專利名稱：硫醚化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥品或藥品制備中間體有用的硫醚化合物或硫醇化合物的有效率且新型的制備方法。
背景技術(shù)：
公開了硫醚化合物作為藥品是有用的。例如，公開了以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示的硫醚化合物--Viracept(AG1343)具有阻礙HIV-1蛋白酶的作用，作為艾滋病治療劑已實(shí)際應(yīng)用(參照Stephen W.Kaldor等，Journal of Medicinal Chemistry(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，第40卷第3979頁～第3985頁(1997年))。
國際公開號WO2004/081001公報(bào)中公開了作為糖尿病治療藥和/或預(yù)防藥、并且作為糖尿病并發(fā)癥的治療藥和/或預(yù)防藥有用的硫醚化合物。
另一方面，作為硫醚化合物的制備方法，已知以下制備方法。(參照Nan Zheng等，Journal of Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)雜志)，第63卷第9606頁～第9607頁(1998年))。
在該非專利文獻(xiàn)中，使用K2CO3、NaHCO3和三乙胺作為堿性弱的堿來進(jìn)行反應(yīng)，但作為目的的硫醚化合物的收率低，因此不適合作為工業(yè)制備方法。并且，該非專利文獻(xiàn)2表明其中公開的硫醚化合物的制備方法不能用于如苯硫酚之類的巰基親核試劑。即，可以說該制備方法不能夠制備二芳基硫醚。



并且，已知使用鈀化合物POPD1、POPD2和POPD以及象KOtBu一樣的強(qiáng)堿來制備硫醚化合物(參照George Y.Li等，Journal of OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)雜志)，第66卷第8677頁～第8681頁(2001年))。
由于該鈀化合物缺乏通用性且價(jià)格高，所以利用該制備方法來制備硫醚化合物的方法不適合作為工業(yè)制備方法。
還已知使用Pd2(dba)3、DPEphos和用CsCO3作為堿的硫醚化合物的制備方法(參照Ulrich Schopfer等，Tetrahedron(四面體)，第57卷第3069頁～第3073頁(2001年))。當(dāng)使用該制備方法時(shí)，作為目的的硫醚化合物的收率低，因此不適合在工業(yè)上使用。
還已知使用Pd(PPh3)4和t-BuONa(強(qiáng)堿)的硫醚化合物的制備方法(參照Toshihiko Migita等，Bulletin of the Chemical Society of Japan(日本化學(xué)會刊)，第53卷第1385頁～第1389頁(1980年))。
還已知使用CuI和K2CO3的硫醚化合物的制備方法參照Fuk YeeKwong等，Organic Letters(有機(jī)學(xué))，第4卷第3517頁～第3520頁(2002年))。
還公開了使用碘化合物作為原料來制備烷基硫醚化合物的例子(參照Shyamala Rajagopalan等，Synthetic Communications(合成方法)，第26卷第7號第1431頁～第1440頁(1996年))。該制備方法從以碘化合物為原料方面考慮是缺乏通用性的制備方法。
并且，作為實(shí)施例僅公開了以下反應(yīng)例(參照公開專利公報(bào)日本特開2002-47278)。作為工業(yè)制備方法，該反應(yīng)例的收率太低，因此不適合作為工業(yè)制備方法。
作為除去硫醇基上結(jié)合的芐基或苯基的方法，已知以下方法。
(a)在液態(tài)氨中利用金屬鈉進(jìn)行處理(參照J(rèn).E.T.Corrie等，Journal of Chemical Society(化學(xué)雜志)，Perkin Transaction)，1421頁(1977))。
(b)在苯甲醚中利用氟化氫進(jìn)行處理(參照S.Sakakibara等，Bulletin of Chemical Society of Japan(日本化學(xué)會刊)，第40卷，4126頁(1967))。
(c)電解(D.A.J.IvesCanadian Journal of Chemistry(加拿大化學(xué)雜志)，第47卷3697頁(1969))。
如上所述，在需要大量處理的工業(yè)制造中，由于危險(xiǎn)性高，因此使用不適合的試劑、需要電解槽等特殊制造設(shè)備，在某些方面不適合工業(yè)應(yīng)用。
如Stephen W.Kaldor等，Journal of Medicinal Chemistry(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，第40卷第3979頁～第3985頁(1997年)或國際公開號WO2004/081001公報(bào)中公開的那樣，本發(fā)明在于開發(fā)可以效率良好地制備作為藥品或藥品制備中間體有用的硫醚化合物或硫醇化合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
因而，本發(fā)明人等對硫醚化合物的制備方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使用磷化合物、鈀化合物和弱堿，可以在溫和的堿性條件下，使用容易獲得的溴化物、氯化物或磺酸鹽化合物作為原料來高收率地制備硫醚化合物的新型硫醚化合物的制造方法，從而完成了本發(fā)明。
并且還一并發(fā)現(xiàn)通過利用該新型硫醚化合物的制備方法來有效率地向芳環(huán)或雜芳環(huán)中導(dǎo)入硫醇基的方法，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的硫醚化合物的制備方法和硫醇化合物的制備方法作為工業(yè)制備方法在以下方面具有優(yōu)點(diǎn)。
(a)本發(fā)明的硫醚化合物的制備方法，由于可以在溫和的堿性條件下實(shí)施，因此可以適用于在強(qiáng)堿性條件下不穩(wěn)定的化合物。
(b)當(dāng)使用本發(fā)明的硫醚化合物的制備方法時(shí)，可以利用與碘化合物相比反應(yīng)性低的溴化物、氯化物或磺酸鹽化合物作為原料來制備硫醚化合物。
(c)本發(fā)明的硫醚化合物的制備方法，由于可以使用溴化物、氯化物或磺酸鹽化合物作為原料，因此與公知的利用碘化合物的制備方法相比適用范圍廣，并且原料容易獲得。
(d)利用本發(fā)明的硫醚化合物的制備方法，使可以除去的基團(tuán)取代的硫醇化合物與具有氯基、溴基或取代磺?；姆蓟螂s芳基化合物反應(yīng)來效率良好地制備硫醚化合物，然后通過除去上述可以除去的基團(tuán)，可以效率良好地向上述芳環(huán)或上述雜芳環(huán)中導(dǎo)入硫醇基。
(e)當(dāng)上述可以除去的基團(tuán)為取代或未取代的芐基和取代或未取代的苯乙基時(shí)，與以往的制備方法相比可以在簡便且溫和的條件下使用通常的設(shè)備來脫去該可以除去的基團(tuán)。
即，本發(fā)明涉及下列(1)～(21)。
(1)通式[I] [式中，R1、Y1、R6、R7、R8、n1、n2和通式 表示的基團(tuán)具有下述的定義]表示的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于在選自乙酸鈀、Pd2(dba)3和Pd(dba)2的鈀化合物；選自碳酸銫、通式 [式中，R3、R4和R5可以相同也可以不同，表示碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基或吡啶基]表示的胺衍生物、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯的堿；和選自式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式
表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物和式 表示的化合物的磷化合物的存在下，使通式[III]
[式中，R1表示氫原子、鹵原子、氰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10的烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺?；?、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；?、羥基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷?；被?、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；籝1表示碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；?、磺?；?、氧原子、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 (式中，R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基)所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基；X表示溴原子、氯原子、三氟甲烷磺酰氧基、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或硝基苯磺酰氧基；n1表示0或1；通式 表示的基團(tuán)意思是指芳環(huán)基或雜芳環(huán)基。但當(dāng)X為氯原子時(shí)，通式
(式中，R1、n1和Y1具有上述的定義)表示的基團(tuán)為吸電子基團(tuán)]表示的芳基或雜芳基化合物或其鹽與通式[II] [式中，R6或R7可以相同也可以不同，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、氨基或苯基；n2表示0～6；R8表示氫原子、鹵原子、氰基、氨基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、三甲基硅烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10的烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺酰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；?、羥基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷酰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；蛲ㄊ?(式中，Y2表示碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；⒒酋；?、氧原子、羰基、氧羰基、羰氧基和通式
(式中，R7表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基)所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基；n3表示0或1；R9表示氫原子、鹵原子、氰基、氨基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺酰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；?、羥基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷酰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；?表示的基團(tuán)；通式 表示的基團(tuán)意思是指芳環(huán)基或雜芳環(huán)基]表示的硫醇化合物或其鹽反應(yīng)。
(2)(1)的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中通式[II]表示的硫醇化合物為通式[II-a]HS-Re[式中，Re表示通式 (式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、通式
(式中，Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、通式 (式中，na表示1或2)表示的基團(tuán)、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、4-乙酰氧基苯基、苯基、三苯甲基、二氨基甲基、2-三甲基硅烷基乙基或2-(2-乙基己氧羰基)乙基]表示的硫醇化合物或其鹽。
(3)(2)的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中Re為通式 (式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、通式 (式中，Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、通式
