專利名稱：制備吡哆素或其酸加成鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備吡哆素和其酸加成鹽的方法。
吡哆素，尤其是其鹽酸鹽，是維他命B6的商業(yè)形式。正如眾所周知的，維他命B6是2-甲基-3-羥基-4，5-雙(羥甲基)吡啶。吡哆素，尤其是其鹽酸鹽，在藥物制劑中以及作為食品和飼料添加劑中的用途廣泛。
正如眾所周知的，吡哆素在工業(yè)上通過其中由hetero-Diels-Alder反應(yīng)形成所述吡啶環(huán)的合成序列而制備?？梢栽赨llmann’s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry，CD-Rom第5版，Wiley-VCH 1997，Vitamins，8.7.1.4章中找到通過“Diels-Alder反應(yīng)”合成吡哆素的綜述。
在所述合成中，在5-位上帶有烷氧基或腈基取代基的4-甲基噁唑與合適的親雙烯體、特別是順-2-丁烯-1，4-二醇的衍生物反應(yīng)。尤其已經(jīng)證實4，7-二氫-1，3-二氧雜(4，7-dihydro-1，3-dioxepine，DOX)是有用的親雙烯體。在以下方案中說明了通過4-甲基噁唑(MOX)與二氧雜DOX的Diels-Alder反應(yīng)制備吡哆素
在該方案中，Y是CN或OR1基團(tuán)，其中R1是任選取代的烷基。R2和R3各自獨立地是氫或者任選取代的烷基。根據(jù)所述反應(yīng)條件和取代基Y，Diels-Alder加合物I自發(fā)地芳構(gòu)化，或者在取代基OR1的情形下，通過用催化量的酸處理I而芳構(gòu)化，以得到化合物II。然后在酸催化下以常規(guī)的方式將化合物II脫保護(hù)以得到吡哆素或其酸加成鹽。
對吡哆素的純度作出了高要求。通常，將通過MOX與DOX的Diels-Alder反應(yīng)制備的吡哆素在吡哆素鹽酸鹽階段中進(jìn)行提純。如內(nèi)部研究表明的，由于所述副產(chǎn)物和吡哆素鹽酸鹽具有非常相似的化學(xué)性質(zhì)，因此該方法在技術(shù)上非常昂貴并且不便利。
JA 7111500(01.04.1968)公開了用催化量的乙酸在醇的水溶液中對4-甲基-5-乙氧基噁唑與DOX衍生物的Diels-Alder反應(yīng)中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行初始處理、濃縮至使所得混合物干燥、用鹽酸的醇溶液處理所述殘留物、對來自醇-丙酮的殘留物進(jìn)行再次蒸發(fā)至干燥并使得其重結(jié)晶。由于所述重結(jié)晶步驟，因此該方法非常昂貴并且不方便。
DE-A 1445882和US 3,250,778公開了將通式II型化合物溶解于溶劑中并用沉淀劑處理所得的溶液，以將化合物II結(jié)晶出來。然而，獲得的固體仍然必須重結(jié)晶。另外，其產(chǎn)率不能令人滿意。
本發(fā)明的目的是提供一種制備吡哆素的方法，該方法不具有所述現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)將上文定義的其中Y為OR1的通式I化合物溶解于有機的至少部分可與水混溶的溶劑和水的混合物中，可選擇地在催化有效量的酸存在下，于升高的溫度下處理以這種方式獲得的化合物I的溶液直到至少部分化合物I已經(jīng)轉(zhuǎn)化成上文定義的式II的化合物，并通過加入沉淀劑將化合物II或其酸加成鹽從以這種方式獲得的溶液中沉淀出來時，可以實現(xiàn)該目的。通過這種方式，可以以高產(chǎn)率和高選擇性獲得化合物II或其酸加成鹽。在該階段基本除去了由Diels-Alder反應(yīng)導(dǎo)致的任何雜質(zhì)。這樣簡化了吡哆素或其酸加成鹽的最終純化工藝。
因此，本發(fā)明涉及一種制備吡哆素和其酸加成鹽的方法，其包括
i.將通式I的化合物溶解于至少部分可與水混溶的有機溶劑和水的混合物中， 其中R1為任選取代的烷基，和R2和R3各自獨立地為氫或者任選取代的烷基，或者與它們連接的碳原子一起形成5-至8-元飽和環(huán)，并可選擇地在催化活性量的酸存在下，于升高的溫度下處理以這種方式獲得的I的溶液，直到至少部分化合物I已經(jīng)轉(zhuǎn)化成化合物II 其中R2和R3如上文定義，ii.通過加入沉淀劑將化合物II或其酸加成鹽從步驟i.獲得的溶液中沉淀，并分離化合物II或其酸加成鹽；和iii.將步驟i.獲得的化合物II或其酸加成鹽轉(zhuǎn)化成吡哆素或者轉(zhuǎn)化成吡哆素的酸加成鹽。
