專利名稱：氨基取代的羥基二苯酮作為化妝品和藥物制劑中的光穩(wěn)定紫外濾除劑的應(yīng)用的制作方法
本申請為分案申請，母案申請?zhí)枮?0106860.1，申請日為1999年4月20日，發(fā)明名稱為“氨基取代的羥基二苯酮作為化妝品和藥物制劑中的光穩(wěn)定紫外濾除劑的應(yīng)用”。
本發(fā)明涉及氨基取代的羥基二苯酮作為化妝品和藥物制劑中的光穩(wěn)定紫外濾除劑的應(yīng)用，所述化妝品和藥物用于保護(hù)人表皮或人發(fā)免受紫外線損害，特別是在320-400nm范圍內(nèi)的紫外線損害。
化妝品和藥物制劑中所用的防曬制品具有防止陽光對人類皮膚造成有害影響，或至少將其后果減至最小的任務(wù)。但是，這些防曬制品也用來保護(hù)其它成分不被紫外輻射分解或破壞。在頭發(fā)化妝品配方中該目的是減少紫外線對角蛋白纖維的損害。
到達(dá)地球表面的陽光包括UV-B輻射(280-320nm)和UV-A輻射(＞320nm)部分，它們是直接與可見光區(qū)鄰近的。日曬對人皮膚的影響是顯然的，特別是在UV-B輻射的情況下。因此，工業(yè)上提供了較大量吸收UV-B輻射并由此防止日曬的物質(zhì)。
現(xiàn)在皮膚病學(xué)研究已證明UV-A輻射也完全能夠引起皮膚損害和過敏，例如通過破壞角蛋白或彈性蛋白。這降低了皮膚的彈性和儲水的能力，即皮膚變得更不柔軟且易于形成皺紋。在太陽輻射很強(qiáng)的地區(qū)引人注目的皮膚癌高發(fā)率顯示對細(xì)胞中遺傳信息的破壞顯然也是由日光，特別是UV-A輻射所造成的。因此所有這些發(fā)現(xiàn)要求必須研制對UV-A區(qū)有效的濾除物質(zhì)。
對特別是可用作UV-A濾除劑且因此其最大吸收峰應(yīng)該落在約320-380nm范圍的化妝品和藥物制劑中的防曬制品的需要量日益增長。為了使用最小量就能達(dá)到所要求的效果，這類防曬制品還應(yīng)該具有高的比吸光度?；瘖y品產(chǎn)品中的防曬制品還必須滿足大量其它要求，例如在化妝油中良好的溶解性、由其制成的乳液的高穩(wěn)定性、毒物學(xué)上的可接受性、以及低本體氣味和低本體顏色。
防曬制品必須滿足的另一個要求是足夠的光穩(wěn)定性。但是，這一點在任何程度上對迄今所獲得的吸收UV-A的防曬制品是不能充分保證的。
法國專利2 440 933描述了4-(1，1-二甲基乙基)-4’-甲氧基二苯甲?；淄樽鳛閁V-A濾除劑。建議將這一由GIVAUDAN以“PARSOL1789”名出售的特種UV-A濾除劑與各種UV-B濾除劑聯(lián)用以吸收波長在280-380nm的全部紫外線。
但是，當(dāng)單獨使用或與UV-B濾除劑聯(lián)用時，這種UV-A濾除劑不具有足夠的光化學(xué)穩(wěn)定性以在長時間進(jìn)行日光浴時確保對皮膚的持續(xù)保護(hù)，這意謂著如果希望有效保護(hù)皮膚免受所有紫外線損害則要每隔一定的短時間間隔反復(fù)涂抹。
基于該原因，EP-A-0 514 491公開了通過加入本身在UV-B區(qū)作為濾除劑的2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯對光穩(wěn)定性不夠的UV-A濾除劑的穩(wěn)定作用。
在EP-A-0 251 398和EP-A-0 416 837中也早已建議使用連接劑將吸收UV-A輻射和UV-B輻射的生色團(tuán)合并在一個分子中。其缺點為首先UV-A和UV-B濾除劑的自由組合在化妝品制劑中不再可能，其次生色團(tuán)間化學(xué)連接的難度只允許某些組合。
本發(fā)明的目的是提供用于化妝品和藥物的防曬制品，其在UV-A區(qū)具有高吸收，是光穩(wěn)定性的，具有低本體顏色，即尖銳的譜帶結(jié)構(gòu)，并且視取代基而溶于油或水。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過使用式I的氨基取代的羥基二苯酮作為化妝品和藥物制劑中的紫外濾除劑可實現(xiàn)此目的，所述化妝品和藥物制劑用于保護(hù)人皮膚或人發(fā)免受太陽射線損害，該濾除劑可單獨使用或與在紫外光區(qū)有吸收且本身在化妝品和藥物制劑中是已知的化合物聯(lián)用， 其中變量彼此獨立地具有下列含義R1和R2為氫、C1-C20-烷基、C2-C10-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烯基，其中取代基R1及R2和與之相連的氮原子一起可形成5-或6-元環(huán)；R3和R4為C1-C20-烷基、C2-C10-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烯基，C1-C12-烷氧基、C1-C20-烷氧基羰基、C1-C12-烷基氨基、C1-C12-二烷基氨基、芳基、雜環(huán)芳基，其上可供選擇地取代，使其具有水中溶解性的取代基，可選自腈基團(tuán)、羧酸鹽、磺酸鹽或銨基團(tuán)；X為氫、COOR5、CONR6R7；R5-R7為氫、C1-C20-烷基、C2-C10-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烯基、-(Y-O)o-Z、芳基；Y為-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-CH2-；Z為-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH3；m為0-3；n為0-4；o為1-20。
