專利名稱：包衣顆粒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(此后為olanzapine)的改進(jìn)的藥學(xué)上完美的制劑及其制備方法。
olanzapine在精神病患者的治療中已顯示很好的前景，并正在進(jìn)行此方面的評價。olanzapine的某些片劑制劑是已知的，如U.S.PatentNo.5,229,382所公開的。然而我們希望獲得根據(jù)濕度敏感性、olanzapine的亞穩(wěn)態(tài)型、在已知片劑中olanzapine的不需要的褪色趨勢改進(jìn)的口服制劑，這些制劑公開于5,229,382，并歸因于olanzapine令人驚奇的有效性。藥學(xué)上的完美顆粒劑或微粒制劑特別需要。這樣的顆粒制劑可特別用于減少與周圍空氣和濕度環(huán)境表面接觸的加劇作用以及在顆粒制劑中固有的相對較大的表面積。
褪色和色斑外觀不會使總體相關(guān)物質(zhì)的數(shù)量增加；然而，顏色和外觀的改變一般不是藥學(xué)上所希望的。對于精神紊亂的患者來說，顏色的改變更是特別不希望的。確實，大多數(shù)可能服用olanzapine的患者是那些患有幻覺、妄想和失去與真實接觸的患者。所以，具有穩(wěn)定顏色和外表的制劑是最需要的。
申請者已經(jīng)公開，當(dāng)制劑為顆粒劑時，用一種或多種仔細(xì)選擇的聚合物對olanzapine的表面直接包衣可使藥物抵抗該褪色。另外，本發(fā)明也適用于片劑制劑，其中不需要片劑的包底衣(subcoating)。
本發(fā)明提供藥學(xué)上完美的固體口服制劑，它包括作為活性成分的olanzapine以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
其中olanzapine用選自下列的聚合物包衣鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、巴西棕櫚蠟、蟲膠、蜂蠟、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基氨基乙基異丁烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基異丁烯酸酯共聚物、甲基纖維素和乙基纖維素。
特別優(yōu)選olanzapine的包衣物不含有聚乙二醇。
特別優(yōu)選固體口服制劑為顆粒劑。也可優(yōu)選制劑為微粒。
olanzapine，在用于治療精神病患者中顯示活性的有效的化合物，具有成為亞穩(wěn)態(tài)的傾向，會出現(xiàn)藥學(xué)上所不希望的褪色，所以要求仔細(xì)處理以保證成品固體制劑的均一性。
申請者已發(fā)現(xiàn)當(dāng)olanzapine與某些輔料接觸包括粉末混合時會出現(xiàn)褪色。另外，周圍空氣的條件、升高的溫度、濕度環(huán)境會加劇褪色。
盡管褪色現(xiàn)象不會使總體相關(guān)物質(zhì)的數(shù)量增加，但褐色和雜色斑點的表面一般認(rèn)為用于商業(yè)目的時是藥學(xué)上不可接受的。另外，當(dāng)片劑制劑用于精神病患者給藥時，褪色會成為特別的干擾，以上患者可能會對他們所用藥物表面的改變特別煩惱。
褪色現(xiàn)象對于顆粒制劑特別麻煩。與固體片劑相比，由于其增加的外部表面積，這樣的制劑固有的會將更多的olanzapine暴露于周圍或潮濕的環(huán)境。本發(fā)明提供需要的藥學(xué)上完美的顆粒制劑。
申請者已發(fā)現(xiàn)將olanzapine化合物用選自下列的聚合物包衣鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、巴西棕櫚蠟、蟲膠、蜂蠟、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基氨基乙基異丁烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基異丁烯酸酯共聚物、甲基纖維素和乙基纖維素。由于包衣或二次包衣提供了均勻性、物理穩(wěn)定性，可有效的防止制劑中不希望的褪色現(xiàn)象。該制劑最優(yōu)選為片劑形式，顆粒劑及其類似形式同樣需要。
