專利名稱：手性二膦萜烯及其過(guò)渡金屬配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性二膦萜烯及其過(guò)渡金屬配合物，并涉及制備手性二膦萜烯及其氧化物的方法。另一方面，本發(fā)明涉及手性二膦萜烯或其過(guò)渡金屬配合物在不對(duì)稱合成中的使用。
背景技術(shù)：
對(duì)映體富集的手性化合物是對(duì)制備農(nóng)業(yè)化學(xué)品和藥物有用的原料。用于合成這種對(duì)映體富集的手性化合物的不對(duì)稱催化已經(jīng)取得了重要的工業(yè)意義。
不對(duì)稱合成領(lǐng)域中的眾多刊物明確地顯示了二磷化合物的過(guò)渡金屬配合物特別適合作為不對(duì)稱受控反應(yīng)中的催化劑。尤其，二磷化合物的過(guò)渡金屬配合物已經(jīng)在C＝O，C＝N和C＝C鍵的不對(duì)稱氫化，氫氰化和加氫醛化的工業(yè)生產(chǎn)中得到了使用。
Haltermann，Organometallics，9，(1)，1990，第273-275頁(yè)公開(kāi)了(2R，3S)-2-[(二苯氧膦基)甲基]-3-二苯氧膦基雙環(huán)[3.3.1]庚烷和可由其制備的鈀配合物。但沒(méi)有給出關(guān)于在不對(duì)稱合成中應(yīng)用的信息。
因此需要開(kāi)發(fā)這樣一種配體體系，其空間排列和電子性能可以容易地改變，并且其過(guò)渡金屬配合物在不對(duì)稱合成中，尤其是在不對(duì)稱氫化反應(yīng)中作為催化劑，能使其不但具有高的對(duì)映選擇性而且具有高轉(zhuǎn)化率(turnover rate)。另外，需要開(kāi)發(fā)適用于這種配體體系和其相應(yīng)前體的簡(jiǎn)便途徑。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了式(I)的化合物
其中●*2和*3各自標(biāo)記R-或S-構(gòu)型的手性碳原子(stereogeniccarbon atom)，盡管取代基可根據(jù)連接的碳鍵以順向方式排列，以及●R1，R2，R3和R4可以各自是烷基、芳烷基、或芳基或具有總共4-16個(gè)碳原子的雜環(huán)基，或者R1和R2和/或R3和R4各自一起為亞烷基(alkylene)。
本發(fā)明范圍包含上下文所引用的通常的或優(yōu)選范圍里的或其任意的相互結(jié)合中的，即特定范圍和優(yōu)選范圍之間的所有基團(tuán)定義、參數(shù)和注解。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非特別說(shuō)明，芳基優(yōu)選為含有6至24個(gè)骨架碳原子的碳環(huán)芳基或含有5至24個(gè)骨架碳原子的雜芳基，其中每個(gè)環(huán)上的沒(méi)有碳原子、或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子，但整個(gè)分子中至少一個(gè)骨架碳原子可由選自氮、硫或氧的雜原子所取代。此外，碳環(huán)芳基或雜芳基的每個(gè)環(huán)上可以被最多達(dá)五個(gè)相同的或不同的取代基所取代，所述取代基選自羥基、氟、硝基、氰基、游離的和被保護(hù)的甲?；?、C1-C12-烷基、C5-C14-芳基、C6-C15-芳烷基、-PO-[(C1-C8)-烷基]2、-PO-[(C5-C14)-芳基]2、-PO-[(C1-C8)-烷基)(C5-C14)-芳基)]、三(C1-C8-烷基)甲硅烷氧基和式(IIa)至(IIf)的基團(tuán)。這也同樣適用于芳烷基的芳基部分。
例如，芳基更優(yōu)選為苯基、萘基或蒽基，其各自任選地被各自選自C1-C6-烷基、C5-C14-芳基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、鹵素、羥基、硝基或氰基的基團(tuán)單、二或三取代。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非特別說(shuō)明，烷基、亞烷基和烷氧基優(yōu)選各自為直鏈、環(huán)狀、支化或非支化的烷基、亞烷基和烷氧基，其各自可以任選地被C1-C4-烷氧基進(jìn)一步取代。這些同樣適用于芳烷基的亞烷基部分。
例如，烷基更優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)己基、正己基、正庚基、正辛基、異辛基、正癸基和正十二烷基。
例如，亞烷基優(yōu)選為1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、S，S-或R，R-2，5-亞己基、1，4-亞環(huán)己基(cyclohexylene)、1，2-亞環(huán)己基和1，8-亞辛基。
例如，烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和環(huán)己氧基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非特別說(shuō)明，在各種情況下芳烷基優(yōu)選各自是直鏈、環(huán)狀、支化或非支化的烷基，該烷基被上文所定義的芳基單取代或多取代，并優(yōu)選為單取代。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非特別說(shuō)明，在各種情況下鹵代烷基和鹵代亞烷基各自優(yōu)選為直鏈、環(huán)狀、支化或非支化的烷基和亞烷基，該烷基和亞烷基各自可以被分別選自氟、氯、溴和碘的鹵原子一次、多次或完全取代。
例如，鹵代烷基更優(yōu)選為三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和九氟丁基。C1-C8氟代烷基更優(yōu)選為三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和九氟丁基。
式(I)的優(yōu)選化合物如下所定義。
●式(I)的化合物優(yōu)選為對(duì)映體富集(enantiomericallyenriched)的。
●R1和R2或R3和R4在各種情況下優(yōu)選為成對(duì)并且相同的烷基或芳基或具有總共4-9個(gè)碳原子的雜環(huán)基，或在各種情況下一起為亞烷基。
更優(yōu)選地，R1和R2或R3和R4在各種情況下成對(duì)且相同地為C3-C6-烷基、任選的單-、二-或三-C1-C6-烷基-、-C1-C6-鹵代烷基-、-C1-C6-烷氧基-、-氯-或-氟-取代的苯基，或在各種情況下一起為C4-C6-烷撐。非常特別優(yōu)選的是所有四個(gè)基團(tuán)R1，R2，R3和R4是相同的。
非常特別優(yōu)選的式(I)化合物是(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷、(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷、(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷和(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷。
此外，本發(fā)明還包括式(I)的化合物與硼烷例如硼烷或硼雜雙環(huán)壬烷(borabicyclononane)(BBN-9)的配合物。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)立體異構(gòu)體富集和對(duì)映體富集包括立體異構(gòu)體純和對(duì)映體純的化合物以及立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w化合物的混合物，其中一種立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w與其他立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w相比以較大的相對(duì)比例存在，優(yōu)選相對(duì)比例50mol％以上至100mol％，更優(yōu)選90至100mol％，最優(yōu)選98至100mol％。
式(I)的化合物可以通過(guò)同樣構(gòu)成本發(fā)明主題一部分的方法制備。