在這里和下文中，烷基是通常具有1～10個、特別是1～6個碳原子的線型或支化的脂族烴基，其可以具有一個或多個(例如2或3個)取代基。除了鹵素之外，合適的取代基的實例還有C1-C4-烷氧基、羥基、COOH、C1-C4-烷硫基、硝基、氨基和苯基，并且苯基本身可以具有一個或多個選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素的取代基。
具有1～10個、特別是1～6個碳原子的烷基的實例是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-3-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、正辛基、1-甲基庚基和2-乙基己基。
C1-C4-烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基。
取代的烷基特別是C1-C6-鹵代烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基或九氟丁基；C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、(1-甲基乙氧基)甲基、丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)-甲基、(1，1-二甲基乙氧基)甲基、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-(丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基或4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基，和C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、(1-甲基乙硫基)甲基、丁硫基甲基、(1-甲基丙硫基)甲基、(2-甲基丙硫基)甲基、(1，1-二甲基乙硫基)甲基、2-(甲硫基)乙基、2-(乙硫基)乙基、2-(丙硫基)乙基、2-(1-甲基乙硫基)乙基、2-(丁硫基)乙基、2-(1-甲基丙硫基)乙基、2-(2-甲基丙硫基)乙基、2-(1，1-二甲基乙硫基)乙基、2-(甲硫基)丙基、2-(乙硫基)丙基、2-(丙硫基)丙基、2-(1-甲基乙硫基)丙基、2-(丁硫基)丙基、2-(1-甲基丙硫基)丙基、2-(2-甲基丙硫基)丙基、2-(1，1-二甲基乙硫基)丙基、3-(甲硫基)丙基、3-(乙硫基)丙基、3-(丙硫基)丙基、3-(1-甲基乙硫基)丙基、3-(丁硫基)丙基、3-(1-甲基丙硫基)丙基、3-(2-甲基丙硫基)丙基、3-(1，1-二甲基乙硫基)丙基、2-(甲硫基)丁基、2-(乙硫基)丁基、2-(丙硫基)丁基、2-(1-甲基乙硫基)丁基、2-(丁硫基)丁基、2-(1-甲基丙硫基)丁基、2-(2-甲基丙硫基)丁基、2-(1，1-二甲基乙硫基)丁基、3-(甲硫基)丁基、3-(乙硫基)丁基、3-(丙硫基)丁基、3-(1-甲基乙硫基)丁基、3-(丁硫基)丁基、3-(1-甲基丙硫基)丁基、3-(2-甲基丙硫基)丁基、3-(1，1-二甲基乙硫基)丁基、4-(甲硫基)丁基、4-(乙硫基)丁基、4-(丙硫基)丁基、4-(1-甲基乙硫基)丁基、4-(丁硫基)丁基、4-(1-甲基丙硫基)丁基、4-(2-甲基丙硫基)丁基或4-(1，1-二甲基乙硫基)丁基。
5-至8-元環(huán)的實例是碳環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，以及雜環(huán)基團(tuán)，例如2-氧雜環(huán)戊基、2-氧雜環(huán)己基等。
式I和MOX中的R1優(yōu)選是未取代的C1-C6-烷基，特別是乙基、正丙基、正丁基。
式DOX、I和II中的R2基團(tuán)優(yōu)選是氫。式DOX、I和II中的R3基團(tuán)優(yōu)選不同于氫并且特別是未取代的C1-C10-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基。特別地，R3為未取代的C1-C6-烷基，特別是異丙基或2-丁基。
在步驟i.中將化合物I溶解于有機的至少部分可與水混溶的溶劑和水的混合物中。至少部分可與水混溶指的是所述溶劑可以吸收至少10wt％、特別是至少20wt％、更優(yōu)選至少50wt％的水，以形成均勻相(室溫)。
合適的溶劑的實例是無環(huán)醚和醚醇、環(huán)醚和C1-C5-鏈烷醇。無環(huán)醚的實例是二乙醚、1，2-雙甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。醚醇的實例是2-甲氧基乙醇、2-或3-甲氧基丙醇。環(huán)醚的實例特別是二噁烷和四氫呋喃(THF)。