最優(yōu)選的包衣聚合物為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素。特別最優(yōu)選的包衣聚合物為羥丙基甲基纖維素。
特別優(yōu)選該制劑含有olanzapine最穩(wěn)定的無水形式，這里指II型；(見EP733,635)，然而也考慮了olanzapine的其它形式。II型具有典型的x-射線粉末衍射圖樣，它由下列晶面間距所表示d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.0848
3.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007II型x-射線衍射圖樣的典型的例子如下，其中d表示晶面間距，I/I1表示典型的相關(guān)強(qiáng)度d I/I110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.844.2294 23.194.141 11.28
3.98739.013.720614.043.56452.273.53664.853.38283.473.25161.253.134 0.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77這里所列出的x-射線衍射圖樣是使用Siemens D5000 x-射線粉末衍射儀獲得的，它具有銅Ka放射源的波長，1＝1.541A。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選基本純的II型作為活性成分。
這里所用的“基本純的”是指II型含有少于約5％不需要的olanzapine的多元型(這里指“不需要型”)，優(yōu)選少于約2％不需要型，更優(yōu)選少于約1％不需要型。另外，“基本純的”II型含有少于約0.5％的相關(guān)物質(zhì)，其中“相關(guān)物質(zhì)”指不需要的化學(xué)雜質(zhì)或殘留的有機(jī)溶劑。特別的，“基本純的”II型優(yōu)選含有少于約0.05％量的乙腈，更優(yōu)選含有少于約0.005％的乙腈。
此處所使用的術(shù)語“哺乳動物”是指哺乳類高級脊椎動物。術(shù)語“哺乳動物”包括但不限于人類。此處所用術(shù)語“處理”包括列舉病癥的預(yù)防或該病癥的改善或消除。
II型為已知的olanzapine的最穩(wěn)定的無水形式，所以它對于藥學(xué)上完美的制劑的商品的發(fā)展是重要的。在某些溶劑和輔料存在的情況下，olanzapine可能形成不需要的結(jié)晶型，所以在制備本發(fā)明組合物時，最優(yōu)選使用不需要溶解olanzapine物質(zhì)的方法制備該制劑。例如，理想的II型與二氯甲烷接觸時可轉(zhuǎn)變?yōu)椴恍枰亩嘈涡?。另外，例如，與olanzapine物質(zhì)接觸的聚乙二醇會產(chǎn)生不需要的褪色，特別在潮濕條件下。
穩(wěn)定性研究在周圍環(huán)境(約23℃和相對濕度40％)下將未包衣片劑在琥珀色高密度聚乙烯瓶中存放，24個月后，該片劑未顯示褪色現(xiàn)象；然而，如果將瓶子打開，使片劑暴露在開放的空氣周圍環(huán)境中，5天內(nèi)就出現(xiàn)褪色現(xiàn)象。
使用用羥丙基甲基纖維素包衣的olanzapine制備新口服固體制劑。在40℃、60℃、40℃/75％RH、室溫/75％RH、室溫/85％RH的條件下將新制劑在開放的盤中存放并監(jiān)測90天。不含聚乙二醇的羥丙基甲基纖維素包衣可更好的保證不會發(fā)生褪色。它在olanzapine藥物和能夠引起褪色的輔料之間提供了有效的屏障。例如，羥丙基甲基纖維素包衣可提供足夠的屏障以防止通常在某些藥學(xué)上的輔料和包衣物中應(yīng)用的聚乙二醇所引起的褪色。所以羥丙基甲基纖維素包衣的olanzapine是藥學(xué)上完美的olanzapine固體口服制劑的重要成分。
用技術(shù)人員所熟知的工藝可完成olanzapine藥物的包衣。例如1.噴霧干燥法以常規(guī)方法將溶劑中olanzapine和聚合物的混合物噴霧到熱氣流中。這將使溶劑蒸發(fā)，在噴霧干燥容器中收集粉末。