此方法特征是·A)，使式(IIa)或(IIb)的化合物與式(IIIa)或(IIIb)的化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式(IVa)或(IVb)的化合物，以及 其中*3具有式(I)所述的定義和優(yōu)選范圍的Hal-PR1R2(IIIa)Hal-PR3R4(IIIb) ·B)，通過(guò)加熱至至少60℃使任選在一種有機(jī)溶劑中的式(IVa)和(IVb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(Va)和(Vb)的化合物 ·C)，通過(guò)與硼烷反應(yīng)及隨后氧化，使式(Va)和(Vb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VIa)和(VIb)的化合物 ·D)，通過(guò)還原使式(VIa)和(VIb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VIIa)和(VIIb)的化合物 ·E)，通過(guò)與式(VIII)的化合物反應(yīng)，使式(VIIa)和(VIIb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(IXa)和(IXb)的化合物Hal-O2SR5(VIII)
·F)中，通過(guò)與式(Xa)或(Xb)的化合物反應(yīng)使式(IX)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，HPR3R4(Xa)HPR1R2(Xb)在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(IXa)、(IXb)、(Xa)和(Xb)中，*2和*3，R1，R2，R3和R4各自具有與式(I)所述的相同的定義和優(yōu)選范圍。
此外，式(VIII)、(IXa)和(IXb)中的R5為烷基、氟代烷基、芳烷基或芳基，優(yōu)選烷基和氟代烷基。
在式(IIIa)、(IIIb)和(VIII)中，Hal在各種情況下為氯、溴或碘，優(yōu)選氯。
式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(IXa)和(IXb)的化合物是至今未知的并且因此作為必需的中間體包括在本發(fā)明中。對(duì)于*1、*2和*3、R1、R2、R3、R4和R5的上述定義和優(yōu)選范圍同樣地適用。
此外，本發(fā)明還包括式(VIIa)和(VIIb)的化合物與硼烷例如硼烷或硼雜雙環(huán)壬烷(BBN-9)的配合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含以下如上文所定義的步驟的方法●F)或A)●E)和F)或A)和B)●D)，E)和F)或A)，B)和C)●C)，D)，E)和F)或A)，B)，C)和D)●B)，C)，D)，E)和F)或A)，B)，C)，D)和E)單個(gè)步驟的化學(xué)特性原則上是已知的并且能夠以類似的方法使用它們制備本發(fā)明的化合物。
式(IIa)和(IIb)的優(yōu)選化合物為反式-松香芹醇和桃金娘烯醇。
式(IIIa)和(IIIb)的優(yōu)選化合物為氯化二苯膦。
式(IVa)和(IVb)的優(yōu)選化合物為鄰-二苯氧膦-反式-松香芹醇和鄰-二苯氧膦桃金娘烯醇。
式(Va)和(Vb)的優(yōu)選化合物為2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯和(R)-3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基-2-亞甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷。式(VIa)和(VIb)的優(yōu)選化合物為(2S，3R)-2-(二苯氧膦基(phosphinoyl)甲基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-醇和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基(phosphinoyl))-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基-2-取代]甲醇。
式(VIIa)和(VIIb)的優(yōu)選化合物為(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-醇和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇。
式(IXa)和(IXb)的優(yōu)選化合物為(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基-3-甲烷磺酰氧雙環(huán)[3.1.1]庚烷和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]-1-甲烷磺酰氧甲烷。
式(Xa)和(Xb)的優(yōu)選化合物為二苯膦。
在所述方式中，式(I)的化合物能夠以有效方式以高產(chǎn)率得到。
本發(fā)明進(jìn)一步包括含有本發(fā)明式(I)化合物的過(guò)渡金屬配合物。
過(guò)渡金屬配合物優(yōu)選釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀、鉑和銅的配合物，優(yōu)選釕、銠、銥、鎳、鈀和鉑的配合物，更優(yōu)選釕、銠、銥和鈀的配合物。
本發(fā)明的過(guò)渡金屬配合物尤其適合作為催化劑。因此本發(fā)明也包括含有本發(fā)明過(guò)渡金屬配合物的催化劑。
例如，所使用的催化劑既可以是獨(dú)立的(isolated)過(guò)渡金屬配合物也可以是那些通過(guò)使過(guò)渡金屬化合物與式(I)的化合物反應(yīng)而得到的過(guò)渡金屬配合物。
包含式(I)的化合物的獨(dú)立過(guò)渡金屬配合物優(yōu)選其中過(guò)渡金屬與式(I)的化合物之比為1∶1的那些配合物。
優(yōu)選是本發(fā)明式(XI)的化合物 [An1](XI)其中(I)代表具有所述的定義和其優(yōu)選范圍的式(I)化合物并且M是銠或銥并且L1在各種情況下都是C2-C12烯烴，例如乙烯或環(huán)辛烯，或腈，例如乙腈、芐腈或芐基腈(benzyl nitrile)，或L12一起為(C4-C12)-二烯，例如雙環(huán)[2.1.1]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-環(huán)辛二烯并且[An1]為陰離子，優(yōu)選甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟銻酸根、四(雙-3，5-三氟甲基苯基)-硼酸根或四苯基硼酸根。
優(yōu)選的過(guò)渡金屬配合物是通過(guò)使過(guò)渡金屬化合物與式(I)的化合物反應(yīng)而得到的那些配合物。
合適的過(guò)渡金屬化合物是，例如下式的那些M(An2)q(XIIa)其中M是銠、銥、釕、鎳、鈀、鉑或銅并且An2是氯離子、溴離子、醋酸根、硝酸根、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根或乙酰丙酮根并且q對(duì)于銠、銥和釕是3，對(duì)于鎳、鈀和鉑是2，對(duì)于銅是1，或式(XIIb)的過(guò)渡金屬配合物M(An3)qL12(XIIb)其中，M是釕、銥、釕、鎳、鈀、鉑或銅并且An3是氯離子、溴離子、醋酸根、乙酰丙酮根、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根或六氟磷酸根、高氯酸根、六氟銻酸根、四(雙-3，5-三氟甲基苯基)硼酸根或四苯基硼酸根并且q對(duì)于銠和銥是1，對(duì)于釕、鎳、鈀和鉑是2，對(duì)于銅是1，L1在各種情況下都是C2-C12烯烴，例如乙烯或環(huán)辛烯，或腈，例如乙腈、芐腈或卞基腈，或L12一起為(C4-C12)-二烯，例如雙環(huán)[2.1.1]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-環(huán)辛二烯或式(XIIc)的過(guò)渡金屬化合物[ML2An12]2(XIIc)其中，M是釕并且L2是芳香基團(tuán)，例如甲基異丙基苯、2，4，6-三甲基苯基、苯基或環(huán)辛二烯、降冰片二烯或甲基烯丙基，或式(XIId)的過(guò)渡金屬化合物，Met3q[M(An4)4] (XIId)其中，M是鈀、鎳、銥或銠，并且An4是氯離子或溴離子，并且Me是鋰、鈉、鉀、銨或有機(jī)銨，q對(duì)于銠和銥是3，對(duì)于鎳、鈀和鉑是2，或式(XIIe)的過(guò)渡金屬化合物，[M(L3)2]An5(XIIe)其中，M是銥或銠，并且L3是(C4-C12)-二烯，例如雙環(huán)[2.1.1]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-環(huán)辛二烯，并且An5是非配位或弱配位陰離子，例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟銻酸根、四(雙-3，5-三氟甲基-苯基)-硼酸根或四苯基硼酸根。
