專利名稱：新的稠合呲唑基化合物的制作方法
相關(guān)申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求在2004年3月26日提出的美國臨時申請60/557,098的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
癌癥是因無法控制的細(xì)胞過度分裂所致的惡性組織異常腫塊。癌細(xì)胞再生不受細(xì)胞分裂的正常約束。它們侵害并集中在(colonize)一般為其它細(xì)胞保留的區(qū)域。這些作用的組合在許多情況中使癌癥為致命性的。
化療是癌癥療法中的標(biāo)準(zhǔn)方式之一。它對治療無法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移形式的癌癥而言特別重要。已經(jīng)研發(fā)了許多化療藥。然而，對更有效的抗癌藥仍然存在巨大需求。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明基于一組新的稠合吡唑基化合物抑制癌細(xì)胞生長這一令人意外的發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的一個方面涉及組I的稠合吡唑基化合物。這些化合物各自具有如下通式或其鹽
其中A為 其中n為0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自獨(dú)立地為H、烷基、或芳基；Y為-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起為含有1-3個雜原子的3-8元雜環(huán)；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
組I化合物的亞組(subset)的特征在于Ar2為2’-呋喃基。在這些化合物中的某些中，R3為H且R4為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，其中X可以為-CRa’Rb’-、-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；且Y可以為-NRc’Rd’或-COOH。
組I化合物的另一亞組的特征在于Ar1為苯基。在這些化合物中的某些中，A為CH2Ph且R3和R4之一為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，其中X可以為-CRa’Rb’-、-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；且Y可以為-COOH或-NRc’Rd’。
下面所示的是組I中的許多典型化合物琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，鈉鹽；琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，鈉鹽；琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；
琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲基-1H-呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-噻吩并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[4-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)芐基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-溴-苯基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；{2-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙基}-二甲胺；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸；5-[1-芐基-(5-甲基呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)呋喃-2-基甲氧基]乙酸；3-[5’-(β-二甲氨基乙氧基)甲基-2’-呋喃基]-5，6-亞甲二氧基-1-芐基吲唑；或琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，銨鹽。
本發(fā)明的另一個方面涉及組II的稠合吡唑基化合物。這些化合物各自具有如下通式或其鹽 其中A為H或烷基；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3和R4中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自獨(dú)立地為H、烷基、或芳基；Y為-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起為含有1-3個雜原子的3-8元雜環(huán)；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
組II化合物的亞組的特征在于Ar2為2’-呋喃基且R3和R4之一為(CRaRb)pX(CRcRd)qY。在這些化合物中的某些中，R3為H且R4為與呋喃基的5位結(jié)合的(CRaRb)pX(CRcRd)qY，其中X可以為-CRa’Rb’-、-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-；且Y可以為-COOH或-NRc’Rd’。組II化合物的另一亞組的特征在于Ar1為苯基。
本發(fā)明的另一個方面涉及組III的稠合吡唑基化合物。這些化合物各自具有如下通式或其鹽 其中A為 其中n為0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-C(O)-N-；Y為-C(O)ORc’，Rc’為H、烷基、或芳基，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
組III化合物的亞組的特征在于Ar2為2’-呋喃基。在這些化合物中的某些中，R3為H且R4為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，其中p可以為0且q可以為1或2。
術(shù)語“烷基”是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
術(shù)語“芳基”是指6-碳單環(huán)、10-碳雙環(huán)、1，4-碳三環(huán)芳環(huán)系。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基，萘基和蒽基。
本文提及的烷基和芳基包括取代和未被取代的部分。取代基的實(shí)例包括但不限于鹵素，羥基，氨基，氰基，硝基，巰基，烷氧羰基，酰氨基，羧基，烷磺酰基，烷基羰基，脲基，氨基甲酰基，羧基，硫脲基，氰硫基，亞磺酰氨基，烷基，鏈烯基，炔基，烷氧基，芳基，雜芳基，環(huán)基，雜環(huán)基，其中所述的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)基和雜環(huán)基可以進(jìn)一步被取代。
上述稠合的吡唑基化合物包括這些化合物自身及其鹽。例如，可以在稠合吡唑基化合物上帶負(fù)電荷的取代基(例如羧酸根)與陽離子之間形成這類鹽。合適的陽離子包括但不限于鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、鋅離子和銨離子，諸如四甲基銨離子。同樣，帶正電荷的取代基(例如銨)可以與帶負(fù)電荷的抗衡離子成鹽。適當(dāng)?shù)目购怆x子包括但不限于氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根和乙酸根。
本發(fā)明的稠合吡唑基化合物可以抑制癌細(xì)胞生長。因此，本發(fā)明的另一個方面涉及治療癌癥的方法，即對需要其的受試者給予有效量的一種或多種稠合的吡唑基化合物。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括藥物組合物，它包括有效量的一種或多種稠合的吡唑基化合物和藥物活性載體，本發(fā)明范圍內(nèi)還包括這類組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
下文的描述列出了本發(fā)明幾個實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容。從本說明書和還從權(quán)利要求中顯然可以得出本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明詳述可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法合成上述稠合的吡唑基化合物。更具體的說，可以按照文獻(xiàn)中所述的方法制備帶有一個或多個官能團(tuán)的稠合吡唑基化合物(參見例如美國專利號5,574,168和美國專利6,162,819)。通過經(jīng)簡單的轉(zhuǎn)化、諸如取代反應(yīng)和偶聯(lián)反應(yīng)修飾其官能基中的一個或多個將稠合的吡唑基化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。如下合成化合物1、2、13、14和17(還參見反應(yīng)路線1)首先通過是苯甲酰氯(I)與2-甲氧羰基呋喃烷(II)偶聯(lián)制備苯基呋喃基酮(III)。然后使該酮與芐基肼(IV)反應(yīng)而生成腙(V)，隨后將其轉(zhuǎn)化成吲唑基化合物(VI)。吲唑基化合物(VI)在其呋喃基的5’-C上帶有甲氧羰基取代基。還原這種甲氧羰基得到醇(VII)?？梢酝ㄟ^與β-二甲氨基乙基氯反應(yīng)而將該醇轉(zhuǎn)化成化合物13并通過與β-氯乙酸酯反應(yīng)、隨后水解轉(zhuǎn)化成化合物14。還可以使醇(VII)與琥珀酸酐反應(yīng)而生成化合物1，其可以通過與NaOH或NH3反應(yīng)將化合物1轉(zhuǎn)化成鹽，化合物2或17。