(式中，na表示1或2)表示的基團(tuán)、(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基。
(4)(1)的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中通式[II]表示的硫醇化合物為通式[II-b]HS-Rf[式中，Rf表示4-吡啶基乙基、4-甲氧基苯基、4-吡啶基甲基、芐基、4-乙酰氧基芐基、4-硝基芐基、4-乙酰氧基苯基、苯基、三苯甲基、二氨基甲基、2-三甲基硅烷基乙基或2-(2-乙基己氧羰基)乙基]表示的硫醇化合物或其鹽。
(5)(1)的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中鈀化合物為Pd2(dba)3。
(6)(1)的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中磷化合物為式 表示的化合物、式 表示的化合物、式
表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物或式 表示的化合物。
(7)權(quán)利要求1的制備方法，該方法的特征在于其中堿為碳酸銫、二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、三甲胺、二芐基甲胺、4-二甲基氨基吡啶、三芐基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
(8)(1)的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中堿為二異丙基乙胺。
(9)(1)的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中鈀化合物為Pd2(dba)3；磷化合物為式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式
表示的化合物或式 表示的化合物；堿為碳酸銫、二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、二芐基甲胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
(10)通式[I-b] [式中，R1、Y1、n1和通式 表示的基團(tuán)具有上述的定義]表示的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于在選自乙酸鈀、Pd2(dba)3和Pd(dba)2的鈀化合物；選自碳酸銫、通式 [式中，R3、R4和R5可以相同也可以不同，表示碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基或吡啶基]表示的胺衍生物、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯的堿；和選自式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式
表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物和式 表示的化合物的磷化合物的存在下，使通式[III]
[式中，R1表示氫原子、鹵原子、氰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10的烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺?；?、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；⒘u基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷?；被?、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷酰基；Y1表示碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；?、磺?；⒀踉?、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 (式中，R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基)所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基；X表示溴原子、氯原子、三氟甲烷磺酰氧基、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或硝基苯磺酰氧基；n1表示0或1；通式 表示的基團(tuán)意思是指芳環(huán)基或雜芳環(huán)基。但當(dāng)X為氯原子時(shí)，通式
(式中，R1、n1和Y1具有上述的定義)表示的基團(tuán)為吸電子基團(tuán)]表示的芳基或雜芳基化合物或其鹽與通式[II-a][II-a]HS-Re[式中，Re表示通式 (式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、通式 (式中，Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、通式 (式中，na表示1或2)表示的基團(tuán)、(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基、4-乙酰氧基苯基、苯基、三苯甲基、二氨基甲基、2-三甲基硅烷基乙基或2-(2-乙基己氧羰基)乙基]表示的硫醇化合物或其鹽反應(yīng)，得到通式“I-a” [式中，R1、Y1、Re、n1、通式 表示的基團(tuán)具有上述的定義]表示的硫醚化合物或其鹽，然后將所得通式[I-a]表示的硫醚化合物中的Re表示的保護(hù)基脫去。
(11)(1)或(10)的制備方法，該方法的特征在于其中碳鏈中可以有選自通式 [式中，R7表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基]所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基為亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞丙基、丁烯基或通式 [式中，Y表示硫原子、亞磺?；?、磺?；⒀踉?、羰基、氧羰基、羰氧基和通式
(式中，R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基]表示的基團(tuán)；n4和n5表示1～6的整數(shù)，兩者合計(jì)不超過6)表示的基團(tuán)。
(12)(1)或(10)的制備方法，該方法的特征在于其中n1為0。
(13)(1)或(10)的制備方法，該方法的特征在于其中n2為0。
(14)(1)或(10)的制備方法，該方法的特征在于其中n3為0。
(15)(10)的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中堿為碳酸銫、二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、三甲胺、二芐基甲胺、4-二甲氨基吡啶、三芐基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
(16)(10)的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于鈀化合物為Pd2(dba)3；磷化合物為式 表示的化合物、式 表示的化合物、式
表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物或式 表示的化合物；堿為碳酸銫、二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、三甲胺、二芐基甲胺、4-二甲氨基吡啶、三芐基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
(17)(10)的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中Re表示的保護(hù)基為通式
(式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、通式 (式中，Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基。
(18)(10)的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中Re表示的保護(hù)基為通式 (式中，Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基)表示的苯乙基；Re表示的保護(hù)基的脫離工序是利用醇鉀或醇鈉進(jìn)行的處理。
(19)(10)的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于當(dāng)Re表示的保護(hù)基為通式 (式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基時(shí)，Re表示的保護(hù)基的脫離工序是在一種選自銅化合物、鐵化合物、鈷化合物、銀化合物、鈦化合物或它們的水合物的添加物的存在下，利用通式
(式中，Rg表示鹵原子或碳原子數(shù)為1～10的烷基；Rh表示碳原子數(shù)為1～10的烷基)表示的鎂化合物進(jìn)行的處理。
(20)(19)的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中添加物為CuCl2、CuCl2·2H2O、FeCl3、FeCl2、TiCl2(i-PrO)2、Cu(CF3SO2O)2、CoCl2、AgNO3或Cp2TiCl2。
(21)(19)的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于鎂化合物為二甲基鎂、二乙基鎂、二正丁基鎂、二正丙基鎂、氯化正丁基鎂、溴化正丁基鎂、氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、氯化乙基鎂、溴化乙基鎂、氯化正丙基鎂、溴化正丙基鎂、氯化異丙基鎂或溴化異丙基鎂。
以下記載了本說明書中使用的術(shù)語的定義，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
“鹵原子”意思是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“碳原子數(shù)為1～6的烷基”意思是指碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷基，可以列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基等。
“碳原子數(shù)為1～10的烷基”意思是指碳原子數(shù)為1～10的直鏈或支鏈烷基，可以列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基、異己基、2-乙基己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、異壬基或癸基等。
“碳原子數(shù)為1～6的亞烷基”意思是指碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈亞烷基，可以列舉如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞丙基或丁烯基等。
“碳原子數(shù)為1～6的烷氧基”意思是指碳原子數(shù)為1～6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，可以列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)戊氧基、己氧基、異己氧基或環(huán)己氧基等。
“碳原子數(shù)為1～10的烷氧基”意思是指碳原子數(shù)為1～10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，可以列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)戊氧基、己氧基、異己氧基、環(huán)己氧基、正庚氧基、異庚氧基、正辛氧基、異辛氧基、正壬氧基、異壬氧基、正癸氧基或異癸氧基等。
“碳原子數(shù)為1～10的烷硫基”意思是指碳原子數(shù)為1～10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷硫基，可以列舉如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、環(huán)戊硫基、正己硫基、異己硫基、環(huán)己硫基、正庚硫基、異庚硫基、正辛硫基、異辛硫基、正壬硫基、異壬硫基、正癸硫基或異癸硫基等。
“碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺?；币馑际侵柑荚訑?shù)為1～10的直鏈或支鏈烷基亞磺?；梢粤信e如甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、正丙基亞磺?；惐鶃喕酋；⒄』鶃喕酋；惗』鶃喕酋；⒅俣』鶃喕酋；?、叔丁基亞磺?；?、正戊基亞磺?；?、異戊基亞磺?；?、正己基亞磺?；惣夯鶃喕酋；?、正庚基亞磺酰基、異庚基亞磺酰基、正辛基亞磺?；愋粱鶃喕酋；?、正壬基亞磺?；?、異壬基亞磺?；⒄锘鶃喕酋；虍惞锘鶃喕酋；取?br> “碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；币馑际侵柑荚訑?shù)為1～10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基磺?；?，可以列舉如甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺?；惐酋；?、正丁基磺?；惗』酋；⒅俣』酋；?、叔丁基磺?；?、正戊基磺?；?、異戊基磺酰基、環(huán)戊基磺?；⒄夯酋；惣夯酋；h(huán)己基磺?；?、正庚基磺酰基、異庚基磺?；?、正辛基磺?；?、異辛基磺?；⒄苫酋；惾苫酋；⒄锘酋；虍惞锘酋；?。
“碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基”意思是指碳原子數(shù)為1～10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧羰基，可以列舉如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、環(huán)戊氧羰基、己氧羰基、異己氧羰基、環(huán)己氧羰基、正庚氧羰基、異庚氧羰基、正辛氧羰基、異辛氧羰基、正壬氧羰基或異壬氧羰基等。
“碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基”意思是指碳原子數(shù)為2～10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷酰氧基，可以列舉如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、環(huán)戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、環(huán)己酰氧基、庚酰氧基、辛酰氧基、壬酰氧基或癸酰氧基等。
“芳基羰基”可以列舉如苯甲?；?、1-萘基羰基或2-萘基羰基等芳基羰基。
“芳基羰氧基”可以列舉如苯甲酰氧基、1-萘基羰氧基或2-萘基羰氧基等芳基羰氧基。
“雜芳基羰基”可以列舉如2-呋喃基羰基、3-呋喃基羰基、2-噻吩基羰基、3-噻吩基羰基、2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基、4-吡啶基羰基、2-吡咯基羰基、3-吡咯基羰基、2-咪唑基羰基、4-咪唑基羰基、5-咪唑基羰基、3-吡唑基羰基、4-吡唑基羰基、5-吡唑基羰基、2-嘧啶基羰基、4-嘧啶基羰基、5-嘧啶基羰基、2-噻唑基羰基、2-唑基羰基、3-噠嗪基氧基、2-吡嗪基羰基、2-喹啉基羰基、3-異喹啉基、2-吲哚基羰基或1，8-萘啶-2-基羰基等雜芳基羰基。
“雜芳基羰氧基”可以列舉如2-呋喃基羰氧基、3-呋喃基羰氧基、2-噻吩基羰氧基、3-噻吩基羰氧基、2-吡啶基羰氧基、3-吡啶基羰氧基、4-吡啶基羰氧基、2-吡咯基羰氧基、3-吡咯基羰氧基、2-咪唑基羰氧基、4-咪唑基羰氧基、5-咪唑基羰氧基、3-吡唑基羰氧基、4-吡唑基羰氧基、5-吡唑基羰氧基、2-嘧啶基羰氧基、4-嘧啶基羰氧基、5-嘧啶基羰氧基、2-噻唑基羰氧基、2-唑基羰氧基、3-噠嗪基羰氧基、2-吡嗪基羰氧基、2-喹啉基羰氧基、3-異喹啉基羰氧基、2-吲哚基羰氧基或1，8-萘啶-2-基羰氧基等雜芳基羰氧基等。
“碳原子數(shù)為1～10的烷酰基”意思是指碳原子數(shù)為2～10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷?；?，可以列舉如甲?；⒁阴；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊?；h(huán)戊基羰基、異戊酰基、新戊?；⒓乎；h(huán)己基羰基、庚?；⑿刘；?、壬酰基或癸?；取?br> “碳原子數(shù)為3～8的環(huán)烷基”意思是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等碳原子數(shù)為3～8的環(huán)烷基。
“雜芳基羰基氨基”意思是指例如2-呋喃基羰基氨基、3-呋喃基羰基氨基、2-噻吩基羰基氨基、3-噻吩基羰基氨基、2-吡啶基羰基氨基、3-吡啶基羰基氨基、4-吡啶基羰基氨基、2-吡咯基羰基氨基、3-吡咯基羰基氨基、2-咪唑基羰基氨基、4-咪唑基羰基氨基、5-咪唑基羰基氨基、3-吡唑基羰基氨基、4-吡唑基羰基氨基、5-吡唑基羰基氨基、2-嘧啶基羰基氨基、4-嘧啶基羰基氨基、5-嘧啶基羰基氨基、2-噻唑基羰基氨基、2-唑基羰基氨基、3-噠嗪基羰基氨基、2-吡嗪基羰基氨基、2-喹啉基羰基氨基、3-異喹啉基羰基氨基、2-吲哚基羰基氨基或1，8-萘啶-2-基羰基氨基等雜芳基羰基氨基等。
“芳基羰基氨基”可以列舉如苯甲酰基氨基、1-萘基羰基氨基、2-萘基羰基氨基等芳基羰基氨基。
“碳原子數(shù)為1～10的烷?；被币馑际侵柑荚訑?shù)為2～10的直鏈或支鏈烷?；被梢粤信e如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基、己酰氨基、庚酰氨基、辛酰氨基、壬酰氨基或癸酰氨基等。
“芳基”意思是指例如苯基或萘基等芳基。
“雜芳基”意思是指含有1或2個(gè)以上、優(yōu)選1～3個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的相同或不同雜原子的5元或6元單環(huán)式芳族雜環(huán)基、或者該單環(huán)式芳族雜環(huán)基與上述芳基縮合的或相同或不同的該單環(huán)式芳族雜環(huán)基相互縮合的稠環(huán)式芳族雜環(huán)基，可以列舉如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并[1，3]二唑基(dioxol group)、二苯并呋喃基、チアアンスレニル(thiaanthrenyl)基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、咪唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基等。
“芳環(huán)基”意思是指“由兩個(gè)取代基取代的芳基”。
“雜芳環(huán)基”意思是指“由兩個(gè)取代基取代的雜芳基”。
“碳原子數(shù)為1～6的烷?；币馑际侵柑荚訑?shù)為1～6的直鏈或支鏈烷酰基，可以列舉如乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊酰基或新戊?；?。
“芳氧基”可以列舉如苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基等。
“碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；?、磺?；⒀踉?、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 [式中，R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基]所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基”意思是指例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞丙基、丁烯基或通式 [式中，Y表示硫原子、亞磺?；?、磺酰基、氧原子、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 (式中，R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基)表示的基團(tuán)；n4和n5表示1～6的整數(shù)，兩者合計(jì)不超過6]等。
“吸電子基團(tuán)”意思是指鹵原子、硝基、羰基、羧基、氰基或磺基等在分子內(nèi)吸引σ電子或π電子的基團(tuán)。
“鹽”意思是指由官能團(tuán)與酸或堿形成的鹽，例如，當(dāng)官能團(tuán)為羧基、磺基或硫醇基時(shí)，可以列舉如由其與鈉、鉀或鋰等堿金屬，三乙胺或三乙胺等有機(jī)胺形成的鹽；當(dāng)官能團(tuán)為氨基時(shí)，可以列舉如由其與鹽酸、硫酸或硝酸等酸形成的鹽；當(dāng)官能團(tuán)為硫醇基時(shí)，可以列舉如由其與鈉、鉀或鋰等堿金屬形成的鹽。
“dba”意思是指二亞芐基丙酮(dibenzylideneacetone)。
“Ph”意思是指苯基。
“i-Pr”意思是指異丙基。
“Me”意思是指甲基。
“t-Bu”意思是指叔丁基。
“Cp”表示茂基。
其次，對本發(fā)明的制備方法進(jìn)行具體說明。
使通式[III] [式中，R1表示氫原子、鹵原子、氰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10的烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺?；⑻荚訑?shù)為1～10的烷基磺?；?、羥基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷?；被⒎蓟驶被?、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；?；Y1表示碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；?、磺?；?、氧原子、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 (式中，R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基)所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基；X表示溴原子、氯原子、三氟甲烷磺酰氧基、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或硝基苯磺酰氧基；n1表示0或1；通式 表示的基團(tuán)意思是指芳環(huán)基或雜芳環(huán)基。但當(dāng)X為氯原子時(shí)，通式 (式中，R1、n1和Y1具有上述的定義)表示的基團(tuán)為吸電子基團(tuán)]表示的芳基或雜芳基化合物或其鹽，在選自乙酸鈀、Pd2(dba)3和Pd(dba)2的鈀化合物；選自碳酸銫、通式
[式中，R3、R4和R5可以相同也可以不同，表示碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基或吡啶基]表示的胺衍生物、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯的堿；和選自式 表示的化合物(別名DPPF；[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵])、式[化1] 表示的化合物(別名1，1’-雙(二異丙基膦)二茂鐵)、式 表示的化合物(別名1，1’-雙(二叔丁基膦)二茂鐵)、式 表示的化合物(別名DPEphos)、式 表示的化合物(別名homoxantphos)、式
表示的化合物(別名DEFphos)、式 表示的化合物(別名Xantphos)、式 表示的化合物(別名MeXantphos)、式 表示的化合物(別名t-Bu-xantphos)、式 表示的化合物(別名Thiaxantphos)和式 表示的化合物(別名Nixantphos)的磷化合物的存在下，與通式[II]