其它適合作為過(guò)渡金屬化合物的是，例如，Ni(1，5-環(huán)辛二烯)2、Pd2(二亞芐基丙酮)3、Pd[PPh3]4、(環(huán)戊二烯基)2Ru、Rh(acac)(CO)2、Ir(吡啶)2(1，5-環(huán)辛二烯)、Cu(苯基)Br、Cu(苯基)Cl、Cu(苯基)I、Cu(PPh3)2Br、[Cu(CH3CN)4]BF4和[Cu(CH3CN)4]PF6或多核橋接配合物，例如[Rh(1，5-環(huán)辛二烯)Cl]2、[Rh(1，5-環(huán)辛二烯)Br]2、[Rh(乙烯(ethene))2Cl]2或[Rh(環(huán)辛二烯(cyclooctene))2Cl]2。
所使用的過(guò)渡金屬化合物優(yōu)選是[Rh(cod)(acac)]其中acac是乙酰丙酮根、[Ir(乙烯)2(acac)]、[Rh(乙烯)2(acac)]、[Rh(cod)Cl]2、[Rh(cod)Br]2、[Rh(cod)2]ClO4、[Rh(cod)2]BF4、[Rh(cod)2]PF4、Rh(cod)2]ClO6、[Rh(cod)2]OTf、[Rh(cod)2]BAr4(Ar＝3，5-雙三氟甲基苯基)、[Rh(cod)2]SbF6、RuCl2(cod)、[(甲基異丙基苯)RuCl2]2、[(苯)RuCl2]2、[(2，4，6-三甲基苯基)RuCl2]2、[(甲基異丙基苯)RuBr2]2、[(甲基異丙基苯)RuI2]2、[(甲基異丙基苯)Ru(BF4)2]2、[(甲基異丙基苯)Ru(PF6)2]2、[(甲基異丙基苯)Ru(BAr4)2]2(Ar＝3，5-雙三氟甲基苯基)、[(甲基異丙基苯)Ru(SbF6)2]2、[Ir(cod)Cl]2、[Ir(cod)2]PF6、[Ir(cod)2]ClO4、[Ir(cod)2]SbF6、(Ir(cod)2)BF4、[Ir(cod)2]OTf、[Ir(cod)2]BAr4(Ar＝3，5-雙三氟甲基苯基)、RuCl3、NiCl3、RhCl3、PdCl2、PdBr2、Pd(OAc)2、Pd2(二亞芐基丙酮)3、Pd(乙?；?2、CuOTf、CuI、CuCl、Cu(OTf)2、CuBr、CuI、CuBr2、CuCl2、CuI2、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(nbd)Br]2、[Rh(nbd)2]ClO4、[Rh(nbd)2]BF4、[Rh(nbd)2]PF6、[Rh(nbd)2]OTf、[Rh(nbd)2]BAr4(Ar＝3，5-雙三氟甲基苯基)、[Rh(nbd)2]SbF6、RuCl2(nbd)、[Ir(nbd)2]PF6、[Ir(nbd)2]ClO4、[Ir(nbd)2]SbF6、[Ir(nbd)2]BF4、[Ir(nbd)2]OTf、[Ir(nbd)2]BAr4(Ar＝3，5-雙三氟甲基苯基)、Ir(吡啶)2(nbd)、[Ru(DMSO)4Cl2]、[Ru(CH3CN)4Cl2]、[Ru(PhCN)4Cl2]、[Ru(cod)Cl2]n、(Ru(cod)4(甲代烯丙基)2)、[Ru(乙?；?3]。
以所用的式(I)的化合物計(jì)，所用的過(guò)渡金屬化合物的量可以是，例如，25至200mol％，優(yōu)選50至150mol％，非常特別優(yōu)選75至125mol％，更優(yōu)選100至125mol％。
含有本發(fā)明過(guò)渡金屬配合物的催化劑特別適用于制備立體異構(gòu)體富集的、優(yōu)選對(duì)映體富集的化合物的方法中。
優(yōu)選將該催化劑用于不對(duì)稱1，4-加成、不對(duì)稱加氫甲酰化、不對(duì)稱烯丙位取代、不對(duì)稱氫氰化、不對(duì)稱Heck反應(yīng)、不對(duì)稱硼氫化反應(yīng)和不對(duì)稱加氫反應(yīng)，更優(yōu)選用于不對(duì)稱加氫反應(yīng)、不對(duì)稱1，4-加成、不對(duì)稱硼氫化反應(yīng)和不對(duì)稱烯丙位取代。
優(yōu)選的不對(duì)稱加氫反應(yīng)是，例如，前手性C＝C鍵如前手性烯胺、烯酰胺、烯烴、烯醇醚的氫化，C＝O鍵例如前手性酮的氫化，以及C＝N鍵如前手性亞胺的氫化。特別優(yōu)選的不對(duì)稱氫化是前手性C＝C鍵如前手性烯胺和烯酰胺，烯烴的氫化反應(yīng)。
因此本發(fā)明也包括通過(guò)烯烴、烯胺、烯酰胺、亞胺或酮的催化加氫制備立體異構(gòu)體富集的、優(yōu)選對(duì)映體富集的化合物的方法，其特征是所用的催化劑是含有上文所述定義的式(I)的化合物的過(guò)渡金屬配合物的催化劑。
以所用的基料計(jì)，所使用的過(guò)渡金屬化合物或過(guò)渡金屬配合物的量可以是，例如，0.001至5mol％，優(yōu)選0.001至0.5mol％，非常特別地優(yōu)選0.001至0.1mol％，更優(yōu)選0.001至0.008mol％。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，例如，可以以這樣的方式進(jìn)行不對(duì)稱氫化反應(yīng)、1，4-加成、硼氫化反應(yīng)，即催化劑由過(guò)渡金屬化合物和式(I)化合物任選在合適的溶劑中獲得，添加基料并在反應(yīng)溫度下將反應(yīng)混合物與反應(yīng)物混合(氫氣，硼酸，硼烷等)。
用于不對(duì)稱催化的合適的溶劑是，例如，氯化烷烴如甲基氯，短鏈C1-C6-醇如甲醇、異丙醇或乙醇，芳香烴如甲苯或苯，酮如丙酮，或羧酸酯例如乙酸乙酯。
不對(duì)稱催化優(yōu)選在-20℃至200℃的溫度進(jìn)行，更優(yōu)選0至100℃，還要更優(yōu)選20℃至70℃。
本發(fā)明的催化劑適用于制備立體異構(gòu)體富集的、優(yōu)選對(duì)映體富集的藥物和農(nóng)業(yè)化學(xué)品的活性成分，或這兩種類型的中間體的方法。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，式(I)的化合物能夠以有效的方式制備，并且它們的電子和空間屬性可變到從易獲得的反應(yīng)物開(kāi)始的廣度。此外，本發(fā)明的配體及其過(guò)渡金屬配合物在不對(duì)稱合成中顯示出優(yōu)良的性能。
實(shí)施例總論含有對(duì)空氣或濕氣敏感的化合物的所有反應(yīng)均使用Schlenk技術(shù)在氬氣氛圍下進(jìn)行。通過(guò)合適的試劑干燥溶劑并在氮?dú)夥諊抡麴s。在一些情況下，溶劑預(yù)先在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸餾。除非特別說(shuō)明，市售試劑在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下使用。本文所提到的硅膠為硅膠60(Merck0.04-0.063mm，230-400目)，礬土為氧化鋁(Fluka，經(jīng)水處理以達(dá)到Brockmann grade III)，塞利石(Celite)為硅藻土(Merck)。油泵真空相當(dāng)于約0.2mbar。反應(yīng)溫度指內(nèi)部溫度。
通用工藝1用于將氧化膦轉(zhuǎn)換至相應(yīng)的膦硼烷配合物。