反應(yīng)路線1
還可以通過類似的合成路線制備本發(fā)明的其它化合物。合成化合物1-17的詳細(xì)內(nèi)容分別描述在實(shí)施例1-17中。
上述合成路線中所用的化學(xué)物質(zhì)可以包括例如溶劑、試劑、催化劑以及保護(hù)基和脫保護(hù)基試劑。合成路線還可以另外包括在本文具體描述的步驟之前或之后加入或除去適當(dāng)保護(hù)基的步驟以便最終合成所需的化合物。此外，可以按照可選的順序進(jìn)行各種合成步驟。用于合成適用的稠合吡唑基化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基方法(保護(hù)和脫保護(hù))是本領(lǐng)域中公知的且包括例如在以下各文獻(xiàn)及其隨后版本中描述的那些R.Larock，Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 3rdEd.，John Wiley & Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，John Wiley & Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley & Sons(1995)。
本發(fā)明的稠合吡唑基化合物具有生物活性，即抑制癌細(xì)胞。因此，本發(fā)明的特征在于含有有效量的組I或組的稠合吡唑基化合物和藥物上可接受的載體的藥物組合物。將“有效量”定義為在對需要其的受試者給藥時需要對受試者提供上述抑制作用的稠合吡唑基化合物的量。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的，有效量可以隨給藥途徑、賦形劑的使用和與其它藥劑共同使用的可能性而改變。
藥物組合物中的“載體”必須是“可接受的”，其含義是與組合物中的活性組分相容(且優(yōu)選能夠使活性組分保持穩(wěn)定)且對所治療的受試者而言無害?？梢詫⒁环N或多種加溶劑用作傳遞活性化合物的藥物賦形劑。其它載體的實(shí)例包括膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉和D&C Yellow#10。
可以通過非腸道、口服、鼻部、直腸、局部或口含給予本發(fā)明的藥物組合物。本文所用的術(shù)語“非腸道”指的是皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)的、損害部位內(nèi)的或顱內(nèi)注射以及任何合適的輸注技術(shù)。
無菌注射組合物可以是在非毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或混懸液，例如，作為1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受載體和溶劑中有甘露醇和水。另外，通常將固定油用作溶劑或混懸介質(zhì)(例如合成的一或二甘油酯類)。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物用于制備注射劑，因?yàn)樗鼈兪翘烊凰幬锷峡山邮艿挠?，如橄欖油或蓖麻油，特別是以它們聚氧乙烯化的形式。這些油溶液或混懸劑還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素或類似的分散劑。常用于制備藥物上可接受的固體、液體或其它劑型的其它常用表面活性劑、諸如吐溫類或山梨糖醇酯類或其它類似乳化劑或生物利用度促進(jìn)劑也可以用于配制目的。
用于口服給藥的組合物可以為任意的口服可接受的劑型，包括膠囊、片劑、乳劑和含水混懸液、分散液和溶液。就片劑而言，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。一般還可以加入潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。為了以膠囊劑進(jìn)行口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)口服給予含水混懸液或乳劑時，可以將活性組分懸浮于或溶于合并了乳化劑或懸浮劑的油相中。如果需要，可以加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。
可以按照藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制備鼻用氣溶膠或吸入組合物。例如，可以使用芐醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或本領(lǐng)域中公知的其它加溶劑或分散劑將這類組合物制成在鹽水中的溶液。還可以以用于直腸給藥的栓劑形式給予含有一種或多種活性稠合吡唑基化合物的組合物。
可以通過體外試驗(yàn)來初步篩選本發(fā)明抑制癌細(xì)胞生長活性的稠合吡唑基化合物。可以通過本領(lǐng)域中眾所周知的體內(nèi)方法進(jìn)一步評價在初步篩選中顯示出高活性的化合物。例如，對患有癌癥的動物(例如小鼠模型)給予測試化合物且然后評價其治療作用?；谶@些結(jié)果，還可以確定適當(dāng)?shù)膭┝糠秶徒o藥途徑。
下文的具體實(shí)施例僅用作解釋目的，而并不以任何方式限制本發(fā)明其余的公開內(nèi)容。沒有進(jìn)一步的詳細(xì)闡明，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于本文的描述完整地實(shí)施本發(fā)明。將所有公開文獻(xiàn)、包括本文中引述的專利的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，鈉鹽(化合物1)的合成(a)5-甲氧羰基-2-呋喃基苯基酮的合成將無水氯化鐵(0.42g，2.6mmol)和苯甲酰氯(29.6g，0.21mol)溶于CCl4(40ml)并在10分鐘內(nèi)滴加2-糠酸甲酯(25.2g，0.20mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱36小時并在冷卻后加入水(120ml)。將該混合物攪拌1小時且然后放置到該體系分離成兩層。用氯仿提取水層和沉淀。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層且然后過濾。在減壓條件下除去濾液的溶劑；使殘余物從異丙醇中重結(jié)晶而得到28.4g 5-甲氧羰基-2-呋喃基苯基酮，產(chǎn)率為65.0％。
m.p.70-73℃。
(b)1-芐基-2-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃基)吲唑的合成將5-甲氧羰基-2-呋喃基苯基酮(5.5g，0.024mol)溶于甲醇(60ml)，加入芐基肼(9g，0.07mol)和乙酸(0.5ml)且然后在回流狀態(tài)下加熱至反應(yīng)完成。冷卻后蒸發(fā)溶劑。用氯仿提取得到的殘余物并用稀HCl溶液洗滌、然后用水洗滌且然后用無水硫酸鎂干燥并過濾。除去濾液的溶劑而得到5-甲氧羰基呋喃基苯基酮芐基腙。
將由此獲得的腙在二氯甲烷(100ml)中的溶液滴加到Pb(OAc)4(28.2g，0.06mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中。添加完成后，使該混合物在30±2℃下反應(yīng)30分鐘并加入BF3Et2O(含有47％BF3，122ml)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱30分鐘且然后傾入冰水(1000ml)以終止反應(yīng)。分離有機(jī)層并用水和10％碳酸鈉溶液依次洗滌，然后通過用水洗滌中和。用無水硫酸鎂干燥該體系并在真空中濃縮至得到油性粗產(chǎn)物。然后向該粗產(chǎn)物中加入乙醇并通過冷凍過夜使該混合物沉淀。收集固體沉淀并使其從乙醇中重結(jié)晶而得到3.7g 1-芐基-3-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃基)吲唑，產(chǎn)率為47％。
m.p.117-118℃。
(c)1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑的合成首先通過將無水氯化鈣(88.8mg，0.8mmol)與硼氫化鈉(60mg，1.6mmol)在無水THF(20mL)中攪拌4小時來制備硼氫化鈣。然后在30±2℃下將含有88.0mg 1-芐基-3-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃基)-吲唑(0.27mmol)的30mL THF溶液滴加到硼氫化鈣溶液中。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱6小時、冷卻、在碎冰中猝滅、放置在減壓條件下以除去THF并過濾而得到固體產(chǎn)物。用二氯甲烷提取該固體。將提取物濃縮至50mL且在加入石油醚后固體沉淀。收集沉淀并通過柱色譜法(硅膠-苯)純化而得到70.0mg 1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-吲唑，產(chǎn)率為87％。
m.p.108-109℃；MSm/z304(M+)；IR(KBr)νmax3350cm-1(-OH)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH2O-)，5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，5.70(2H，s，-CH2C6H5)，6.47(1H，d，J＝3.4Hz，C4’-H)，6.95(1H，d，J＝3.4Hz，C3’-H)，7.21-7.31(6H，m，C5，Ar-H)，7.45(1H，t，J＝8.2Hz，C6-H)，7.75(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，C7-H)，8.12(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz，C4-H)。
