專利名稱：氟甲基取代的雜環(huán)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟甲基取代的雜環(huán)的新的制備方法，該方法是將相應(yīng)的氯甲基取代化合物與氟化劑反應(yīng)。
已知，可通過(guò)將相應(yīng)鹵化的2-(乙氧基亞甲基)甲基乙酰乙酸酯與甲基肼反應(yīng)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯和3-(氟二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(參見(jiàn)WO 92/12970和WO93/11117)。
還已知，5-氯吡唑-4-甲醛衍生物可與氟化鉀在二甲基甲酰胺中反應(yīng)得到相應(yīng)的5-氟化合物(參見(jiàn)WO 93/11117)。
迄今為止，將單、二或三氯甲基取代的雜環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)榉愃莆飪H適用于吡啶衍生物。由于在雜環(huán)的制備中，氯化前體通常比相應(yīng)的氟化合物更易得，因此需要能將氯化雜環(huán)直接氟化的方法。
因此，本發(fā)明提供了制備式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)的方法， 其中，R1是氫、氟或氯，R2是氫、氟或氯，R3是C1-C6-烷基，A是5元雜環(huán)，選自在1-位被R4取代的吡唑、在2-位被R4取代的噻唑和在2-位被R4取代的噁唑，R4是C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基，所述方法的特征在于，a)在存在氟化劑且可任選存在稀釋劑的條件下，使式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)轉(zhuǎn)變，
其中R1、R2、R3和A各自如以上所定義。
出人意料的是，在本發(fā)明的條件下，能夠以良好的產(chǎn)率、高的純度和選擇性制備式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)。雖然已知對(duì)于苯基-及一些3-三鹵代烷基-吡啶衍生物而言，可通過(guò)鹵素交換而從相應(yīng)氯代的化合物制備三氟甲基、二氟甲基或單氟甲基取代的芳香化合物，但是在這些方法中需要采用苛刻的條件，例如使用HF、高溫、高壓。在這樣的反應(yīng)條件下，在使用被三氯甲基或更敏感、更不穩(wěn)定的二氯甲基取代的吡唑、噻唑及其它雜環(huán)化合物的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)預(yù)見(jiàn)到雜環(huán)的分解(例如通過(guò)聚合、水解或生成酸和醛)。當(dāng)例如二氯甲基基團(tuán)與氮原子的電子對(duì)直接共軛時(shí)，例如對(duì)于3-鹵代烷基取代的吡唑，所述的分解過(guò)程甚至?xí)铀?。此外，?duì)于在鄰位有取代基的化合物，特別是當(dāng)該鄰位取代基較大以及是吸電子的羧酸酯基團(tuán)時(shí)，由于位阻和電子原因，該化合物的氟化明顯更難以進(jìn)行。這是由于羧酸酯基團(tuán)在強(qiáng)酸條件下(例如當(dāng)使用HF或其衍生物時(shí))通常會(huì)水解，并與相鄰的三氯甲基或二氯甲基成環(huán)。更加出人意料的是，通過(guò)本發(fā)明的方法，能夠以良好的產(chǎn)率得到式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)。
當(dāng)例如用3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯作為原料、用三乙胺(三)氫氟化物作為氟化劑時(shí)，本發(fā)明的方法(a)可用下式表示。
實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)用作原料的氯甲基取代的雜環(huán)由式(I)作一般定義。其中的取代基有以下優(yōu)選定義R1優(yōu)選氫、氟或氯。
R2優(yōu)選氫、氟或氯。
R3優(yōu)選C1-C4-烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基，最優(yōu)選甲基或乙基。
A 優(yōu)選選自以下基團(tuán)的5元雜環(huán)， 更優(yōu)選選自以下基團(tuán)的5元雜環(huán)， 最優(yōu)選選自以下基團(tuán)的5元雜環(huán)， 其中各例中標(biāo)有*的鍵與-CClR1R2基團(tuán)相連，另一鍵與酯基相連，R4優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，更優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或苯基，最優(yōu)選甲基。
所使用的原料優(yōu)選是其中R1為氯、R2為氫的式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)。
特別優(yōu)選的式(II)的原料為式(II-a)的氯甲基取代的雜環(huán)， 其中R1、R2和R3各自如以上所定義。
尤其優(yōu)選其中的R1為氯、R2為氫且R3為甲基或乙基的式(II-a)化合物。
特別優(yōu)選的式(II)的原料還有式(II-b)的氯甲基取代的雜環(huán)，
其中R1、R2和R3各自如以上所定義。
尤其優(yōu)選其中的R1為氯、R2為氫且R3為甲基或乙基的式(II-b)化合物。
特別優(yōu)選的式(II)的原料還有式(II-c)的氯甲基取代的雜環(huán)， 其中R1、R2和R3各自如以上所定義。
尤其優(yōu)選其中的R1為氯、R2為氫且R3為甲基或乙基的式(II-c)化合物。