可提到的烷基R1-R7為支化或未支化的C1-C20-烷基鏈，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
可提到的鏈烯基R1-R7為支化或未支化的C2-C10-鏈烯基鏈，優(yōu)選乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。
可提到作為R1-R7的環(huán)烷基優(yōu)選為支化或未支化的C3-C10-環(huán)烷基鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。
可提到作為R1-R7的環(huán)烯基優(yōu)選為支化或未支化的帶有一個或多個雙鍵的C3-C10-環(huán)烯基鏈，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊戊二烯基、環(huán)己烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、1，5-環(huán)辛二烯基、環(huán)辛四烯基、環(huán)壬烯基或環(huán)癸烯基。
環(huán)烯基和環(huán)烷基基團(tuán)可不被取代或者被一個或多個(如1-3個)諸如鹵素(如氟、氯或溴)、氰基、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或其它的基團(tuán)所取代，或者包含1-3個雜原子如硫、氮，其自由價可被氫或C1-C4-烷基或環(huán)上的氧飽和。
作為R3和R4的適宜烷氧基為含有1-12個碳原子，優(yōu)選含有1-8個碳原子者。
可提到的實例為甲氧基 乙氧基異丙氧基 正丙氧基1-甲基丙氧基 正丁氧基正戊氧基 2-甲基丙氧基3-甲基丁氧基 1，1-二甲基丙氧基2，2-二甲基丙氧基己氧基1-甲基-1-乙基丙氧基 庚氧基辛氧基 2-乙基己氧基作為R3和R4的烷氧基羰基的實例為含有上述烷氧基基團(tuán)或衍生自高級醇類的酯類，所述高級醇例如最多含有20個碳原子，如異-C15醇。
作為R3和R4的適宜的單或二烷基氨基基團(tuán)為包含烷基基團(tuán)者，所述烷基基團(tuán)含有1-12個碳原子，例如甲基、正丙基、正丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、庚基、2-乙基己基、異丙基、1-甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基和辛基。
芳基意指芳環(huán)或環(huán)系中含有6-18個碳原子的環(huán)系，例如苯基或萘基，每一個都可不被取代或者被一個或多個諸如鹵素(如氟、氯或溴)、氰基、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或其它的基團(tuán)所取代。未取代或取代的苯基、甲氧基苯基和萘基是優(yōu)選的。
雜環(huán)芳基優(yōu)選簡單的或帶有一個或多個3-7元芳雜環(huán)的稠合芳環(huán)。可存在于環(huán)或環(huán)體系的雜原子為一個或多個氮、硫和/或氧原子。
作為R3和R4的親水基團(tuán)，即能使式I的化合物溶于水的基團(tuán)為例如腈基團(tuán)和羧基及磺酸(sulfony)基團(tuán)，尤其是與任何生理上可忍受的陽離子形成的鹽類，如堿金屬鹽或如三烷基銨鹽，如三(羥基烷基)銨鹽或2-甲基-1-丙醇-2-銨鹽。同樣適宜的是帶有任何生理上可忍受陰離子的銨基團(tuán)，特別是烷基銨基團(tuán)。
取代基R1及R2可以和與之相連的氮原子一起形成5-或6-元環(huán)，例如吡咯烷或哌啶環(huán)。
氨基基團(tuán)可位于羰基的鄰、間或?qū)ξ?。對位是?yōu)選的。
優(yōu)選式Ib的化合物 其中取代基彼此獨立地具有下列含義R1和R2為氫、C1-C12-烷基，其中取代基R1及R2和與之相連的氮原子一起可形成5-或6-元環(huán)；R5為氫、C1-C12-烷基、C3-C6環(huán)烷基。
可以提到作為R1、R2和R5的烷基基團(tuán)為支化或未支化的C1-C12-烷基鏈，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基或2-乙基己基。