(d)琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯的合成將1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑(1.824g，6mmol)和三乙胺(1.010g，10mmol)溶于THF(15ml)。在回流狀態(tài)下和30分鐘內(nèi)滴加琥珀酸酐(660mg，6.6mmol)在THF(30ml)中的溶液。在反應(yīng)完成后，通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠柱純化殘余物，用EtOAc/正己烷洗脫。得到化合物1，產(chǎn)率為80％。
MSm/z404(M+)；IR(KBr)νmax3500～2500cm-1(-COOH)；1740cm-1(-C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.67(4H，s，-COCH2-)，5.22(2H，s，-OCH2-)，5.65(2H，s，-CH2C6H5)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.87(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.19-7.36(7H，m，Ar，C5，C6，C7-H)，8.04(1H，d，J＝7.9Hz，C4-H)；對C23H20N2O5計算的分析值C(68.31)；H(4.98)；N(6.93)；測定值C(68.35)；H(4.90)；N(6.90)。
實(shí)施例2琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，鈉鹽(化合物2)的合成在0℃下和10ml EA中用在0.5ml H2O中的NaOH(16mg，0.38mmol)處理化合物1(170mg，0.4mmol)。用1∶1 H2O/EA提取該反應(yīng)混合物。蒸發(fā)水層而得到化合物2，產(chǎn)率為78％。
MSm/z426(M+)；IR(KBr)νmax1770cm-1(C＝O)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.16(2H，d，J＝6.8Hz，-CH2CO2Na)；2.40(2H，d，J＝6.8Hz，-COCH2-)；5.12(2H，s，-OCH2-)；5.71(2H，s，-CH2C6H5)；6.69(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)；7.00(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)；7.22-7.45(7H，m，C5，C6，Ar-H)；7.72(1H，d，J＝8.3Hz，C7-H)；8.07(1H，d，J＝8.1Hz，C4-H)；對C23H19N2NaO5計算的分析值＝C(64.79)；H(4.49)；N(6.57)；測定值C(64.77)；H(4.46)；N(6.52)。
實(shí)施例3琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物3)的合成(a)1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲氧基吲唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。得到1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲氧基吲唑，產(chǎn)率為77％。
m.p.109-110℃；MSm/z334(M+)；IR(KBr)νmax3300～3400cm-1(-OH)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.90(1H，br，-OH)，3.80(3H，s，-CH3)，4.74(2H，d，J＝4.9Hz，-CH2-O-)，5.59(2H，s，-CH2C6H5)，6.47(1H，d，J＝3.2Hz，C4’-H)，6.59(1H，d，J＝2.0Hz，C7-H)，6.84(1H，d，J＝3.2Hz，C3’-H)，6.88(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz，C5-H)，7.17-7.31(5H，m，Ar-H)，7.91(1H，d，J＝8.5Hz，C4-H)；對C20H18N2O3計算的分析值C(71.84)；H(5.43)；N(8.38)；測定值C(71.60)；H(5.48)；N(8.30)。
(b)琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲氧基吲唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物3，產(chǎn)率為74％。
MSm/z434(M+)；IR(KBr)νmax3500～2550cm-1(-COOH)；1728cm-1(-C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.68(4H，s，-COCH2-)；3.86(3H，s，-CH3)；5.49(2H，s，-OCH2-)5.61(2H，s，-CH2C6H5)；6.54(1H，d，J＝3.2Hz，C4’-H)；6.62(1H，d，J＝2.0Hz，C7-H)；6.84(1H，d，J＝3.2Hz，C3’-H)；6.89(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz，C5-H)；7.20-7.42(5H，m，Ar-H)；7.93(1H，d，J＝8.5Hz，C4-H)；對C24H22N2O6計算的分析值C(66.35)；H(5.10)；N(6.45)；測定值C(66.40)；H(5.05)；N(6.32)。
實(shí)施例4琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物4)的合成(a)1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5-甲氧基吲唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用3-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。得到1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5-甲氧基吲唑，產(chǎn)率為77％。
m.p.134-135℃；MSm/z334(M+)；IR(KBr)νmax3300～3400cm-1(-OH)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ3.84(3H，s，-OCH3)，4.50(2H，d，J＝5.8Hz，-CH2-OH)，5.36(1H，t，J＝5.81Hz，-OH)，5.65(2H，s，-CH2C6H5)，6.47(1H，d，J＝3.2Hz，C4’-H)，6.96(1H，d，J＝3.2Hz，C3’-H)，7.10(1H，dd，J＝9.1，2.2Hz，C6-H)，7.19-7.30(5H，m，Ar-H)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz，C4-H)，7.65(1H，d，J＝9.1Hz，C7-H)；對C20H18N2O3計算的分析值C(71.84)；H(5.43)；N(8.38)；測定值C(72.12)；H(5.30)；N(8.52)。
(b)琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5-甲氧基吲唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物4，產(chǎn)率為68％。
MSm/z434(M+)；IR(KBr)νmax3500～2530cm-1(-COOH)；1768cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.69(4H，s，-COCH2-)，3.90(3H，s，-OCH3)，5.25(2H，s，-OCH2-)，5.62(2H，s，-CH2C6H5)，6.55(1H，d，J＝3.2Hz，C4’-H)，6.80(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.05-7.30(8H，m，Ar-H)；對C24H22N2O6計算的分析值C(66.35)；H(5.10)；N(6.45)；測定值C(66.05)；H(5.06)；N(6.38)。
實(shí)施例5琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物5)的合成(a)1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-氟吲唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯。得到1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-氟吲唑，產(chǎn)率為88％。
m.p.110-112℃；MSm/z322(M+)；IR(KBr)νmax3300～3345cm-1(-OH)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.49(2H，br，-CH2-OH)，5.45(1H，br，-OH)，5.88(2H，s，-CH2C6H5)，6.48(1H，d，J＝3.2Hz，C4’-H)，6.98(1H，d，J＝3.2Hz，C3’-H)，7.10-7.18(1H，m，C5-H)，7.24-7.36(5H，m，Ar-H)，7.70(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz，C4-H)；對C19H15FN2O2計算的分析值C(70.80)；H(4.69)；N(8.69)；測定值C(70.68)；H(4.68)；N(8.55)。