特別優(yōu)選的式(II)的原料還有式(II-d)的氯甲基取代的雜環(huán)， 其中R1、R2和R3各自如以上所定義。
尤其優(yōu)選其中的R1為氯、R2為氫且R3為甲基或乙基的式(II-d)化合物。
一些式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)是已知的(參見(jiàn)WO 92/12970、WO 93/11117，以及The Chemistry of Heterocyclic CompoundsThiazole and its derivatives，Jaques Metzger(ed.)，Vol.34，Part 1-3，John Wiley and Sons，紐約，1979)。
3-鹵代甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯可通過(guò)以下方法制備b)在不與水混溶的有機(jī)溶劑(例如甲苯)中，在存在堿(例如氫氧化鈉或吡啶)的條件下，使式(III)的?；u與式(IV)的二烷基氨基丙烯酸酯反應(yīng)，
其中，R1和R2各自按以上所定義，Hal是氟、氯或溴， 其中，R3如以上所定義，R5和R6是各自獨(dú)立的C1-C4-烷基，并在存在稀釋劑(例如甲苯)的條件下，將由此得到的式(V)的2-二鹵代酰基-3-氨基丙烯酸酯與式(VI)的肼衍生物反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R5和R6各自如以上所定義，R4-NH-NH2(VI)其中R4如以上所定義。
本發(fā)明的方法(a)在存在氟化劑的條件下實(shí)施。所有常規(guī)為此目的的氟化劑都可用于這樣的反應(yīng)。優(yōu)選使用例如堿金屬氟化物-例如氟化鈉、氟化鉀和氟化銫，氟化鈷(III)、氟化鹵素、氟化銻、氟化鉬、氟化氫、氟化氫/吡啶混合物、通式為n HF/N(Alk)3(其中n為1、2或3，優(yōu)選2或3，Alk為C1-C4-烷基，優(yōu)選乙基(Et)或正丁基(n-Bu))的叔銨氫氟化物或三烷基胺氫氟化物。特別優(yōu)選使用3HF/N(Et)3(Franz試劑)、3HF/N(n-Bu)3和HF/吡啶(Olah試劑)。尤其優(yōu)選使用3HF/N(Et)3(Franz試劑)或3HF/N(n-Bu)3。
本發(fā)明的方法可任選在存在稀釋劑的條件下實(shí)施。優(yōu)選使用腈，例如乙腈；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氟氯代甲烷、1，1，2-三氟-1，2，2-三氯乙烷、1，1，1-三氟-2，2，2-三氯乙烷或三氯乙烷；芳烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；醚，例如乙醚、異丙醚、甲基·叔丁基醚、甲基·叔戊基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；二甘醇。特別優(yōu)選使用乙腈、甲苯、氯苯、三氟氯代甲烷、1，1，2-三氟-1，2，2-三氯乙烷、1，1，1-三氟-2，2，2-三氯乙烷、二氧六環(huán)或二甘醇。
當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，可在相對(duì)寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通常，反應(yīng)溫度為80℃至170℃，或在20℃至170℃范圍內(nèi)，優(yōu)選120℃至150℃或100℃至150℃。
本發(fā)明的方法通?？稍诖髿鈮合聦?shí)施，但也可在升高或降低的壓力下實(shí)施，通常在0.1bar至50bar之間，優(yōu)選1bar至10bar之間。
反應(yīng)時(shí)間不關(guān)鍵，可根據(jù)批量大小在1h至20h的相對(duì)寬范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選6h至12h。
當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，對(duì)于1摩爾式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)，通常使用1摩爾至3摩爾的結(jié)合(bound)HF，優(yōu)選每氯原子使用1摩爾至1.5摩爾的氟化劑。
可由本發(fā)明的方法制備的式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)，是制備鹵代甲基取代的吡唑基、噻唑基和噁唑基甲酰胺的有用前體，所述各種甲酰胺構(gòu)成殺真菌劑的活性成分(參見(jiàn)WO 03/070705)。
例如，在存在堿并可選存在稀釋劑的條件下，式(VII)的殺真菌活性甲酰胺通過(guò)式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)水解得到，然后，在存在氯化劑并可選存在稀釋劑的條件下將游離酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；?，或者在可選存在催化劑、可選存在縮合劑、可選存在酸結(jié)合劑、可選存在稀釋劑的條件下使游離酸直接與式(VIII)的苯胺衍生物反應(yīng)， 其中，R1、R2和A各自如以上所定義，R7是氫、C1-C8-烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?br> C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基；各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-鹵代烷基亞磺酰基、C1-C4-鹵代烷基磺?