此外，“非常純”的FormII含有的相關(guān)物質(zhì)不到0.5％，其中“相關(guān)物質(zhì)”指不希望要的化學(xué)雜質(zhì)或殘余的溶劑或水。特別地，“非常純”的FormII中含有的乙腈應(yīng)該少于0.05％，更優(yōu)選少于0.005％。另外，本發(fā)明中的多晶形物中含有的結(jié)合水應(yīng)該少于0.5％。
通過(guò)使用美國(guó)專(zhuān)利5,229,382，中公開(kāi)的方法而得到的多晶形物將被指定為FormI，并且具有如下所示的典型的X-射線粉末衍射圖案，這是使用Siemens D5000 X-射線粉末衍射儀測(cè)得的，其中d代表晶面間距 d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.5895
d5.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956下面是FormI的X-射線衍射圖案的一個(gè)典型實(shí)例，其中d代表晶面間距，I/I1代表典型相對(duì)強(qiáng)度
dI/I19.9463 100.008.5579 15.188.2445 1.966.8862 14.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.8333 68.374.7255 21.884.6286 3.824.533 17.834.4624 5.024.2915 9.194.2346 18.884.0855 17.293.8254 6.493.7489 10.643.6983 14.653.5817 3.043.5064 9.233.3392 4.673.2806 1.963.2138 2.523.1118 4.813.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73
此X-射線衍射圖案是用波長(zhǎng)λ＝1.541A的銅Kα測(cè)得的。晶面間距在上面的數(shù)據(jù)中用“d”表示，單位是埃。典型相對(duì)強(qiáng)度在上面的數(shù)據(jù)中用“I/I1”表示。
雖然FormII是優(yōu)選的，但是應(yīng)該知道在本申請(qǐng)中，除非特別指明，術(shù)語(yǔ)“奧氮平”包括其所有的溶劑化物和多晶形物形式。
制備例1工業(yè)級(jí)的奧氮平
在一個(gè)合適的三頸燒瓶中加入如下物質(zhì)二甲亞砜(分析純)6體積中間體1 75gN-甲基哌嗪(試劑級(jí))6當(dāng)量中間體1能用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，美國(guó)專(zhuān)利5,229,382公開(kāi)了中間體1的制備方法。
將氮?dú)鈬娚渚€插入液面下以除去反應(yīng)過(guò)程中形成的氨。將反應(yīng)物加熱到120℃并且在反應(yīng)過(guò)程中一直維持此溫度。反應(yīng)后接著用高效液相色譜法進(jìn)行處理，直到還剩下z5％未反應(yīng)的中間體1為止。反應(yīng)完全后，將混合物緩慢地冷卻至20℃(約需2小時(shí))。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一個(gè)合適的三頸園底燒瓶中并且將燒瓶放到水浴中。在攪拌狀態(tài)下將10體積的試劑級(jí)甲醇加入到此溶液中，并且將反應(yīng)物在20℃下攪拌30分鐘。約用30分鐘緩慢加入3體積水。將反應(yīng)漿狀物冷卻到0 5℃并且攪拌30分鐘。將產(chǎn)物過(guò)濾并且用冷的甲醇洗滌濕濾餅。該濕濾餅于45℃真空干燥過(guò)夜。該產(chǎn)物被鑒定為工業(yè)級(jí)奧氮平。產(chǎn)率76.7％，效價(jià)98.1％制備例2Form II奧氮平多晶形物將270g工業(yè)級(jí)的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜樣品懸浮到無(wú)水乙酸乙酯(2.7L)中。將混合物加熱到76℃并且維持76℃30分鐘。將混合物冷卻至25℃。使用真空過(guò)濾分離得到的產(chǎn)物。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行X-射線粉末衍射分析，鑒定其為FormII。產(chǎn)量197g。
上面描述的制備FormII的工藝過(guò)程提供了一種具有優(yōu)越的藥物產(chǎn)品，其效價(jià)≥97％，總的相關(guān)物質(zhì)的含量＜0.5％并且分離到的化合物的產(chǎn)率＞73％。
