專利名稱：噁唑衍生物,它們的制備方法與在治療中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及4，5-二芳基-1，3-唑-2-酰胺(carboxamide)衍生物，它們的制備方法與在治療中的用途。
法國專利申請FR 2 085 675描述了下式化合物 所描述這些化合物的治療適應癥是呼吸系統(tǒng)發(fā)炎、運動系統(tǒng)外傷和各種水腫。
本發(fā)明的目的是符合下式的化合物 式中-R1代表氫或(C1-C4)烷基；-R2代表·(C4-C10)烷基；·C3-C12非芳族碳環(huán)基，該基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；·1，2，3，4-四氫萘-1-基或-2-基；·有5-7個原子的飽和單氧化或單硫化雜環(huán)基，該基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；·有5-7個原子的飽和單氮化雜環(huán)基，該氮原子被(C1-C4)烷基、苯基、芐基、(C1-C4)烷氧基羰基或(C1-C4)鏈烷?；〈?；·帶(C3-C12)非芳族碳環(huán)基的(C1-C3)亞烷基，該基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；·苯基亞烷基，其中亞烷基是(C1-C3)，它未被取代或亞烷基被一個或多個甲基或(C1-C4)烷氧基羰基取代，和未被取代或苯基被一個或多個相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基；·NR9R10基團；-或R1和R2與它們連接的氮原子一起構成，·或者在4位被苯基或芐基取代的哌嗪-1-基或1，4-二氮雜環(huán)庚烷(azépan)-1-基；·或者被相同或不同的基團單取代或雙取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，該取代基選自苯基、芐基、(C1-C4)烷基、羥基、氰基、(C1-C3)鏈烷酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基，或被CONR11R12或NR11R12基團單取代或雙取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；取代所述基的這些苯基或芐基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、甲基、羥基、甲氧基、氰基、乙?；蚣籽趸驶娜〈〈?；·或者螺[1H-茚-1，4′-哌啶]基或3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]基，所述的基未被取代或被氧代基團取代；-R3、R4、R5、R6、R7、R8每個彼此獨自地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；其條件是R3、R4、R5、R6、R7、R8不同時是氫原子；-R9代表氫原子或甲基；-R10代表(C3-C6)烷基、苯基或C3-C10環(huán)烷基，所述的苯基和環(huán)烷基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代；-或R9和R10與它們連接的氮原子一起構成有5-11個原子的橋聯(lián)或未橋聯(lián)的飽和或未飽和雜環(huán)基，該基含有或不含有螺碳與含有或不含有選自O或N的第二個雜原子，所述的基未被取代或一次或多次被選自羥基，(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或苯基的取代基取代，而苯基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代；-R11和R12每個彼此獨自地代表氫原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12與它們連接的氮原子一起構成有3-7個原子的飽和雜環(huán)基，該基含有或未含有選自O或N的第二個雜原子，所述的雜環(huán)基未被取代或一次或多次被甲基取代；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基；以及它們的鹽、溶劑化物和水合物。
式(I)化合物可以含有一個或多個非對稱碳原子。它們能以對映異構體或非對映異構體形態(tài)存在。這些對映異構體和非對映異構體以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物都是本發(fā)明的部分。
式(I)化合物能以堿或與酸的加成鹽形態(tài)存在。使用在藥學上可接受的鹽制備這些鹽很有利，而例如純化或分離式(I)化合物時使用的其它酸的鹽也是本發(fā)明的部分。
式(I)化合物可以呈水合物或溶劑化物形態(tài)，即呈與一個或多個水分子或與溶劑締合或化合的形態(tài)。這樣一些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的部分。
烷基應該理解是直鏈或支鏈基，特別是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、n-戊基、異戊基、n-己基、異-己基、(C1-C4)烷基中甲基是優(yōu)選的，(C3-C6)烷基中叔-丁基、2-甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基是優(yōu)選的。
亞烷基應該理解是直鏈或支鏈二價基，亞甲基、1-甲基亞甲基、亞乙基是優(yōu)選的。
烷氧基應該理解是直鏈或支鏈基，甲氧基是優(yōu)選的。
鹵素原子應該理解是氟、氯、溴或碘原子；氟、氯或溴原子是優(yōu)選的。