[式中，R6或R7可以相同也可以不同，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、氨基或苯基；n2表示0～6；R8表示氫原子、鹵原子、氰基、氨基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、三甲基硅烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10的烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺酰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；⒘u基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷?；被⒎蓟驶被㈦s芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；蛲ㄊ?(式中，Y2表示碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；⒒酋；?、氧原子、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 (式中，R7表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基)所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基；n3表示0或1；R9表示氫原子、鹵原子、氰基、氨基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺酰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺酰基、羥基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷酰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；?表示的基團(tuán)；通式 表示的基團(tuán)意思是指芳環(huán)基或雜芳環(huán)基]表示的硫醇化合物或其鹽反應(yīng)來制備通式 [式中，R1、Y1、R6、R7、R8、n1、n2和通式 表示的基團(tuán)具有上述的定義]表示的硫醚化合物或其鹽的工序可以通過在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中，相對于通式[III]表示的芳基化合物、雜芳基化合物或其鹽分別加入0.005當(dāng)量～0.1當(dāng)量的磷化合物、0.005當(dāng)量～0.1當(dāng)量的鈀化合物、1.5當(dāng)量～2當(dāng)量的堿，在50℃～100℃下反應(yīng)2小時(shí)～15小時(shí)來進(jìn)行。對反應(yīng)無不良影響的溶劑可以列舉如二烷、甲苯、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲醚或二乙醚等。
堿可以列舉出碳酸銫、通式 [式中，R3、R4和R5可以相同也可以不同，表示碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基或吡啶基]表示的胺衍生物、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
其中，通式 [式中，R3、R4和R5可以相同也可以不同，表示碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基或吡啶基]表示的胺衍生物可以列舉如二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、三甲胺、二芐基甲胺、4-二甲氨基吡啶或三芐基胺等叔胺。
其次，制備通式[I-b] [式中，R1、Y1、n1和通式 表示的基團(tuán)具有上述的定義]表示的硫醇化合物或其鹽的工序可以通過以下公知文獻(xiàn)中公開的硫醇基上結(jié)合的取代基(保護(hù)基)的脫離方法和按照該方法的脫離方法來進(jìn)行實(shí)施，上述工序的特征在于得到通式[I-a] [式中，R1、Y1、Re、n1、通式 表示的基團(tuán)具有上述的定義]表示的硫醚化合物或其鹽，然后將所得通式[I-a]表示的硫醚化合物中的Re表示的保護(hù)基脫去。
Alan R.Katritzky等，Tetrahedron Letters(四面體學(xué))，第25卷 第12號 1223頁～1226頁(1984年)Daniel A.Pearson等，Tetrahedron Letters(四面體學(xué))，第30卷 第21號 2739頁～2742頁(1989年)Constantions G.Screttas等，Tetrahedron Letters(四面體學(xué))，第44卷 第5633頁～5635頁(2003年)Austin K.Flatt等，Tetrahedron Letters(四面體學(xué))，第44卷 第6699頁～6702頁(2003年)Jean-Michel Becht等，Journal of Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)雜志)，第68卷 第5758頁～5761頁(2003年)Bulletion of the Chemical Society of Japan(日本化學(xué)會刊)，第37卷 第433頁～434頁(1964年)但當(dāng)Re表示的保護(hù)基為通式
(式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基時(shí)和Re表示的保護(hù)基為通式 (式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基時(shí)，利用本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)的方法可以簡便且有效率地除去上述Re表示的保護(hù)基。
即，當(dāng)Re表示的保護(hù)基為通式 (式中，Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)時(shí)，當(dāng)利用醇鉀或醇鈉的處理來實(shí)施該Re表示的保護(hù)基的脫離工序時(shí)，可以通過在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中，相對于1當(dāng)量原料使用1.5～5當(dāng)量、優(yōu)選2～3當(dāng)量醇鉀或醇鈉，在-10℃～120℃下使之作用1小時(shí)～24小時(shí)、優(yōu)選2小時(shí)～6小時(shí)來進(jìn)行。
“醇鉀或醇鈉”可以列舉如甲醇鉀、乙醇鉀、正丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、異丁醇鉀、叔丁醇鉀、正戊醇鉀、正己醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、異丁醇鈉、叔丁醇鈉、正戊醇鈉或正己醇鈉、甲醇鈉，優(yōu)選為正丁醇鉀、異丁醇鉀、叔丁醇鉀、正丁醇鈉、異丁醇鈉或叔丁醇鈉。
本工序中使用的“對反應(yīng)無不良影響的溶劑”可以列舉如二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、二甲基亞砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選為二甘醇二甲醚或N，N-二甲基乙酰胺。
通式 (式中，Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)可以列舉如苯乙基、4-硝基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、2，4-二硝基苯乙基或3，4-二甲氧基苯乙基，優(yōu)選為苯乙基。
并且，當(dāng)Re表示的保護(hù)基為通式 (式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)、(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基時(shí)，該Re表示的保護(hù)基的脫離工序是在一種選自銅化合物、鐵化合物、鈷化合物、銀化合物和鈦化合物的添加物存在下，利用通式 (式中，Rg表示鹵原子或碳原子數(shù)為1～10的烷基；Rh表示碳原子數(shù)為1～10的烷基)表示的鎂化合物來進(jìn)行的處理時(shí)，可以通過在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中，相對于1摩爾原料在0.05～1當(dāng)量、優(yōu)選0.05～0.5當(dāng)量添加物的存在下，相對于1當(dāng)量原料使用1.5～5當(dāng)量、優(yōu)選2～3當(dāng)量鎂化合物，在-10℃～100℃、優(yōu)選-10℃～50℃下使之作用1小時(shí)～36小時(shí)、優(yōu)選2小時(shí)～24小時(shí)來實(shí)施。
通式 (式中，Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基)表示的基團(tuán)可以列舉如芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二硝基芐基或3，4-二甲氧基芐基，優(yōu)選為芐基。
本工序中使用的“對反應(yīng)無不良影響的溶劑”可以列舉如二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙醚、二烷、甲基四氫呋喃、四氫呋喃或甲基叔丁基醚，優(yōu)選為二甘醇二甲醚。
本工序中使用的“添加物”可以列舉如CuCl2、CuCl2·2H2O、FeCl3、FeCl2、TiCl2(i-PrO)2、Cu(CF3SO2O)2、CoCl2、AgNO3或Cp2TiCl2(式中Cp表示茂基)，優(yōu)選為CuCl2、CuCl2·2H2O或Cp2TiCl2。
本工序中使用的“鎂化合物”可以列舉如二甲基鎂、二乙基鎂、二正丁基鎂、二正丙基鎂、氯化正丁基鎂、溴化正丁基鎂、氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、氯化乙基鎂、溴化乙基鎂、氯化正丙基鎂、溴化正丙基鎂、氯化異丙基鎂或溴化異丙基鎂，優(yōu)選為二正丁基鎂、氯化正丁基鎂或溴化正丁基鎂。
以上工序中得到的產(chǎn)物，可以通過其自身已知的方法來進(jìn)行純化、分離，例如使用硅膠或吸附樹脂等的柱色譜法、液相色譜法、薄層色譜法、根據(jù)需要將溶劑提取或重結(jié)晶·重沉淀等常用的分離純化方法單獨(dú)或適當(dāng)組合使用。
本發(fā)明的制備方法的原料可以使用市售品或利用公知的制備方法制備的原料。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下列舉實(shí)施例來具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受限于此。
Pd2(dba)3從ジョンソンアンドマツセイ(Johnson & Matthey)購入。Xantphos從アルドリツチ(Aldrich)購入。無水K3PO4、無水K2CO3、無水Na2CO3、無水Cs2CO3從和光純藥購入。本實(shí)施例中使用的其他試劑從東京化成和ストレム(Strem)購入。硫醇類、芳基鹵類、三氟磺酸烯丙酯有機(jī)溶劑從東京化成購入，用分子篩(molecular sieves)4干燥后，脫氣、使用。
實(shí)施例中的全部反應(yīng)都在干燥氮?dú)夥障率褂媒?jīng)干燥器干燥的玻璃容器來進(jìn)行。
高效液相色譜法使用日立制高效液相色譜儀D-7000(YMC basic反相柱)；柱色譜法使用EM硅膠60(粒徑0.04～0.63μm)作為載體。
NMR數(shù)據(jù)利用ブルカ-(Bruker)AV-500進(jìn)行測定。
實(shí)施例1～實(shí)施例27按照以下基本操作法來制備實(shí)施例1～實(shí)施例27所涉及的化合物。
(基本操作法)將芳基鹵或雜芳基鹵或磺酸芳基酯、堿和硫醇化合物、干燥1，4-二烷裝入圓底燒瓶中，對裝入了所得混合物的圓底燒瓶反復(fù)進(jìn)行3次氮?dú)庵脫Q，使之成氮?dú)夥铡Ｈ缓?，加入Pd2(dba)3、Xantphos和硫醇化合物作為催化劑，之后再反復(fù)進(jìn)行2次氮?dú)庵脫Q，加熱回流6小時(shí)～13小時(shí)。利用高效液相色譜法確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，將得到的反應(yīng)液冷卻至室溫，濾去不溶物，濃縮濾液。將得到的濃縮物利用使用了硅膠的快速柱色譜法進(jìn)行分離純化，得到目標(biāo)硫醚化合物。如果可能，使用適當(dāng)?shù)娜軇┦蛊浣Y(jié)晶來進(jìn)行純化。
實(shí)施例1
4-甲氧基芐基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量溴苯(211μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量4-甲氧基芐硫醇(279μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2Net(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.2ml4-甲氧基芐基苯硫醚的性狀、收量和收率淡黃色固體，收量414mg，收率90％快速柱色譜法(flash column chromatography)的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5∶1熔點(diǎn)79℃～80℃1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.17-7.31(m，7H)，6.81(dt，2H，J＝2.1Hz，6.5Hz)，4.07(s，2H)，3.77(d，3H，J＝2.1Hz)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm159.18，136.97，130.34，130.18，129.80，129.22，126.66，114.31，55.66，38.86.