在氬氣氣氛下，將20ml無(wú)水甲苯、2ml聚甲基氫硅氧烷(Aldrich)和1.5ml異丙氧基鈦(Acros)加入到干燥Schlenk燒瓶。將反應(yīng)混合物樣品加入NMR試管以便監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將還原混合物和試管在105℃下加熱2-4小時(shí)直至在31P NMR中監(jiān)測(cè)到完全還原(氧化物濃度為30-40ppm，膦濃度-20-0ppm)。使反應(yīng)混合物冷卻并加入1ml硼烷-二甲基硫醚(sulphide)配合物(Aldrich)。幾分鐘后，將混合物加入到裝有5ml甲醇的250mlErlenmeyer燒瓶中(氫氣逸出！)。在氣體逸出減緩之后，將溶液加入到裝有20ml 48％HF和20ml水的Nalgene瓶中并在室溫下攪拌12小時(shí)。(這除去了過(guò)量的PMHS，否則其很難除去。)有機(jī)相被除去并且使用15ml甲苯萃取水相。使用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌混合的有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥，并且在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于少量二乙醚(diethyl ether)中，并通過(guò)3cm硅膠層過(guò)濾，使用二乙醚洗滌后者，除去溶劑并且在減壓下干燥物質(zhì)以便得到作為逐漸固化的粘性油的膦-硼烷配合物。通常的產(chǎn)率范圍為95-99％。
通用工藝2用于將膦-硼烷醇轉(zhuǎn)換至相應(yīng)的甲磺酸鹽和用二苯膦進(jìn)行親核取代。
在氬氣氛圍下，將5mM膦-硼烷醇和40ml干燥的二氯甲烷加入到100ml干燥的Schlenk容器中。冷卻混合物至-30℃并加入2.4ml無(wú)水三乙胺。
然后在此溫度下逐滴加入1.2ml甲烷磺酰氯并強(qiáng)烈攪拌。將反應(yīng)混合物置于-30℃2小時(shí)，然后在此溫度將其加入到200ml無(wú)水二乙醚中并攪拌。5分鐘后，通過(guò)3cm硅膠層濾出白色沉淀。用100ml二乙醚洗滌濾餅并在減壓下除去溶劑直至剩余10ml。在高真空下除去剩余溶劑以防止熱應(yīng)力。將剩下的殘余物放置在高真空下5h以除去痕量的MsCl。在下一步驟中使用如此得到的甲磺酸鹽，并且不用進(jìn)一步純化。
在氬氣氛圍下，將在25ml無(wú)水THF中的2.00g t-BuOK和2.32g(3當(dāng)量)的二苯膦(Strem)加入到100ml的Schlenk容器中。將橙色溶液冷卻至-20℃，并緩慢地添加10ml THF中的上述甲磺酸鹽。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，然后加熱到50℃下，保持18h。冷卻至室溫后，加入2.5ml硼烷-二甲基硫醚配合物(Aldrich)。將反應(yīng)容器中的內(nèi)含物小心加入到裝有10ml甲醇的250ml Erlenmeyer燒瓶中。在氣體逸出減緩之后，加入50ml飽和NH4Cl溶液，除去有機(jī)相并每次使用20ml二氯甲烷將水相萃取兩次?；旌系挠袡C(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于5ml二氯甲烷-戊烷(1∶1)中，并在25mm(直徑)過(guò)濾器上通過(guò)5cm氧化鋁層過(guò)濾。大部分溶劑在減壓下被除去，使用15ml二乙醚稀釋殘余物并將其在0℃下放置12h。濾出形成的固體并在減壓下干燥。
通用工藝3用于通過(guò)N，N’-二(3-氨丙基)哌嗪對(duì)膦-硼烷進(jìn)行去保護(hù)。
在氬氣氛圍下，將膦-硼烷(1mM)加入到10ml Schlenk容器中并溶于2ml無(wú)水甲苯。向此溶液中加入1ml N，N’-二(3-氨丙基)哌嗪(Lancaster)。將此反應(yīng)混合物加熱到105℃，并保持2h，然后冷卻至室溫并用10ml二乙醚稀釋。在氬氣氛圍下，通過(guò)二乙醚潤(rùn)濕的硅膠將混合物過(guò)濾至燒瓶中(非常嚴(yán)格地除氧)。每次使用30ml二乙醚將硅膠再洗兩次。在減壓下除去溶劑。得到作為白色泡沫或凝固的高粘性油的膦。在氬氣氛圍下儲(chǔ)存產(chǎn)物。
通用工藝4用于通過(guò)Ranney鎳氫化氧化膦。
通過(guò)用20ml單位甲醇混合及傾析三次洗滌6.0g Ranney鎳(含水50％，Acros)，然后與30ml甲醇混合并轉(zhuǎn)移至200ml的V4A高壓釜中。加入8mM二苯膦氧化物，并且向高壓釜中充入氫氣直至達(dá)到50bar。在50℃氫化48h，使高壓釜減壓，并使混合物通過(guò)塞利石層過(guò)濾。用甲醇洗滌殘余物。在減壓下除去濾出液的溶劑，并且以無(wú)色泡沫的形式得到實(shí)際定量的產(chǎn)物。
實(shí)施例1制備(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷 1a)(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-醇(3)。
如Organic Syntheses，Coll.Vol.VI，第947頁(yè).中所述獲得反式-松香芹醇。
將10.2g(84mmol)4-二甲基氨基吡啶(Acros)加入到250ml Schlenk燒瓶中，并在氬氣氛圍中溶于100ml無(wú)水甲苯中。加入反式-松香芹醇(12.7g，84mmol)，冷卻反應(yīng)混合物至-30℃并且在此溫度下經(jīng)過(guò)5分鐘逐滴加入15.2ml(84mmol)二苯氯膦(Strem，98％，使用前在減壓下蒸餾)。加熱反應(yīng)混合物至室溫，然后在80℃下加熱6h。31P NMR顯示出完全的重排(二苯亞膦酯(phosphinite)126ppm，二苯膦氧化物29ppm)。通過(guò)塞利石層熱過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且用甲苯洗滌濾餅。濃縮濾出液至約70ml，然后小心加入2ml(120mmol)硼烷-二甲基硫醚(dimethyl sulphide)配合物(Aldrich)。將反應(yīng)混合物加熱到50℃，并保持6h然后冷卻，將內(nèi)含物小心加入到裝有70ml甲醇的1升Erlenmeyer燒瓶中。4h后，在減壓下濃縮溶液，且殘余物吸收入80ml二氯甲烷中。
將25g間-氯過(guò)苯甲酸(70-75％，Acros)溶于200ml二氯甲烷，用硫酸鎂干燥該溶液，并將其加入到帶有滴液漏斗和溫度計(jì)的500ml兩頸燒瓶中。將燒瓶浮在丙酮和干冰的冷卻混合物中，并逐滴加入硼氫化的氧化膦溶液，這樣溫度不會(huì)上升超過(guò)15℃。添加完成時(shí)，再攪拌反應(yīng)混合物1h然后過(guò)濾。濾出液與溶于200mlH2O的80g Na2S2O5溶液攪拌10分鐘，分離各相并且每次使用100ml 2M NaOH和鹽水洗滌有機(jī)相兩次，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。在200ml二乙醚中攪拌蠟狀殘余物24h，濾掉形成的沉淀，用二乙醚洗滌并在減壓下干燥。
產(chǎn)率18.4g(62％)1H NMR7.71-7.63(m，4H)，7.50-7.36(m，6H)，5.56(bs，1H)，4.34-4.24(m，1H)，3.64(bs，1H)，2.56-2.38(m，2H)，2.29-2.13(m，2H)，1.94-1.86(m，1H)，1.14(s，3H)，0.99(s，1H)，0.96(s，1H)，0.91(s，3H)。
13C NMR134.6，133.2，132.7，132.4-132.3(m)，131.5(d，J＝9.2Hz)，130.8(d，J＝9.2Hz)，129.3(m)，129.1(m)，70.2，51.3(d，J＝14.4Hz)，48.3，41.8，38.7，38.0(d，J＝69Hz)，37.0，34.5，27.9，24.2。
31P36.0HRMS355.1809(C22H28O2P，[M]+)
Mp200-200.5℃1b)(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-醇-硼烷配合物(4)。
根據(jù)通用工藝2.1，將化合物3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦-硼烷4。在儲(chǔ)存過(guò)程中結(jié)晶的無(wú)色蠟狀物質(zhì)，產(chǎn)率96％。
1H NMR7.78-7.62(m，4H)，7.56-7.40(m，6H)，4.20-4.10(bs，1H)，2.70-2.40(m，1H)，2.48(bs，1H)，2.33-2.20(m，2H)，1.93(s，1H)，1.86(s，1H)，1.79(s，1H)，1.75(s，1H)，1.17(s，3H)，1.15(s，1H)，1.11(s，1H)，0.96(s，3H)。
13C NMR132.8(d，J＝8.8Hz)，132.3(d，J＝8.8Hz)，131.8，131.6，131.1，129.3(d，J＝4.7Hz)，129.2(d，J＝4.7Hz)，128.8，71.1(d，J＝5.6Hz)，48.5，48.4，41.1，38.1，33.8，33.3，32.5，27.4，24.1。