(b)琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-氟吲唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物5，產(chǎn)率為72％。
m.p.120.5-121.8℃；MSm/z422(M+)；IR(KBr)νmax3300～2500cm-1(COOH)；1737cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.69(4H，s，-COCH2-)，5.22(2H，s，-OCH2-)，5.58(2H，s，-CH2C6H5)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.86-7.36(7H，m，Ar，C3’，C5，C7-H)，7.98(1H，dd，J＝6.8，1.9Hz，C4-H)；對C23H19FN2O5計算的分析值C(65.40)；H(4.53)；N(6.63)；測定值C(65.32)；H(4.50)；N(6.67)。
實(shí)施例6琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物6)的合成(a)1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲基吲唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。得到1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲基吲唑，產(chǎn)率為80％。
m.p.112-114℃；MSm/z318(M+)；IR(KBr)νmax3300～3400cm-1(-OH)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.44(3H，s，-CH3)，4.50(2H，d，J＝5.2Hz，-CH2-O-)，5.30(1H，br，-OH)，5.64(2H，s，-CH2C6H5)，6.45(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.92(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.08(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，C5-H)，7.19-7.36(5H，m，Ar-H)，7.52(1H，d，J＝1.0Hz，C7-H)，7.98(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，C4-H)；對C20H18N2O2計算的分析值C(75.45)；H(5.70)；N(8.80)；測定值C(75.20)；H(5.68)；N(8.76)。
(b)琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物6)的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲基吲唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物6，產(chǎn)率為80％。
m.p.122.6-125.6℃；MSm/z418(M+)；IR(KBr)νmax3500～250cm-1(COOH)；1718cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.34(3H，s-CH3)，2.68(4H，s，-COCH2-)，5.22(2H，s，-OCH2-)，5.62(2H，s，-CH2C6H5)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.87(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.04-7.32(7H，m，Ar，C5，C7-H)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz，C4-H)；對C24H22N2O5計算的分析值C(68.89)；H(5.30)；N(6.69)；測定值C(68.82)；H(5.31)；N(6.63)。
實(shí)施例7琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲基-1H-呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物7)的合成(a)1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5-甲基呋喃并[3，2-C]-比唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用5-甲基-呋喃基羰基氯代替苯甲酰氯。得到1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5-甲基呋喃并[3，2-C]-吡唑，產(chǎn)率為75％。
m.p.117-119℃；MSm/z308(M+)；IR(KBr)νmax3300～3400cm-1(-OH)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.36(3H，s，-CH3)，4.43(2H，d，J＝5.7Hz，-CH2O-)，5.33(1H，t，J＝5.7Hz，-OH)，5.35(2H，s，-CH2C6H5)，6.25(1H，s，C6-H)，6.40(1H，d，J＝3.2Hz，C4’-H)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz，C3’-H)，7.29-7.33(5H，m，Ar-H)；對C18H16N2O3計算的分析值C(70.12)；H(5.23)；N(9.09)；測定值C(70.16)；H(5.25)；N(9.01)。
(b)琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲基-1H-呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物7)的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5-甲基呋喃并[3，2-C]-吡唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物7，產(chǎn)率為75％。
m.p.126.3-129℃；MSm/z408(M+)；IR(KBr)νmax3500～2500cm-1(-COOH)；1761cm-1(C＝O)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.34(3H，s，-CH3)，2.68(4H，s，-COCH2-)，4.68(1H，br，OH)，5.19(2H，s，-CH2-O-)，5.36(2H，s，-CH2C6H5)，5.59(1H，s，C6-H)，6.50(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.69(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.27-7.38(5H，m，Ar-H)；對C22H20N2O6計算的分析值C(64.70)；H(4.94)；N(6.86)；測定值C(64.92)；H(4.69)；N(6.53)。
實(shí)施例8琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲基-1H-噻吩并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物8)的合成(a)1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)噻吩并[3，2-C]吡唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。得到1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)噻吩并[3，2-C]吡唑，產(chǎn)率為76％。
m.p.103-104℃；MSm/z310(M+)；IR(KBr)νmax3300～3360cm-1(-OH)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.46(2H d，J＝5.3Hz，-CH2-O-)，5.27(1H，t，J＝5.3Hz，-OH)，5.55(2H，s，-CH2C6H5)，6.43(1H，d，J＝3.2Hz，C4’-H)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz，C3’-H)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz，C6-H)，7.27-7.35(5H，m，Ar-H)，7.72(1H，d，J＝4.8Hz，C5-H)；對C17H14N2O2S計算的分析值C(65.79)；H(4.55)；N(9.03)；測定值C(65.70)；H(4.53)；N(9.13)。
(b)琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-噻吩并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物8)的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)噻吩并[3，2-C]吡唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物8，產(chǎn)率為84％。