實(shí)施例2
二苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量溴苯(211μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿的使用量i-Pr2Net(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.2ml二苯硫醚的性狀、收量和收率無色液體，收量316mg，收率85％快速柱色譜法的展開溶劑己烷1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.21-7.35(m，10H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm136.21，131.46，129.60，127.45.
實(shí)施例33-硝基苯基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量3-硝基溴苯(404mg，2mmol)
硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量8.1mL3-硝基苯基苯硫醚的性狀、收量和收率淡黃色液體，收量416mg，收率90％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5∶11H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.99-8.04(m，4H)，7.47-7.51(m，3H)，7.39-7.43(m，2H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm134.26，133.45，132.14，129.87，129.68，128.98，128.96，128.40，123.17，120.93.
實(shí)施例43-苯硫基苯甲醛的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量3-溴苯甲醛(233μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmol
Xantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.7mL3-苯硫基苯甲醛的性狀、收量和收率無色液體，收量368mg，收率86％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝15∶11H NMR CDCl3，500MHz)δppm9.93(s，1H)，7.76(dt，1H，J＝1.8Hz)，7.69-7.71(m，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.42-7.45(m，3H)，7.26-738(m，3H).
13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm192.16，139.22，137.52，135.76，134.03，132.89，131.03，130.11，129.98，128.57，128.03.
實(shí)施例54-苯硫基苯乙酮的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量4-溴苯乙酮(398mg，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol
堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量8mL4-苯硫基苯乙酮的性狀、收量和收率白色固體，收量411mg，收率90％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝10∶1熔點(diǎn)66℃～67℃1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.82(dt，2H，J＝1.8Hz，6.7Hz)，7.50(dt，2H，J＝1.8Hz，7.8Hz)，7.38-7.42(m，3H)，7.21(dt，2H，J＝1.8Hz，6.7Hz)，2.55(s，3H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm197.13，144，92，134.52，133.87，132.13，129.69，128.90，128.80，127.50，26.47.
實(shí)施例63-苯硫基苯甲醚的制備 加熱回流時(shí)間15小時(shí)芳基鹵及其使用量4-溴苯甲醚(250μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol
堿及其使用量Cs2CO3(652mg，4mmol)1，4-二烷的使用量5mL 苯硫基苯甲醚的性狀、收量和收率淡黃色液體，收量311mg，收率72％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝15∶11H NMR(500MHz，DMSO)δppm7.41(dt，2H，J＝2.1Hz，6.8Hz)，7.13-7.24(m，5H)，6.89(dt，2H，J＝2.1Hz，6.8Hz)，3.81(s，3H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm160.25，139.01，135.76，129.33，128.64，126.18，124.75，115.40，55.77.
實(shí)施例74-(4-甲氧苯基)硫基苯甲醚的制備 加熱回流時(shí)間8小時(shí)芳基鹵及其使用量4-溴苯甲醚(250μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量4-甲氧基苯硫酚(246μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量8.1mL4-(4-甲氧苯基)硫基苯甲醚的性狀、收量和收率
淡黃色液體，收量389mg，收率79％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5∶11H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.27(dd，4H，J＝2.1Hz，6.7Hz)，6.83(dd，4H，J＝2.1Hz，6.8Hz)，3.78(s，6H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm158.99，132.73，127.45，114.76，55.35.
實(shí)施例82-甲苯基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間7小時(shí)芳基鹵及其使用量2-溴甲苯(241μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.8mL2-甲苯基苯硫醚的性狀淡黃色液體快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝15∶1
1H NMR(500MHz，DMSO)δppm7.19-7.29(m，9H)，2.38(s，3H)13C NMR(CDCl3，125MHz)ppm133.43，131.01，130.05，129.54，129.48，128.32，127.95，127.57，127.13，126.75，21.00.
實(shí)施例92-異丙基苯基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量溴苯(211μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量2-異丙基苯硫醇(303μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.2mL異丙基苯硫醚的性狀、收量和收率無色液體，收量402mg，收率88％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝10∶11H NMR(CDCl3，500MHz)δppm
7.11-7.36(m，9H)，3.56(hept，1H，J＝6.9Hz)，1.21(d，6H，J＝6.9Hz)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm150.51，137.37，133.93，132.50，129.36，129.04，128.46，126.58，126.11，126.09，30.64，23.54.
實(shí)施例105-(2’-異丙基苯硫基)-2-甲基吡啶的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)雜芳基鹵及其使用量5-溴-2-甲基吡啶(344mg，2mmol)硫醇化合物及其使用量2-異丙基苯硫醇(303μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量7.0mL5-(2’-異丙基苯硫基)-2-甲基吡啶的性狀、收量和收率無色液體，收量443mg，收率91％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝15∶1
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm8.39(d，1H，J＝2.3Hz)，7.40(dt，1H，J＝2.4Hz，8.1Hz)，7.34(dt，1H，J＝1.4Hz，7.8Hz)，7.26-7.29(m，1H)，7.21(dt，1H，J＝1.4Hz，7.8Hz)，7.05-7.12(m，2H)，3.54(hept，1H，J＝6.9Hz)，2.52(s，3H)，1.22(d，6H，J＝6.9Hz)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm156.62，150.29，149.87，138.16，132.90，132.27，130.43，128.40，126.72，126.15，123.62，30.65，23.99，23.49.
實(shí)施例115-苯硫基吲哚的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)雜芳基鹵及其使用量5-溴吲哚(392μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量8.0mL5-苯硫基吲哚的性狀、收量和收率白色固體，收量405mg，收率90％
快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝10∶1熔點(diǎn)98℃～99℃1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm8.18(bs，1H)，7.85(d，1H，J＝0.8Hz)，7.31-7.36(m，2H)，7.15-7.23(m，5H)，7.07-7.11(m，1H)，6.53(dd，1H，J＝0.8Hz，2.1Hz)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm8.140.12，136.08，129.31，129.23，128.64，128.14，127.77，125.76，125.55，12實(shí)施例12 加熱回流時(shí)間8小時(shí)芳基鹵及其使用量溴苯(211μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量4-巰基苯酚(252mg，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.2mL4-苯硫基苯酚的性狀、收量和收率無色液體，收量356mg，收率88％快速柱色譜法的展開溶劑
己烷/乙酸乙酯＝10∶11H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.36(dt，2H，J＝2.1Hz，6.7Hz)，7.22-7.25(m，2H)，7.12-7.18(m，3H)，6.81(dt，2H，J＝2.1Hz，6.7Hz)，5.18(bs，1H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm155.81，138.36，135.49，128.96，128.35，125.88，124.66，116.49實(shí)施例13環(huán)己基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間13小時(shí)芳基鹵及其使用量溴苯(211μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量環(huán)己硫醇(245μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.2mL環(huán)己基苯硫醚的性狀、收量和收率無色液體，收量308mg，收率80％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝10∶1
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.38-7.40(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)，3.07-3.13(m，1H)，1.97-2.00(m，2H)，1.75-1.79(m，2H)，1.60-1.63(m，1H)，1.23-1.41(m，5H).
13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm135.58，132.27，129.13，126.97，46.98，33.75，26.46，26.17.
實(shí)施例14芐基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間8小時(shí)芳基鹵及其使用量溴苯(211μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量芐硫醇(235μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.2mL芐基苯硫醚的性狀、收量和收率黃色固體，收量368mg，收率92％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝15∶1熔點(diǎn)40℃～41℃
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.16-7.31(m，10H)，4.10(s，2H)13C NMR(CDCl3，500MHz)δppm137.89，136.80，130.26，129.25，128.90，127.59，126.76，39.48.
實(shí)施例15苯基2-(4-吡啶基)乙基硫醚的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量溴苯(211μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量4-吡啶乙硫醇鹽酸鹽(351mg，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(1.05mL，6mmol)1，4-二烷的使用量4.2mL苯基2-(4-吡啶基)乙基硫醚的性狀、收量和收率淡黃色液體，收量396mg，收率92％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5∶1
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm8.51(d，1H，J＝1.6Hz)，8.50(d，1H，J＝1.6Hz)，7.29-7.37(m，4H)，7.20-7.23(m，1H)，7.11(d，2H，J＝6.0Hz)，3.17(dt，2H，J＝7.3Hz，8.0Hz)，2.91(dt，2H，J＝7.3Hz，8.0Hz)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm150.28，149.26，135.98，130.17，129.46，126.87，124.29，35.23，34.52.