C3-C12非芳族碳環(huán)基包括稠合或橋聯(lián)的單環(huán)或多環(huán)基。單環(huán)基包括環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、環(huán)辛基；環(huán)己基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。稠合、橋聯(lián)或螺旋二環(huán)或三環(huán)基例如包括降冰片基、冰片基、異冰片基、降金剛烷基(noradamantyl)、金剛烷基、螺[5.5]十一烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[3.1.1]庚基。
“含有或未含有例如O或N第二雜原子的有3-11個原子的飽和或未飽和雜環(huán)基”應該理解是例如氮丙啶基、吖丁啶基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、八氫環(huán)戊[c]吡咯-2-基的基，哌啶-1-基和嗎啉-4-基是優(yōu)選的。
“有5-7個原子的飽和單氮化雜環(huán)基”應該理解是例如哌啶-4-基或吡咯烷-3-基的基，哌啶-4-基是優(yōu)選的。
“有5-7個原子的飽和單氧化雜環(huán)基”應該理解是例如四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、oxepanyle的基，四氫呋喃基是優(yōu)選的。
“有5-7個原子的飽和單硫化雜環(huán)基”應該理解是例如四氫噻吩基、四氫-2H-硫代吡喃基或噻泛基(thiépanyle)的基。
根據(jù)本發(fā)明，區(qū)別式(I)化合物式中-R1和R2與它們連接的氮原子一起構成·或者在4位被苯基或芐基取代的哌嗪-1-基或1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基；·或者被相同或不同基團單或偕-雙取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述基團選自苯基、芐基、(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C3)鏈烷?；?、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；取代所述基的苯基或芐基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、甲基的取代基取代；-R3、R4、R5、R6、R7、R8每個彼此獨自地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；其條件是R3、R4、R5、R6，R7、R8不同時是氫原子；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基；以及它們的鹽、溶劑化物和水合物。
根據(jù)本發(fā)明，尤其區(qū)別式(I)化合物式中-R1和R2與它們連接的氮原子一起構成
·或者在4位被苯基或芐基取代的哌嗪-1-基；·或者被下述基團單或雙取代的哌啶-1-基苯基、芐基、(C1-C4)烷基、羥基、氰基、(C1-C3)鏈烷?；?C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；或CONR11R12或NR11R12基團；取代所述基的苯基或芐基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、甲基、甲氧基、氰基、乙?；⒓籽趸驶娜〈〈?；·或者螺[1H-茚-1，4’-哌啶]基或3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]基，所述的基未被取代或被氧代基取代；-R11和R12每個彼此獨自地代表氫原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12與它們連接的氮原子一起構成有3-7個原子的飽和雜環(huán)基，它含有或未含有選自O或N的第二個雜原子，所述的雜環(huán)基未被取代或一次或多次被甲基取代；-R3、R4、R5、R6、R7、R8每個彼此獨自地代表氫或鹵素原子；其條件是R3、R4、R5、R6，R7、R8不同時是氫原子；優(yōu)選地R3代表4-氯或4-溴，而R6代表2-氯，R7代表4-氯或氫原子以及R4、R5、R8代表氫原子；以及它們的鹽、溶劑化物和水合物。
根據(jù)本發(fā)明，更特別地區(qū)別式(I)化合物式中-R1和R2與它們連接的氮原子一起構成·或者在4位被苯基取代的哌嗪-1-基；·或者未取代的或被下述基團偕-雙取代的哌啶-1-基苯基或哌啶-1-基；氰基、乙酰基、氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基；取代所述基的苯基未被取代或被氯、溴或氟原子或甲基、甲氧基、羥基、氰基或乙?；〈?；·或者螺[lH-茚-1，4′-哌啶]基；·或者3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮基；-R3是4-溴或4-氯；-R6是2-氯；-R7是4-氯或氫原子；-R4、R5、R8代表氫原子；以及它們的鹽、溶劑化物和水合物。