2.液體外相法將溶液或混懸液形式的olanzapine和聚合物的混合物傾入液體外相(liguid external phase)中。該液體外相含有與olanzapine/聚合物混合物不共溶或部分不共溶的溶劑。olanzapine/聚合物混合物加入到液體外相中后，獲得的兩相混合物通過如快速攪拌乳化。形成的乳液可以是穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的。通過技術(shù)人員熟知的一些方法可以除去溶劑。例如但不限于被動除去(攪拌過程中蒸發(fā))、加熱、旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)、加熱或不加熱的真空干燥、有或無真空下的微波干燥、冷凍干燥等。
使用技術(shù)人員熟知的工藝，技術(shù)人員可選擇包衣的olanzapine的需要的制劑。例如可選擇稀釋劑或填充劑使片劑的體積增加。技術(shù)人員可利用已知的方法選擇填充劑以獲得藥學(xué)應(yīng)用上滿意的硬度、脆性和崩解時間。應(yīng)選擇填充劑以得到滿足患者所希望的特性的片劑，同樣也符合應(yīng)用規(guī)定的指標(biāo)。
特別優(yōu)選的稀釋劑或填充劑為乳糖。各種形式的乳糖都適用于該制劑，包括無水、含水和噴霧干燥形式的。最需要的乳糖形式可根據(jù)希望的溶解度、含量均勻度、硬度、脆性和崩解時間來選擇。熟練的技術(shù)人員知道硬度、脆性和崩解時間的規(guī)定要求，可使用已知的工藝調(diào)整稀釋劑或填充劑以獲得滿意的物理學(xué)特性。
本制劑應(yīng)包括用于制粒步驟中的粘合劑。技術(shù)人員可根據(jù)可接受的粘度和理想的水合作用選擇適當(dāng)?shù)恼澈蟿?。羥丙基纖維素特別優(yōu)選為在制粒步驟中用作粘合劑。羥丙基纖維素以顆粒大小而改變。對于大多數(shù)權(quán)利要求的制劑應(yīng)特別優(yōu)選非常細(xì)的羥丙基纖維素。
理想的制劑應(yīng)包括用于制粒和流動的粉末中的崩解劑以使得崩解過程更容易。有許多等級的崩解劑可用，根據(jù)可接受的批次變化可選擇該等級。特別優(yōu)選的崩解劑為交聯(lián)聚維酮。非常細(xì)的聚維酮在批次之間提供特別理想的均一性。
技術(shù)人員使用已知的方法可選擇適當(dāng)?shù)母稍镎澈蟿?。?yīng)選擇該類粘合劑保證得到滿意的脆性。最優(yōu)選的干燥粘合劑為微晶纖維素；然而，也可選擇其它適當(dāng)?shù)母稍镎澈蟿?。該微晶纖維素可以為顆粒形式。
技術(shù)人員可選擇適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┮苑乐蛊瑒┰趬浩瑱C(jī)上的粘附。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂。
技術(shù)人員可選擇其它適當(dāng)?shù)乃苄苑稚⒈∧ひ?顏色混合)用于羥丙基甲基纖維素層上。典型的，顏色混合物可為分散于水中的成分的干燥混合物，用于薄膜包衣的固體制劑的水溶性分散體。典型的顏色混合物的例子包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、吐溫-80和二氧化鈦。
用技術(shù)人員所熟知的適當(dāng)?shù)亩喾N可食用油墨在成品制劑上印字。例如，典型的可食用油墨包括蟲膠、乙二醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、氫氧化氨和FD&C Blue。
最優(yōu)選用羥丙基甲基纖維素包衣的olanzapine制備本固體制劑。如果需要，本固體制劑可用標(biāo)準(zhǔn)的方法如巴西棕櫚蠟拋光法拋光。
olanzapine在較寬的劑量范圍內(nèi)都有效，實際的給藥劑量依賴于所治療的病情。例如，在治療成人時，可使用的劑量為每天約0.25-50mg，優(yōu)選每天1-30mg，最優(yōu)選每天1-25mg。每天一次的劑量正常是足夠的，然而也可分劑量給藥。當(dāng)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂時，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶鸀槊刻?-30mg，優(yōu)選每天1-25mg。放射標(biāo)記的II型2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜可在唾液中檢測，所以可通過監(jiān)測患者體內(nèi)的本化合物評價順應(yīng)性。