31P15.4(bs)HRMS351.2051(C22H29BOP，[M-H]+)Mp107-107.5℃1c)(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷二硼烷配合物(6)。
通過(guò)通用工藝2.2將化合物4轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦-硼烷6。將除去溶劑后得到的殘余物快速溶于25ml二乙醚中。幾分鐘后，產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶。12h后，濾出晶體，用少量二乙醚洗滌并在減壓下干燥。無(wú)色晶體，產(chǎn)率55％。
1H NMR7.93-7.79(m，2H)，7.71-7.50(m，4H)，7.47-7.21(m，8H)，7.22-7.00(m，4H)，6.90-6.77(m，2H)，3.70-3.45(m，1H)，3.26(bs，1H)，3.10-2.85(m，1H)，2.16-1.90(m，1H)，1.80-0.73(m，6H)，0.91(s，3H)，0.87(s，3H)。
13C NMR131.5，131.4，131.2，131.1，130.7，130.4，130.2，130.0(d，J＝8.8Hz)，129.8，129.6(m)129.4，129.3，129.3，129.2，129.0，128.8，128.5(d，J＝9.4Hz)，128.1，127.6(d，J＝10.0Hz)，127.3(d，J＝10.0Hz)，44.5，38.9，37.2，33.9，32.7，28.1，27.2(d，J＝10.6Hz)，26.8(d，J＝10.6Hz)，25.6(d，J＝8.5Hz)，19.9。
31P17.5(bs)，19.0(bs)。
HRMS534.2953(C34H42B2P2，[M]+)Mp195-196℃1d)(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷(7)。
根據(jù)通用工藝2.3，將化合物6轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦7。產(chǎn)率95％，在儲(chǔ)存過(guò)程中緩慢結(jié)晶的無(wú)色高粘性油。
1H NMR7.49-7.36(m，4H)，7.25-7.00(m，16H)，6.85-6.78(m，2H)，3.24-3.10(m，1H)，2.53-2.37(m，3H)，2.36-2.32(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.76(bs，1H)，1.58-1.40(m，2H)，1.27(d，J＝10.1Hz，1H)，1.10(s，3H)，0.91(s，3H)。
13C NMR139.3(d，J＝14.1Hz)，138.2(d，J＝11.8Hz)，137.4(d，J＝13.5Hz)，137.0(d，J＝14.7Hz)，133.4(d，J＝20.8Hz)，132.1(d，J＝19.4Hz)，131.4(d，J＝18.5Hz)，127.9-127.0(m)，124.3，45.3(d，J＝14.4Hz)，40.1，37.2，35.1-34.8(m)，31.7(d，J＝17.0Hz)，29.8-29.3(m)，27.2-27.0(m)，26.6，26.1，20.0。
31P-15.6(d，J＝3.4Hz)，-16.2(d，J＝3.4Hz)。
HRMS506.2288(C34H36P2，[M]+)
實(shí)施例2合成(2R，3R)-2-二苯氧膦基-3-[(二苯氧膦基)甲基]雙環(huán)[3.1.1]庚烷 1a)(R)-3-(二苯氧膦基(phosphinoyl))-6，6-二甲基-2-亞甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷(9)在氬氣氛圍下，將120ml甲苯中的7.60g(62mmol)4-二甲基氨基吡啶(Acros)加入到250ml Schlenk燒瓶中。加入9.50g(62mmol)(-)-桃金娘烯醇(Dragoco，＞99％ee)，并將溶液冷卻至-30℃。在此溫度下，在5分鐘內(nèi)逐滴加入11.2ml(62mmol)二苯氯膦(Strem，98％，使用前在減壓下蒸餾)。加熱反應(yīng)混合物至室溫，然后加熱到100℃，并保持48h。通過(guò)塞利石熱過(guò)濾懸浮液，并用50ml熱甲苯洗滌沉淀。在減壓下除去濾出液的溶劑，濾出殘余物并用二乙醚洗滌。得到20.8g(90％)的白色粉末。
1H NMR7.88-7.82(m，4H)，7.50-7.43(m，6H)，4.56(d，J＝3.4Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.64(bs，1H)，2.41-1.94(m，6H)，1.24(s，3H)，0.77(s，3H)。
13C NMR145.4(d，J＝8.5Hz)，134.5(d，J＝10.0Hz)，133.2(d，J＝13.2Hz)，132.2(d，J＝8.5Hz)，131.7(m)，131.5(d，J＝8.5Hz)，129.1(d，J＝11.2Hz)，128.6(d，J＝11.2Hz)，112.3(d，J＝7.6Hz)，52.0，41.0，39.9，34.9(d，J＝67Hz)，26.9，26.5，26.1，21.7。
31P37.0HRMS336.1647(C22H25OP)Mp189.5-190℃2b)(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇(10)在氬氣氛圍下將8.0g(20mmol)氧化膦(9)溶于50ml 0.5M的9-BBN(Aldrich)的THF溶液中，并在封閉反應(yīng)器中將反應(yīng)混合物加熱到70℃，并保持12h。
將25g間-氯過(guò)苯甲酸(70-75％，Acros)溶于已通過(guò)硫酸鎂干燥的250ml二氯甲烷中所形成的溶液加入到500ml的三頸燒瓶中。將燒瓶在丙酮-干冰浴中冷卻至15℃，并加入硼氫化的氧化膦溶液以使溫度不會(huì)上升超過(guò)20℃。添加完成時(shí)，攪拌反應(yīng)混合物1h，然后過(guò)濾。所述濾出液與溶于200mlH2O的80g Na2S2O5的溶液攪拌10分鐘，分離各相并且每次使用100ml2M NaOH和鹽水洗滌有機(jī)相兩次，并用硫酸鎂干燥，然后在真空中除去溶劑。通過(guò)與100ml二乙醚攪拌24h萃取蠟狀殘余物，濾出形成的沉淀，用二乙醚洗滌并在減壓下濃縮。產(chǎn)率5.65g(67％)，白色粉末。
1H NMR7.94-7.82(m，2H)，7.80-7.67(m，2H)，7.50-7.23(m，6H)，4.81(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.52-3.25(m，2H)，2.58(bs，1H)，2.27(bs，1H)，2.12-1.90(m，2H)，1.87-1.65(m，3H)，1.19(s，3H)，0.98(s，3H)。
13C NMR135.9，134.6，134.2，132.9，132.0，131.7，131.1(d，J＝8.7Hz)，130.4(d，J＝8.7Hz)，129.5(d，J＝11.0Hz)，129.1(d，J＝11.0Hz)，89.0，65.4(d，J＝12.0Hz)，46.1，41.5(d，J＝3.8Hz)，40.0(d，J＝5.0Hz)，39.5，29.4，29.0，28.7，28.5，27.0，21.3。
31P39.1HRMS335.1825(C22H28OP)Mp185.5-186℃2c)(2R，3R)-[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇-硼烷配合物(12)根據(jù)通用工藝2.1，將化合物10轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦-硼烷配合物12。產(chǎn)率95％，無(wú)色高粘性油。
1H NMR7.82-7.72(m，2H)，7.61-7.52(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.27-7.18(m，3H)，3.55-3.35(m，2H)，2.61(bs，1H)，2.17-2.00(m，2H)，1.94-1.77(m，2H)，1.43-0.99(m，4H)，1.12(s，3H)，0.95(s，3H)。