優(yōu)選下述化合物1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-甲基苯基)哌嗪1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-氟苯基)哌嗪1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(2-氯苯基)哌嗪1-(4-(4-氯苯基)-1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌啶-4-基)乙酮1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-酰胺1-[4-(4-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌嗪-1-基)苯基]乙酮1′-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-1，4′-雙哌啶-4′-酰胺1-(1-{[4-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-腈1-(3-氯苯基)-4-{[4-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌嗪1′-{[5-(4-氯苯基)-4-(2-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-1，4′-雙哌啶-4′-酰胺更特別地，優(yōu)選下述化合物1-(1-{[5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮1-(1-{[5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-氯苯基)哌嗪
1-(1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮。
本發(fā)明的另一個目的是本發(fā)明化合物的制備方法。
這種方法的特征在于使用式HNR1R2(III)胺，其中R1和R2如(I)中所定義，處理式(II)酸或下式這種酸的官能衍生物 式中R3、R4、R5、R6、R7和R8如(I)中所定義。任選地，將如此得到的化合物轉(zhuǎn)化成鹽或溶劑化物。
作為酸(II)的官能衍生物可以使用酰基氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈，活化酯，例如p-硝基苯基酯，或合適活化的游離酸，例如使用N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺或使用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)-磷(BOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧代三(吡咯烷)磷(PyBOP)活化的游離酸。
于是，在本發(fā)明的方法中，在例如含氯溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)的惰性溶劑中，在惰性氣氛中，在0℃至該溫度的溫度下，在例如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶的叔胺存在下，可以讓1，3-唑基-3-甲酸或由亞硫酰氯與式(II)酸反應得到的?；?，與胺HNR1R2進行反應(方法A)。
也可以在惰性溶劑中，在三甲基鋁存在下，讓式(II)化合物烷基酯與胺NHR1R2進行反應(方法B)。
一個實施方案在于通過在堿(例如三乙胺)存在下氯甲酸乙酯與式(II)酸的反應制備式(II)酸的混合酸酐，然后在例如二氯甲烷的溶劑中，在惰性氣氛、室溫下，在例如三乙胺的堿存在下與胺HNR1R2進行反應。
根據(jù)下面的流程可以制備式(II)化合物
流程1 采用已知的方法，例如在專利申請WO 03/07887中描述的方法，在NaHMDS(六甲基二硅氮烷鈉)存在下，通過苯基乙酸衍生物與苯甲酸酯的作用，可以制備式(III)化合物。
羥胺鹽酸鹽與式(III)化合物作用可以得到式(IV)肟。
然后，通過草酸烷基鹵的作用進行成環(huán)反應。
在US 3 622 595和出版物《Yakugaku Zasshi》，1962，82，140-143中描述了4，5-二苯基-1，3-唑-2-甲酸甲酯和乙酯。
R3、R4、R5、R6、R7、R8不是氫時，式(II)酸和式(II bis)酯是新的。
因此，本發(fā)明的另一個目的是下式化合物
式中-X代表鹵素原子、羥基、(C1-C4)烷基或芐基；-R3、R4、R5、R6、R7、R9每個彼此獨自地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；；-Alk代表(C1-C4)烷基；-n代表0、1或2；其條件是R3、R4、R5、R6、R7、R8不同時是氫。
X代表OH基團時，式(II ter)化合物也能以鹽形態(tài)存在。這樣一些鹽是屬于本發(fā)明的。
根據(jù)本發(fā)明，5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸、5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸、5-(4-氯苯基)-4-(2-氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸和5-(2，4-二氯苯基)-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸，它們的乙酯和氯化物是優(yōu)選的。
下面的實施例描述了本發(fā)明一些化合物的制備方法。這些實施例是非限制性的，只是說明本發(fā)明。例證性化合物的編號見下表中列出的編號，該表說明了本發(fā)明一些化合物的化學結構和物理性能。
在這些實施例中，采用了下述縮寫F熔點。
BOP苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸鹽。
THF四氫呋喃。
TA室溫。
DCM二氯甲烷。
MeOH甲醇。
核磁共振譜是在DMSO-d6中于200MHz記錄的。為了解釋這些譜，采用了下述縮寫s單峰，d雙重峰，t三重峰，m塊，mt多重峰，se展寬單峰。
采用LC/UV/MS(液相色譜/紫外檢測/質(zhì)譜)聯(lián)用，按照下面描述的條件(a)或(b)分析本發(fā)明的化合物。測量分子峰(MH+)和以分鐘表示的保留時間(tr)。
條件(a)使用Waters銷售的XTerra WatersMS C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A10mM乙酸銨(AcONH4)水溶液，pH 7；-溶劑B乙腈。
梯度