實(shí)施例163-苯硫基丙酸2-乙基己酯的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量溴苯(211μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量3-巰基丙酸2-乙基己酯(460μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量4.2mL3-苯硫基丙酸2-乙基己酯的性狀、收量和收率無色液體，收量518mg，收率88％快速柱色譜法的展開溶劑己烷
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.35-7.38(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，4.01(dd，2H，J＝2.7Hz，5.7Hz)，3.17(dd，2H，J＝4.3Hz，7.4Hz)，2.63(dd，2H，J＝4.3Hz，7.4Hz)，1.57(m，1H)，1.36(m，2H)，1.30(m，6H)，0.87-0.90(m，6H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm171.92，135.32，130.07，129.02，126.54，67.21，38.73，34.49，30.41，29.14，28.92，23.79，22.97，14.05，11.00實(shí)施例175-(4-甲氧基芐硫基)-2-甲基吡啶的制備 加熱回流時(shí)間7小時(shí)芳基鹵及其使用量5-溴-2-甲基吡啶(344mg，2mmol)硫醇化合物及其使用量4-甲氧苯基硫醇(279μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量13.8mL5-(4-甲氧基芐硫基)-2-甲基吡啶的性狀、收量和收率白色固體，收量417mg，收率85％快速柱色譜法的展開溶劑
己烷/乙酸乙酯＝2∶1熔點(diǎn)59℃～60℃1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm8.41(d，1H，J＝2.2Hz)，7.45(dt，1H，J＝2.4Hz，8.1Hz)，7.13(dt，2H，J＝2.0Hz，6.7Hz)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，6.80(dt，2H，J＝2.0Hz，6.7Hz)，4.00(s，2H)，3.78(s，3H)，2.51(s，3H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm159.25，157.34，151.78，139.85，130.37，129.56，123.59，114.34，55.64，39.81，24.42.
實(shí)施例182-甲基-5-苯乙硫基吡啶的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基鹵及其使用量5-溴-2-甲基吡啶(344mg，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯乙硫醇(268μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量6.9mL2-甲基-5-苯乙硫基吡啶的性狀、收量和收率
淡黃色液體，收量381mg，收率83％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5∶11H NMR(CDCl3，500MHz)δppm8.50(d，1H，J＝2.3Hz)，7.57(dt，H，J＝2.4Hz，8.1Hz)，7.29(dd，2H，J＝7.1Hz，7.6Hz)，7.22(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.17(dd，2H，J＝1.2Hz，7.1Hz)，7.08(d，1H，J＝8.1Hz)，3.12(dd，2H，J＝7.5Hz，8.1Hz)，2.89(dd，2H，J＝7.5Hz，8.1Hz)，2.53(s，3H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm156.61，150.62，139.78，138.53，129.52，128.55，128.51，126.55，123.38，36.06，35.78，23.98.
實(shí)施例194-硝基苯基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間7小時(shí)芳基磺酸酯及其使用量4-硝基苯三氟甲烷磺酸酯(542mg，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol
堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量10.8mL4-硝基苯基苯硫醚的性狀、收量和收率淡黃色固體，收量425mg，收率92％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝10∶1熔點(diǎn)54℃～55℃1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm8.06(dt，2H，J＝2.0Hz，7.0Hz)，7.53-7.55(m，2H)，7.46(d，2H，J＝2.4Hz)，7.45(d，1H，J＝1.0Hz)，7.18(dt，2H，J＝2.0Hz，7.0Hz)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm148.90，145.78，135.15，130.88，130.44，130.07，127.11，124.44.
實(shí)施例204-甲苯基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間15小時(shí)芳基磺酸酯及其使用量4-甲苯基三氟甲烷磺酸酯(358μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)
1，4-二烷的使用量7.2mL4-甲苯基苯硫醚的性狀、收量和收率淡黃色油，收量316mg，收率79％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5∶11H NMR(500MHz)δppm7.45-6.90(m，Ar-H)，2.26(s，3H，CH3)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm137.52，136.98，132.09，131.20，130.10，129.68，128.89，126.33，21.05.
實(shí)施例21二苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基磺酸酯及其使用量苯三氟磺酸酯(324μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量6.5mL二苯硫醚的性狀、收量和收率無色液體，收量335mg，收率90％快速柱色譜法的展開溶劑己烷
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.21-7.35(m，10H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm136.21，131.46，129.60，127.45實(shí)施例221-萘基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間7小時(shí)芳基磺酸酯及其使用量1-萘基三氟甲烷磺酸酯(393μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量7.9mL1-萘基苯硫醚的性狀、收量和收率無色液體，收量435mg，收率92％快速柱色譜法的展開溶劑己烷1H NMR(500MHz)δppm
8.37-8.39(m，1H)，7.83-7.87(m，2H)，7.66(dt，1H，J＝1.1Hz，7.2Hz)，7.49-7.52(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝7.2Hz，8.2Hz)，7.14-7.22(m，5H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm137.35，134.66，134.02，132.98，131.66，129.63，129.50，129.41，128.98，127.37，126.85，126.55，126.25，126.06實(shí)施例234-甲氧基苯硫基苯甲醚的制備 加熱回流時(shí)間15小時(shí)芳基磺酸酯及其使用量4-甲氧苯基三氟甲烷磺酸酯(362μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量Cs2CO3(652mg，4mmol)1，4-二烷的使用量7.2mL4-甲氧基苯硫基苯甲醚的性狀、收量和收率淡黃色液體，收量268mg，收率62％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝15∶11H NMR(500MHz，DMSO)δppm7.41(dt，2H，J＝6.8Hz，2.1Hz)，7.13-7.24(m，5H)，6.89(dt，2H，J＝6.8Hz，2.1Hz)，3.81(s，3H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm160.25，139.01，135.76，129.33，128.64，126.18，124.75，115.40，55.77實(shí)施例244-硝基苯基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間13小時(shí)芳基鹵及其使用量4-硝基氯苯(315mg，2mmol)硫醇化合物及其使用量苯硫酚(205μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量Cs2CO3(652mg，4mmol)1，4-二烷的使用量6.3mL4-硝基苯基苯硫醚的性狀、收量和收率淡黃色固體，收量425mg，收率92％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝10∶1熔點(diǎn)54℃～55℃
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm8.06(dt，2H，J＝7.0Hz，2.0Hz)，7.53-7.55(m，2H)，7.46(d，2H，J＝2.4Hz)，7.45(d，1H，J＝1.0Hz)，7.18(dt，2H，J＝7.0Hz，2.0Hz)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm148.90，145.78，135.15，130.88，130.44，130.07，127.11，124.44.
實(shí)施例254-硝基苯基2-異丙基苯硫醚的制備 加熱回流時(shí)間8小時(shí)芳基鹵及其使用量4-硝基氯苯(315mg，2mmol)硫醇化合物及其使用量2-異丙基苯硫醇(303μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量Cs2CO3(652mg，4mmol)1，4-二烷的使用量6.3mL4-硝基苯基異丙基苯硫醚的性狀、收量和收率淡黃色固體，收量410mg，收率75％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5∶1熔點(diǎn)91℃～92℃
1H NMR(500MHz)δppm8.03-8.06(m，2H)，7.50-7.54(m，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.05-7.08(m，2H)，3.47(hept，1H，J＝6.9Hz)，1.19(d，6H，J＝6.9Hz).
13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm153.34，149.84，145.46，137.32，131.31，128.35，127.73，127.44，126.21，124.40，31.48，24.15.