；Ⅺu代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基；甲?；⒓柞；?C1-C3-烷基、(C1-C3-烷基)羰基-C1-C3-烷基、(C1-C3-烷氧基)羰基-C1-C3-烷基；各自具有1至13個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代-(C1-C3-烷基)羰基-C1-C3-烷基、鹵代-(C1-C3-烷氧基)羰基-C1-C3-烷基；(C1-C8-烷基)羰基、(C1-C8-烷氧基)羰基、(C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)羰基、(C3-C8-環(huán)烷基)羰基；各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的(C1-C6-鹵代烷基)羰基、(C1-C6-鹵代烷氧基)羰基、(鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)羰基、(C3-C8-鹵代環(huán)烷基)羰基；或者-C(＝O)C(＝O)R10、-CONR11R12或-CH2NR13R14，R8是氫、氟、氯、甲基、異丙基、甲硫基或三氟甲基，n 是1、2、3或4，優(yōu)選1或2，R9是可任選具有相同或不同取代基的、單取代至五取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，選自各自具有1至5個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C2-鹵代烷基或C1-C2-鹵代烷氧基，羥基亞氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基亞氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷氧基亞氨基-C1-C4-烷基，或在兩取代基相鄰的情況下選自二氟亞甲二氧基或四氟亞乙二氧基；或是各自任選被選自鹵素和/或C1-C4-烷基的相同或不同取代基單取代至四取代的C3-C10-環(huán)烷基或C3-C10-二環(huán)烷基；或是未取代的C2-C20-烷基，或被選自氟、氯、溴、碘和/或C3-C6-環(huán)烷基的相同或不同取代基單取代或多取代的C1-C20-烷基，在被C3-C6-環(huán)烷基取代的情況下，該環(huán)烷基部分自身可任選被選自氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基和/或C1-C4-鹵代烷基的相同或不同取代基單取代至四取代；或是被選自氟、氯、溴、碘和/或C3-C6-環(huán)烷基的相同或不同取代基單取代或多取代的C2-C20-鏈烯基或C2-C20-炔基，在被C3-C6-環(huán)烷基取代的情況下，該環(huán)烷基部分自身可任選被選自氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基和/或C1-C4-鹵代烷基的相同或不同取代基單取代至四取代；R10是氫、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R11和R12自獨(dú)立地是氫、C1-C8-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C8-鹵代烷基、鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R11和R12還和與它們相連的氮原子一起形成具有5至8個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被選自鹵素和C1-C4-烷基的相同或不同的取代基單取代或多取代，其中所述雜環(huán)可進(jìn)一步包含1或2個(gè)選自氧、硫以及NR15的不相鄰的雜原子，R13和R14各自獨(dú)立地是氫原子、C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C8-鹵代烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R13和R14還和與它們相連的氮原子一起形成具有5至8個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被選自鹵素和C1-C4-烷基的相同或不同的取代基單取代或多取代，其中所述雜環(huán)可進(jìn)一步包含1或2個(gè)選自氧、硫以及NR15的不相鄰的雜原子，R15是氫或C1-C6-烷基， 其中R1、R2、R3和A各自如以上所定義， 其中R7、R8、n和R9各自如以上所定義。
本發(fā)明制備式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)的過(guò)程記述于下述實(shí)施例中，這些實(shí)施例進(jìn)一步解釋了上述說(shuō)明。然而，不應(yīng)當(dāng)以限制的方式解釋這些實(shí)施例。
制備實(shí)施例實(shí)施例1 將3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(37.9g，0.16mol)和三乙胺三(氫氟化物)(80g，0.49mol)在高壓釜中在145℃下加熱8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用200ml水稀釋。將沉淀產(chǎn)物過(guò)濾、洗滌并干燥。
得到28.5g(理論值的87％)的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，熔點(diǎn)為43-46℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(t，3H)；3.96(t，3H)；4.31(q，CH2)；7.10(t，CF2H)；7.90(s，1H)ppm.