在λ＝220nM進行紫外檢測，以正ESI化學電離方式進行質(zhì)量檢測。
條件(b)使用Waters銷售的XTerra WatersMS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，室溫，流量1ml/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液-溶劑B0.025％TFA乙腈溶液。
梯度在2分鐘內(nèi)，溶劑B的百分數(shù)從0％改變到100％，而100％B保持1分鐘。
在210-400nm進行紫外檢測，在大氣壓力下以化學電離方式進行質(zhì)量檢測。
實施例1第1號化合物5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-唑-2-酰胺1.15-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸乙酯1.1.12-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮根據(jù)專利申請WO 03/007887制備這種化合物。
1.1.22-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮肟將2.15g在前面步驟得到的化合物在32ml MeOH中制成懸浮液，添加3g羥胺鹽酸鹽和5.40g乙酸鈉混合物在21ml水中的溶液，然后加熱回流18小時。真空濃縮到體積的一半，然后添加50ml水。用DCM提取，再用水洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌。得到2.24g期望的化合物，F(xiàn)＝91℃。
1.1.35-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸乙酯往1.20g在前面步驟得到的肟滴加1.28ml草酸乙酯氯，在TA下攪拌15分鐘，然后在120℃加熱2小時。然后把反應介質(zhì)倒入50ml冰水中。用DCM提取，再用飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥后，得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進行純化，使用AcOEt/己烷混合物(8/92；v/v)洗脫。得到0.51g期望的化合物。
1.25-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸制備在25ml MeOH、5ml THF和0.2ml水中含有1.02g在前面步驟得到的酯的溶液，再添加0.123g LiOH。該反應介質(zhì)在TA下攪拌1.5小時，然后倒入已冷卻到0℃的5％HCl溶液中。得到的沉淀經(jīng)過濾后，用水洗滌，再真空干燥。得到0.72g期望的化合物，F(xiàn)＝90℃。
1.35-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-唑-2-酰胺制備在前面步驟得到的酸在15ml DCM和1.5ml THF中的溶液，再添加0.68ml三乙胺，然后添加0.22ml 1-氨基哌啶，再在0℃下添加0.91g BOP。在TA下攪拌16小時。把該反應介質(zhì)倒入50ml冰水中，然后用DCM提取，用水洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥后，得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進行純化，先使用AcOEt/己烷混合物(先10/90；v/v，然后20/80；v/v)洗脫，然后使用MeOH/DCM混合物(3/97；V/v)洗脫。得到的產(chǎn)物在異丙醚中進行結晶。得到0.15g期望的化合物，F(xiàn)＝165℃。
根據(jù)實施例1(步驟1.1和1.2)實施時，制備下述式(II)和(IIbis)的中間化合物。
表1
實施例2第17號化合物1-(1-((4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基)羰基)-4-苯基哌啶4-基)乙酮往置于氮氣下的0.64g 4-苯基-4-乙?；哙ぴ?ml甲苯中的溶液，在冷的條件下添加1.58ml 2M三甲基鋁甲苯溶液。在TA下攪拌1小時，然后滴加0.5g已溶于2ml無水甲苯中的制備1.1的化合物，然后在60℃加熱2小時。再返回到TA，然后把該反應介質(zhì)倒入水中，添加5％HCl將pH調(diào)節(jié)到5。用AcOEt提取兩次，然后用飽和NaCl溶液洗滌兩次。用MgSO4干燥，然后濃縮至干。純化后得到460mg期望的化合物，F(xiàn)＝175.5-176.4。
下面的表說明本發(fā)明一些化合物的化學結構和物理性能。在這個表中，Ph、Me和Et分別代表苯基、甲基、乙基。
表2




在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters》，1994，350，240-244)描述的實驗條件下，式(I)化合物對大麻素CB1具有非常好的活體外親和性(IC50是10-6M-10-9M)。
按照如M.Bouboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，270，13973-13980；M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339所描述的腺苷酸-環(huán)化酶抑制模型所得到的結果，證明了式(I)化合物的拮抗性質(zhì)。
式(I)化合物的毒性與它們作為藥物的用途是相一致的。
根據(jù)其另一個方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或在藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，在制備用于治療或預防與大麻素CB1受體相關疾病的藥物中的用途。
