專利名稱：制備旋光烷基琥珀酸單烷基酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備旋光烷基琥珀酸單烷基酯的新方法。
現(xiàn)有技術(shù)迄今為止，還不能令人滿意地獲得一種由它們的直接不飽和前體通過不對稱氫化而直接選擇性地形成III型體系及其旋光對映體的路徑。
R，R1＝烷基、芳基、芳基烷基(III)這可以通過例如由衣康酸單甲基酯3制備(2R)-甲基琥珀酸4-甲基酯4來證實，其中衣康酸單甲基酯3可容易地以低成本獲得。
K.Achiwa，Y.Ohga，Y.Itaka，Tetrahedron Lett.1978，19，4683在甲醇中獲得了具有60％對映體過量(＝ee＝[對映體1含量-對映體2含量]/[對映體1含量+對映體2含量])的化合物4。
W.C.Christopfel，B.D.Vineyard，J.Am.Chem.Soc.1979，101，4406在甲醇中獲得了具有55％ee的化合物4。
S.Saito，Y.Nakamura，Y.Morita，Chem.Pharm.Bull.1985，33，5284在苯/MeOH 1/4中獲得了具有90％ee的化合物4。
H.Kawano，Y.Ishii，T.Ikariya，M.Saburi，S.Yoshikawa，TetrahedronLett.1987，28，1905在甲苯/THF中獲得了具有60％ee的化合物4。
D.Carmichael，H.Doucet，J.M.Brown，Chem.Commun.1999，261 H.Kawano，T.Ikariya，Y.Ishii，M.Saburi，S.Yoshikawa et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1989，1571在甲醇中獲得了具有94％ee的化合物4。
U.Berens，M.Burk，A.Gerlach(WO00/27855；EP1127061B1)在甲醇中獲得了具有95％ee的化合物4。
因此，在無附加富集步驟的情況下，上述方法達(dá)到的光學(xué)純度不能滿足活性成分方面的要求，多數(shù)情況下的要求是對映體過量≥98％ee。
能達(dá)到較高光學(xué)純度的其它方法使用大量的催化劑，也就是低的底物/催化劑比率(s/c)，這對于工業(yè)生產(chǎn)是不經(jīng)濟(jì)的；或者所選擇的反應(yīng)條件(特別是溶劑)從環(huán)境角度著眼或出于職業(yè)安全的原因是存在問題的。
M.Ostermeier，B.Brunner，C.Korff G.Helmchen，Eur.J.Org.Chem.2003，3453在二氯甲烷中以200/1的s/c比率獲得具有97.3％ee的化合物4，在C6H5CF3中同樣以200/1的s/c比率達(dá)到了98.3％ee。在二氯乙烷中，以1000/1的s/c比率達(dá)到純度99.3％ee。
出于上述原因，所有這些方法都不適合在工業(yè)規(guī)模上由能以低成本易于獲得的烯烴前體一步直接合成旋光琥珀酸烷基酯。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種制備旋光烷基琥珀酸單烷基酯的新方法，該方法使用少量的催化劑(s/c≥20,000/1)，同時具有與環(huán)境協(xié)調(diào)的反應(yīng)條件、完全的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和高光學(xué)收率(≥98％ee)，因此能夠進(jìn)行高效、環(huán)境可接受的、成本有效的工業(yè)合成。

發(fā)明內(nèi)容
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種制備式(I)旋光烷基琥珀酸單烷基酯的方法，
其中D和E彼此獨立地為H、C1-C10烷基，R為C1-C10烷基、芳基或烷基芳基，該方法在包含式(L)磷雜環(huán)戊烷配體(phospholane ligand)的催化劑存在下， (L)其中R1和R2彼此獨立地為C1-C6烷基、芳基、烷基芳基，R1另外為氫，A為R1或 條件是B＝在兩個P原子之間具有1-5個碳原子的連接基(linker)或Cp-Fe-Cp，對映選擇性地氫化式(II)化合物
其中D、E和R具有上文所述的意義。