可以提到作為R1、R2和R5的特別優(yōu)選烷基基團(tuán)為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2-乙基己基。
可以提到作為R5的特別優(yōu)選C3-C6-環(huán)烷基基團(tuán)為環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
而且，其中取代基R1、R2和R5在表1列出的組合中給出的式Ib的化合物具有特別的光穩(wěn)定性表1
表1續(xù)
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表1續(xù)
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表1給出的化合物的光穩(wěn)定性＞95％，優(yōu)選＞98％。
本發(fā)明還涉及式Ic的氨基取代的羥基二苯酮，
其中變量彼此獨立地具有下列含義R1和R2為氫、C1-C8-烷基，其中取代基R1及R2和與之相連的氮原子一起可形成5-或6-元環(huán)；X為COOR5、CONR6R7；R5為C2-C12-烷基、C5-C6環(huán)烷基；R6和R7為氫、C1-C12-烷基、C5-C6-環(huán)烷基。
可以提到的烷基基團(tuán)R1和R2為支化或未支化的C1-C8-烷基鏈，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基或2-乙基己基。
可以提到的烷基基團(tuán)R5為支化或未支化的C2-C12-烷基鏈，優(yōu)選乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
可以提到的烷基基團(tuán)R6和R7為支化或未支化的C1-C12-烷基鏈，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基或2-乙基己基。
可以提到作為R5-R7的環(huán)烷基基團(tuán)優(yōu)選為支化或未支化的C5-C6-環(huán)烷基鏈，如環(huán)戊基或環(huán)己基。
優(yōu)選式Ic的化合物，其中R1和R2彼此獨立地為C1-C4-烷基，R5為C3-C8-烷基，并且R6和R7為C1-C8-烷基。
特別優(yōu)選式Ic的化合物，其中R1和R2彼此獨立地為乙基，R5為C6-C8-烷基，并且R6和R7為來自以上在每種情況下給出的取代基清單的C1-C8-烷基。
用于本發(fā)明的式I的化合物可通過相應(yīng)的氨基取代苯酚的直接?；苽洹?br> 因此，例如2-(4-二甲基氨基-2-羥基苯甲?；?苯甲酸甲酯(1)或2-(2-羥基-4-吡咯烷-1-基苯甲?；?苯甲酸甲酯(2)的合成可以通過用鄰苯二甲酸酐分別將間二乙基氨基苯酚或3-吡咯烷-1-基苯酚酰化，并隨后酯化而進(jìn)行。
此外，(4-二乙基氨基-2-羥基苯基)苯基酮(3)可以例如通過間二乙基氨基苯酚與苯甲酰氯反應(yīng)并隨后用AlCl3進(jìn)行弗利斯(Fries)重排而制備。
關(guān)于弗瑞德-克來福特反應(yīng)和弗利斯重排的細(xì)節(jié)可見Organikum，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，柏林，1986，323-327頁，和Houben-Weyl，7/2a卷，1973，379-389頁。
本發(fā)明還涉及化妝品和藥物制劑，它們包括占化妝品和藥物制劑總量0.1-10重量％，優(yōu)選1-7重量％的一種或多種式I的化合物以及在UV-A和UV-B區(qū)域有吸收且本身在化妝品和藥物制劑如防曬劑中是已知的化合物，其中式I化合物的的用量一般比吸收UV-B的化合物的用量少。
通常含防曬劑的化妝品和藥物制劑是基于包含至少一個油相的載體的。但是，如果使用帶有親水取代基的化合物則只含有水相基的制劑也是可以的。因此，油、水包油和油包水乳液、面霜和糊劑、保護(hù)性唇膏組合物或無脂肪凝膠都是適宜的。
適宜的乳液也特別為分散形式的含有式I的氨基取代羥基二苯酮的O/W粗滴乳液、O/W微滴乳液或O/W/O乳液，所述乳液由相轉(zhuǎn)變技術(shù)獲得，如見DE-A-197 26 121。