例如非限制性地，式(I)化合物用作向精神藥物，主要用于治療精神病學疾病，其中包括焦慮、抑郁癥、情感障礙、失眠、譫妄障礙、強迫觀念性障礙、一般精神病、精神分裂癥、運動過度兒童的注意力和機能亢進缺陷(TDAH)，以及治療與使用治療精神病物質(zhì)相關的疾病，特別是在濫用一種物質(zhì)和/或依賴于一種物質(zhì)，其中包括依賴于醇和依賴于煙堿的情況下。
本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療偏頭痛、應激、心身性源疾病、驚慌發(fā)作、癲癇、運動的障礙，特別是運動障礙或帕金森病、震顫和張力障礙的藥物。
本發(fā)明的式(I)化合物還可以用作治療記憶障礙、認知障礙的藥物，特別是用于治療老年性癡呆癥、阿爾茨海默病以及用于治療注意力缺陷或不眠癥的藥物。此外，本發(fā)明的式(I)化合物在治療局部缺血、顱外傷和治療急性和慢性神經(jīng)變性疾病，其中包括舞蹈癥、亨廷頓舞蹈癥、圖雷特綜合癥中，可以用作神經(jīng)保護劑。
本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療疼痛的藥物神經(jīng)性疼痛、外周急性疼痛、發(fā)炎源的慢性疼痛。
本發(fā)明的式(I)化合物可以用作在預防和治療食欲、欲望(對于糖、碳水化合物、麻醉劑、醇或任何促進食欲的物質(zhì))和/或進食疾病中的藥物，特別作為食欲減退的試劑，或用于治療肥胖癥或貪食癥、用于治療II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病、用于治療脂肪代謝障礙、代謝綜合癥。因此，本發(fā)明的式(I)化合物用于治療肥胖癥和與肥胖癥相關的危險性，特別是心血管危險性。此外，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療下述疾病的藥物胃-腸疾病、腹瀉、潰瘍、嘔吐疾病、膀胱和尿道障礙、內(nèi)分泌腺源疾病、心-血管病、低血壓、動脈粥樣硬化、出血性休克、中毒性休克、慢性肝硬化、肝脂肪變、脂肪肝、哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管肺、雷諾綜合癥、青光眼、生育障礙、發(fā)炎、免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫性疾病和神經(jīng)發(fā)炎性疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎、引起髓鞘脫落的疾病、多發(fā)性硬化、感染和病毒病，例如腦炎、腦血管意外，以及作為抗癌化療、治療格·巴綜合癥和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物非常特別地用于治療精神病，特別是精神分裂癥、運動過度兒童(MBD)的注意力和活動障礙(TDAH)；用于治療食欲和肥胖癥、治療記憶和認知缺陷；治療依賴醇、依賴煙堿，即禁醇和禁煙。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物在治療上述障礙和疾病中的用途。
本發(fā)明化合物一般按照劑量單位給藥。
優(yōu)選地以藥物組合物配制所述的劑量單位，其中活性組分與藥物賦形劑混合。
因此，根據(jù)其另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它含有式(I)化合物及其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物之一作為活性組分。
式(I)化合物及其在藥學上可接受鹽或溶劑化物的日使用劑量是0.01-100mg每kg待治療哺乳動物體重，優(yōu)選地日使用劑量是0.02-50mg/kg。人的劑量優(yōu)選地可以是每天0.05-4000mg，更特別地每天0.1-1000mg，根據(jù)受治療者的年齡或治療類型，即預防或治療類型。盡管這些劑量應是一般情況的實例，但可以有劑量適當或高或低的特別的情況，這樣一些劑量也屬于本發(fā)明。按照一般情況，醫(yī)生根據(jù)每個病人的給藥方式、所述病人的年齡、體重和反應確定他們的合適劑量。
在口、舌下、吸入、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、外部或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，該活性組分以與通常藥物賦形劑混合的給藥單位劑型，可以給動物和人給藥。合適的給藥單位劑型包括口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、口服液或懸混劑，舌下和含服劑型、氣霧劑、局部給藥劑型、植入劑、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥劑型和直腸給藥劑型。
在本發(fā)明的藥物組合物中，配制劑量單位的活性組分量一般是每日每個劑量單位為0.05-1000mg，有利地0.1-500mg，優(yōu)選地1-200mg所述活性組分。
作為實例，本發(fā)明化合物的片劑給藥單位劑型可以含有下述組分本發(fā)明化合物 50.0mg甘露醇223.75mg交聯(lián)甲羧纖維素鈉 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙基-甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg
權利要求