C1-C6-鏈烷醇的實例是甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、2-丁醇、叔丁醇和正戊醇。
優(yōu)選的至少部分可與水混溶的有機溶劑是C1-C4-鏈烷醇和環(huán)醚，特別是環(huán)醚，并且其中優(yōu)選四氫呋喃。
特別優(yōu)選具有無限與水混溶性的有機溶劑。
在所述溶液中化合物I的濃度通常為5～60wt％，特別為10～50wt％。
已經(jīng)證實當(dāng)步驟i.中的反應(yīng)在水存在下進(jìn)行時對于步驟ii.中獲得的產(chǎn)物II的產(chǎn)率和純度均是有利的。用于步驟i.的溶劑混合物優(yōu)選含有以每mol化合物I計0.5～10mol水，特別是2～6mol水。
可以通過酸、優(yōu)選通過pKa為1.5～6.5的弱酸、特別通過優(yōu)選具有1～4個碳原子的脂族羧酸(例如甲酸、乙酸和丙酸)、尤其通過乙酸來催化化合物I向化合物II的轉(zhuǎn)化。如果需要的話，所述酸的量以每mol化合物I計優(yōu)選為0.01～1mol，特別為0.05～0.5mol，更優(yōu)選為0.1～0.3mol。
所述I向II的轉(zhuǎn)化所需的溫度通常高于30℃，優(yōu)選為40～100℃，特別為50～70℃。
優(yōu)選進(jìn)行I向II的轉(zhuǎn)化直到至少10％、特別至少20％的化合物I已經(jīng)轉(zhuǎn)化成化合物II。原則上，可以在I完全轉(zhuǎn)化成II之后進(jìn)行所述反應(yīng)。然而已經(jīng)證實當(dāng)將I向II的轉(zhuǎn)化僅僅以至多部分轉(zhuǎn)化率、優(yōu)選至多80％的轉(zhuǎn)化率、特別是至多50％的轉(zhuǎn)化率進(jìn)行是有利的。
在酸催化的情況下，根據(jù)所需的溫度，實現(xiàn)所述轉(zhuǎn)化率需要的反應(yīng)時間通常為至少1小時，優(yōu)選至少2小時，特別為2小時～8小時。所述反應(yīng)進(jìn)程可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員以本身已知的方式(例如通過HPLC)確定。
作為選擇，也可以在不存在酸的情況下實現(xiàn)I向II的轉(zhuǎn)化。就反應(yīng)溫度而言，如上文所述的同樣適用。一般地，僅僅需要較長的反應(yīng)時間，通常為至少2小時，特別為至少4小時～12小時。
當(dāng)已經(jīng)實現(xiàn)了所希望的化合物I的轉(zhuǎn)化時，加入沉淀劑以沉淀化合物II。令人驚奇地，在所述沉淀過程中I向II的轉(zhuǎn)化繼續(xù)進(jìn)行，因而在沉淀結(jié)束，可實現(xiàn)化合物I向化合物II的轉(zhuǎn)化通常為至少90％，特別是至少95％。
沉淀劑原則上是可降低化合物II在用于步驟i.的溶劑/水混合物中的溶解性的所有試劑。
當(dāng)化合物II作為中性化合物沉淀時，可用的溶解性降低試劑特別是脂族和脂環(huán)族烴，例如己烷、庚烷、異己烷、辛烷、環(huán)己烷，脂族烴級分例如石油醚或石油級分和其混合物。
在一個優(yōu)選實施方案中，所述沉淀劑是無機酸，例如硫酸、磷酸或鹵化氫，其可選擇地以含水酸的形式。然后將化合物II作為微溶的酸加成鹽沉淀出來。優(yōu)選的酸性沉淀劑是氯化氫，其可選擇地以其含水酸的形式，不過特別優(yōu)選氣態(tài)氯化氫。
應(yīng)當(dāng)理解的是當(dāng)無機酸用作所述沉淀劑時、尤其是當(dāng)使用鹵化氫時，所述酸的量使得所述酸當(dāng)量至少對應(yīng)于化合物II的摩爾數(shù)。優(yōu)選以至少5mol％、優(yōu)選至少10mol％、特別是10～80mol％、尤其是20～80mol％的過量使用所述酸。
在液態(tài)沉淀劑的情況下，可以通過以任何所需的方式將步驟i.獲得的溶液與沉淀劑混合而添加所述沉淀劑。然而，優(yōu)選將所述沉淀劑加入到步驟i.獲得的溶液中。原則上，所述沉淀劑可以以一份加入。然而，優(yōu)選以多份或者在相對長的時間(例如0.5～5小時，尤其為1～3小時)內(nèi)將所述沉淀劑加入步驟i.獲得的溶液中。
應(yīng)當(dāng)理解的是通常在將步驟i.獲得的溶液與所述沉淀劑混合的同時加入該沉淀劑。適用于此的裝置對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟悉的。合適的裝置的實例包括具有以下特點的攪拌釜具有用于除去結(jié)晶熱的換熱器并裝有一級或多級攪拌器(例如橫擔(dān)攪拌器或者帶有節(jié)距的漿式渦輪機)，或者特別在氣態(tài)沉淀劑的情況下裝有盤式攪拌器。