適于作為添加劑的常規(guī)化妝品輔助物質(zhì)為例如輔助乳化劑、脂肪和蠟、穩(wěn)定劑、增稠劑、生物活性物質(zhì)、成膜劑、芳香劑、染料、珠光劑、防腐劑、顏料、電解質(zhì)(例如硫酸鎂)和pH調(diào)節(jié)劑。適宜且優(yōu)選的輔助乳化劑為已知的W/O以及O/W乳化劑如聚甘油酯、脫水山梨糖醇酯或部份酯化的甘油酯。脂肪的典型實例為甘油酯；可提到的蠟特別為蜂蠟、石蠟或微晶蠟，可能與親水蠟結(jié)合?？墒褂玫姆€(wěn)定劑為脂肪酸的金屬鹽，例如硬脂酸鎂、鋁和/或鋅鹽。適宜的增稠劑的實例為交聯(lián)的聚丙烯酸及其衍生物，多糖，特別是黃原膠、瓜耳膠、瓊脂、藻酸鹽和纖基乙酸鈉，羧甲基纖維素和羥乙基纖維素，以及脂肪醇、單甘油酯和脂肪酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮。生物活性物質(zhì)的實例為植物提取物、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物和維生素復(fù)合物。所用成膜劑的實例為水膠體如殼聚糖、微晶殼聚糖或季銨化殼聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸系列聚合物、季銨化纖維素衍生物及類似化合物。適宜的防腐劑的實例為甲醛溶液、對羥基苯甲酸酯或山梨酸。適宜的珠光劑的實例為二醇二硬脂酸酯如乙二醇二硬脂酸酯，以及脂肪酸和脂肪酸單二醇酯?？墒褂玫娜玖蠟檫m合并滿足化妝品目的的物質(zhì)，例如在由VerlagChemie出版的出版物Farbstoffkommission der DeutschenForschungsgemeinschaft的“Kosmetische Farbemittel(化妝品染料)”，Weinheim，1984中所匯總的。通常以占混合物總重量0.001-0.1％的濃度使用這些染料。
另外含有抗氧劑一般是優(yōu)選的。因此，可以使用所有常規(guī)或適于化妝品和/或皮膚病應(yīng)用的抗氧劑作為優(yōu)選的抗氧劑。
從下列物質(zhì)中選擇抗氧劑是有利的氨基酸(例如氨基乙酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鵝肌肽)，類胡蘿卜素、胡蘿卜素(例如β-胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物，綠原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如二氫硫辛酸)，金硫代葡萄糖、丙基硫氧嘧啶和其它硫醇(例如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙?；?、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基、和月桂基、棕櫚酰基、油酰基、γ-亞油?；⒛戠尴┗透视突?及其鹽，二月桂基硫代二丙酸酯、二硬脂基硫代二丙酸酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂質(zhì)、核苷酸、核苷和鹽)，和很低容許劑量(例如pmol-μmol/kg)的磺基肟化合物(例如丁基硫堇磺基肟、高半胱氨酸磺基肟、丁基硫堇砜、五-、六-、七硫堇磺基肟)，以及(金屬)螯合劑(例如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、肌醇六磷酸、乳鐵傳遞蛋白)，α-羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)，腐植酸，膽汁酸，膽汁提取物，膽紅素，膽綠素，EDTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亞麻酸、亞油酸、油酸)，葉酸及其衍生物，泛醌和泛醌醇及其衍生物，維生素C及其衍生物(例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸乙酸酯)，生育酚及其衍生物(例如維生素E乙酸酯、生育三烯酚)，維生素A及其衍生物(維生素A棕櫚酸酯)，和安息香樹脂的松柏基苯甲酸酯，蕓香亭酸及其衍生物，α-糖基蕓香苷，阿魏酸，亞糠基葡糖醇，肌肽，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚，去甲二氫愈創(chuàng)木酸，去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸，三羥基丁酰苯，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，鋅及其衍生物(例如ZnO，ZnSO4)，硒及其衍生物(例如硒代蛋氨酸)，均二苯乙烯及其衍生物(例如均二苯乙烯氧化物、反式-均二苯乙烯氧化物)。
上述抗氧劑(一種或多種化合物)在制劑中的量優(yōu)選占制劑總重量的0.001-30重量％，特別優(yōu)選為0.05-20重量％，特別為1-10重量％。
如果用維生素E和/或其衍生物作為抗氧劑，選擇其具體濃度占配方總重量的0.001-10重量％是有利的。
如果維生素A和/或其衍生物、或類胡蘿卜素為抗氧劑，使用其具體濃度占配方總重量的0.001-10重量％是有利的。
化妝品中常規(guī)的油組分為例如石蠟油、硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、十六烷基硬脂基-2-乙基己酸酯、氫化聚異丁烯、凡士林、辛酸/癸酸三甘油酯、微晶蠟、羊毛脂和硬脂酸.
