專利名稱：6－取代基－3－羥基－4－甲氧基苯甲醛的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類有機(jī)化合物的合成方法，特別是6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法。
背景技術(shù)：
其中X＝溴，氯，硝基，氨基，羥基，烷氧基(其中烷基為小于五個碳原子的烷基)等。
S-1分子式如S-1所示的6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，是重要的精細(xì)化工產(chǎn)品及醫(yī)藥中間體。其中，6-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛是化學(xué)合成加蘭他敏的重要中間體，而其現(xiàn)有的合成方法較少見于報道；且產(chǎn)品色澤差，難以滿足商品化的生產(chǎn)需要(Bulavka V.N.，Tolkachev O.N.，Shchavlinskii.A.N.Khim.-Farm.Zh.(Russian)，1990，24(5)59-60；Bernhard Küenburg.Laszlo Czollner，Johannes Frhlich，Ulrich Jordis.Development of a Pilot Scale Process for the Anti-Alzheimer Drug(-)-Galanthamine Using Large-ScalePhenolic Oxidative Coupling and Crystallisation-Induced Chiral Conversion[J].Organic Process Research&Development，1999，3425-431.)。目前，6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法尚未見有采用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種工藝簡單、成本低、收率高的6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法。
本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的以6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸為主要起始原料，包括下述步驟1)、脫甲基化6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸在濃硫酸的作用下進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)，6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸的物質(zhì)的量比為1∶1～1∶1.5，反應(yīng)溫度為60℃～95℃，反應(yīng)時間為2h～6h；反應(yīng)完畢后，依次進(jìn)行稀釋、過濾步驟，得濾液和濾餅，所述濾餅經(jīng)洗滌后成6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛粗品；2)、提純將上述步驟所得的6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛粗品，用堿性溶液溶解，過濾；用酸性溶液調(diào)節(jié)所得濾液的pH值至酸性，再依次進(jìn)行過濾、洗滌、干燥步驟，得到6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛；3)、DL-蛋氨酸的回收將步驟1)所得到的濾液，用濃堿調(diào)節(jié)pH值至酸性，再依次進(jìn)行過濾、洗滌、干燥步驟，得到DL-蛋氨酸。
本發(fā)明的合成方法，其主要反應(yīng)式如下 作為本發(fā)明合成方法的一種改進(jìn)6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛的取代基可以是溴、氯等鹵代基團(tuán)，也可以是氨基，羥基，烷氧基(烷基為小于五個碳原子的烷基)等供電性基團(tuán)，還可以是硝基等吸電性基團(tuán)。
作為本發(fā)明合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟(1)即脫甲基化反應(yīng)中濃硫酸的濃度為96～98％，每摩爾6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛需要2～2.5升的濃硫酸；稀釋步驟中用冰水混合物稀釋，冰水混合物與濃硫酸的體積比為7∶1～8∶1；洗滌步驟中洗滌劑為飽和氯化鈉水溶液；當(dāng)取代基為氨基基團(tuán)時，稀釋步驟后，先調(diào)節(jié)所得溶液的pH值為7～8，在進(jìn)行過濾步驟。
作為本發(fā)明合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟(2)即提純步驟中當(dāng)取代基為氨基時，用酸性溶液調(diào)節(jié)所得濾液的pH值至6～7；當(dāng)為鹵代、硝基、羥基、或烷氧基(烷基為小于五個碳原子的烷基)基團(tuán)時，用酸性溶液調(diào)節(jié)所得濾液的pH值至4～5。堿性溶液是濃度為40％的氫氧化鈉水溶液，酸性溶液是濃度為30％的鹽酸水溶液，干燥步驟的條件是在溫度為60℃時真空干燥24h。
作為本發(fā)明合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟(3)即DL-蛋氨酸的回收中，是用濃度為60～65％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值為5～6；洗滌步驟中洗滌劑為丙酮；干燥步驟的條件是在溫度為80℃時真空干燥24h。