MSm/z410(M+)；IR(KBr)νmax3500～550cm-1(-COOH)；1742cm-1(C＝O)1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.69(4H，s，-CH2CO-)；5.20(2H，s，-CH2-O-)；5.52(2H，s，-CH2C6H5)；6.50(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)；6.57(1H，d，J＝5.3Hz，C6-H)；6.63(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)；7.25-7.37(6H，m，C5-H，Ar-H)；對C21H18N2O5S計算的分析值C(61.45)；H(4.42)；N(6.83)；測定值C(61.49)；H(4.38)；N(6.80)。
實(shí)施例9琥珀酸一-[4-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)芐基]酯(化合物9)的合成(a)1-芐基-3-(4’-羥甲基苯基)吲唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用羥甲基苯代替2-糠酸甲酯。得到1-芐基-3-(4’-羥甲基苯基)吲唑，產(chǎn)率為81％。
m.p.110-112℃；MSm/z314(M+)；IR(KBr)νmax3300～3500cm-1(-OH)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.58(2H，d，J＝5.2Hz，-CH2O-)，5.31(1H，t，J＝5.2Hz，-OH)，5.73(2H，s，-CH2C6H5)，7.23-8.17(13H，m，Ar-H)；對C21H18N2O計算的分析值C(80.23)；H(5.77)；N(8.91)；測定值C(80.02)；H(5.75)；N(8.94)。
(b)琥珀酸一-[4-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)芐基]酯(化合物9)的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-芐基-3-(4’-羥甲基苯基)吲唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物9，產(chǎn)率為75％。
MSm/z414(M+)；IR(KBr)νmax3500～2500cm-1(-COOH)；1750cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.71(4H，s，-COCH2-)，5.21(2H，s，-OCH2C6H4-)，5.66(2H，s，-CH2C6H5)，7.18-7.51(11H，m，Ar-H)，7.97-8.04(3H，m，Ar-H)；
對C25H22N2O4計算的分析值C(72.45)；H(5.35)；N(6.76)；測定值C(72.40)；H(5.37)；N(6.70)。
實(shí)施例10琥珀酸一-[5-(1-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基甲基]酯(化合物10)的合成(a)1-(對氯芐基)-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用對氯芐基肼(p-chlorobenzylhydrozine)代替芐基肼(benzylhydrozine)。得到1-(對氯芐基)-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑，產(chǎn)率為70％。
MSm/z338(M+)；IR(KBr)νmax3400～3350cm-1(-OH)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.67(2H，s，-CH2OH)，5.64(2H，s，-CH2C6H5)，6.39(1H，d，J＝3.4Hz，C4’-H)，6.58-7.36(7H，m，Ar-H)，7.84(1H，d，J＝8.9，C4-H)；對C19H15ClN2O2計算的分析值C(67.36)；H(4.46)；N(8.27)；測定值C(67.30)；H(4.45)；N(8.29)。
(b)琥珀酸一-[5-(1-(4-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物10)的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-(對氯芐基)-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物10，產(chǎn)率為83％。
MSm/z438(M+)；IR(KBr)νmax3500～2550cm-1(-COOH)；1748cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.68(4H，s，-COCH2-)，5.23(2H，s，-OCH2-)，5.61(2H，s，-CH2C6H5)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.87(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.12-7.39(7H，m，Ar，C5，C6，C7-H)，8.04(1H，d，J＝7.9Hz，C4-H)；對C23H19ClN2O5計算的分析值C(62.95)；H(4.36)；N(6.38)；測定值C(62.98)；H(4.33)；N(6.42)。
實(shí)施例11琥珀酸一-[5-(6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物11)的合成(a)1-苯基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲氧基吲唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但分別用4-甲氧基苯甲酰氯和苯基肼代替苯甲酰氯和芐基肼氯化物。得到1-苯基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲氧基吲唑，產(chǎn)率為70％。
MSm/z320(M+)；IR(KBr)νmax3450～3300cm-1(-OH)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.87(3H，s，-OCH3)，4.75(2H，s，-CH2OH)，6.47(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.92-7.76(7H，m，Ar-H)，7.99(1H.d，J＝8.8Hz，C4-H)；對C19H16N2O3計算的分析值C(71.24)；H(5.03)；N(8.74)；測定值C(71.31)；H(5.06)；N(8.70)。
(b)琥珀酸一-[5-(6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物11)的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-苯基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-6-甲氧基吲唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物11，產(chǎn)率為78％。
MSm/z420(M+)；IR(KBr)νmax3300～2500cm-1(COOH)；1736cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.69(4H，s，-COCH2-)，3.87(3H，s，-OCH3)，5.23(2H，s，-OCH2-)，6.56(1H，d，J＝3.4Hz，C4’-H)，6.92-7.76(7H，m，Ar，C3’，C5，C7-H)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz，C4-H)；對C23H20N2O6計算的分析值C(65.71)；H(4.79)；N(6.66)；測定值C(65.66)；H(4.76)；N(6.61)。
實(shí)施例12琥珀酸一-[5-(1-(4-溴-苯基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯(化合物12)的合成(a)1-(對溴苯基)-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑的合成按照與實(shí)施例1(a)、(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用對溴苯基肼代替芐基肼。得到1-(對溴苯基)-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑，產(chǎn)率為70％。
MSm/z369(M+)；IR(KBr)νmax3500～350cm-1(-OH)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.78(2H，s，-CH2C6H5)，6.51(1H，d，J＝3.3Hz.C4’-H)，6.98(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.27-7.73(7H，m，Ar-H，C5，C6，C7)，8.16(1H，d，J＝8.1，C4-H)；對C18H13BrN2O2計算的分析值C(58.56)；H(3.55)；N(7.59)；測定值C(58.52)；H(3.58)；N(7.64)。