以組合物為基準(zhǔn)，助劑和添加劑的總量可以為1-80重量％，優(yōu)選6-40重量％，而非水成分(“活性物質(zhì)”)可以為20-80重量％，優(yōu)選30-70重量％。組合物可以本身已知的方法即例如通過熱、冷、熱-熱/冷或PIT乳化方法制備。這是一個純機(jī)械過程；沒有化學(xué)反應(yīng)發(fā)生。
因此這種防曬劑可以是液體、糊狀或固體形式的，例如作為油包水面霜、水包油面霜和洗液、氣溶膠泡沫膏、凝膠、油、紋線筆(markingpencils)、脂粉、噴霧劑或醇-水洗液。
最后，也可以使用在紫外區(qū)有吸收且本身已知的其它物質(zhì)，只要它們在本發(fā)明所用的紫外濾除劑的組合總體系中是穩(wěn)定的。
用于保護(hù)人類表皮的化妝品和藥物制劑中的多數(shù)防曬劑由在UV-B區(qū)，即280-320nm吸收紫外光的化合物組成。本發(fā)明所用UV-A吸收劑的含量為例如占UV-B和UV-A吸收物質(zhì)總量的10-90重量％，優(yōu)選20-50重量％。
任何UV-A和UV-B濾除物質(zhì)都適于用作與本發(fā)明所用的式I的化合物合用的紫外濾除物質(zhì)?？商岬降膶嵗秊?
表(續(xù))
根據(jù)本發(fā)明的化妝品和皮膚病制劑可進(jìn)一步有利地包括基于不溶于水或基本不溶于水的金屬氧化物和/或其它金屬化合物的無機(jī)顏料，特別是鈦(TiO2)、鋅(ZnO)、鐵(如Fe2O3)、鋯(ZrO2)、硅(SiO2)、錳(如MnO)、鋁(AL2O3)、鈰(如Ce2O3)的氧化物，相應(yīng)金屬的混合氧化物，以及這些氧化物的混合物。特別優(yōu)選基于TiO2和ZnO的顏料。
基于本發(fā)明的目的，無機(jī)顏料以疏水形式，即經(jīng)表面處理排出水的形式存在是特別有利的，但不是強(qiáng)制性的。這種表面處理可以包括以本身已知的方法給顏料提供一層薄的疏水層，如DE-A-33 14 742所述。
為了保護(hù)人發(fā)免受紫外線損害，可將根據(jù)本發(fā)明式I的光保護(hù)劑引入到洗發(fā)液、洗液、凝膠、美發(fā)噴劑、氣溶膠泡沫膏或乳液中，濃度為0.1-10重量％，優(yōu)選為1-7重量％?？梢允褂貌煌呐浞揭蕴貏e用于頭發(fā)的清洗、染色和定型。
本發(fā)明所用化合物一般以在UV-A輻射區(qū)具有窄帶結(jié)構(gòu)的特別高的吸收而引人注目。而且，它們易于溶解在化妝油中并且可以容易地引入到化妝品配方中。用化合物I制備的乳液特別以其高穩(wěn)定性而聞名，化合物I本身是高度光穩(wěn)定的，并且用I制備的制劑在皮膚上具有很好的感覺。
也可利用根據(jù)本發(fā)明式I的化合物的紫外濾除作用來穩(wěn)定化妝品和藥物配方中的活性成分和助劑。
下列實施例更詳細(xì)地說明了氨基取代的羥基二苯酮的制備方法和應(yīng)用。
實施例I.制備實施例1制備2-(4-二乙基氨基-2-羥基苯甲?；?苯甲酸甲酯 將3.11g(18.8mmol)3-二乙基氨基苯酚和2.88g(19.4mmol)鄰苯二甲酸酐在60ml無水甲苯中的溶液回流21h。減壓除去溶劑后，將殘余物溶解在100ml氯仿中。用6×20ml稀鹽酸和1×20ml水洗滌有機(jī)相，然后用6×20ml飽和碳酸氫鈉溶液提取。用稀硫酸將合并的提取物水溶液酸化至pH＜2并用3×50ml乙醚提取。用3×50ml水洗滌合并的醚提取物并用3×50ml飽和碳酸氫鈉溶液提取。將合并的提取物水溶液酸化至pH＜2并用3×50ml乙醚提取。合并有機(jī)相，用50ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾，并且在減壓下除去溶劑。
將粗產(chǎn)物溶解在40ml絕對甲醇和1ml濃硫酸中并回流19h。減壓除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并除去溶劑得到油狀物，用快速色譜法(洗脫液戊烷/乙酸己酯80∶20)純化。得到0.77g(2.4mmol)2-(4-二乙基氨基-2-羥基苯甲?；?苯甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)由NMR譜證明。λmax354nm；E111173。
實施例2制備(4-二乙基氨基-2-羥基苯基)苯基酮 a)將2.99g(18.1mmol)3-二乙基氨基苯酚、2.7ml(23.6mmol)苯甲酰氯和2ml吡啶在100ml絕對甲苯中的溶液回流3h。減壓除去溶劑后，將粗產(chǎn)物用快速色譜法(洗脫液戊烷/乙酸乙酯90∶10)純化。得到0.8g(3-二乙基氨基)苯基苯甲酸酯。