當(dāng)添加所述沉淀劑時，已經(jīng)證實特別有用的是最初在升高的溫度下(例如30～100℃，優(yōu)選40～80℃，特別為50～70℃)加入沉淀劑，并且在加入所述沉淀劑期間或之后將所得的混合物冷卻至低的溫度，例如-20至+30℃，特別是-10至+20℃，尤其是-10至+10℃。特別地，已經(jīng)證實有用的是在添加所述沉淀劑期間將所述反應(yīng)器的內(nèi)含物冷卻至中等溫度，例如40～10℃，并在該添加結(jié)束后繼續(xù)冷卻至所希望的最終溫度。隨后，通常將該最終溫度保持一定時間，以實現(xiàn)化合物II或其酸加成鹽的完全結(jié)晶。所述冷卻速率優(yōu)選為50～5K/h，特別為40～10K/h。
隨后，以本身已知的方式(例如通過過濾或者通過離心分離)將以這種方式獲得的固體化合物II從所述母液中除去。另外已經(jīng)證實帶式過濾可用于連續(xù)的反應(yīng)。
就進(jìn)一步純化而言，可以以常規(guī)的方式洗滌所述晶體。為此，尤其用于步驟i.的有機溶劑是有用的。所述洗滌液體的量通常以每重量份的干燥晶體計為0.5～3重量份，特別為1～2.5重量份。
通常，由沉淀作用產(chǎn)生的母液和任何洗滌液體將通過蒸餾方式處理并再循環(huán)至所述反應(yīng)中或者供至其它應(yīng)用中。在步驟i.中使用環(huán)醚另外具有以下優(yōu)點可以在所述處理期間蒸除溶劑-水共沸物并再次直接用于步驟i.中。
可以以本身已知的方式將步驟ii.獲得的化合物II轉(zhuǎn)化成吡哆素或其酸加成鹽，特別地轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。原則上從開頭引用的現(xiàn)有技術(shù)以及特別從DE-A 1445882、US 3,525,749、DE-A 1545943中獲知用于該目的的方法。如DE-A 1620045或GB 1293843中描述的類似于這些的方法同樣合適。
通常，通過用無機酸處理II的方式將II轉(zhuǎn)化成吡哆素。這可容易地提供所述II的酸加成鹽。優(yōu)選于升高的溫度下在含水的無機酸中進(jìn)行II或其酸加成鹽向吡哆素的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選的含水無機酸是鹽酸。
所述無機酸的濃度優(yōu)選為0.01～1mol/l，特別為0.05～0.5mol/l。通常將化合物II的濃度(以所述中性化合物確定)調(diào)節(jié)至10～50wt％，特別是15～40wt％。
當(dāng)通過使用含水無機酸、特別是含水鹽酸將II轉(zhuǎn)化成所述吡哆素的酸加成鹽時，已經(jīng)證實有利的是將在所述反應(yīng)期間形成的化合物R2R3C＝O從所述反應(yīng)混合物中除去。該方法原則上適用于所有化合物II，而與其制備方法無關(guān)，并且因此構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通常通過用合適的惰性物質(zhì)和/或蒸汽進(jìn)行氣提的方式將化合物R2R3C＝O從所述反應(yīng)混合物中除去，這是因為該化合物是揮發(fā)性的。優(yōu)選將蒸汽供入所述反應(yīng)混合物以除去化合物R2R3C＝O，所述蒸汽可選擇地以與液態(tài)水混合。也可以另外地引入蒸汽和隨后引入液態(tài)水?；?重量份化合物II(以所述中性化合物確定)，引入水(蒸汽和任選的液態(tài)水)的量通常為1～50重量份，優(yōu)選2～20重量份，特別為4～10重量份。通常選擇液態(tài)水的量以使得通過蒸汽引入的水的量基于1重量份化合物II為至少1重量份。
在本方法中，已經(jīng)證實有用的是在降低的壓力、優(yōu)選最大壓力為0.5×105Pa、特別是0.1至0.5×105Pa壓力下進(jìn)行步驟iii.中的反應(yīng)。所述反應(yīng)需要的溫度通常高于30℃，優(yōu)選為40～80℃，特別為50～70℃。
當(dāng)冷卻所述反應(yīng)混合物時，所述吡哆素于是以其酸加成鹽結(jié)晶，特別地以鹽酸鹽結(jié)晶。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將仍然熱的反應(yīng)混合物濃縮直到以所述酸加成鹽確定的吡哆素的含量為至少20wt％，特別為20～35wt％。較高的濃縮程度原則上是可以的，例如濃縮達(dá)到該溫度或更高溫度下的溶解性極限，但是這不是有利的。優(yōu)選濃縮至使得不超過所述吡哆素的溶解性極限的程度。
隨后，通過結(jié)晶從所述反應(yīng)混合物中以所述酸加成鹽獲得吡哆素。所述結(jié)晶可以在其中進(jìn)行II向吡哆素轉(zhuǎn)化的容器中進(jìn)行或者在單獨的反應(yīng)容器中進(jìn)行。