(b)琥珀酸一-[5-(1-(4-溴-苯基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基甲基]酯(化合物12)的合成按照實(shí)施例1(d)中所述的步驟使1-(對溴苯基)-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑與琥珀酸酐反應(yīng)而得到化合物12，產(chǎn)率為76％。
m.p.111.0-112.7℃；MS(％)m/z469(M+)；IR(KBr)νmax3300～2500cm-1(COOH)；1741cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.69(4H，s，-COCH2-)，5.24(2H，s，-OCH2-)，6.59(1H，d，J＝3.6Hz，C4’-H)，6.97(1H，d，J＝3.4Hz，C3’-H)，7.26-7.71(7H，m，Ar，C5，C6，C7-H)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz，C4-H)；對C22H17BrN2O5計算的分析值C(56.31)；H(3.65)；N(5.97)；測定值C(56.26)；H(3.62)；N(5.88)。
實(shí)施例13{2-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙基}-二甲胺(化合物13)的合成將NaH(80％，1.5g，0.05mol)懸浮于10ml THF。將該混懸液在10±2℃下攪拌并在30分鐘內(nèi)滴加1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑(0.01mol)在10ml THF中的溶液。將該反應(yīng)混合物在25±2℃下攪拌并加入β-二甲氨基乙基氯(5.38g，0.05mol)。將該反應(yīng)混合物回流10分鐘后，通過蒸發(fā)除去溶劑。通過柱色譜法(SiO2/甲苯)純化殘余物而得到化合物13(25mg，產(chǎn)率75％)，為液體。
MSm/z375(M+)，1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.28(6H，s，CH3*2)，2.55(2H，t，J＝5.6Hz，-CH2-CH2-N)，3.63(2H，t，J＝5.6Hz，-OCH2CH2-)，4.61(2H，s，-CH2-O-)，5.54(2H，s，N-CH2-C6H5)，6.01(2H，s，-O-CH2-O-)，6.51(1H，d，J＝3.7Hz，C4-H)，6.62(1H，s，C7-H)，6.79(1H，d，J＝3.7Hz，C3’-H)，7.15-7.37(5H，m，Ar-H)，7.39(1H，s，C4-H)；對C23H25N3O2計算的分析值C(73.57)；H(6.71)；N(11.20)；測定值C(73.50)；H(6.70)；N(11.21)。
實(shí)施例14[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸(化合物14)的合成(a)[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸乙酯的合成將1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑(600mg，2mol)溶于干THF(12ml)并在40℃下和攪拌的同時逐步加入NaH(在油中60％，110mg，2.8mmol)。然后加入氯乙酸乙酯(500mg，4.08mmol)。在60±2℃下攪拌2小時后，將該反應(yīng)混合物傾入冰水、用CHCl3提取并蒸發(fā)。通過硅膠柱純化殘余物，用CHCl3作為洗脫液，從而得到[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸乙酯，產(chǎn)率為60％。
MSm/z390(M+)；IR(KBr)νmax1720cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz，-CH3)，4.16～4.27(4H，m，-OCH2-，-OCH2CO-)，4.74(2H，s，furanyl-CH2O-)，5.64(2H，s，phenyl-CH2-)，6.53(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.87(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.17～7.34(8H，m，C5，C6，C7，Ar-H)，8.08(1H，d，J＝7.9Hz，C4-H)；對C23H22N2O4計算的分析值C(70.75)；H(5.68)；N(7.17)；測定值C(70.77)；H(5.67)；N(7.12)。
(b)2-{[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-2-呋喃]甲氧基}-2-乙酸(化合物14)的合成將[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸乙酯懸浮于10％NaOH水溶液(1.1mmol)中。將該反應(yīng)混合物回流2小時且然后冷卻至30±2℃。加入HCl(10％)水溶液至pH值為1-2。通過過濾收集所得沉淀并使其從EtOH中重結(jié)晶而得到化合物14，為淡黃色針晶。
m.p.86.0～86.9℃；MSm/z362(M+)；IR(KBr)νmax3500～2700cm-1(-COOH)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.95(2H，s，-CH2CO2H)；4.50(2H，s，-CH2O-)；5.53(2H，s，-CH2C6H5)；6.12(1H，br，-OH)；6.29(1H，d，J＝2.96Hz，C4’-H)；6.65(1H，d，J＝3.0Hz，C3’-H)；7.03-7.26(8H，m，C5，C6，C7，Ar-H)；7.86(1H，d，J＝8.0Hz，C4-H)；對C21H18N2O4計算的分析值C(69.60)；H(5.01)；N(7.73)；測定值C(69.65)；H(4.99)；N(7.70)。
實(shí)施例155-[1-芐基-(5-甲基呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸(化合物15)的合成(a)5-[1-(芐基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑-3-基)呋喃-2-基甲氧基]乙酸甲酯的合成將1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5-甲基呋喃并[3，2-C]吡唑溶于干THF(12ml)并在40℃下和攪拌的同時逐步加入NaH(在油中60％，110mg，2.8mmol)。然后加入氯乙酸乙酯(500mg，4.08mmol)。在60±2℃下攪拌2小時后，將該反應(yīng)混合物傾入冰水、用CHCl3提取并蒸發(fā)。通過硅膠柱純化殘余物，用CHCl3作為洗脫液，從而得到5-[1-(芐基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑-3-基)呋喃-2-基甲氧基]乙酸甲酯，產(chǎn)率為72％。
MSm/z394(M+)；IR(KBr)νmax1715cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz，)，2.34(3H，s，-CH3)，4.17(2H，s，-OCH2-furanyl)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz，-OCH2CH3)，4.70(2H，s，-OCH2CO-)，5.35(2H，s，-CH2C6H5)，5.58(1H，s，C7-H)，6.50(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.71(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.27-7.37(5H，m，Ar-H)；
對C22H22N2O5計算的分析值C(66.99)；H(5.62)；N(7.10)；測定值C(66.85)；H(5.61)；N(7.12)。
(b)5-[1-芐基-(5-甲基呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基)乙酸(化合物15)的合成按照實(shí)施例14(b)中所述的步驟、通過水解5-[1-(芐基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑-3-基)呋喃-2-基甲氧基]乙酸甲酯得到化合物15，產(chǎn)率為55％。
MSm/z366(M+)；IR(KBr)νmax3400-2550cm-1(-COOH)；1730cm-1(C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.34(3H，s，-CH3)，4.06(1H，s，-OH)，4.27(2H，s，-OCH2-furanyl)，4.70(2H，s，-OCH2COOH)，5.42(2H，s，-CH2C6H5)，5.57(1H，s，C7-H)，6.50(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.72(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.26-7.37(5H，m，Ar-H)；對C20H18N2O5計算的分析值C(65.57)；H(4.95)；N(21.84)；測定值C(65.55)；H(4.98)；N(21.80)。
實(shí)施例163-[5’-(β-二甲氨基乙氧基)甲基-2’-呋喃基]-5，6-亞甲二氧基-1-芐基吲唑(化合物16)的合成(a)3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5，6-亞甲二氧基-1-芐基吲唑的合成按照與實(shí)施例1(b)和(c)中所述相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，但用甲氧羰基-2’-呋喃基-3，4-亞甲二氧基苯甲酰基酮代替5-甲氧羰基-2-呋喃基苯基酮。得到3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5，6-亞甲二氧基-1-芐基吲唑，產(chǎn)率為70％。