13C NMR132.8(d，J＝8.8HZ)，132.3(d，J＝8.8Hz)，131.8，131.6，131.1，129.3(d，J＝4.7Hz)，129.2(d，J＝4.7Hz)，128.8，71.1(d，J＝5.6Hz)，48.5，48.4，41.1，38.1，33.8，33.3，32.5，27.4，24.1。
31P21.0(bs)HRMS351.2047(C22H29OP，[M-H]+)2d)(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷二硼烷配合物(14)。
通過(guò)通用工藝2.2將化合物12轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦-硼烷14。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑后，將殘余物快速溶于25ml二乙醚中。幾分鐘后，產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶。12h后，濾出晶體，用少量二乙醚洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)率48％，無(wú)色晶體1H NMR7.90-7.80(m，2H)，7.62-7.53(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.33-7.09(m，10H)，7.10-6.98(m，2H)，6.86-6.73(m，2H)，3.58-3.35(m，1H)，3.13-2.81(m，2H)，2.25-2.00(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.77(bs，1H)，1.64(bs，1H)，1.20(d，J＝10.3Hz)，1.09(s，1H)，0.87(s，3H)，0.71(s，1H)，0.50(s，3H)。
13C NMR133.5(d，J＝9.4Hz)，133.0，132.9，132.8，132.7，132.1，131.8，131.7，131.6，131.3，131.0，130.9-130.7(m)，130.2(d，J＝10.3Hz)，129.9(d，J＝9.7Hz)，129.5，129.1，129.0，128.2，44.2，40.7(d，J＝8.5Hz)，39.1，37.4，29.0，28.5，27.9，27.5，27.2，23.0。
31P17.4(bs)，19.0(bs)HRMS534.2926(C34H42B2P2，[M]+)Mp195.5-196℃2e)(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷(15)根據(jù)通用工藝2.3，將化合物14轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦15。加熱時(shí)間2h。產(chǎn)率96％，無(wú)色、高粘性物質(zhì)，在儲(chǔ)存過(guò)程中緩慢固化。
1H NMR7.55-7.47(m，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，7.22-7.10(m，10H)，7.10-7.00(m，2H)，6.84-6.74(m，2H)，3.22(t，J＝9.1Hz，1H)，2.65(t，J＝13.1Hz，1H)，2.54-2.40(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.28(d，J＝9.8Hz，1H)，1.08(s，3H)，1.04(s，3H)。
13C NMR138.8(d，J＝12.9Hz)，137.9(d，J＝12.6Hz)，137.1(d，J＝13.5Hz)，136.7(d，J＝14.7Hz)，133.3(d，J＝20.8Hz)，132.1，131.8，131.6，128.1-126.7(m)，43.6(d，J＝13.5Hz)，40.1，38.6-38.3(m)，38.2，30.3-29.2(m)，27.1-26.6(m)，26.6(d，J＝31.7Hz)，22.2。
31P-15.7(d，J＝3.2Hz)，-16.3(d，J＝3.2Hz)HRMS506.2288(C34H36P2，[M]+)實(shí)施例3(2S，3S)-2-[(二環(huán)己基氧膦基)甲基]-3-二苯氧膦基-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷 3a)(2S，3R)-[3-(二環(huán)己基氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇(17)根據(jù)通用工藝2.4，將化合物3轉(zhuǎn)化為加合物17。產(chǎn)率97％，無(wú)色固體。
1H NMR5.94(s，1H)，4.05(bs，1H)，2.49-2.19(m，3H)，2.08-1.54(m，17H)，1.52-1.06(m，14H)，1.16(s，3H)，0.90(s，3H)。
13C NMR70.9，51.0，50.2，42.9，39.8，38.7，38.1，37.7(d，J＝14.7Hz)，36.8，35.2，31.7(d，J＝57.5Hz)，28.9，28.3-26.7(m)，26.3，25.3。
31P61.0HRMS367.2728(C22H40PO2，[M+H]+)Mp160-161℃3b)(2R，3R)[3-(二環(huán)己基氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇-硼烷配合物(18)。
根據(jù)通用工藝2.1，將化合物17轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦-硼烷配合物18。產(chǎn)率93％，無(wú)色固體。
1H NMR4.01-3.92(m，1H)，2.50-2.08(m，4H)，1.97-1.47(m，19H)，1.42-1.05(m，18H)，0.84(s，3H)。
13C NMR69.4，47.7，47.4，39.7，36.5(d，J＝24.3Hz)，32.1-30.3(m)，26.6-24.3(m)，22.8。
31P34(bs)HRMS363.2978(C22H41BOP，[M-H]+)Mp103-104℃3c)(2R，3R)-3-二環(huán)己基氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷-硼烷配合物(20)。
根據(jù)通用工藝2.2將化合物18轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦-硼烷20。將除去溶劑后得到的殘余物快速溶于25ml二乙醚中。幾分鐘后，產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶。12h后，濾出晶體，用少量二乙醚洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)率44％，無(wú)色晶體。
1H NMR7.79-7.69(m，4H)，7.48-7.37(m，6H)，3.29-3.00(m，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.28-2.08(m，2H)，2.07-1.79(m，8H)，1.78-1.56(m，6H)，1.55-1.05(m，18H)，1.02(s，3H)，1.00(s，3H)。
13C NMR132.5(d，J＝9.4Hz)，132.2，132.0(d，J＝8.8Hz)，131.5，131.2，131.0，130.3，129.1(d，J＝10.0Hz)，128.9(d，J＝10.0Hz)，46.9，40.8，38.4，35.9，34.6(d，J＝30.8Hz)，33.9(d，J＝27.8Hz)，30.2，29.7，29.4，29.2，28.8，28.4-27.5(m)，26.4(d，J＝22.0Hz)，24.6-24.0(m)，21.5。
31P16.0(bs)，33.5(bs)HRMS531.3499(C34H50BP2，[M-BH4]+)Mp228-229℃3d)(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷(21)。
根據(jù)通用工藝2.3將化合物20轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦21。反應(yīng)時(shí)間12h。產(chǎn)率96％，無(wú)色、高粘性油。