在所述結(jié)晶之前，可以采用活性炭對仍然熱的反應(yīng)混合物進(jìn)行處理。為此，將優(yōu)選在至少40℃溫度下、特別在至少50℃溫度下(例如50～100℃)的所述仍然熱的溶液通過填充有活性炭的塔。這樣可吸收有色雜質(zhì)。
為了使所述吡哆素的酸加成鹽結(jié)晶，冷卻所得的吡哆素酸加成鹽的溶液。所述最終溫度通常低于20℃，優(yōu)選低于10℃，特別為10～0℃。為了確保均勻的結(jié)晶和由此導(dǎo)致的晶體的高純度，冷卻速率通常不超過20K/h，特別地10K/h。特別地，冷卻速率為2K/h～10K/h。
所述結(jié)晶原則上可以在適用于此的任何常規(guī)裝置中進(jìn)行。特別地，用于進(jìn)行懸浮結(jié)晶的裝置(例如攪拌釜)已經(jīng)被證實是可用的。這些攪拌釜優(yōu)選具有用于除去結(jié)晶熱的外部換熱器。
以本身已知的方式通過過濾和/或離心分離獲得所述吡哆素酸加成鹽。為了除去附著的母液，可以對所述晶體進(jìn)行常規(guī)的提純操作，例如采用水、含水無機酸和/或醇的洗滌步驟。
作為晶體獲得的所述吡哆素酸加成鹽具有格外高的純度?；谒玫幕衔颕I的產(chǎn)率明顯高于采用現(xiàn)有技術(shù)方法時獲得的產(chǎn)率。
濃縮母液和任選的用于將其純化的含水洗滌液體可導(dǎo)致吡哆素酸加成鹽的進(jìn)一步結(jié)晶。所得的吡哆素酸加成鹽具有相對低的純度，然而其足以用于許多應(yīng)用，特別用于用作飼料添加劑。然而，有利地將以這種方式獲得的晶體再循環(huán)入步驟iii.獲得的仍然熱的反應(yīng)混合物中，并且以這種方式可提高初級晶體的產(chǎn)率。
以本身已知的方式在升高的溫度下通過根據(jù)開頭給出的反應(yīng)方案將DOX與其中Y為OR1的MOX反應(yīng)而制備通式I的化合物。
所述轉(zhuǎn)化需要的反應(yīng)溫度通常為至少110℃，優(yōu)選至少120℃，特別為至少140℃。它們優(yōu)選不超過200℃，特別地180℃，尤其是170℃。
就MOX與DOX的反應(yīng)而言，有利的是使用基于所需的化學(xué)計量過量的DOX。因此優(yōu)選以DOX∶MOX摩爾比至少為2∶1、特別為至少5∶1、更優(yōu)選為5∶1～20∶1將MOX和DOX供至所述反應(yīng)區(qū)。
由于所述起始物料在所述反應(yīng)條件下通常為液體，因此通常在液相中進(jìn)行MOX與DOX的反應(yīng)?？梢赃x擇地將有機溶劑加入所述反應(yīng)混合物。合適的溶劑的實例是脂族和環(huán)脂族烴例如己烷、辛烷、環(huán)己烷，工藝上的烴混合物例如石油級分，芳族烴例如甲苯、二甲苯、枯烯、叔丁基苯等，以及脂族和脂環(huán)族醚例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷，以及這些溶劑的混合物。在一個優(yōu)選實施方案中，在有機溶劑存在下(基于起始物料的總量，溶劑百分比＜10wt％，特別地＜5wt％)進(jìn)行操作。
有利地，以連續(xù)的工藝通過連續(xù)地將MOX和DOX供至反應(yīng)區(qū)并連續(xù)地將含有化合物I的產(chǎn)物料流從反應(yīng)區(qū)中排出而進(jìn)行MOX與DOX的反應(yīng)。關(guān)于I的產(chǎn)率和純度，已經(jīng)證實當(dāng)反應(yīng)區(qū)設(shè)置成使得其具有不顯著的產(chǎn)物與反應(yīng)物的返混時是有利的。這樣可實現(xiàn)所述反應(yīng)物在反應(yīng)區(qū)中較窄的停留時間分布。
用于實現(xiàn)不顯著的返混的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟悉的并且在文獻(xiàn)中作了描述，例如在Chemische Reaktionstechnik，1卷，第二版，Georg Thieme Verlag，斯圖加特1999，9章，特別是第331～342頁中。通常，通過具有順序連接的至少兩個反應(yīng)級的反應(yīng)區(qū)以連續(xù)的流動通過實現(xiàn)所希望的不顯著的返混。
在連續(xù)制備I的第一個實施方案中，所述反應(yīng)區(qū)設(shè)置成至少2級的攪拌釜組。
在連續(xù)制備I的另一個實施方案中，將反應(yīng)區(qū)設(shè)置成不具有產(chǎn)物循環(huán)的測流管。優(yōu)選地，所述測流管的特征在于Bodenstein值B0≥5，優(yōu)選在于Bodenstein值B0為50～200，特別為100～150。所述測流管優(yōu)選具有的長徑比為至少5∶1，優(yōu)選至少10∶1，特別為10∶1～1000∶1。