本領(lǐng)域技術(shù)人員需要知道的是大多數(shù)或所有本發(fā)明使用的化合物是能成鹽的，并且通常使用的是它們的可藥用鹽的形式，這是因?yàn)樗鼈兊柠}比游離堿更容易結(jié)晶和純化。在所有的實(shí)例中，本發(fā)明重點(diǎn)描述了上面所述的藥物以鹽的形式使用，并且經(jīng)常是優(yōu)選以鹽的形式使用，所有化合物的藥物可接受鹽都包含在它們的名稱(chēng)中。
本發(fā)明使用的許多化合物是胺，并且因此能和許多無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)形成可藥用的酸加成鹽。既然本發(fā)明中的一些化合物的自由胺在室溫下是典型的油狀物，所以?xún)?yōu)選將這些自由胺轉(zhuǎn)變成它們的可藥用酸加成鹽以便于操作和給藥，因?yàn)楹笳咴谑覝叵峦ǔＪ枪腆w。通常用來(lái)形成這種酸加成鹽的酸有無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸和類(lèi)似的酸，和有機(jī)酸例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙二酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸以及類(lèi)似的酸。因此這種可藥用鹽的實(shí)例是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、偏桃酸鹽以及類(lèi)似的鹽。優(yōu)選的可藥用鹽是那些與鹽酸、乙二酸或富馬酸形成的鹽。給藥在最終分析中，本發(fā)明所用藥物的劑量必須由負(fù)責(zé)具體病例的醫(yī)生利用這些藥物的知識(shí)、通過(guò)臨床試驗(yàn)所確定的聯(lián)合用藥物的特性、和病人的特征(包括除了醫(yī)生所要對(duì)病人治療的疾病之外的病)來(lái)確定。下面將對(duì)給藥劑量進(jìn)行大體描述，并提供一些優(yōu)選劑量。一些藥物給藥劑量的準(zhǔn)則首先是應(yīng)分別給出；為了建立一個(gè)針對(duì)任何想使用的組合物的劑量準(zhǔn)則，應(yīng)選擇下面每一種組成藥物的劑量準(zhǔn)則。
奧氮平約0.25-50mg，1次/天；優(yōu)選1-30mg，1次/天；最優(yōu)選1-25mg，1次/天；氯氮平約12.5-900mg/天；優(yōu)選約150-450mg/天；利培酮約0.25-16mg/天；優(yōu)選約2-8mg/天；舍吲哚約.0001-1.0mg/天；Quetiapine約1.0-40mg/天，每天給藥一次或分成幾次給藥；Ziprasidone約5-500mg/天；優(yōu)選約50-100mg/天；氟西汀約1-約80mg，1次/天；優(yōu)選約10-約40mg，1次/天；對(duì)于食欲過(guò)盛和強(qiáng)迫癥，優(yōu)選約20-約80mg，1次/天；度洛西汀約1-約30mg，1次/天；優(yōu)選約5-約20mg，1次/天；文拉法辛約10-約150mg，1-3次/天；優(yōu)選約25-約125mg，3次/天；米那普侖約10-約100mg，1-2次/天；優(yōu)選約25-約50mg，2次/天；西酞普蘭約5-約50mg，1次/天；優(yōu)選約10-約30mg，1次/天；氟伏沙明約20-約500mg，1次/天；優(yōu)選約50-約300mg，1次/天；帕羅西汀約20-約50mg，1次/天；優(yōu)選約20-約30mg，1次/天；
舍曲林約20-約500mg，1次/天；優(yōu)選約50-約200mg，1次/天；更通俗地說(shuō)，通過(guò)依據(jù)上面的給藥劑量準(zhǔn)則來(lái)選擇一定劑量的第一種和第二種組分化合物，可以產(chǎn)生本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明中的輔助療法是將第一種組分和第二種組分以任何在相同時(shí)間能在體內(nèi)提供有效水平的化合物的方式給藥。所有使用的化合物都是口服的并且通?？诜o藥，因此這些輔助組合物優(yōu)選口服給藥。這些化合物可以以單一的劑量形式給藥或分開(kāi)給藥。
然而，口服給藥不是唯一的給藥途徑或甚至是唯一優(yōu)選的給藥途徑。例如，對(duì)于吃藥容易健忘或暴躁的病人，透皮給藥可能是很可取的。有的藥物可以通過(guò)一種途徑給藥，例如口服，其它藥物在特定的情況下，可以通過(guò)透皮、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸內(nèi)途徑給藥。給藥的途徑可以以任何方式改變，受限于藥物的物理性質(zhì)和病人用藥的方便性以及給藥者的細(xì)心程度。