1.符合下式(I)的化合物 式中-R1代表氫或(C1-C4)烷基；-R2代表·(C4-C10)烷基；·C3-C12非芳族碳環(huán)基，該基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；·1，2，3，4-四氫萘-1-基或-2-基；·有5-7個原子的飽和單氧化或單硫化雜環(huán)基，該基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；·有5-7個原子的飽和單氮化雜環(huán)基，該氮原子被(C1-C4)烷基、苯基、芐基、(C1-C4)烷氧基羰基或(C1-C4)鏈烷酰基取代；·帶(C3-C12)非芳族碳環(huán)基的(C1-C3)亞烷基，該基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；·苯基亞烷基，其中亞烷基是(C1-C3)，它未被取代或亞烷基被一個或多個甲基或(C1-C4)烷氧基羰基取代，和未被取代或苯基被一個或多個相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基；·NR9R10基團；-或R1和R2與它們連接的氮原子一起構成，·或者在4位被苯基或芐基取代的哌嗪-1-基或1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基；·或者被選自苯基、芐基、(C1-C4)烷基、羥基、氰基、(C1-C3)鏈烷?；?C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基的相同或不同基團，或被CONR11R12或NR11R12基團單取代或雙取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；取代所述基的這些苯基或芐基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、甲基、羥基、甲氧基、氰基、乙?；蚣籽趸驶娜〈〈?；·或者螺[1H-茚-1，4′-哌啶]基或3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]基，所述的基未被取代或被氧代基團取代；-R3、R4、R5、R6、R7、R8每個彼此獨自地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；其條件是R3、R4、R5、R6、R7、R8不同時是氫原子；-R9代表氫原子或甲基；-R10代表(C3-C6)烷基、苯基或C3-C10環(huán)烷基，所述的苯基和環(huán)烷基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代；-或R9和R10與它們連接的氮原子一起構成有5-11個原子的橋聯(lián)或未橋聯(lián)的飽和或未飽和雜環(huán)基，該基含有或不含有螺碳與含有或不含有選自O或N的第二個雜原子，所述的基未被取代或一次或多次被選自羥基，(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或苯基的取代基取代，而苯基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代；-R11和R12每個彼此獨自地代表氫原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12與它們連接的氮原子一起構成有3-7個原子的飽和雜環(huán)基，該基含有或未含有選自O或N的第二個雜原子，所述的雜環(huán)基未被取代或一次或多次被甲基取代；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基；它們呈堿或與酸的加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑化物形式。
2.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中-R1和R2與它們連接的氮原子一起構成·或者在4位被苯基或芐基取代的哌嗪-1-基或1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基；·或者被相同或不同基團單-或偕-雙取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述基團選自苯基、芐基、(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C3)鏈烷?；?C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；取代所述基的苯基或芐基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、甲基的取代基取代；-R3、R4、R5、R6、R7、R8每個彼此獨自地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；其條件是R3、R4、R5、R6，R7、R8不同時是氫原子；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基；它們呈堿或與酸的加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑化物形式。
3.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中-R1和R2與它們連接的氮原子一起構成·或者在4位被苯基或芐基取代的哌嗪-1-基；·或者被下述基團單或雙取代的哌啶-1-基苯基、芐基、(C1-C4)烷基、羥基、氰基、(C1-C3)鏈烷?；?、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；或CONR11R12或NR11R12基團；取代所述基的苯基或芐基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、甲基、甲氧基、氰基、乙酰基、甲氧基羰基的取代基取代；·或者螺[lH-茚-1，4’-哌啶]基或3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]基，所述的基未被取代或被氧代基取代；-R11和R12每個彼此獨自地代表氫原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12與它們連接的氮原子一起構成有3-7個原子的飽和雜環(huán)基，它含有或未含有選自O或N的第二個雜原子，所述的雜環(huán)基未被取代或一次或多次被甲基取代；-R3、R4、R5、R6、R7、R8每個彼此獨自地代表氫或鹵素原子；其條件是R3、R4、R5、R6，R7、R8不同時是氫原子；優(yōu)選地R3代表4-氯或4-溴，而R6代表2-氯，R7代表4-氯或氫原子以及R4、R5、R8代表氫原子；它們呈堿或與酸的加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑化物形式。