優(yōu)選以選擇反應(yīng)區(qū)中的停留時間使得MOX的轉(zhuǎn)化率不超過70％、特別是60％。然而，通常進(jìn)行所述反應(yīng)直到MOX的轉(zhuǎn)化率為至少20％，優(yōu)選至少40％。為此所需的停留時間通常為30分鐘～5小時，特別為60分鐘～3小時。
所述反應(yīng)通常在大氣壓下或者在升高的壓力例如高達(dá)200巴、優(yōu)選高達(dá)150巴下進(jìn)行。當(dāng)所述反應(yīng)區(qū)設(shè)置成攪拌釜組時，通常在大氣壓下或者在稍微升高或者降低的壓力例如0.8巴～50巴、優(yōu)選0.9巴～10巴下進(jìn)行操作。當(dāng)所述反應(yīng)區(qū)設(shè)置成測流管時，已經(jīng)證實有用的是在升高的壓力例如10～200巴、優(yōu)選50～150巴、尤其是60～120巴下進(jìn)行反應(yīng)。
可以以本身已知的方式(例如通過蒸餾途徑)處理含有化合物I的反應(yīng)器流出物(產(chǎn)物料流)。這樣可從目標(biāo)化合物I中除去低沸點物例如MOX和DOX。
令人驚奇地，當(dāng)對所述產(chǎn)物料流進(jìn)行閃蒸以除去揮發(fā)性組分時可實現(xiàn)目標(biāo)化合物I的特別優(yōu)良的產(chǎn)率。
對于閃蒸而言，在離開所述反應(yīng)區(qū)進(jìn)入處于低壓例如低于500毫巴的壓力、優(yōu)選低于100毫巴、特別為1～20毫巴的區(qū)域后立刻將所述仍然熱的反應(yīng)器流出物減壓。所述蒸發(fā)器區(qū)域中的溫度優(yōu)選為30～160℃，特別為40～100℃。特別地，在不必另外引入熱的情況下進(jìn)行所述閃蒸。可以以本身已知的方式例如在氣-液分離器中進(jìn)行所述閃蒸。
在閃蒸過程中，將包含于所述產(chǎn)物料流中的通常至少30％、優(yōu)選至少40％、例如40～95％、特別是40～80％、尤其50～70％的低沸點物(例如未轉(zhuǎn)化的反應(yīng)物II和III)蒸發(fā)。至于進(jìn)一步純化，優(yōu)選對所述殘留物進(jìn)行短程蒸餾，例如在薄膜蒸發(fā)器如降膜蒸發(fā)器，如降料流蒸發(fā)器(falling-streamevaporator)、旋轉(zhuǎn)管降膜蒸發(fā)器，或者旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器例如Sambay蒸發(fā)器中。所述短程蒸餾中的溫度通常不超過160℃，特別地140℃，優(yōu)選為80～140℃。就壓力而言，如上文針對閃蒸所述的同樣適用。作為選擇，也可以以這里所述的方式專門通過短程蒸餾進(jìn)行處理。所述減壓蒸發(fā)器中的停留時間通常為1分鐘～30分鐘，特別為2分鐘～10分鐘。
以這種方式可獲得含有少于10％、優(yōu)選少于5％、特別為1％的低沸點物的產(chǎn)物I。以這種方式獲得的低沸點物基本由MOX和DOX以及所用的任何有機溶劑組成，并因此可以再循環(huán)進(jìn)入所述反應(yīng)區(qū)中。
下面的實施例旨在說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例1l.3-異丙基-1，5-二氫-[1，3]-二氧雜-3-甲基-4-正丁氧基-7-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]-2-庚烯(DAA)轉(zhuǎn)化成1，5-二氫-3-異丙基-8-甲基-[1，3]-二氧雜-[5，6-c]-吡啶-9-酚作為所述鹽酸鹽(DOP·HCl)。
變化方案a將148.5g DAA溶解于380g四氫呋喃中并將其與45g水以及5.1g冰醋酸混合。在60℃和大氣壓下攪拌該溶液4小時。對所述反應(yīng)混合物的分析顯示在基于DOP97％的選擇性下DAA的轉(zhuǎn)化率為43％。
在1.5小時內(nèi)將0.9mol氣態(tài)HCl供入以這種方式開始于60℃溫度下獲得的溶液中。在所述添加期間，不再攪拌該混合物。在該期間，所述混合物冷卻至20℃并且所述固體形成。通過吸濾器過濾以這種方式獲得的固體并用少量冰冷的四氫呋喃(基于獲得的固體，約1.5重量份)洗滌。以這種方式，獲得根據(jù)元素分析為純的并且色數(shù)為APHA 38的113g晶體。這對應(yīng)于87.5％的產(chǎn)率(純固體)。
所述母液含有另外的DOP·HCl和少量的吡哆素鹽酸鹽。