實(shí)施例263-苯硫基丙酸2-乙基己酯的制備 加熱回流時(shí)間6小時(shí)芳基磺酸酯及其使用量苯三氟甲烷磺酸酯(324μL，2mmol)硫醇化合物及其使用量3-巰基丙酸2-乙基己酯(460μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量i-Pr2NEt(700μL，4mmol)1，4-二烷的使用量6.5mL3-苯硫基丙酸2-乙基己酯的性狀、收量和收率無色液體，收量530mg，收率90％快速柱色譜法的展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝10∶1
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.35-7.38(m，2H)，7.31-7.28(m， 2H)，7.19-7.23(m，1H)，4.01(dd，2H，J＝2.7Hz，5.7Hz)，3.17(dd，2H，J＝4.3Hz，7.4Hz)，2.63(dd，2H，J＝4.3Hz，7.4Hz)，1.57(m，1H)，1.36(m，2H)，1.30(m，6H)，0.87-0.90(m，6H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm171.92，135.32，130.07，129.02，126.54，67.21，38.73，34.49，30.41，29.14，28.92，23.79，22.97，14.05，11.00實(shí)施例273-(4-硝基苯硫基)丙酸2-乙基己酯的制備 加熱回流時(shí)間13小時(shí)芳基鹵及其使用量4-硝基氯苯(315mg，2mmol)硫醇化合物及其使用量3-硫基丙酸2-乙基己酯(460μL，2mmol)Pd2(dba)3的使用量46mg，0.05mmolXantphos的使用量58mg，0.1mmol堿及其使用量Cs2CO3(652mg，4mmol)1，4-二烷的使用量6.3mL3-(4-硝基苯硫基)丙酸2-乙基己酯的性狀、收量和收率無色液體，收量475mg，收率70％快速柱色譜法的展開溶劑
己烷/乙酸乙酯＝15∶11H NMR(CDCl3，500MHz)δppm8.14(dt，2H，J＝7.0Hz，2.0Hz)，7.36(dt，2H，J＝2.0Hz，7.0Hz)，4.04(dd，2H，J＝5.7Hz，3.0Hz)，3.31(t，2H，J＝7.3Hz)，2.72(t，2H，J＝7.3Hz)，1.59(m，1H)，1.38-1.28(m，8H)，0.89(t，6H，J＝7.3Hz)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm171.29，146.37，126.65，124.10，67.54，38.74，33.69，30.40，28.92，27.18，23.78，22.97，14.04，10.99實(shí)施例283-(4-甲氧基苯基)硫基苯甲酸的制備 向圓底燒瓶中裝入3-溴苯甲酸(402mg，2mmol)、i-Pr2NEt(700μL，4mmol)、干燥1，4-二烷(8mL)，對裝入了所得混合物的圓底燒瓶反復(fù)進(jìn)行3次氮?dú)庵脫Q。接著，加入Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、Xantphos(58mg，0.1mmol)和4-甲氧基苯硫酚(246μL，2mmol)，然后反復(fù)進(jìn)行2次氮?dú)庵脫Q，之后加熱回流6小時(shí)。接著，用高效液相色譜法確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用乙酸調(diào)整至pH3～4，濾去不溶物，濃縮濾液。將得到的濃縮液通過以硅膠為載體的快速柱色譜法(展開劑己烷/乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行分離、純化，得到432mg(收率83％)的白色固體3-(4-甲氧基苯基)硫基苯甲酸。
熔點(diǎn)120℃～121℃1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.89(t，1H，J＝1.6Hz)，7.85(dt，1H，J＝1.6Hz，8.8Hz)，7.45(dt，2H，J＝2.1Hz，8.8Hz)，7.32-7.35(m，2H)，6.93(dt，2H，J＝2.1Hz，8.8Hz)，3.84(s，3H)13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm171.20，160.28，140.16，135.95，132.76，129.97，129.15，129.00，127.31，122.99，115.27，55.40.
比較例1～6向二甲氧基乙烷(10.5mL)中加入化合物(A)(350mg，2mmol)和化合物(B)(420mg，3mmol)，向溶劑(4)中加入鈀化合物(1)(10％mol)和磷化合物(2)(10％mol)以及堿(3)，回流2小時(shí)。其結(jié)果如表-1所示。
由表-1可以明確判明即使使用本發(fā)明的原料化合物溴苯來進(jìn)行公知的Suzuki-Miyaura反應(yīng)，也得不到目標(biāo)硫醚化合物(C)，或者即使可以得到，其收率作為工業(yè)制備方法也不適合。

表-1

DMSO二甲基亞砜KOt-Bu叔丁醇鉀D-t-BPF1，1’-雙(二叔丁基膦)二茂鐵(1，1’-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene) 實(shí)施例29 在氮?dú)猸h(huán)境下，將芐基苯硫醚(92.5mg，0.462mmol)和氯化銅(II)二水合物(7.9mg，0.0463mmol)溶解在二甘醇二甲醚(1mL)中，加入1.0M的二丁基鎂的己烷溶液(1.16mL，1.16mmol)。加熱至50℃后，攪拌5小時(shí)，用高效液相色譜法進(jìn)行分析，分別得到目標(biāo)產(chǎn)物苯硫酚(34.6mg，收率68％)和二苯基二硫醚(15.1mg，收率30％)。應(yīng)說明的是，原料芐基苯硫醚的回收率為2％(1.9mg)。
實(shí)施例30～40

在氮?dú)猸h(huán)境下，將芐基苯硫醚(1當(dāng)量)和添加物(10％mmol)溶解在二甘醇二甲醚(1mL)中，加入1.0M的二正丁基鎂的己烷溶液(2.5當(dāng)量)作為鎂化合物。在表-2所示的條件下使之反應(yīng)，用高效液相色譜法分析得到的反應(yīng)液，目標(biāo)產(chǎn)物苯硫酚(1)和二苯基二硫醚(2)的收率以及原料芐基苯硫醚的回收率匯總在表-2中。
由表-2判明通過使用添加物可以除去芐基。
表-2

Tf表示三氟甲烷磺?；?br> Cp表示茂基。
實(shí)施例41

在氮?dú)猸h(huán)境下，將苯乙基苯硫醚(99mg，0.462mmol)和叔丁醇鉀(104mg，0.927mmol)懸浮在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中。在室溫下攪拌2小時(shí)，利用高效液相色譜法進(jìn)行分析，分別得到目標(biāo)產(chǎn)物苯硫酚(45.3mg，收率89％)和二苯基二硫醚(1mg，收率2％)。應(yīng)說明的是，原料苯乙基苯硫醚的回收率為0.2％(0.2mg)。
實(shí)施例42～46在氮?dú)猸h(huán)境下，將苯乙基苯硫醚(1當(dāng)量)和堿(1)懸浮在溶劑(2)中。使之在表-3的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。將得到的反應(yīng)液用高效液相色譜法進(jìn)行分析，匯總目標(biāo)產(chǎn)物苯硫酚(a)的收率和原料苯乙基苯硫醚的回收率。
表-3中，由目標(biāo)產(chǎn)物苯硫酚(a)的收率可知，叔丁醇鉀對工業(yè)上脫離苯乙基是有用的。

表-3


DMSO表示二甲基亞砜。
KOt-Bu表示叔丁醇鉀。
LiOt-Bu表示叔丁醇鋰。
DMI表示1，3-二甲基-2-咪唑啉酮。
NMP表示N-甲基吡咯烷酮。
DMA表示N，N-二甲基乙酰胺。
實(shí)施例47

在氮?dú)猸h(huán)境下，將2-甲基-5-芐硫基吡啶(1當(dāng)量)和Cp2TiCl2(10％mmol)溶解在二甘醇二甲醚(1mL)中，加入1.0M二正丁基鎂的己烷溶液(2.5當(dāng)量)，在0℃下使之反應(yīng)1小時(shí)。將得到的反應(yīng)液用高效液相色譜法進(jìn)行分析，確認(rèn)得到100％收率的2-甲基-5-巰基吡啶。
在實(shí)施例29～實(shí)施例47和比較例7～比較例10的反應(yīng)液的分析中使用的高效液相色譜法的測定條件如下。
柱YMC AM-303(YMC公司制)柱尺寸直徑4.6mm長度250mm粒徑(particle size)5μm柱溫40℃流速(Flow rate)1.0mL/分鐘檢測波長(Detector wavelength)220nm
注入量(Injection volume)10μL流動相(Mobile phase)A0.1％磷酸(phosphoric acid)B乙腈(MeCN)A∶B＝50∶50(0分鐘)，50∶50(5分鐘)，10∶90(13分鐘)，10∶90(20分鐘)產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的硫醚化合物的制備方法，其特征在于使用容易獲得的溴化物、氯化物或磺酸鹽化合物作為原料，在弱堿性條件下按照Suzuki-Miyaura反應(yīng)可以高收率地制備目標(biāo)硫醚化合物。
因而，通過利用本發(fā)明的制備方法，可以在工業(yè)上效率良好且廉價(jià)地制備用以往的Suzuki-Miyaura反應(yīng)無法制備的、作為化工產(chǎn)品或藥品的硫醚化合物。
除此之外，利用本發(fā)明的制備方法，使用具有可以除去的取代基的硫醇化合物可以效率良好地制備硫醚化合物；如果利用公知的硫醇基保護(hù)基的脫離方法或由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的作為保護(hù)基的芐基或苯乙基的脫離方法，則可以有效率地向芳環(huán)或雜芳環(huán)中導(dǎo)入硫醇基，因此本發(fā)明在有機(jī)合成領(lǐng)域是有用的。
權(quán)利要求
1.通式[I] 表示的硫醚化合物或其鹽的制備方法，上述通式中R1、Y1、R6、R7、R8、n1、n2和通式 表示的基團(tuán)具有后述的定義，該方法的特征在于在選自乙酸鈀、Pd2(dba)3和Pd(dba)2的鈀化合物；選自碳酸銫，通式 表示的胺衍生物，式中R3、R4和R5可以相同也可以不同，表示碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基或吡啶基，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯的堿；和選自式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物和式 表示的化合物的磷化合物的存在下，使通式[III] 表示的芳基或雜芳基化合物或其鹽與通式[II] 表示的硫醇化合物或其鹽反應(yīng)，上述通式[III]中，R1表示氫原子、鹵原子、氰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10的烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺?；?、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；⒘u基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷酰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；?；Y1表示碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；⒒酋；⒀踉?、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基，上述通式中R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基；X表示溴原子、氯原子、三氟甲烷磺酰氧基、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或硝基苯磺酰氧基；n1表示0或1；通式 表示的基團(tuán)意思是指芳環(huán)基或雜芳環(huán)基；但當(dāng)X為氯原子時(shí)，通式 表示的基團(tuán)為吸電子基團(tuán)，上述通式中R1、n1和Y1具有上述的定義；上述通式[II]中，R6或R7可以相同也可以不同，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、氨基或苯基；n2表示0～6；R8表示氫原子、鹵原子、氰基、氨基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、三甲基硅烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10的烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺?；?、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；⒘u基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷酰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；蛲ㄊ?表示的基團(tuán)，上述通式中Y2表示碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；⒒酋；?、氧原子、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基，上述通式中R7表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基；n3表示0或1；R9表示氫原子、鹵原子、氰基、氨基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺?；?、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺?；?、羥基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷?；被?、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；煌ㄊ?表示的基團(tuán)意思是指芳環(huán)基或雜芳環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中通式[II]表示的硫醇化合物為通式[II-a]HS-Re表示的硫醇化合物或其鹽，上述通式中，Re為通式 表示的基團(tuán)，式中Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基；通式 表示的基團(tuán)，式中Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基；通式 表示的基團(tuán)，式中na表示1或2；(1-萘基)甲基；(2-萘基)甲基、4-甲氧苯基；4-乙酰氧基苯基；苯基；三苯甲基；二氨基甲基；2-三甲基硅烷基乙基或2-(2-乙基己氧羰基)乙基。