b)混合0.78g(2.9mmol)(3-二乙基氨基)苯基苯甲酸酯和1.16g(8.7mmol)三氯化鋁并在175℃加熱4h。冷卻后，將反應(yīng)混合物用冰水和2ml濃鹽酸水解。室溫下將混合物攪拌1h之后向該反應(yīng)混合物中加入50ml二氯甲烷。分離掉有機(jī)相，并用2×10ml二氯甲烷提取水相。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾，并且在減壓下除去溶劑。用快速色譜法(洗脫液戊烷/甲基叔丁基醚90∶10)純化粗產(chǎn)物。得到0.22g 4-二乙基氨基-2-羥基苯基苯基酮。m.p.46-48℃；λmax359nm；E111280。
實施例3制備2-(2-羥基-4-吡咯烷-1-基苯)苯甲酸
將3.48g(21.3mmol)3-吡咯烷-1-基苯酚溶解在60ml絕對甲苯中。加入3.47g(23.4mmol)鄰苯二甲酸酐后，將反應(yīng)混合物回流22h。冷卻后，減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在100ml氯仿中。用6×20ml稀鹽酸洗滌有機(jī)相并隨后用一定量水洗以使水相中基本不再含若丹明染料。用6×20ml飽和碳酸氫鈉溶液提取有機(jī)相。用稀硫酸將合并的提取物水溶液酸化(pH＜2)并用3×50ml乙醚提取。用水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾，并且在減壓下除去溶劑。得到4.22g(13.5mmol)2-(2-羥基-4-吡咯烷-1-基苯)苯甲酸固體。m.p.203℃；λmax355nm；E111167。
實施例4制備2-(2-羥基-4-吡咯烷-1-基苯)苯甲酸甲酯 將1ml濃鹽酸滴加到1.32g(4.2mmol)2-(2-羥基-4-吡咯烷-1-基苯)苯甲酸在40ml絕對甲醇的溶液中。將反應(yīng)混合物回流16h。減壓下除去溶劑。將殘余物溶解在100ml乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾，并且在減壓下除去溶劑。用快速色譜法(洗脫液戊烷/甲基叔丁基醚50∶50)純化粗產(chǎn)物。得到1.14g(3.5mmol)2-(2-羥基-4-吡咯烷-1-基苯)苯甲酸甲酯。m.p.164℃；λmax355nm；E111179。
表2中的化合物1-8是類似于上面給出的實施例制備的。
表2
實施例5測定光穩(wěn)定性的標(biāo)準(zhǔn)方法(日曬試驗)用Eppendorf吸液管(20μl)將5重量％待測防曬制品的醇溶液放在一小塊玻璃板上的磨過之處。由于存在醇，溶液均勻地分布在粗糙的玻璃表面上。用量對應(yīng)于在防曬霜中獲得平均防曬因子所要求的防曬制品的量。在該試驗中，每次照射4小塊玻璃板。蒸發(fā)時間和輻照每次持續(xù)30分鐘。輻照期間通過位于日曬試驗儀底部的水冷卻系統(tǒng)對玻璃板進(jìn)行輕微冷卻。輻照期間日曬試驗儀內(nèi)部的溫度為40℃。樣品經(jīng)過輻照后，用乙醇洗滌，放入50ml黑暗的量瓶中并用光度計進(jìn)行測量。以同樣方法將空白樣品放在小玻璃板上并在室溫蒸發(fā)30分鐘。象其它樣品一樣，用乙醇洗掉并稀釋至100ml，測量。
制備用于化妝品目的的乳液的一般步驟在攪拌的容器中將所有的油溶性組分加熱到85℃。當(dāng)所有組分都已熔融或以液相存在時，將水相均勻地引入。攪拌下將乳液冷卻到約40℃，加入香料并均勻化，隨后繼續(xù)攪拌下冷卻到25℃。
制劑實施例6護(hù)唇組合物物質(zhì)含量(重量％)加至100 無水優(yōu)塞林(eucerinum anhydricum)10.00 甘油10.00 二氧化鈦，微粉化5.00表2中的化合物28.00甲氧基肉桂酸辛酯5.00氧化鋅4.00蓖麻油4.00季戊四醇硬脂酸酯/癸酸酯/辛酸酯/己二酸酯3.00硬脂酸甘油酯SE2.00蜂蠟2.00微晶蠟2.00quaternium-18斑脫土1.50PEG-45/十二烷基二醇共聚物實施例7護(hù)唇組合物物質(zhì)含量(重量％)加至100無水優(yōu)塞林10.00 甘油