19F-NMR(CDCl3)δ＝-117.2(d，J＝55.4Hz)ppm.
實(shí)施例2 將37.9g(0.16mol)3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和80g(0.49mol)三乙胺三(氫氟化物)在高壓釜中在120℃下加熱8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用200ml水稀釋，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。所要的產(chǎn)物通過(guò)色譜法與3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯分開并分離。
得到20g(理論值的56％)的3-(氟氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
19F-NMR(CDCl3)δ＝-133.8(d，J＝47.5Hz)ppm.
實(shí)施例3 將37.9g(0.16mol)4-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和80g(0.49mol)三乙胺三(氫氟化物)在高壓釜中在160℃下加熱8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用200ml水稀釋，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。通過(guò)色譜法純化并分離所要的產(chǎn)物。
得到26.8g(理論值的75％)的4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)為30-31℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37(t，3H)；4.07(t，3H)；4.31(q，CH2)；7.49(t，CF2H)；7.86(s，1H)ppm.
19F-NMR(CDCl3)δ＝-117.2(d，J＝54.7Hz)ppm.
權(quán)利要求
1.制備式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)的方法， 其中，R1是氫、氟或氯，R2是氫、氟或氯，R3是C1-C6-烷基，A是5元雜環(huán)，選自在1-位被R4取代的吡唑、在2-位被R4取代的噻唑和在2-位被R4取代的噁唑，R4是C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基，其特征在于，a)在存在氟化劑且可任選存在稀釋劑的條件下，使式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)轉(zhuǎn)變， 其中R1、R2、R3和A各自如以上所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所使用的原料是式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)，其中，R1是氫、氟或氯，R2是氫、氟或氯，R3是C1-C4-烷基，A是選自以下基團(tuán)的5元雜環(huán)， 其中各例中標(biāo)有*的鍵與-CClR1R2基團(tuán)相連，另一鍵與酯基相連，R4是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的方法，其特征在于所使用的原料為下列式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)的化合物之一， 其中R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1或2中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于R1是氯、R2是氫且R3是甲基或乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一或多項(xiàng)的方法，其特征在于所使用的氟化劑是堿金屬氟化物、氟化鈷(III)、氟化鹵素、氟化銻、氟化鉬、氟化氫、氟化氫/吡啶混合物、通式為nHF/N(Alk)3(其中n為1、2或3，Alk為C1-C4-烷基)的叔銨氫氟化物或三烷基胺氫氟化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一或多項(xiàng)的方法，其特征在于所使用的氟化劑是3HF/N(Et)3(Franz試劑)、3HF/N(n-Bu)3或HF/吡啶(Olah試劑)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一或多項(xiàng)的方法，其特征在于所使用的氟化劑是3HF/N(Et)3(Franz試劑)或3HF/N(n-Bu)3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7之一或多項(xiàng)的方法，其特征在于實(shí)施所述方法的溫度為80℃至170℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一或多項(xiàng)的方法，其特征在于實(shí)施所述方法的溫度為120℃至150℃。