3.權(quán)利要求2的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中Re為通式 表示的基團(tuán)，式中Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基；通式 表示的基團(tuán)，式中Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基；通式 表示的基團(tuán)，式中na表示1或2；(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基。
4.權(quán)利要求1的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中通式[II]表示的硫醇化合物為通式[II-b]HS-Rf表示的硫醇化合物或其鹽，上述通式中，Rf表示4-吡啶基乙基、4-甲氧苯基、4-吡啶基甲基、芐基、4-乙酰氧基芐基、4-硝基芐基、4-乙酰氧基苯基、苯基、三苯甲基、二氨基甲基、2-三甲基硅烷基乙基或2-(2-乙基己氧羰基)乙基。
5.權(quán)利要求1的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中鈀化合物為Pd2(dba)3。
6.權(quán)利要求1的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中磷化合物為式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物或式 表示的化合物。
7.權(quán)利要求1的制備方法，該方法的特征在于其中堿為碳酸銫、二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、三甲胺、二芐基甲胺、4-二甲基氨基吡啶、三芐基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
8.權(quán)利要求1的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中堿為二異丙基乙胺。
9.權(quán)利要求1的硫醚化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中鈀化合物為Pd2(dba)3；磷化合物為式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物或式 表示的化合物；堿為碳酸銫、二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、二芐基甲胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
10.通式[I-b] 表示的硫醇化合物或其鹽的制備方法，上述通式中R1、Y1、n1和通式 表示的基團(tuán)具有上述的定義，該方法的特征在于在選自乙酸鈀、Pd2(dba)3和Pd(dba)2的鈀化合物；選自碳酸銫，通式 表示的胺衍生物，式中R3、R4和R5可以相同也可以不同，表示碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基或吡啶基，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯的堿；和選自式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物和式 表示的化合物的磷化合物的存在下，使通式[III] 表示的芳基或雜芳基化合物或其鹽與通式[II-a][II-a]HS-Re表示的硫醇化合物或其鹽反應(yīng)，得到通式“I-a” 表示的硫醚化合物或其鹽，然后將所得上述通式[I-a]表示的硫醚化合物中的Re表示的保護(hù)基脫去，上述通式[III]中，R1表示氫原子、鹵原子、氰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、碳原子數(shù)為1～10的烷硫基、碳原子數(shù)為1～10的烷基亞磺酰基、碳原子數(shù)為1～10的烷基磺酰基、羥基、羧基、碳原子數(shù)為2～10的烷氧羰基、碳原子數(shù)為2～10的烷酰氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰氧基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、硝基、碳原子數(shù)為1～10的烷酰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或碳原子數(shù)為1～10的烷?；籝1表示碳鏈中可以有選自硫原子、亞磺?；?、磺?；?、氧原子、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基，上述通式中R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基；X表示溴原子、氯原子、三氟甲烷磺酰氧基、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或硝基苯磺酰氧基；n1表示0或1；通式 表示的基團(tuán)意思是指芳環(huán)基或雜芳環(huán)基，但當(dāng)X為氯原子時(shí)，通式 表示的基團(tuán)為吸電子基團(tuán)，式中R1、n1和Y1具有上述的定義；上述通式[II-a]中，Re表示通式 表示的基團(tuán)，式中Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基；通式 表示的基團(tuán)，式中Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基；通式 表示的基團(tuán)，式中na表示1或2；(1-萘基)甲基；(2-萘基)甲基；4-甲氧苯基；4-乙酰氧基苯基；苯基；三苯甲基；二氨基甲基；2-三甲基硅烷基乙基或2-(2-乙基己氧羰基)乙基；上述通式“I-a”中，R1、Y1、Re、n1、通式 表示的基團(tuán)具有上述的定義。
11.權(quán)利要求1或10的制備方法，該方法的特征在于其中碳鏈中可以有選自R7表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基的通式 所示基團(tuán)的基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的亞烷基為亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞丙基、丁烯基或通式 表示的基團(tuán)；上述通式中，Y表示硫原子、亞磺?；⒒酋；⒀踉?、羰基、氧羰基、羰氧基和通式 表示的基團(tuán)，式中R2表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、芐基、苯基、萘基或吡啶基；n4和n5表示1～6的整數(shù)，兩者合計(jì)不超過6。
12.權(quán)利要求1或10的制備方法，該方法的特征在于其中n1為0。
13.權(quán)利要求1或10的制備方法，該方法的特征在于其中n2為0。
14.權(quán)利要求1或10的制備方法，該方法的特征在于其中n3為0。
15.權(quán)利要求10的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中堿為碳酸銫、二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、三甲胺、二芐基甲胺、4-二甲氨基吡啶、三芐基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
16.權(quán)利要求10的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中鈀化合物為Pd2(dba)3；磷化合物為式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物、式 表示的化合物或式 表示的化合物；堿為碳酸銫、二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、三甲胺、二芐基甲胺、4-二甲氨基吡啶、三芐基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯。
17.權(quán)利要求10的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中Re表示的保護(hù)基為通式 表示的基團(tuán)，式中Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基；通式 表示的基團(tuán)，式中Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基；(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基。
18.權(quán)利要求10的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中當(dāng)Re表示的保護(hù)基為通式 表示的基團(tuán)時(shí)，該Re表示的保護(hù)基的脫離工序是利用醇鉀或醇鈉來進(jìn)行的處理，上述通式中Rc或Rd可以相同也可以不同，表示氫原子、硝基或烷氧基。
19.權(quán)利要求10的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中當(dāng)Re表示的保護(hù)基為通式 表示的基團(tuán)，式中Ra或Rb可以相同也可以不同，表示氫原子、乙酰氧基、硝基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基；(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基時(shí)，該Re表示的保護(hù)基的脫離工序是在一種選自銅化合物、鐵化合物、鈷化合物、銀化合物、鈦化合物或它們的水合物的添加物的存在下，利用通式 表示的鎂化合物進(jìn)行的處理，上述通式中Rg表示鹵原子或碳原子數(shù)為1～10的烷基、Rh表示碳原子數(shù)為1～10的烷基。
20.權(quán)利要求19的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中添加物為CuCl2、CuCl22·H2O、FeCl3、FeCl2、TiCl2(i-PrO)2、Cu(CF3SO2O)2、CoCl2、AgNO3或Cp2TiCl2。
21.權(quán)利要求19的硫醇化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于其中鎂化合物為二甲基鎂、二乙基鎂、二正丁基鎂、二正丙基鎂、氯化正丁基鎂、溴化正丁基鎂、氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、氯化乙基鎂、溴化乙基鎂、氯化正丙基鎂、溴化正丙基鎂、氯化異丙基鎂或溴化異丙基鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及關(guān)于作為藥品或藥品制備中間體有用的硫醚化合物或硫醇化合物的、作為工業(yè)生產(chǎn)有效率且適用范圍廣的制備方法。即，本發(fā)明涉及通式[I]表示的硫醚化合物或其鹽的制備方法，其特征在于在Pd
文檔編號C07C323/20GK101068777SQ20058004155
公開日2007年11月7日 申請日期2005年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月8日
發(fā)明者伊藤孝浩, 間瀨俊明, 赤尾淳史 申請人:萬有制藥株式會社