式(I)化合物是在各種情況下用來代表一種對映體(R或S)的旋光化合物。
對映選擇性氫化在下文中用來指下述氫化這種氫化不會獲得相同程度的兩種對映體，其中一種對映體(R或S)以高純度、特別是以對映體過量98％、99％、99.5％的純度形成。
式(II)的起始化合物可由文獻(xiàn)獲知并且可容易地通過傳統(tǒng)方法制備(對于D＝E＝H；R＝Me，參見例如，A.R.Devi，S.Rajaram，Ind.J.Chem.2000，39B，294-296或R.C.Anand，V.A.Milhotra，J.Chem.Res.(S)1999，378-379或R.N.Ram，I.Charles，Tetrahedron 1997，53，7335-7340)。優(yōu)選的起始化合物(II)是那些其中D和E彼此獨立地具有下述意義的化合物H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，其中所述烷基包括未支化和支化的異構(gòu)體。特別優(yōu)選的起始化合物是其中D和E為H和甲基的那些，尤其是其中D和E為H或D和E為甲基的那些。進(jìn)一步優(yōu)選的起始化合物(II)是其中D為H且E為丁基的那些。
基團(tuán)R可以是C1-C10烷基，其中所述烷基中的各個H原子可進(jìn)而被其它基團(tuán)如OH、NH2、NO2、CN、F、Cl、Br、I取代。另外，R還可以是芳基如苯基、萘基；和烷基芳基如芐基，其中的芳基還可以進(jìn)而被取代。優(yōu)選的R是甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。R特別優(yōu)選為甲基。
所述催化劑包含選自Pd、Pt、Ru、Rh、Ni、Ir的金屬原子。特別優(yōu)選的催化劑具有作為金屬原子的Rh、Ru或Ir，而且Rh催化劑特別適合本發(fā)明方法。
可優(yōu)選用于制備所述催化劑的金屬源是前體例如Pd2(DBA)3，Pd(Oac)2，[Rh(COD)Cl]2，[Rh(COD)2]]X，Rh(acac)(CO)2，RuCl2(COD)，Ru(COD)(甲代烯丙基)2，Ru(Ar)Cl2，Ar＝未取代和取代的芳基，[Ir(COD)Cl]2，[Ir(COD)2]X，Ni(烯丙基)X。還優(yōu)選用NBD(＝降冰片二烯)代替COD(＝1，5-環(huán)辛二烯)。
在這些情況下X可以是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知并且可用于不對稱合成的任何陰離子。X的實例是鹵素例如Cl-、Br-、I-，BF4-、ClO4-、SbF6-、PF6-、CF3SO3-、BAr4-。X優(yōu)選是BF4-、CF3SO3-、SbF6-、ClO4-，特別是BF4-和CF3SO3-。
本發(fā)明方法的催化劑另外包含一種或多種式(L)的磷雜環(huán)戊烷配體。優(yōu)選的取代基R1和R2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、芐基。R1＝H與R2＝甲基的取代基組合是特別優(yōu)選的。
另外還優(yōu)選的是其中兩個R1形成橋的R1基團(tuán)，例如亞異丙基或亞芐基。
在雙磷雜環(huán)戊烷(diphospholanes)的情況下，優(yōu)選的是下式表示的那些。
特別優(yōu)選的連接基B是其中n＝1或2或m＝0的那些。
特別優(yōu)選的配體L是其中A代表另外一個磷雜環(huán)戊烷殘基和連接基B的那些，其中B可以代表兩個磷原子之間的1-5個碳原子的橋。所述兩個磷原子之間的1-5個碳原子并不意味著B最多包含5個碳原子，而是兩個磷原子之間的直接連接包含不超過5個碳原子。B可以是例如苯環(huán)，條件是兩個磷原子在對位連接在苯環(huán)上。
但是，連接基B還可以是二茂鐵型化合物，其由取代或未取代的且以夾心形式(Cp-Fe-Cp)包含F(xiàn)e原子的環(huán)戊二烯基(Cp)組成，其中P原子鍵結(jié)到Cp基上。
特別優(yōu)選的配體L為 本發(fā)明不僅包括由這些結(jié)構(gòu)式表示的對映體，而且還包括它們的旋光對映體。
關(guān)于Rophos催化劑的制備，參考EP0889048，在此引用該專利供參考。