10.式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)用于制備式(VII)的殺真菌活性甲酰胺的用途， 其中，R1是氫、氟或氯，R2是氫、氟或氯，R3是C1-C6-烷基，A是5元雜環(huán)，選自在1-位被R4取代的吡唑、在2-位被R4取代的噻唑和在2-位被R4取代的噁唑，R4是C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基， 其中，R1、R2和A各自如以上所定義，R7是氫、C1-C8-烷基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基；各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-鹵代烷基亞磺?；?、C1-C4-鹵代烷基磺?；?、鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基；甲?；⒓柞；?C1-C3-烷基、(C1-C3-烷基)羰基-C1-C3-烷基、(C1-C3-烷氧基)羰基-C1-C3-烷基；各自具有1至13個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代-(C1-C3-烷基)羰基-C1-C3-烷基、鹵代-(C1-C3-烷氧基)羰基-C1-C3-烷基；(C1-C8-烷基)羰基、(C1-C8-烷氧基)羰基、(C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)羰基、(C3-C8-環(huán)烷基)羰基；各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的(C1-C6-鹵代烷基)羰基、(C1-C6-鹵代烷氧基)羰基、(鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)羰基、(C3-C8-鹵代環(huán)烷基)羰基；或者-C(＝O)C(＝O)R10、-CONR11R12或-CH2NR13R14，R8是氫、氟、氯、甲基、異丙基、甲硫基或三氟甲基，n是1、2、3或4，優(yōu)選1或2，R9是可任選具有相同或不同取代基的、單取代至五取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，選自各自具有1至5個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C2-鹵代烷基或C1-C2-鹵代烷氧基，羥基亞氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基亞氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷氧基亞氨基-C1-C4-烷基，或在兩取代基相鄰的情況下選自二氟亞甲二氧基或四氟亞乙二氧基；或是各自任選被選自鹵素和/或C1-C4-烷基的相同或不同取代基單取代至四取代的C3-C10-環(huán)烷基或C3-C10-二環(huán)烷基；或是未取代的C2-C20-烷基，或被選自氟、氯、溴、碘和/或C3-C6-環(huán)烷基的相同或不同取代基單取代或多取代的C1-C20-烷基，在被C3-C6-環(huán)烷基取代的情況下，該環(huán)烷基部分自身可任選被選自氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基和/或C1-C4-鹵代烷基的相同或不同取代基單取代至四取代；或是被選自氟、氯、溴、碘和/或C3-C6-環(huán)烷基的相同或不同取代基單取代或多取代的C2-C20-鏈烯基或C2-C20-炔基，在被C3-C6-環(huán)烷基取代的情況下，該環(huán)烷基部分自身可任選被選自氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基和/或C1-C4-鹵代烷基的相同或不同取代基單取代至四取代；R10是氫、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R11和R12各自獨(dú)立地是氫、C1-C8-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C8-鹵代烷基、鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R11和R12還和與它們相連的氮原子一起形成具有5至8個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被選自鹵素和C1-C4-烷基的相同或不同的取代基單取代或多取代，其中所述雜環(huán)可進(jìn)一步包含1或2個(gè)選自氧、硫以及NR15的不相鄰的雜原子，R13和R14各自獨(dú)立地是氫原子、C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C8-鹵代烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R13和R14還和與它們相連的氮原子一起形成具有5至8個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被選自鹵素和C1-C4-烷基的相同或不同的取代基單取代或多取代，其中所述雜環(huán)可進(jìn)一步包含1或2個(gè)選自氧、硫以及NR15的不相鄰的雜原子，R15是氫或C1-C6-烷基。
11.制備式(VII)的殺真菌活性甲酰胺的方法， 其中，R1是氫、氟或氯，R2是氫、氟或氯，A是5元雜環(huán)，選自在1-位被R4取代的吡唑、在2-位被R4取代的噻唑和在2-位被R4取代的噁唑，R4是C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基，R7是氫、C1-C8-烷基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基；各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-鹵代烷基亞磺?；1-C4-鹵代烷基磺?；Ⅺu代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基；甲?