優(yōu)選本發(fā)明的制劑為固體口服制劑，它包括作為活性成分的約1-25mg的olanzapine，其中該固體口服制劑用羥丙基甲基纖維素包衣的olanzapine制備。特別優(yōu)選口服制劑含有有效量的作為活性成分的1-25mg的無水II型olanzapine，前提為該II型用羥丙基甲基纖維素包衣。
最優(yōu)選該固體口服制劑包裝在保護(hù)該制劑避免濕度和光線的包裝物質(zhì)中。例如，適當(dāng)?shù)陌b物質(zhì)包括琥珀色高密度聚乙烯瓶、琥珀色玻璃瓶和其它可阻止光線通過的物質(zhì)所制成的容器。最優(yōu)選，包裝中包括干燥劑包。該容器應(yīng)用鋁箔水泡密封以提供理想的保護(hù)并維持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的物質(zhì)可通過本領(lǐng)域中一般技術(shù)人員所熟知的方法購買或制備。olanzapine可根據(jù)chakrabarti在U.S.Patent No.5,229,382(‘382)中所述方法制備，這里其全部內(nèi)容可結(jié)合在此作為參考。最優(yōu)選制備包含基本純的晶型II的快速溶出制劑。該基本純的晶型II olanzapine可用下面制備章節(jié)所述的工藝制備。
化合物鑒定的方法包括，例如，x-射線粉末圖樣分析、熱比重分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、水的滴定分析和溶劑含量的H1-NMR分析。
用13C交叉極化/magic angle spinning(CP/MAS)NMR對制劑進(jìn)行研究以保證II型同質(zhì)異像體是基本純的。在100.577MHz的碳頻率下操作，用裝配有完全固體附件和Varian 5mm或7mm VT CP/MAS探針的Varian Unity 400MHZ光譜儀得到光譜。對olanzapine II型的最最佳化測定條件如下90°質(zhì)子r.f.脈沖4.5ms、接觸時間1.1ms、脈沖循環(huán)時間5s、MAS頻率7.0kHz、光譜寬度50kHz、獲得時間50ms。通過簡單的置換，化學(xué)位移參考六甲苯的CH3(d＝17.3ppm)。所以，本發(fā)明制劑在藥學(xué)上完美的制劑中提供基本純的II型olanzapine同質(zhì)異像體，不會產(chǎn)生不需要的同質(zhì)異象體的轉(zhuǎn)變。
下列實施例僅提供說明的目的，而非限制本發(fā)明的權(quán)利要求。
制備1工業(yè)級的olanzapine
中間體1在適當(dāng)?shù)娜i瓶中加入下列物質(zhì)二甲基亞砜(分析純)6體積中間體1 75gN-甲基哌嗪(試劑級)6當(dāng)量中間體1可采用熟練的技術(shù)人員已知的方法制備。例如，中間體1的制備公開于‘382patent。
液面下加入氮噴霧氣流以除去反應(yīng)過程中形成的氨。將該反應(yīng)物加熱至120℃并在整個反應(yīng)期間保持該溫度。通過HPLC跟蹤該反應(yīng)直到剩余5％的中間體1未反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成后，將該混合物緩慢冷卻至20℃(約2小時)。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至三頸圓底燒瓶中并將其置于水浴中。向該攪拌的溶液中加入10體積的試劑級甲醇，將該反應(yīng)于20％攪拌30分鐘。約30分鐘內(nèi)緩慢加入3體積的水。將該反應(yīng)漿狀液冷卻至0-5℃并攪拌30分鐘。將產(chǎn)物過濾，濕濾餅用冰冷的甲醇洗滌。該濕濾餅于45℃真空干燥過夜。該產(chǎn)物鑒定為工業(yè)olanzapine。
收率76.7％；效能98.1％制備2II型將270g工業(yè)級2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜樣品混懸于無水乙酸乙酯(2.7L)中。將該混合物加熱至76℃并于76℃維持30分鐘。將該混合物冷卻至25℃。用真空過濾分離所得產(chǎn)物。用x-射線粉末分析鑒定該產(chǎn)物為II型。
產(chǎn)量197g。