本發(fā)明的6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，合成工藝簡單、生產(chǎn)成本低，并且DL-蛋氨酸可以循環(huán)使用，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本。尤其是用本發(fā)明的合成方法所合成的6-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛色澤純凈(白色)，收率較高、可達(dá)86％(相對于6-溴-3，4-二甲氧基苯甲醛而言)，可以滿足其商品化的生產(chǎn)需要。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例16-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成(1)脫甲基反應(yīng)將6-溴-3，4-二甲氧基苯甲醛(24.5g，0.1mol)溶于200mL濃度為96％的濃硫酸中，于20～25℃攪拌條件下，30min分批加入DL-蛋氨酸(17.9g，0.12mol)，升溫至90～95℃，反應(yīng)3h。(此時取反應(yīng)液HPLC分析，6-溴-3，4-二甲氧基苯甲醛含量＜1％)。攪拌下，趁熱將反應(yīng)液細(xì)流倒入1500mL的冰水中，過濾(濾液留用第三步實(shí)驗(yàn))，濾餅用3×10mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到6-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的粗品。
(2)提純將上述操作所得到的粗品，用100mL的40％氫氧化鈉水溶液溶解，過濾，濾液用30％鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為4～5，過濾，3×10mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，60℃干燥24h，得白色固體粉末21.3g，即6-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(純度98％)。
(3)DL-蛋氨酸的回收攪拌下，將步驟(1)所得的濾液用60～65％氫氧化鈉的水溶液調(diào)節(jié)pH值為5～6，析出固體后，過濾，用3×10mL丙酮洗滌，于80℃干燥24h，得白色粉末9.1g，即DL-蛋氨酸。此DL-蛋氨酸可循環(huán)使用，一般可循環(huán)使用次數(shù)為8次。
實(shí)施例26-硝基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成(1)脫甲基反應(yīng)將6-硝基-3，4-二甲氧基苯甲醛(21.1g，0.1mol)溶于220mL濃度為97％濃硫酸中，于20～25℃攪拌條件下，30min分批加入DL-蛋氨酸(20.9g，0.14mol)，升溫至60～65℃，反應(yīng)6h。(此時取反應(yīng)液HPLC分析，6-硝基-3，4-二甲氧基苯甲醛含量＜1％)。攪拌下，趁熱將反應(yīng)液細(xì)流倒入1650mL的冰水中，過濾(濾液留用第三步實(shí)驗(yàn))，濾餅用3×10mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到6-硝基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的粗品。
(2)提純將上述操作所得到的粗品，用80mL的40％氫氧化鈉水溶液溶解，過濾，濾液用30％鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為4～5，過濾，3×10mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，60℃干燥24h，得白色固體粉末14.8g，6-硝基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(純度96％)。
(3)DL-蛋氨酸的回收攪拌下，將步驟1)所得的濾液用60～65％氫氧化鈉的水溶液調(diào)節(jié)pH值為5～6，析出固體后，過濾，用3×10mL丙酮洗滌，于80℃干燥24h，得白色粉末8.0g，即DL-蛋氨酸。DL-蛋氨酸可循環(huán)使用6次。
實(shí)施例36-氨基3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成(1)脫甲基反應(yīng)將6-氨基-3，4-二甲氧基苯甲醛(18.1g，0.1mol)溶于250mL濃度為98％濃硫酸中，于20～25℃攪拌條件下，30min分批加入DL-蛋氨酸(17.9g，0.12mol)，升溫至70～75℃，反應(yīng)4h。(此時取反應(yīng)液HPLC分析，2-氨基-3，4-二甲氧基苯甲醛含量＜1％，)。攪拌下，趁熱將反應(yīng)液細(xì)流倒入2000mL的冰水中，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7～8，過濾(濾液留用第三步實(shí)驗(yàn))，濾餅用3×10mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到6-氨基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的粗品。
(2)提純將上述操作所得到的粗品，用90mL的40％氫氧化鈉水溶液溶解，過濾，濾液用30％鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6～7，過濾，3×10mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，60℃干燥24h，得白色固體粉末15.4g，即6-氨基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(純度95％)。