4.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中-R1和R2與它們連接的氮原子一起構成·或者在4位被苯基取代的哌嗪-1-基；·或者未取代的或被下述基團偕-雙取代的哌啶-1-基苯基或哌啶-1-基；氰基、乙?；被驶蜻量┩?1-基羰基；取代所述基的苯基未被取代或被氯、溴或氟原子或甲基、甲氧基、羥基、氰基或乙?；〈?；·或者螺[lH-茚-1，4′-哌啶]基；·或者3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮基；-R3是4-溴或4-氯；-R6是2-氯；-R7是4-氯或氫原子；-R4、R5、R8代表氫原子；它們呈堿或與酸的加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑化物形式。
5.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，它選自1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-甲基苯基)哌嗪1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-氟苯基)哌嗪1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(2-氯苯基)哌嗪1-(4-(4-氯苯基)-1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌啶-4-基)乙酮1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-酰胺1-[4-(4-{[5-(4-氟苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌嗪-l-基)苯基]乙酮1′-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-1，4′-雙哌啶-4′-酰胺1-(1-{[4-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-腈1-(3-氯苯基)-4-{[4-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌嗪1′-{[5-(4-氯苯基)-4-(2-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-1，4′-雙哌啶-4′-酰胺1-(1-{[5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮1-(1-{[5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-氯苯基)哌嗪1-(1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-l，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；它們呈堿或與酸的加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑化物形式。
6.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式HNR1R2(III)胺，其中R1和R2如(I)中所定義，處理式(II)酸或下式這種酸的官能衍生物 式中R3、R4、R5、R6、R7和R8如(I)中所定義。
7.下式化合物 式中-X代表鹵素原子、羥基、(C1-C4)烷基或芐基；-R3、R4、R5、R6、R7、R8每個彼此獨自地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；；-Alk代表(C1-C4)烷基；-n代表0、1或2；其條件是R3、R4、R5、R6、R7、R8不同時是氫。
8.藥物，其特征在于它含有根據(jù)權利要求1-5中任一項權利要求所述的式(I)化合物，或這種化合物與在藥學上可接受的酸的加成鹽，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
9.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權利要求1-5中任一項權利要求所述的式(I)化合物，或這種化合物在藥學上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥學上可接受的賦形劑。
10.根據(jù)權利要求1-5中任一項權利要求所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療和預防食欲障礙、胃-腸疾病、發(fā)炎、免疫系統(tǒng)疾病、精神病、依賴醇、依賴煙堿障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，式中R
文檔編號C07D491/10GK1918153SQ200580004731
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月11日 優(yōu)先權日2004年2月13日
發(fā)明者J·阿諾－泰拉德斯, F·巴爾特, C·孔日, M·里納爾迪-卡莫納 申請人:賽諾菲-安萬特