1H NMR7.42-7.32(m，4H)，7.26-7.17(m，6H)，2.73-2.60(m，3H)，2.49-2.20(m，7H)，2.07-1.37(m，16H)，1.29-0.98(m，15H)，0.94(s，3H)。
13C NMR138.4(d，J＝11.5Hz)，137.8(d，J＝14.1Hz)，132.4(d，J＝19.1Hz)，131.8(d，J＝18.2Hz)，127.5，127.4-126.8(m)，55.5，52.4，46.3，40.4，39.9，37.2，36.4，32.7-30.3(m)，29.6，29.3，28.2，27.7，27.4-26.3(m)，25.5(d，J＝23.8Hz)，24.4-23.7(m)，20.3。
31P-3.8(s)，-17.5(s)實(shí)施例4合成(2R，3R)-3-二環(huán)己基氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷 實(shí)施例5(2R，3R)[3-(二環(huán)己基氧膦基(phosphinoyl))-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇(22)。
根據(jù)通用工藝2.4，將化合物4轉(zhuǎn)化為加合物22。產(chǎn)率98％，白色泡沫。
1H NMR6.05(bs，1H)，3.92(bs，1H)，3.66-3.48(m，1H)，3.00-2.78(m，1H)，2.59(bs，1H)，2.31-1.05(m，36H)，0.94(s，3H)。
13C NMR65.8，46.3，42.7，39.7，39.1，37.8，37.0，35.6，34.8，28.3，27.3，27.2-24.9(m)，20.5。
31P62.0。
HRMS367.2767(C22H40PO2，[M+H]+)
6.2.(2R，3R)[3-(二環(huán)己基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇-硼烷配合物(12)。
根據(jù)通用工藝2.1將化合物22轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦-硼烷配合物23。產(chǎn)率94％，無(wú)色、高粘性油。
1H NMR4.01-3.92(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.00-2.80(m，1H)，2.55-2.37(m，1H)，2.31-1.06(m，33H)，1.01(s，3H)。
13C NMR63.3，49.3，43.5，41.3，40.0，37.1，33.2，32.8，32.4，28.8，28.0，27.7，27.2-27.0(m)，25.2，21.3，21.0，20.4。
31P17.2(bs)HRMS363.3014(C22H41BOP，[M-H]+)5c)(2R，3R)-3-二環(huán)己基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷-二硼烷配合物(25)。
根據(jù)通用工藝2.2將化合物23轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雙膦-硼烷25。將除去溶劑后得到的殘余物溶于10ml二氯甲烷。加入50ml甲烷并將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至其一半體積。將懸浮液儲(chǔ)存在0℃的電冰箱中。12h后，濾出形成的晶體，用少量二乙醚洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)率48％，無(wú)色晶體。
1H NMR7.98-7.88(m，2H)，7.68-7.58(m，2H)，7.51-7.42(m，3H)，7.35-7.23(m，3H)，3.68-3.42(m，1H)，3.09-2.91(m，1H)，2.43-2.14(m，4H)，1.91-0.57(m，31H)，0.53-0.29(m，1H)。
13C NMR132.7(d，J＝8.3Hz)，131.9，131.2，131.1，130.4，129.9(d，J＝9.6Hz)，129.7，129.0，129.0(d，J＝9.6Hz)，44.8，41.0，39.3，37.4，34.7(d，J＝32.0Hz)，32.7(d，J＝32.0Hz)，28.2-25.8(m)，23.4，22.0-21.3(m)。
31P16.8(bs)，28.7(bs)。
HRMS531.3467(C34H50BP2，[M-BH4]+)Mp228-9℃5d)(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷(26)根據(jù)通用工藝2.3將化合物25轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦26。反應(yīng)時(shí)間12h。產(chǎn)率95％，無(wú)色、高粘性產(chǎn)物。
1H NMR7.64-7.52(m，2H)，7.47-7.35(m，2H)，7.35-7.21(m，3H)，7.20-7.10(m，3H)，3.40-3.20(m，1H)，2.60-2.23(m，3H)，2.22-2.08(m，1H)，1.98-1.81(m，1H)，1.80-0.46(m，32H)。
13C NMR138.8(d，J＝12.3Hz)，137.4(d，J＝13.8Hz)，133.3(d，J＝20.8Hz)，131.7(d，J＝18.8Hz)，128.2-126.8(m)，43.4(d，J＝12.3Hz)，40.8-39.7(m)，38.0，32.8-32.1(m)，29.7(d，J＝17.6Hz)，29.0(d，J＝12.3Hz)，28.9-28.4(m)，28.0(d，J＝10.3Hz)，27.1，27.0-26.0(m)，25.4(d，J＝17.0Hz)。
31P-3.4(s)，-17.4(s)。
對(duì)于下列實(shí)施例，使用式(I)的配體并縮略如下
實(shí)施例6-9(Z)-α-乙酰氨基肉桂酸甲酯的銠催化不對(duì)稱氫化表1(Z)-α-乙酰氨基肉桂酸甲酯的銠催化不對(duì)稱氫化 實(shí)施例配體溶劑 T[℃]，t[h]％ee 轉(zhuǎn)化率 產(chǎn)率6 1 1∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 84(R) 100 987 3 1∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 78(S) 100 988 2 1∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 51(R) 100 979 4 1∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 46(S) 100 97實(shí)施例10-13α-乙酰氨基丙烯酸甲酯的銠催化不對(duì)稱氫化表2α-乙酰氨基丙烯酸甲酯的銠催化不對(duì)稱氫化 實(shí)施例配體 溶劑 T[℃]，t[h]％ee轉(zhuǎn)化率 產(chǎn)率1011∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 60(R) 100 981131∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 61(R) 100 981221∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 79(R) 100 971341∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 7(R)100 97
實(shí)施例14和15衣康酸二甲酯的銠催化不對(duì)稱氫化表3衣康酸二甲酯的銠催化不對(duì)稱氫化 實(shí)施例配體溶劑 T[℃]，t[h]％ee 轉(zhuǎn)化率產(chǎn)率141 1∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 18(S)100 99153 1∶10(MeOH∶甲苯) 25，16 81(S)100 99實(shí)施例16苯乙酮(acetophenone)-苯基羰基-腙的銠催化不對(duì)稱氫化 實(shí)施例配體 ％ee 轉(zhuǎn)化率產(chǎn)率16130(R) 100 88實(shí)施例173-苯基-3-氧代(oxo)丙酸乙酯的釕催化不對(duì)稱氫化