(3)DL-蛋氨酸的回收攪拌下，將步驟1)所得的濾液用60～65％氫氧化鈉的水溶液調(diào)節(jié)pH值為5～6，析出固體后，過濾，用3×10mL丙酮洗滌，于80℃干燥24h，得白色粉末7.2g，即DL-蛋氨酸。此DL-蛋氨酸可循環(huán)使用5次。
以上所述僅為本發(fā)明的若干個具體實(shí)施方式
，應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，還可以作出許多變型和改進(jìn)，例如取代基的變化、改變蛋氨酸的用量和洗滌劑的種類等，所有的變型或改進(jìn)均應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于以6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸為主要起始原料，包括下述步驟1)、脫甲基化6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸在濃硫酸的作用下進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)，所述6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸的物質(zhì)的量比為1∶1～1∶1.5，反應(yīng)溫度為60℃～95℃，反應(yīng)時間為2h～6h；反應(yīng)完畢后，依次進(jìn)行稀釋、過濾步驟，得濾液和濾餅，所述濾餅經(jīng)洗滌后成6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛粗品；2)、提純將上述步驟所得的6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛粗品，用堿性溶液溶解，過濾；用酸性溶液調(diào)節(jié)所得濾液的pH值至酸性，再依次進(jìn)行過濾、洗滌、干燥步驟，得到6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛；3)、DL-蛋氨酸的回收將步驟1)所得到的濾液，用濃堿調(diào)節(jié)pH值至酸性，析出固體后，再依次進(jìn)行過濾、洗滌、干燥步驟，得到DL-蛋氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛的取代基為鹵代、硝基、氨基、羥基、或烷氧基(烷基為小于五個碳原子的烷基)基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述鹵代基團(tuán)為溴或氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于步驟(1)即脫甲基化反應(yīng)中所述濃硫酸的濃度為96～98％，每摩爾6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛需要2～2.5升的濃硫酸；所述稀釋步驟中用冰水混合物稀釋，所述冰水混合物與濃硫酸的體積比為7∶1～8∶1；所述洗滌步驟中洗滌劑為飽和氯化鈉水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于步驟(1)即脫甲基化反應(yīng)中當(dāng)取代基為氨基基團(tuán)時，稀釋步驟后，先調(diào)節(jié)所得溶液的pH值為7～8，在進(jìn)行過濾步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述步驟(2)即提純步驟中，當(dāng)取代基為氨基基團(tuán)時，用酸性溶液調(diào)節(jié)所得濾液的pH值至6～7；當(dāng)為鹵代、硝基、羥基、或烷氧基(烷基為小于五個碳原子的烷基)基團(tuán)時，用酸性溶液調(diào)節(jié)所得濾液的pH值至4～5。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于步驟(2)即提純步驟中所述堿性溶液是濃度為40％的氫氧化鈉水溶液，所述酸性溶液是濃度為30％的鹽酸水溶液，所述干燥步驟的條件是在溫度為60℃時真空干燥24h。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述6-取代基-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述步驟(3)即DL-蛋氨酸的回收步驟中，用濃度為60～65％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值為5～6；所述洗滌步驟中洗滌劑為丙酮；所述干燥步驟的條件是在溫度為80℃時真空干燥24h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6－取代基－3－羥基－4－甲氧基苯甲醛的合成方法，包括下述步驟1)脫甲基化6－取代基－3，4－二甲氧基苯甲醛和DL－蛋氨酸在濃硫酸的作用下進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，依次進(jìn)行稀釋、過濾步驟，得濾液和濾餅，此濾餅經(jīng)洗滌后成6－取代基－3－羥基－4－甲氧基苯甲醛粗品；2)提純將上述粗品，用堿性溶液溶解，過濾；用酸性溶液調(diào)節(jié)所得濾液的pH值至酸性，再依次進(jìn)行過濾、洗滌、干燥步驟，得到6－取代基－3－羥基－4－甲氧基苯甲醛；3)DL－蛋氨酸的回收將步驟1)所得濾液，用濃堿調(diào)節(jié)pH值至酸性，析出固體后，再依次進(jìn)行過濾、洗滌、干燥步驟，得到DL－蛋氨酸。本發(fā)明的合成方法，合成工藝簡單、生產(chǎn)成本低，收率較高。
文檔編號C07C47/575GK1686991SQ20051004952
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月1日
發(fā)明者陳新志, 劉濤 申請人:浙江大學(xué)