m.p.85-87℃；MSm/z348(M+)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.71(2H，s，-CH2OH)，5.53(2H，d，J＝3.6Hz，C3’-H)，6.00(2H，s，-OCH2-O-)，6.44(1H，d，J＝3.6Hz，C4’-H)，6.61(1H，s，C7-H)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz，C3’-H)，7.20-7.31(6H，m，C4-H，Ar-H)；對C20H16N2O4計算的分析值C(68.96)；H(4.63)；N(8.04)；測定值C(68.84)；H(4.65)；N(8.08)。
(b)3-[5’-(β-(二甲氨基乙氧基)甲基-2’-呋喃基)-5，6-亞甲二氧基-1-芐基吲唑(化合物16)的合成按照實(shí)施例15(b)中所述的方法使3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-5，6-亞甲二氧基-1-芐基吲唑與β-二甲氨基乙基氯反應(yīng)而得到化合物16，為淡黃色油狀物，產(chǎn)率為76.1％。
MSm/z419(M+)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.28(6H，s，-CH3)，2.55(2H，t，J＝5.6Hz，-OCH2CH2N-)，3.63(2H，t，J＝5.6Hz，-OCH2CH2N)，4.61(2H，s，-CH2O-)，5.54(2H，s，-CH2-N)，6.01(2H，s，-OCH2O-)，6.51(1H，d，J＝3.7Hz，C4’-H)，6.62(1H，s，C7-H)，6.79(1H，d，J＝3.7Hz，C3’-H)，7.15-7.37(5H，m，Ar-H)，7.39(1H，s，C4-H)；對C24H25N3O4計算的分析值C(68.72)；H(6.01)；N(10.02)；測定值C(68.80)；H(5.98)；N(10.05)。
實(shí)施例17琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-咪唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，銨鹽(化合物17)的合成在25℃下用NH3處理在10ml THF中的化合物1(170mg，0.4mmol)。30分鐘后，過濾出反應(yīng)中形成的沉淀而得到化合物17，產(chǎn)率為90％。
MSm/z421(M+)；IR(KBr)νmax3500～2500cm-1(-COOH)；1740cm-1(-C＝O)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.67(4H，s，-COCH2-)，5.22(2H，s，-OCH2-)，5.65(2H，s，-CH2C6H5)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz，C4’-H)，6.87(1H，d，J＝3.3Hz，C3’-H)，7.19-7.36(7H，m，Ar，C5，C6，C7-H)，8.04(1H，d，J＝7.9Hz，C4-H)。
實(shí)施例18化合物1對癌細(xì)胞生長的抑制將人肺癌細(xì)胞NCI-H226放入96-孔微量滴定板(5,000個細(xì)胞/100μl/孔)。將該平板在37℃下以及5％CO2和95％空氣和100％相對濕度中保溫24小時。用三氯乙酸(TCA)在原位固定一個平板中的細(xì)胞以測定細(xì)胞群。
將化合物1溶于二甲亞砜(DMSO)而得到400倍所需最大終測試濃度的溶液并冷凍儲存。融化冷凍DMSO溶液的等分部分并稀釋至2倍所需最大終測試濃度。再進(jìn)行1/2log連續(xù)稀釋而得到總計8個濃度。將100μl這些不同稀釋液的等分部分加入到微量滴定孔中，得到所需的最終藥物濃度。加入化合物1后，將平板在37℃下以及5％CO2和95％空氣和100％相對濕度中再保溫48小時。通過緩慢加入50μl冷50％(w/v)TCA在原位固定細(xì)胞并在4℃下保溫60分鐘。除去上清液并用水將平板溫和洗滌兩次且風(fēng)干。用1％硫代羅丹明(sulforhodamine)B的乙酸溶液(100μl)、即一種陰離子型蛋白質(zhì)染料對各孔中的細(xì)胞染色并在室溫下溫育10分鐘。通過用1％乙酸溫和洗滌兩次除去未結(jié)合的染料并使平板風(fēng)干。隨后用10mM氨基丁三醇(trizma)堿溶解結(jié)合的染料并通過自動平板讀出器在515nm波長處測定吸光度。結(jié)果顯示化合物1有效抑制NCI-H226生長。
其它實(shí)施方案本說明書中公開的所有特征可以以任何組合組合。本說明書中公開的每個特征可以被用作相同、等價或類似目的的備選特征替代。因此，除非另外特別指出，公開的每個特征僅是一般系列的等價或類似特征的實(shí)例。
從上述描述中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的基本特征，并且在不背離其精神和范圍下可以進(jìn)行本發(fā)明的各種變化和改進(jìn)以便將其適應(yīng)于各種用途和條件。因此，其它實(shí)施方案也在權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其鹽 其中A為 其中n為0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自獨(dú)立地為H、烷基、或芳基；Y為-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起為含有1-3個雜原子的3-8元雜環(huán)；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar2為2’-呋喃基。
3.權(quán)利要求2的所述的化合物，其中R3為H且R4為與呋喃基的5位連接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中X為-CRa’Rb’-且Y為-NRc’Rd’。
5.權(quán)利要求3所述的化合物，其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中X為-O-或-O-C(O)-。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y為-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H或烷基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1為苯基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中A為CH2Ph。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3和R4之一為(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中X為-CRa’Rb’-且Y為-NRc’Rd’。
12.權(quán)利要求10所述的化合物，其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-或-C(O)-O-。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中X為-O-或-O-C(O)-。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中Y為-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H或烷基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Ar2為呋喃基。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物為琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，鈉鹽；琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，鈉鹽；琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲基-1H-呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-噻吩并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[4-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)芐基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-溴-苯基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；{2-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙基}-二甲胺；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸；5-[1-芐基-(5-甲基呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)呋喃-2-基甲氧基]乙酸；3-[5’-(β-二甲氨基乙氧基)甲基-2’-呋喃基]-5，6-亞甲二氧基-1-芐基吲唑；或琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，銨鹽。