輔助的聯(lián)合用藥可以以單一的藥物組合物給藥，因此同時(shí)含有兩種化合物的藥物組合物是本發(fā)明的重要實(shí)施方式。這些組合物可以采用任何可藥用的物理形態(tài)，但是口服有效的藥物組合物是特別優(yōu)選的。這些輔助的藥物組合物含有有效量的每一種化合物，其中有效量與化合物的日給藥劑量有關(guān)。每一輔助劑量單位可能含有所有化合物的日給藥劑量，或可能含有日給藥劑量的一部分，例如三分之一日給藥劑量?；蛘呙恳粍┝繂挝豢赡芎衅渲幸粋€(gè)化合物的總的日給藥劑量和其它化合物的部分日給藥劑量。在這種情況下，病人每天將服用一個(gè)聯(lián)合劑量單位和一個(gè)或更多個(gè)僅含其它化合物的劑量單位。每一劑量單位中含有的每種藥物的量依賴(lài)于治療所選擇的藥物的特性和其它因素例如正在進(jìn)行輔助療法所針對(duì)的適應(yīng)癥。
除了存在本發(fā)明的聯(lián)合用藥物以外，輔助藥物組合物的非活性成份和配制方式是常用的。藥物學(xué)中常用的配制方法可以在本發(fā)明中使用。組合物可以以所有的常規(guī)形式使用，包括片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、非胃腸溶液、鼻內(nèi)噴霧劑或粉劑、錠劑、栓劑、透皮貼劑和懸浮劑。通常，化合物在組合物中的總含量為約0.5％-約50％，其含量依賴(lài)于所需給藥劑量和組合物所使用的形式。然而，最好將化合物的含量確定為有效量，也就是能向需要這種治療的病人提供有效劑量的每一化合物的量。輔助聯(lián)合用藥的活性與組合物的性質(zhì)無(wú)關(guān)，因此組合物可以單獨(dú)地選擇并且配制成方便而經(jīng)濟(jì)的形式。任何聯(lián)合用藥都可以配制成所需形式的組合物。本發(fā)明將提供不同的組合物，然后提供一些典型的配方。
膠囊是通過(guò)將化合物和合適的稀釋劑混合并且將適當(dāng)量的混合物裝入膠囊中來(lái)制備的。常用的稀釋劑包括非活性的粉末狀物質(zhì)例如各種淀粉，纖維素粉末特別是結(jié)晶纖維素和微晶纖維素，糖例如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷物粉和類(lèi)似的可食用粉。
片劑通過(guò)直接壓片、濕制粒法或干制粒法來(lái)制備。它們的配方中通常包括稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及活性化合物。典型的稀釋劑包括，例如各種淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無(wú)機(jī)鹽例如氯化鈉和糖粉。也可以使用纖維素衍生物粉末。典型的片劑粘合劑是例如淀粉、明膠和糖例如乳糖、果糖和葡萄糖以及類(lèi)似物。天然或合成的樹(shù)膠也是合適的，包括阿拉伯膠、藻酸酯、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也可以作為粘合劑。
在片劑中需要潤(rùn)滑劑以防止藥片和壓片沖頭粘著在模子中。潤(rùn)滑劑選自光滑的固體例如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑是在變濕時(shí)能膨脹以使藥片崩解并釋放出活性化合物的物質(zhì)。其包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和樹(shù)膠。更具體地是，例如，玉米和土豆淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、木質(zhì)纖維素、粉狀天然海綿、陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘果漿和羧甲基纖維素以及十二烷基硫酸鈉可以用作崩解劑。
為了保護(hù)活性組分不受胃中強(qiáng)酸物質(zhì)的破壞，腸溶制劑是經(jīng)常使用的。這種制劑是通過(guò)將固體劑型包裹上在酸性環(huán)境中不溶、在堿性環(huán)境中溶解的聚合物膜而制成的。包衣膜的實(shí)例有乙酸苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選將度洛西汀和含有度洛西汀的聯(lián)合用藥制成腸溶組合物，更優(yōu)選將其制成腸溶片。
一種優(yōu)選的度洛西汀腸溶制劑是片劑，其中含有a)由度洛西汀和可藥用賦形劑構(gòu)成的核；b)可選擇的分隔層；c)含有乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)和可藥用賦形劑的腸溶層；d)可選擇的外層。美國(guó)專(zhuān)利5,508,276公開(kāi)了此腸溶制劑，此專(zhuān)利全文列入本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。
片劑經(jīng)常用作為調(diào)味和密封劑的糖包衣。通過(guò)將大量口感很好的物質(zhì)例如甘露糖醇加入到制劑中，可以把這些化合物制成咀嚼片劑，現(xiàn)在這是很成熟的方法。能立即溶解的類(lèi)片劑制劑現(xiàn)在也經(jīng)常使用以確保病人能消耗制劑并且免除了一些對(duì)于吞咽固體物質(zhì)很困難的病人的痛苦。