根據(jù)上述制備II型的方法提供藥用完美產(chǎn)物，效能≥97％，總相關(guān)物質(zhì)＜0.5％，分離產(chǎn)率＞73％。
實施例1Olanzapine 5.0mg片劑(流化床制粒方法)<
將羥丙基纖維素溶于純凈水中形成制粒溶液。將包衣的olanzpine與其它賦形劑、稀釋劑(乳糖)、部分崩解劑(交聯(lián)聚維酮)一起加至流化床制粒機(jī)/干燥器中。將該混合物與羥丙基纖維素溶液在流化床制粒機(jī)/干燥器中制粒，然后干燥。將干燥的物質(zhì)制成適當(dāng)大小，然后加至混合器中。
將含有微晶纖維素(粒狀)、硬脂酸鎂和其余的交聯(lián)聚維酮的外層粉末加至顆粒中。將該混合物混合并在壓片設(shè)備上用適當(dāng)?shù)墓ぞ邏浩?br> 實施例2Olanzapine 2.0mg顆粒(流化床制粒方法
將羥丙基甲基纖維素溶于純凈水中形成制粒溶液。將包衣的olanzapine與稀釋劑(甘露醇)一起加至流化床制粒機(jī)/干燥器中。將該混合物與羥丙基纖維素溶液在流化床制粒機(jī)/干燥器中制粒，然后干燥。將干燥的物質(zhì)制成適當(dāng)大小，然后包裝為顆粒制劑。
實施例3Olanzapine 20.0mg片劑(直接壓片方法)
將包衣的olanzapine與其它賦形劑、稀釋劑(甘露醇)、崩解劑(交聯(lián)聚維酮)、粘合劑(羥丙基纖維素和微晶纖維素)和潤滑劑(硬脂酸鎂)一起加至混合器中。將該混合物混合并在壓片設(shè)備上用適當(dāng)?shù)墓ぞ邏浩?br> 權(quán)利要求
1.固體口服制劑，其包括作為活性成分的olanzapine及一或多種藥學(xué)上可接受的輔料，其中olanzapine用選自下列的聚合物包衣鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、巴西棕櫚蠟、蟲膠、蜂蠟、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基氨基乙基異丁烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基異丁烯酸酯共聚物、甲基纖維素和乙基纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中聚合物為羥丙基甲基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中聚合物不含丙二醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中制劑為顆粒劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中固體制劑為片劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中固體制劑為顆粒劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中每種顆粒劑可提供選自下列的olanzapine的劑量1、2.5、5、7.5、10、15、20和25mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中每種片劑可提供選自下列的olanzapine的劑量1、2.5、5、7.5、10、15、20和25mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的固體制劑，它用于治療下列癥狀精神病、精神分裂癥、精神分裂癥樣紊亂、輕度焦慮癥、胃腸機(jī)能紊亂和急性蹂狂癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中olanzapine為具有典型x-射線粉末衍射圖樣的基本純II型同質(zhì)異像體，它由下列晶面間距所表示d (A)10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.600全文摘要
本發(fā)明提供藥學(xué)可接受的olanzapine固體口服制劑及制備該制劑的方法。
文檔編號A61K9/42GK1230883SQ97198099
公開日1999年10月6日 申請日期1997年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月24日
發(fā)明者T·C·莫里斯, H·J·朗格 申請人:伊萊利利公司