10.00 二氧化鈦，微粉化5.00表2中的化合物38.00甲氧基肉桂酸辛酯5.00氧化鋅4.00蓖麻油4.00季戊四醇硬脂酸酯/癸酸酯/辛酸酯/己二酸酯3.00硬脂酸甘油酯SE2.00蜂蠟2.00微晶蠟2.00quaternium-18斑脫土1.50PEG-45/十二烷基二醇共聚物實施例8含有微色素的防曬基組合物物質(zhì)含量(重量％)加至100 水10.00 甲氧基肉桂酸辛酯6.00PEG-7氫化蓖麻油6.00氧化鈦，微粉化5.00表2中的化合物25.00礦物油5.00對甲氧基肉桂酸異戊酯5.00丙二醇3.00霍霍巴油3.004-甲基苯亞甲基樟腦2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.00二甲基聚硅氧烷0.50PEG-40氫化蓖麻油0.50生育酚基乙酸酯0.50苯氧基乙醇0.20EDTA實施例9含有微色素的防曬基組合物物質(zhì)含量(重量％)加至100 水10.00 甲氧基肉桂酸辛酯6.00PEG-7氫化蓖麻油6.00二氧化鈦，微粉化5.00表2中的化合物35.00礦物油5.00對甲氧基肉桂酸異戊酯5.00丙二醇3.00霍霍巴油3.004-甲基苯亞甲基樟腦2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.00二甲基聚硅氧烷0.50PEG-40氫化蓖麻油0.50生育酚基乙酸酯0.50苯氧基乙醇0.20EDTA實施例10非油性凝膠物質(zhì)含量(重量％)加至100 水8.00甲氧基肉桂酸辛酯7.00二氧化鈦，微粉化5.00表2中的化合物25.00甘油5.00PEG-25 PABA1.004-甲基苯亞甲基樟腦0.40丙烯酸酯C10-C30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物0.30咪唑烷基脲0.25羥乙基纖維素0.25對羥基苯甲酸甲酯鈉鹽0.20EDTA二鈉鹽
0.15芳香劑0.15對羥基苯甲酸丙酯鈉鹽0.10氫氧化鈉實施例11非油性凝膠物質(zhì)含量(重量％)加至100 水8.00甲氧基肉桂酸辛酯7.00二氧化鈦，微粉化5.00表2中的化合物35.00甘油5.00PEG-25 PABA1.004-甲基苯亞甲基樟腦0.40丙烯酸酯C10-C30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物0.30咪唑烷基脲0.25羥乙基纖維素0.25對羥基苯甲酸甲酯鈉鹽0.20EDTA二鈉鹽0.15芳香劑0.15對羥基苯甲酸丙酯鈉鹽0.10氫氧化鈉實施例12防曬霜(SPF 20)物質(zhì)含量(重量％)加至100 水8.00甲氧基肉桂酸辛酯8.00二氧化鈦，微粉化6.00PEG-7氫化蓖麻油5.00表2中的化合物26.00礦物油5.00氧化鋅5.00棕櫚酸異丙酯
0.30咪唑烷基脲3.00霍霍巴油2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.004-甲基苯亞甲基樟腦0.60硬脂酸鎂0.50生育酚基乙酸酯0.25對羥基苯甲酸甲酯0.20EDTA二鈉鹽0.15對羥基苯甲酸丙酯實施例13防曬霜(SPF 20)物質(zhì)含量(重量％)加至100 水8.00甲氧基肉桂酸辛酯8.00二氧化鈦，微粉化6.00PEG-7氫化蓖麻油5.00表2中的化合物36.00礦物油5.00氧化鋅5.00棕櫚酸異丙酯0.30咪唑烷基脲3.00霍霍巴油2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.004-甲基苯亞甲基樟腦0.60硬脂酸鎂0.50生育酚基乙酸酯0.25對羥基苯甲酸甲酯0.20EDTA二鈉鹽0.15對羥基苯甲酸丙酯實施例14抗水性防曬霜物質(zhì)含量(重量％)
加至100 水8.00甲氧基肉桂酸辛酯5.00PEG-7氫化蓖麻油5.00丙二醇4.00棕櫚酸異丙酯4.00辛酸/癸酸三甘油酯5.00表2中的化合物24.00甘油3.00霍霍巴油2.004-甲基苯亞甲基樟腦2.00二氧化鈦，微粉化1.50PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.50二甲基聚硅氧烷0.70硫酸鎂0.50硬脂酸鎂0.15芳香劑實施例15抗水性防曬霜物質(zhì)含量(重量％)加至100 水8.00甲氧基肉桂酸辛酯5.00PEG-7氫化蓖麻油5.00丙二醇4.00棕櫚酸異丙酯4.00辛酸/癸酸三甘油酯5.00表2中的化合物34.00甘油3.00霍霍巴油2.004-甲基苯亞甲基樟腦2.00二氧化鈦，微粉化1.50PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.50二甲基聚硅氧烷
0.70硫酸鎂0.50硬脂酸鎂0.15芳香劑實施例16防曬乳(SPF 6)物質(zhì)含量(重量％)加至100 水10.00 礦物油6.00PEG-7氫化蓖麻油5.00棕櫚酸異丙酯3.50甲氧基肉桂酸辛酯5.00表2中的化合物23.00辛酸/癸酸三甘油酯3.00霍霍巴油2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物0.70硫酸鎂0.60硬脂酸鎂0.50生育酚基乙酸酯0.30甘油0.25對羥基苯甲酸甲酯0.15對羥基苯甲酸丙酯0.05生育酚實施例17防曬乳(SPF 6)物質(zhì)含量(重量％)加至100 水10.00 礦物油6.00PEG-7氫化蓖麻油5.00棕櫚酸異丙酯3.50甲氧基肉桂酸辛酯5.00表2中的化合物33.00辛酸/癸酸三甘油酯