當(dāng)希望將聯(lián)合用藥以栓劑給藥時(shí)，可以使用常用的基質(zhì)。椰子油是一種常用的栓劑基質(zhì)，可以通過(guò)加入蠟來(lái)稍微提高它的熔點(diǎn)。包括特別是不同分子量的聚乙二醇在內(nèi)的水-可混合的栓劑基質(zhì)也被廣泛使用的。
最近透皮貼劑已經(jīng)很常用。它們包括一種典型的樹(shù)脂成份，藥物將溶解或部分溶解在其中，樹(shù)脂成份通過(guò)一種能保護(hù)這種成份的膜與皮膚接觸。最近在此領(lǐng)域出現(xiàn)了很多專(zhuān)利。另外，更加復(fù)雜的貼劑組合物也在使用，特別是那些具有一層被無(wú)數(shù)個(gè)小孔穿透的膜、藥物能通過(guò)滲透作用從孔中釋放出的貼劑。
下面提供了藥物科學(xué)家感興趣的信息性典型配方是。
制劑1使用如下組分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)奧氮平25mg氟西汀，外消旋的，鹽酸鹽 20淀粉，干燥的 150硬脂酸鎂10合計(jì) 210mg
制劑2使用如下組分制備片劑量(mg/膠囊)奧氮平10氟西汀，外消旋的，鹽酸鹽 10微晶纖維素275二氧化硅，霧化的 10硬脂酸5合計(jì) 310mg將各組分混合并且壓制成片，每片重465mg。
制劑3制備含有如下組分的氣霧劑重量利培酮 5mg(+)-度洛西汀，鹽酸鹽 10乙醇 25.75推進(jìn)劑22(氯二氟甲烷)60.00合計(jì) 100.75mg將活性化合物與乙醇混合并且將化合物加到部分推進(jìn)劑22中，冷凍至-30℃，然后轉(zhuǎn)移到填充裝置中。將混合物以所需要的劑量灌入不銹鋼容器中并且用剩余的推進(jìn)劑稀釋。將閥門(mén)裝置安裝到容器上。
制劑4以如下組分制備每片含有80mg活性組分的片劑舍吲哚60mg(+)-度洛西汀，鹽酸鹽 20mg淀粉 30mg微晶纖維素20mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉1mg合計(jì) 140mg將活性組分、淀粉和纖維素過(guò)美國(guó)No.45目篩并且混合完全。把含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與得到的粉末混合，然后將混合物過(guò)美國(guó)No.14目篩。把生成的顆粒在50℃條件下干燥并且過(guò)美國(guó)No.18目篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉先過(guò)美國(guó)No.60目篩，然后加入到顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓片，每片重170mg。
制劑5以如下組分制備每個(gè)膠囊含有130mg活性組分的膠囊奎替阿平70mg氟西汀，外消旋的，鹽酸鹽30mg淀粉39mg微晶纖維素 39mg硬脂酸鎂2mg合計(jì)180mg將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過(guò)美國(guó)No.45目篩，然后以250mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑6以如下組分制備每栓含有45mg活性組分的栓劑齊拉西酮75mg(+)-度洛西汀，鹽酸鹽5mg飽和脂肪酸甘油酯2000mg合計(jì)2080mg將活性組分過(guò)美國(guó)No.60目篩并且懸浮在飽和脂肪酸甘油酯中，飽和脂肪酸甘油酯是預(yù)先進(jìn)行必需的最小程度的加熱而熔解的。然后將混合物倒入容量為2g的栓劑制造模中再冷卻。
制劑7以如下組分制備每一懸浮液中含有70mg活性組分/5ml的懸浮液奧氮平20mg舍曲林100mg羧基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml矯味劑適量調(diào)色劑適量加入凈化水至總量為5ml將活性組分過(guò)美國(guó)No.45目篩并且和羧基纖維素鈉和糖漿混合以形成調(diào)勻的糊劑。把苯甲酸溶液、調(diào)味劑和調(diào)色劑用部分水稀釋并且邊加入邊攪拌。然后再加入足夠的水以將混合物調(diào)到所需體積。
制劑8使用如下組分制備靜脈內(nèi)注射劑奧氮平 20mg帕羅西汀 25mg等滲鹽水 1000ml本發(fā)明的好處本發(fā)明提供的優(yōu)越性是能有效地用非典型抗精神病劑治療精神病和輕度焦慮癥而不伴有這類(lèi)治療常觀察到的體重增加，給病人帶來(lái)了顯著的和意想不到的好處。本發(fā)明進(jìn)一步提供的好處是潛在增加了作為第一種組分化合物給藥效果的去甲腎上腺素濃度，這是通過(guò)將第二種組分化合物給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明特別適于治療雙相性精神障礙、躁狂(混合狀態(tài))、其特征為在發(fā)病期間發(fā)生抑郁發(fā)作的分裂情感性精神病、和具有精神病特征的抑郁癥。這些病可能經(jīng)常對(duì)抗僅用一種抗精神病劑的治療。