17.下式的化合物或其鹽 其中A為H或烷基；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3和R4中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自獨(dú)立地為H、烷基、或芳基；Y為-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起為含有1-3個雜原子的3-8元雜環(huán)；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其中Ar2為2’-呋喃基。
19.權(quán)利要求18的所述的化合物，其中R3為H且R4為與呋喃基的5位連接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其中X為-CRa’Rb’-且Y為-NRc’Rd’。
21.權(quán)利要求19所述的化合物，其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中X為-O-。
23.權(quán)利要求22所述的化合物，其中Y為-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H或烷基。
24.權(quán)利要求17所述的化合物，其中Ar1為苯基。
25.下式的化合物或其鹽 其中A為 其中n為0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-C(O)-N-；Y為-C(O)ORc’，Rc’為H、烷基、或芳基，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
26.權(quán)利要求25所述的化合物，其中Ar2為2’-呋喃基。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R3和R4之一為(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
28.權(quán)利要求27的所述的化合物，其中R3為H且R4為與呋喃基的5位連接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
29.權(quán)利要求28所述的化合物，其中A為CH2Ph。
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中p為0且q為1或2。
31.藥物組合物，其包括有效量的下式化合物或其藥物上可接受的鹽、以及藥物上可接受的載體 其中A為 其中n為0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自獨(dú)立地為H、烷基、或芳基；Y為-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起為含有1-3個雜原子的3-8元雜環(huán)；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
32.權(quán)利要求31所述的組合物，其中Ar2為2’-呋喃基。
33.權(quán)利要求32所述的組合物，其中R3為H且R4為與呋喃基的5位連接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
34.權(quán)利要求33所述的組合物，其中X為-CRa’Rb’-且Y為-NRc’Rd’。
35.權(quán)利要求33所述的組合物，其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-。
36.權(quán)利要求35所述的組合物，其中X為-O-或-O-C(O)-。
37.權(quán)利要求36所述的組合物，其中Y為-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H或烷基。
38.權(quán)利要求31所述的組合物，其中Ar1為苯基。
39.權(quán)利要求38所述的組合物，其中A為CH2Ph。
40.權(quán)利要求39所述的組合物，其中R3和R4之一為(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
41.權(quán)利要求40所述的組合物，其中X為-CRa’Rb’-且Y為-NRc’Rd’。
42.權(quán)利要求40所述的組合物，其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-。
43.權(quán)利要求42所述的組合物，其中X為-O-或-O-C(O)-。
44.權(quán)利要求43所述的組合物，其中Y為-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H或烷基。
45.權(quán)利要求44所述的組合物，其中Ar2為呋喃基。
46.權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述的化合物為琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，鈉鹽；琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，鈉鹽；琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-5-甲基-1H-呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-噻吩并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[4-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)芐基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-溴-苯基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；{2-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙基}-二甲胺；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸；5-[1-芐基-(5-甲基呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)呋喃-2-基甲氧基]乙酸；3-[5’-(β-二甲氨基乙氧基)甲基-2’-呋喃基]-5，6-亞甲二氧基-1-芐基吲唑；或琥珀酸一-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，銨鹽。
47.藥物組合物，包括有效量的下式化合物或其藥物上可接受的鹽、以及藥物上可接受的載體 其中A為H或烷基；Ar1、Ar2和Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自獨(dú)立地為H、烷基、或芳基；Y為-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、烷基或芳基；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
48.權(quán)利要求47所述的組合物，其中Ar2為2’-呋喃基。
49.權(quán)利要求48的所述的組合物，其中R3為H且R4為與呋喃基的5位連接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
50.權(quán)利要求49所述的組合物，其中X為-CRa’Rb’-且Y為-NRc’Rd’。
51.權(quán)利要求49所述的組合物，其中X為-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-。
52.權(quán)利要求50所述的組合物，其中X為-O-。
53.權(quán)利要求52所述的組合物，其中Y為-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H或烷基。
54.權(quán)利要求47所述的組合物，其中Ar1為苯基。
55.下式化合物或其鹽的藥物組合物 其中A為 其中n為0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自獨(dú)立地為Re、硝基、鹵素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1與R2一起、或R3與R4一起、或R5與R6一起為-O(CH2)mO-；其中X為-C(O)-N-；Y為-C(O)ORc’，Rc’為H、烷基、或芳基，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf獨(dú)立地為H、烷基、或芳基；m為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；且q為1、2、3、4、5或6。
56.權(quán)利要求55所述的組合物，其中Ar2為2’-呋喃基。
57.權(quán)利要求56所述的組合物，其中R3和R4之一為(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
58.權(quán)利要求57所述的組合物，其中R3為H且R4為與呋喃基的5位連接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。
59.權(quán)利要求58所述的組合物，其中A為CH2Ph。
60.權(quán)利要求59所述的組合物，其中p為0且q為1或2。
全文摘要
如右式的稠合吡唑基化合物，其中A、Ar
文檔編號C07D231/56GK1680334SQ20051006242
公開日2005年10月12日 申請日期2005年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者郭盛助, 李芳裕, 鄧哲明, 黃麗嬌, 周立琛, 顧記華, 潘秀玲 申請人:永信藥品工業(yè)股份有限公司