配體-金屬配合物可通過包含不穩(wěn)定配體(例如[RuCl2(COD)]n、[Rh(COD)2]BF4、[Rh(COD)2]CF3SO3、Rh(COD)2ClO4、[Ir(COD)Cl]2、對-甲基異丙基苯氯化釕二聚體)的銠、銥、釕、鈀、鉑、鎳配合物反應(yīng)以公知方式合成催化活性配合物制備。NBD還可代替COD用于制備配合物，具有良好效果。
正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知道的，配合物(＝預(yù)制催化劑precatalyst)可以在使用之前產(chǎn)生和分離，然后及時使用，或在實際氫化之前在反應(yīng)容器內(nèi)就地產(chǎn)生(見下述)。
合適的溶劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的所有用于不對稱氫化的溶劑。優(yōu)選的溶劑是低級烷基醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇和甲苯、THF、乙酸乙酯。在本發(fā)明方法中，甲醇特別優(yōu)選用作溶劑。
本發(fā)明氫化通常在-20℃到150℃下進(jìn)行，優(yōu)選0-100℃，特別優(yōu)選10-80℃。
本發(fā)明方法在各種情況下使用≥20,000/1的底物/催化劑比率(s/c)，結(jié)果獲得≥98％ee。即使以110,000/1的s/c比率，也達(dá)到了98％ee。
催化劑的使用可通過適當(dāng)固定催化劑進(jìn)一步簡化。
對于本發(fā)明氫化方法，氫氣壓力可以在0.1巴-300巴的寬范圍內(nèi)變化。在1-200巴、優(yōu)選1-100巴的壓力范圍內(nèi)獲得非常好的結(jié)果。
反應(yīng)混合物利用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的步驟處理。產(chǎn)物可以例如轉(zhuǎn)化為羧酸鹽，沉淀并進(jìn)而從催化劑中除去，隨后重新釋放；可供選擇的可能的方法是通過吸附將催化劑固定在床上，這樣能夠容易地進(jìn)行色譜提純。還可以通過蒸餾將催化劑從產(chǎn)物中移出。
通過產(chǎn)物中間轉(zhuǎn)換為羧酸鹽并簡單地從反應(yīng)混合物中沉淀可以將對映體過量提高到＞99.5％。對此合適的堿是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的所有堿，其中優(yōu)選胺和胍作為中性堿(neutral bases)，羧酸鹽、碳酸鹽、氫氧化物、氧化物作為金屬堿。特別優(yōu)選的金屬堿是相應(yīng)的鋰化合物。
其它優(yōu)選的實施方式在附屬的權(quán)利要求和實驗部分描述。
實驗部分實施例1制備旋光甲基琥珀酸甲基酯(s/c 20,000/1) 在保護(hù)氣體下將133mg(0.182mmol)(RophosARhCOD)CF3SO3(＝預(yù)制催化劑)引入在4升(搪瓷)Pfaudler高壓釜中的21ml甲醇中，并且加入溶于704ml甲醇中的526g(3.65mol)2-亞甲基琥珀酸4-單甲酯(＝底物)。然后在40℃和5巴氫氣下進(jìn)行氫化。底物轉(zhuǎn)化在4小時后完成(1H-NMR，500MHz)。通過氣相色譜測定產(chǎn)物(2R)-甲基琥珀酸4-單甲酯的對映過量＞98％(來源BGB-Analytik，柱型BGB-174，長度30m，內(nèi)徑0.25ml，薄膜厚度0.25μm，載氣氦、入口壓力2.35巴，溫度135℃，加熱速率1.2℃/min，R對映體的保留時間23.3分鐘，S對映體的保留時間22.6分鐘)。s/c比率為20,000∶1。
實施例2制備旋光甲基琥珀酸甲基酯(s/c 40,000/1)以40,000∶1的催化劑/底物比率s/c進(jìn)行實施例1描述的反應(yīng)。底物轉(zhuǎn)化在4小時后完成。產(chǎn)物的對映體過量＞98％。
實施例3制備旋光甲基琥珀酸甲基酯(s/c 110,000/1)
在保護(hù)氣體下將5.73g(39.8mmol)2-亞甲基琥珀酸-4-單甲酯引入在50ml玻璃蒸壓釜中的12ml甲醇中，并且加入0.12ml的6.6mg(RophosARhCOD)CF3SO3(＝預(yù)制催化劑)于3ml甲醇中的溶液(0.00036mmol預(yù)制催化劑)。然后在60℃、5巴氫氣下進(jìn)行氫化。前體的轉(zhuǎn)化在16小時后完成。該產(chǎn)物的對映體過量為98％。