本發(fā)明也可用于治療經(jīng)前期綜合征(PMS)和神經(jīng)性食欲缺乏。此外，本發(fā)明也可用于治療與某些疾病有關(guān)的攻擊性/暴力傾向。這些病包括，但不限于躁狂、分裂情感性精神病、物質(zhì)濫用、頭部傷害、和精神發(fā)育遲緩。
能使用本發(fā)明的輔助療法來(lái)治療的精神病包括精神分裂癥、精神分裂癥樣病、急性躁狂、分裂情感性精神病、和具有精神病特征的抑郁癥。所給出的這些適應(yīng)癥的名稱(chēng)表示多種疫病狀態(tài)。下面的列表是對(duì)一些疾病狀態(tài)的舉例說(shuō)明，其中有許多是在《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第4版，美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)(DMS)出版)中分了類(lèi)的。下面提供這些疾病狀態(tài)的DSM數(shù)字編碼以方便讀者。妄想型精神分裂癥 295.30錯(cuò)亂型精神分裂癥 295.10緊張型精神分裂癥 295.20混合型精神分裂癥 295.90殘余型精神分裂癥 295.60精神分裂癥樣型精神病 295.40情感性分裂癥 295.70抑郁型情感性分裂癥 296.24具有精神病特征的重型抑郁癥 296.34精神病經(jīng)常與其它疾病或適應(yīng)癥有關(guān)，或由其它適應(yīng)癥引起。例如，它們與神經(jīng)性疾病、內(nèi)分泌性疾病、代謝性疾病、體液或電解質(zhì)失衡、肝或腎疾病、和與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的自身免疫性疾病。精神病也可能與使用或?yàn)E用某些物質(zhì)有關(guān)。這些物質(zhì)包括，但不限于可卡因、苯哌啶醋酸甲酯、dexmethasone、安非他明和相關(guān)物質(zhì)、大麻、致幻劑、吸入劑、阿片、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗焦慮藥。精神病的發(fā)生也可能與某些物質(zhì)的戒除有關(guān)。這些物質(zhì)包括，但不限于鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗焦慮藥。本發(fā)明的這些實(shí)施方式可用于治療與任何這些適應(yīng)癥有關(guān)的精神病。單胺的微滲析測(cè)定將重270-300g的Sprague-Dawley大鼠(Harlan或CharlesRiver)在用水合氯醛/戊巴比妥麻醉的情況下用外科手術(shù)植入微滲析探針(170和36mg/kg i.p.在30％丙二醇、14％乙醇中)(Perry和Fuller，用氟西汀加L-5-羥基色氨酸給藥后氟西汀對(duì)在大鼠丘腦下部的5-羥色胺和多巴胺濃度的影響，生命科學(xué)，(Life Sci.)，50，1683-90(1992))。使用一種David Kopf趨實(shí)體性?xún)x器在丘腦下部單側(cè)地(坐標(biāo)為向嘴側(cè)-1.5mm、側(cè)面-1.3mm、腹側(cè)-9.0mm)植入探針(Paxinos和Watson，1986)。48小時(shí)的復(fù)蘇期過(guò)后，將大鼠放置于大的塑料碗中，塑料碗安裝有液體旋轉(zhuǎn)系統(tǒng)(使動(dòng)物隨意移動(dòng)的CAM/120系統(tǒng)，生物分析系統(tǒng)，West Lafayette，IN)。將過(guò)濾過(guò)的人造腦脊髓液(CSF)(150mM NaCl，3.0mM Kcl，1.7mMCaCl2，和0.9mM MgCl2)以1.0ml/分的速率向探針中灌注。把一個(gè)帶有20μl回路的十端口HPLC閥安裝在滲析液輸出線路上。在每一個(gè)30分鐘給樣周期結(jié)束時(shí)，將在回路中收集到的滲析液注射到一個(gè)分析柱中(Spherisorb 3μ ODS2，2×150mm，Keystone Scientific)。