就整個混合物(包括母液)而言，在99％的摩爾回收率(3％的吡哆素鹽酸鹽產(chǎn)率)下DOP·HCl的產(chǎn)率為96％。
變化方案b在具有夾套和蒸氣冷凝器的攪拌釜(盤式攪拌器)中將1200g DAA溶解于1467g四氫呋喃和320g水中。加入37g濃縮的乙酸(冰醋酸)。在60℃下攪拌該溶液4小時。在特定的攪拌器輸出功率為1.6W/kg反應(yīng)混合物下，在2小時內(nèi)從該攪拌器下面將214g氣態(tài)HCl供入所述溶液。這樣導(dǎo)致DOP·HCl作為固體沉淀出來。同時，以30K/h將所述溶液從60℃冷卻到30℃，并且之后以10K/h將其從30℃冷卻到20℃。在計量加入HCl結(jié)束后，進(jìn)一步以20K/h冷卻該懸浮液至0℃。隨后，使用吸濾器將所述固體從母液中除去，用1320g冷的四氫呋喃洗滌，并在降低的壓力下干燥。獲得850g干燥的白色固體。固體分析顯示基于DOP·HCl的純度＞99.5wt％，基于所用的純DAA的產(chǎn)率為92.2％。所述固體的APHA色數(shù)為3。在所述母液中，發(fā)現(xiàn)0.8wt％的DOP·HCl和1.5wt％的VB6·HCl。這樣導(dǎo)致基于所用純DAA的DOP·HCl和VB6·HCl的總產(chǎn)率＞98％。
為了處理所述母液，在降低的壓力下蒸除所述溶劑以在塔頂獲得不含酸的THF-水共沸物。其用于反應(yīng)/沉淀中的第二步驟，并且不會導(dǎo)致產(chǎn)率或純度損失。
2.DOP·HCl轉(zhuǎn)化成吡哆素鹽酸鹽變化方案a在裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，伴隨著加熱將步驟1(變化方案a)中獲得的DOP·HCl溶解于0.1N鹽酸中以獲得約13wt％的濃度。隨后，在保持所述溫度的同時將所述壓力降低至400毫巴，并且另外保持該溫度2小時。在該期間，將異丁醛和水作為共沸物蒸除。對仍然熱的反應(yīng)溶液的HPLC分析顯示基于所用的DOP·HCl，吡哆素鹽酸鹽的產(chǎn)率為94％。當(dāng)冷卻到0℃時，將吡哆素鹽酸鹽結(jié)晶出來。濾出該晶體并用少量冰冷的鹽酸洗滌。以這種方式獲得的產(chǎn)物的純度＞92％。
變化方案b在50℃下將442g得自階段1(變化方案b)的THF-潮濕的DOP·HCl溶解于其量導(dǎo)致濃度約為28wt％的0.1摩爾鹽酸中。隨后，將該裝置中的壓力降低到200毫巴，將第一蒸汽(T＝120℃)和然后是液態(tài)水供入，與此同時將所述化合物加熱到約60℃。這樣得到四氫呋喃的殘留物和隨后被蒸除的異丁醛-水共沸物。供入足夠的蒸汽和水，使得水與DOP·HCl的質(zhì)量比為6∶1。蒸汽和水的供入時間為約3小時。隨后，不再供入蒸汽并將該混合物濃縮至基于吡哆素鹽酸鹽為約32wt％的濃度。
在約55～60℃的溫度下將所述仍然熱的溶液通過活性炭塔。隨后使用裝有3-級帶節(jié)距的槳式攪拌器(能量輸入0.25watt/kg)的攪拌釜緩慢地(約10K/h)冷卻所得的仍然熱的溶液至0℃。這樣得到結(jié)晶出來的吡哆素鹽酸鹽。
通過吸濾器將所述固體濾出并用少量冰水(基于1重量份固體，0.5重量份的水)洗滌。這樣導(dǎo)致以＞99％的純度獲得208g(基于DOP·HCl)吡哆素鹽酸鹽。
所述母液仍然含有約8wt％的VB6·HCl，其可以通過在降低的壓力下濃縮母液并隨后結(jié)晶而以固體部分回收。
實施例2(對比)在不添加水的條件下將DAA轉(zhuǎn)化成DOP·HCl將0.5mol DAA溶解于380g四氫呋喃中并將其與5.1g冰醋酸混合。在60℃和大氣壓下攪拌該溶液2.5小時。通過HPLC對該反應(yīng)混合物的分析顯示在基于DOP的38％選擇性下DAA的轉(zhuǎn)化率約為9％。
隨后，在實施例1、步驟1(變化方案a)所述的條件下將0.9mol氣態(tài)HCl供入所述反應(yīng)混合物。這樣得到結(jié)晶出來的DOP·HCl。如上所述濾出該固體并用少量四氫呋喃洗滌。以這種方式獲得100g色數(shù)為APHA416的晶體產(chǎn)物?？紤]到包含于母液中的產(chǎn)物部分，基于DOP·HCl的選擇性為84％。摩爾回收率僅為84％。
實施例3在無酸催化的條件下將DAA轉(zhuǎn)化成DOP·HCl將0.5mol DAA溶解于380g四氫呋喃中并將其與45g水混合。在60℃和大氣壓下攪拌該溶液4小時。通過HPLC對該反應(yīng)混合物的分析顯示在基于DOP的55％選擇性下DAA轉(zhuǎn)化率為15％。
以實施例1(變化方案a)、步驟1描述的方式將0.9mol氣態(tài)HCl供入以這種方式獲得的反應(yīng)混合物中。當(dāng)冷卻時，結(jié)晶出DOP·HCl。通過吸濾器濾出以這種方式獲得的固體并用少量四氫呋喃洗滌。以這種方式獲得75g色數(shù)為APHA 54的DOP·HCl。