；⒓柞；?C1-C3-烷基、(C1-C3-烷基)羰基-C1-C3-烷基、(C1-C3-烷氧基)羰基-C1-C3-烷基；各自具有1至13個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代-(C1-C3-烷基)羰基-C1-C3-烷基、鹵代-(C1-C3-烷氧基)羰基-C1-C3-烷基；(C1-C8-烷基)羰基、(C1-C8-烷氧基)羰基、(C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)羰基、(C3-C8-環(huán)烷基)羰基；各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的(C1-C6-鹵代烷基)羰基、(C1-C6-鹵代烷氧基)羰基、(鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)羰基、(C3-C8-鹵代環(huán)烷基)羰基；或者-C(＝O)C(＝O)R10、-CONR11R12或-CH2NR13R14，R8是氫、氟、氯、甲基、異丙基、甲硫基或三氟甲基，n是1、2、3或4，優(yōu)選1或2，R9是可任選具有相同或不同取代基的、單取代至五取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，選自各自具有1至5個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C2-鹵代烷基或C1-C2-鹵代烷氧基，羥基亞氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基亞氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷氧基亞氨基-C1-C4-烷基，或在兩取代基相鄰的情況下選自二氟亞甲二氧基或四氟亞乙二氧基；或是各自任選被選自鹵素和/或C1-C4-烷基的相同或不同取代基單取代至四取代的C3-C10-環(huán)烷基或C3-C10-二環(huán)烷基；或是未取代的C2-C20-烷基，或被選自氟、氯、溴、碘和/或C3-C6-環(huán)烷基的相同或不同取代基單取代或多取代的C1-C20-烷基，在被C3-C6-環(huán)烷基取代的情況下，該環(huán)烷基部分自身可任選被選自氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基和/或C1-C4-鹵代烷基的相同或不同取代基單取代至四取代；或是被選自氟、氯、溴、碘和/或C3-C6-環(huán)烷基的相同或不同取代基單取代或多取代的C2-C20-鏈烯基或C2-C20-炔基，在被C3-C6-環(huán)烷基取代的情況下，該環(huán)烷基部分自身可任選被選自氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基和/或C1-C4-鹵代烷基的相同或不同取代基單取代至四取代；R10是氫、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C6-代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R11和R12各自獨(dú)立地是氫、C1-C8-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C8-鹵代烷基、鹵代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R11和R15還和與它們相連的氮原子一起形成具有5至8個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被選自鹵素和C1-C4-烷基的相同或不同的取代基單取代或多取代，其中所述雜環(huán)可進(jìn)一步包含1或2個(gè)選自氧、硫以及NR15的不相鄰的雜原子，R13和R14各自獨(dú)立地是氫原子、C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基，各自具有1至9個(gè)氟、氯和/或溴原子的C1-C8-鹵代烷基、C3-C8-鹵代環(huán)烷基，R13和R14還和與它們相連的氮原子一起形成具有5至8個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被選自鹵素和C1-C4-烷基的相同或不同的取代基單取代或多取代，其中所述雜環(huán)可進(jìn)一步包含1或2個(gè)選自氧、硫以及NR15的不相鄰的雜原子，R15是氫或C1-C6-烷基，其特征在于，在存在堿并可選存在稀釋劑的條件下，將式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)水解，然后，在存在氯化劑并可選存在稀釋劑的條件下將游離酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰基氯，或者在可選存在催化劑、可選存在縮合劑、可選存在酸結(jié)合劑、可選存在稀釋劑的條件下使游離酸直接與式(VIII)的苯胺衍生物反應(yīng)， 其中R1、R2和A各自如以上所定義，R3是C1-C6-烷基， 其中R7、R8、n和R9各自如以上所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于式(I)的化合物通過(guò)權(quán)利要求1的方法得到。
13.式(11)的氯甲基取代的雜環(huán)， 其中R1、R2、R3和A各自如權(quán)利要求1所定義。
14.式(II-a)的化合物， 其中R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1所定義。
15.式(II-b)的化合物， 其中R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1所定義。
16.式(II-c)的化合物， 其中R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1所定義。
17.式(II-d)的化合物， 其中R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)將相應(yīng)的氯甲基取代前體氟化以制備式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)的方法，其中R
文檔編號(hào)C07D277/30GK1875006SQ200480032248
公開日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者R·蘭茨施, S·帕奇諾克, F·梅美爾 申請(qǐng)人:拜爾作物科學(xué)有限公司