使用的測(cè)定單胺的方法是如Perry和Fuller(1992)描述的方法。簡(jiǎn)明地說(shuō)，分析收集在20μl回路中的滲析液是為了測(cè)定5-HT、NE和DA。將20μl注射液加載到有流動(dòng)相的分析柱中，流動(dòng)相能拆分NE、DA和5-HT75mM乙酸鉀、0.5mM乙二胺四乙酸、1.4mM辛磺酸鈉和8％甲醇，pH4.9。胺分析柱所用的流動(dòng)相用一個(gè)程序變流泵運(yùn)送，在一個(gè)總流動(dòng)時(shí)間為30分鐘的周期內(nèi)，起始流動(dòng)速率是0.2ml/分，在第5分鐘時(shí)增加到0.3ml/分，在第26分鐘時(shí)又降到0.2ml/分。按排流動(dòng)程序是為了在25分鐘時(shí)間周期內(nèi)洗脫掉5-HT。胺分析柱所用的電化學(xué)檢測(cè)器(EG&G，Model 400)設(shè)置成電壓為400mV，靈敏度為0.2nA/V。在給藥前至少進(jìn)行90分鐘的基底水平測(cè)試。將藥物預(yù)先溶解在過(guò)濾過(guò)的去離子水中(體積0.25-0.3ml)，以所需的劑量給藥。
權(quán)利要求
1.一種治療患有或易患有精神病、急性躁狂、輕度焦慮癥、或伴有精神病的發(fā)作的抑郁癥的方法，包括將有效量的第一種組分和有效量的第二種組分對(duì)所說(shuō)的患者聯(lián)合給藥，其中第一種組分是非典型的抗精神病劑，第二種組分是5-羥色胺再攝取抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種組分選自?shī)W氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、奎替阿平、和齊拉西酮；第二種組分選自氟西汀、文拉法辛、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、米那普侖和度洛西汀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種組分化合物是奧氮平。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中第二種組分化合物是氟西汀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、或4的方法，其中化合物是口服給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的病人患有精神分裂癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的病人患有情感性分裂癥。
8.一種藥物組合物，其中含有非典型抗精神病劑的第一種組分，和5-羥色胺再攝取抑制劑的第二種組分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中第一種組分選自?shī)W氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、奎替阿平、和齊拉西酮；第二種組分選自氟西汀、文拉法辛、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、米那普侖和度洛西汀。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，它是適于口服給藥的。
11.根據(jù)權(quán)利要求8、9、或10的組合物，其中第一種組分化合物是奧氮平。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中第一種組分化合物是奧氮平II。
13.根據(jù)權(quán)利要求8、9、10、11或12的組合物，其中第二種組分化合物是氟西汀或度洛西汀。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中第一種組分化合物是含量約為0.25-約50mg的奧氮平。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中第一種組分化合物是含量約為1-約30mg的奧氮平。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中第一種組分化合物是含量約為1-約25mg的奧氮平。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中第二種組分化合物是含量約為10-約40mg的氟西汀。
18.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中第二種組分化合物是含量約為20-約80mg的氟西汀。
全文摘要
本發(fā)明提供了抗精神病的方法和組合物。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1230886SQ97198113
公開(kāi)日1999年10月6日 申請(qǐng)日期1997年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月23日
發(fā)明者F·P·拜馬斯特, K·W·佩爾賴(lài), G·D·托爾勒夫森 申請(qǐng)人:伊萊利利公司