實(shí)施例 配體 ％ee 轉(zhuǎn)化率 產(chǎn)率17 337(R)100 98實(shí)施例181，3-二苯基醋酸丙烯酯與丙二酸二甲酯的鈀催化不對(duì)稱烯丙位取代 實(shí)施例 配體％ee 轉(zhuǎn)化率產(chǎn)率18 1 33(S) 100 78
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中，·盡管取代基可根據(jù)連接碳鍵以順向方式排列，但是*2和*3各自標(biāo)記R-或S-構(gòu)型的手性碳原子，以及·R1，R2，R3和R4各自是烷基、芳烷基或芳基或具有總共4-16個(gè)碳原子的雜環(huán)基，或R1和R2和/或R3和R4各自一起為亞烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于式(I)的化合物對(duì)映體富集的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于式(I)中各自成對(duì)且相同的R1和R2或R3和R4是烷基或芳基或具有總共4-9個(gè)碳原子的雜環(huán)基，或各自一起為亞烷基。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于它是(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷、(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷、(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷和(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷。
5.包含權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物和硼烷的混合物。
6.制備權(quán)利要求1-5或6的化合物的方法，它包括·A)，使式(IIa)或(IIb)的化合物與式(IIIa)或(IIIb)的化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式(IVa)或(IVb)的化合物，以及 其中*3具有式(I)所述的定義和優(yōu)選范圍的Hal-PR1R2(IIIa)Hal-PR3R4(IIIb) ·B)，通過(guò)加熱至至少60℃使任選在一種有機(jī)溶劑中的式(IVa)和(IVb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(Va)和(Vb)的化合物 ·C)，通過(guò)與硼烷反應(yīng)及隨后氧化，使式(Va)和(Vb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VIa)和(VIb)的化合物 ·D)，通過(guò)還原使式(VIa)和(VIb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VIIa)和(VIIb)的化合物 ·E)，通過(guò)與式(VIII)的化合物反應(yīng)，使式(VIIa)和(VIIb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(IXa)和(IXb)的化合物Hal-O2SR5(VIII) ·F)中，通過(guò)與式(Xa)或(Xb)的化合物反應(yīng)使式(IX)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，HPR3R4(Xa)HPR1R2(Xb)其中，在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(IXa)、(IXb)、(Xa)和(Xb)中，*2和*3，R1，R2，R3和R4的定義各自如權(quán)利要求1中所述，式(VIII)、(IXa)和(IXb)中的R5為烷基、氟代烷基、芳烷基或芳基，式(IIIa)、(IIIb)和(VIII)中的Hal在各種情況下為氯、溴或碘。
7.包含權(quán)利要求6所述步驟F)或A)的方法。
8.包含權(quán)利要求6所述步驟E)和F)或A)和B)的方法。
9.包含權(quán)利要求6所述步驟D)，E)和F)或A)，B)和C)的方法。
10.包含權(quán)利要求6所述步驟C)，D)，E)和F)或A)，B)，C)和D)的方法。
11.如權(quán)利要求6所述的式(IVa)和(IVb)的化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于它是鄰-二苯氧膦基-反式-松香芹醇和鄰-二苯氧膦桃金娘烯醇。
13.如權(quán)利要求6所述的式(Va)和(Vb)的化合物。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于它是2-(二苯氧膦基-甲基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯和(R)-3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基-2-亞甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烷。
15.如權(quán)利要求6所述的式(VIa)和(VIb)的化合物。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于它是(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-醇和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇。
17.如權(quán)利要求6所述的式(VIIa)和(VIIb)的化合物和它們與硼烷的配合物。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于它是(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-醇和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲醇。
19.如權(quán)利要求6所述的式(IXa)和(IXb)的化合物。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于它是(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基-3-甲烷磺酰氧雙環(huán)[3.1.1]庚烷和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]-1-甲烷磺酰氧甲烷。
21.包含權(quán)利要求1、2、3或4所述化合物的過(guò)渡金屬配合物。
22.包含權(quán)利要求21所述過(guò)渡金屬配合物的催化劑。
23.權(quán)利要求22所述催化劑在制備立體異構(gòu)體富集的化合物中的用途。
24.制備立體異構(gòu)體富集的化合物的方法，所述方法使用權(quán)利要求22所述的催化劑。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于它是不對(duì)稱1，4-加成、不對(duì)稱加氫甲?；?、不對(duì)稱烯丙位取代、不對(duì)稱氫氰化、不對(duì)稱Heck反應(yīng)、不對(duì)稱硼氫化反應(yīng)或不對(duì)稱加氫反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及手性二膦萜烯及其過(guò)渡金屬配合物，并涉及制備手性二膦萜烯及其氧化物的方法，以及包含此手性二膦萜烯的過(guò)渡金屬配合物。另一方面，本發(fā)明涉及手性二膦萜烯或其過(guò)渡金屬配合物在不對(duì)稱合成中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C67/317GK1704421SQ200510083730
公開(kāi)日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2005年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日
發(fā)明者P·克內(nèi)歇爾, T·本拉克薩納索, A·加夫尤申 申請(qǐng)人:蘭克賽斯德國(guó)有限公司