實施例4在工業(yè)規(guī)模上制備旋光甲基琥珀酸甲基酯，接著形成鋰鹽在保護(hù)氣體下將75kg亞甲基琥珀酸4-單甲酯(520.4mol)引入在1m3鋼容器內(nèi)的185升甲醇中。加入19.0g溶于2升甲醇中的(RophosARhCOD)CF3SO3(＝26mmol預(yù)制催化劑，s/c 20,000/1)，接著在50℃、4巴氫氣下進(jìn)行氫化。底物的轉(zhuǎn)化在4小時后完成。該氫化產(chǎn)物的對映體過量通過手性HPLC測定為99.4％(柱的制造商Chiracel；柱型OD-H；流動相95vol％正庚烷5vol％2-丙醇-0.1ml三氟乙酸/1L該混合物；保留時間tR(R)-2-甲基琥珀酸4-甲基酯)＝7.4分鐘tR((S)-2-甲基琥珀酸4-甲基酯)＝16.7分鐘)。
向反應(yīng)溶液中，分次加入總計22.2kg氫氧化鋰一水合物，接著加入375kg甲基叔丁基醚，冷卻到0℃。通過過濾將羧酸鋰從獲得的懸浮液中除去(收率65.8kg)。其對映體過量(在釋放后測定)＞99.8％。
實施例5現(xiàn)場制備預(yù)制催化劑(一般步驟)將1.1當(dāng)量的RophosA-Bistriflate鹽(Rophos*2 CF3SO3H)與1.1當(dāng)量堿(優(yōu)選胺如三乙胺、Hünig’s堿等)溶于甲醇，并且在-10℃下緩慢滴入1當(dāng)量的金屬源、優(yōu)選(Rh[COD]2)X的溶液中，其中X＝BF4，CF3SO3，SbF6，PF6，ClO4，BAr4。然后使該混合物達(dá)到室溫。如果使用游離配體，則不加堿。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)旋光烷基琥珀酸單烷基酯的方法， 其中D和E彼此獨立地為H、C1-C10烷基，R為C1-C10烷基、芳基或烷基芳基，該方法在包含式(L)磷雜環(huán)戊烷配體的催化劑存在下， 其中R1和R2彼此獨立地為C1-C6烷基、芳基、烷基芳基，R1另外為氫，A為R1或 條件是B＝在兩個P原子之間具有1-5個碳原子的連接基或Cp-Fe-Cp，對映選擇性地氫化式(II)化合物 其中D、E和R具有上述意義。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中D和E為氫且R為Me。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中來自Rophos A、Rophos B、Me-KetalPhos、Me-f-KetalPhos配體用作配體(L)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氫化在1-100巴的氫氣壓力下進(jìn)行。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氫化在甲醇中進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氫化在10℃-80℃下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中使用的催化劑被固定。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中由氫化得到的反應(yīng)產(chǎn)物(I)被轉(zhuǎn)化為羧酸鹽并且以此形式從該反應(yīng)混合物中除去。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述反應(yīng)產(chǎn)物(I)以羧酸鋰的形式從該反應(yīng)混合物中沉淀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)旋光烷基琥珀酸單烷基酯的方法，其中D和E彼此獨立地為H、C
文檔編號C07C69/34GK1980883SQ200580022834
公開日2007年6月13日 申請日期2005年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月7日
發(fā)明者F·黑特歇, C·耶克爾, M·弗里德里克, R·帕切洛 申請人:巴斯福股份公司