就全部批料而言，在97％的摩爾回收率(2％的吡哆素鹽酸鹽)下基于DOP·HCl的形成的選擇性為95％。
權(quán)利要求
1.一種制備吡哆素和其酸加成鹽的方法，其包括i.將通式I的化合物溶解于至少部分可與水混溶的有機溶劑和水的混合物中， 其中R1為任選取代的烷基，和R2和R3各自獨立地為氫或者任選取代的烷基，或者R2和R3與它們連接的碳原子一起形成5-至8-元飽和環(huán)，并可選擇地在催化活性量的酸存在下，于升高的溫度下處理以這種方式獲得的I的溶液，直到至少部分化合物I已經(jīng)轉(zhuǎn)化成化合物II 其中R2和R3如上文定義，ii.通過加入沉淀劑將化合物II或其酸加成鹽從步驟i.獲得的溶液中沉淀，并分離化合物II或其酸加成鹽；和iii.將步驟i.獲得的化合物II或其酸加成鹽轉(zhuǎn)化成吡哆素或者轉(zhuǎn)化成吡哆素的酸加成鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟i.中使用的可與水混溶的有機溶劑含有以每mol化合物I計0.5～10mol水。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在步驟ii.中使用以每mol化合物I計0.01～1mol脂族羧酸。
4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中步驟i.中化合物I的轉(zhuǎn)化繼續(xù)進(jìn)行直到20～80％的化合物I已經(jīng)轉(zhuǎn)化成化合物II。
5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述沉淀劑是氯化氫，其可選擇地以含水鹽酸的形式。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述至少部分可與水混溶的有機溶劑選自醚、醚鏈烷醇、C1-C5-鏈烷醇和其混合物。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中在步驟ii.中將氣態(tài)鹽酸供入步驟i.獲得的反應(yīng)混合物。
8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在步驟ii.中在添加所述沉淀劑期間降低所述反應(yīng)混合物的溫度。
9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在步驟iii.中于升高的溫度下用含水無機酸處理化合物II或其酸加成鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中含水無機酸是0.01～1M的鹽酸。
11.如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中在步驟iii.中從所述反應(yīng)混合物中除去所述反應(yīng)中形成的化合物R2R3C＝O。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在步驟iii.中通過將蒸汽供入所述反應(yīng)混合物而除去化合物R2R3C＝O，所述蒸汽可選擇地與液態(tài)水混合。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中基于1重量份II，所述供入的水的總量為約1～50重量份。
14.如權(quán)利要求11～13中任一項所述的方法，其中在降低的壓力下進(jìn)行步驟iii.中的反應(yīng)。
15.如權(quán)利要求9～14中任一項所述的方法，其中在4～70℃的溫度下進(jìn)行步驟iii.中的反應(yīng)。
16.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通過從步驟iii.獲得的反應(yīng)混合物中結(jié)晶而以酸加成鹽獲得吡哆素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備吡哆素和其酸加成鹽的方法，該方法包括i.將4－甲基噁唑與4，7－二氫－1，3－二氧雜的Diels－Alder加合物(I)溶解于至少部分可與水混溶的有機溶劑和水的混合物中，其中R
文檔編號C07D498/18GK1732175SQ200380107722
公開日2006年2月8日 申請日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月27日
發(fā)明者A·金德勒, T·萊策爾特, D·弗蘭克, K·弗里澤, C·克諾爾 申請人:巴斯福股份公司