3.00霍霍巴油2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物0.70硫酸鎂0.60硬脂酸鎂0.50生育酚基乙酸酯0.30甘油0.25對羥基苯甲酸甲酯0.15對羥基苯甲酸丙酯0.05生育酚
權(quán)利要求
1.式I的氨基取代的羥基二苯酮作為化妝品和藥物制劑中的紫外濾除劑的應(yīng)用，所述化妝品和藥物制劑用于保護(hù)人皮膚或人發(fā)免受太陽射線損害，該濾除劑可單獨使用或與在紫外光區(qū)有吸收且本身在化妝品和藥物制劑中是已知的化合物聯(lián)用， 其中變量彼此獨立地具有下列含義R1和R2為氫、C1-C20-烷基、C2-C10-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烯基，其中取代基R1及R2和與之相連的氮原子一起可形成5-或6-元環(huán)；R3和R4為C1-C20-烷基、C2-C10-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烯基，C1-C12-烷氧基、C1-C20-烷氧基羰基、C1-C12-烷基氨基、C1-C12-二烷基氨基、芳基、雜環(huán)芳基，任選是取代的，取代基使其具有水中溶解性，選自腈基團(tuán)、羧酸鹽、磺酸鹽或銨基團(tuán)；X為氫、COOR5、CONR6R7；R5-R7為氫、C1-C20-烷基、C2-C10-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烯基、-(Y-O)o-Z、芳基；Y為-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-CH2-；Z為-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH3；m為0-3；n為0-4；o為1-20；其中如果m和n為，變量X不為COOR5。
2.權(quán)利要求1所要求的式I的化合物作為光穩(wěn)定的UV-A濾除劑的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1或2所要求的式I的化合物作為化妝品和藥物配方中的UV穩(wěn)定劑的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1-3之任一項所要求的應(yīng)用，其中氨基取代的羥基二苯酮具有式Id， 其中取代基彼此獨立地具有下列含義R1和R2為氫、C1-C12-烷基，其中取代基R1及R2和與之相連的氮原子一起可形成5-或6-元環(huán)；R6和R7為氫、C1-C12-烷基、C5-C6-環(huán)烷基。
5.保護(hù)人皮膚或人發(fā)免受280-400nm范圍內(nèi)紫外光損害的含有防曬劑的化妝品或藥物制劑，該制劑于對化妝品和藥物適當(dāng)?shù)妮d體中，包含一定量(該量對作為光穩(wěn)定紫外濾除劑是有效的)的式I的化合物，所述化合物可單獨使用或與在紫外光區(qū)有吸收且本身在化妝品和藥物制劑中是已知的化合物聯(lián)用， 其中變量具有權(quán)利要求1所定義的含義。
6.權(quán)利要求5的含有防曬劑的化妝品或藥物制劑，該制劑包括式Id的化合物作為UV-A濾除劑，其中變量具有權(quán)利要求4所定義的含義。
全文摘要
式I的氨基取代的羥基二苯酮作為化妝品和藥物制劑中的光穩(wěn)定的紫外濾除劑的應(yīng)用，所述化妝品和藥物制劑用于保護(hù)人皮膚或人發(fā)免受太陽射線損害，該濾除劑可單獨使用或與在紫外光區(qū)有吸收且本身在化妝品和藥物制劑中是已知的化合物聯(lián)用，其中變量具有說明書中所述的含義。
文檔編號C07C225/00GK1554325SQ20041004931
公開日2004年12月15日 申請日期2000年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月20日
發(fā)明者T·哈貝克, T 哈貝克, F·普類希特爾, 嘞Ｌ囟, T·溫施, 溝欠訊 , H·韋斯登費爾德, 自, ┢じ穸, S·哈雷扎, T·巴赫, A·斯施皮格爾 申請人:Basf公司