專(zhuān)利名稱(chēng)：一種穩(wěn)定的注射用鹽酸吡硫醇組合物及其制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸吡硫醇組合物及其制劑和制備方法。

背景技術(shù)：
鹽酸吡硫醇，英文名Pyritinol Hydrochloride?；瘜W(xué)名為3，3-(二甲代亞甲基)雙(5-羥基-6-甲基-吡啶甲烷)二鹽酸鹽一水合物。其結(jié)構(gòu)式為
鹽酸吡硫醇(分子式C16H20N2O4S2·2HCl·H2O)是一種改善腦代謝的藥物，系維生素B6的衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖及氨基酸代謝，改善全身同化作用，增加頸動(dòng)脈血流量，增強(qiáng)腦功能。對(duì)邊緣系統(tǒng)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)亦有刺激作用。鹽酸吡硫醇主要適用于腦外傷后遺癥、腦炎及腦膜炎后遺癥等的頭暈脹痛、失眠、記憶力減退、注意力不集中、情緒變化的改善；也可用于腦動(dòng)脈硬化、老年癡呆性精神癥狀。
注射用鹽酸吡硫醇凍干劑在臨床上應(yīng)用比較廣泛，目前的注射用鹽酸吡硫醇凍干劑在生產(chǎn)時(shí)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)溶液顏色變黃、澄清度不合格的批次，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，刺激性增加。
現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)注射用鹽酸吡硫醇凍干粉針劑的溶解性作了研究，并發(fā)明了一種高溶解性的組合物，但該發(fā)明未解決該品的變色及澄清度問(wèn)題，該專(zhuān)利2006年11月22日授權(quán)，專(zhuān)利號(hào)為CN1285335C。


發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中未解決該品的變色及澄清度的問(wèn)題，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種注射用鹽酸吡硫醇組合物，該組合物具有溶液澄清度更好、質(zhì)量更穩(wěn)定的特點(diǎn)。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供采用上述的鹽酸吡硫醇組合物的制劑。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種鹽酸吡硫醇凍干組合物的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述的第一個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案 一種注射用鹽酸吡硫醇組合物，該組合物包括鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽，鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽的重量比為1∶0.05～1.0∶0.001～0.01。
作為優(yōu)選，上述的鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽的重量比為1∶0.1～0.5∶0.001～0.006。
作為再優(yōu)選，上述的鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽的重量比為1∶0.2～0.4∶0.001～0.004。
作為再優(yōu)選，上述的乙二胺四乙酸鹽選自乙二胺四乙酸鈉鈣和乙二胺四乙酸二鈉中一種或兩種混合。
本發(fā)明采用乙二胺四乙酸鹽類(lèi)做為抗氧化增效劑，螯合能催化自氧化反應(yīng)的如銅、鐵和錳等微量金屬離子。制備靜脈給藥制劑時(shí)，一般使用不銹鋼容器和管道，在加熱情況下，某些藥物與金屬容器、管道、濾器等較長(zhǎng)時(shí)間接觸后，會(huì)導(dǎo)致溶液顏色變深，添加適量的抗氧化增效劑，可防止主藥與金屬離子發(fā)生反應(yīng)，減少溶液變色，使溶液穩(wěn)定。
與CN1285335C相比，本發(fā)明是一種穩(wěn)定的注射用鹽酸吡硫醇新的組合物，該組合物在水性溶液中快速溶解，溶液澄清度更好、質(zhì)量更穩(wěn)定。
為了實(shí)現(xiàn)上述的第二個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案 一種鹽酸吡硫醇凍干組合物，該凍干組合物包括上述任意一個(gè)技術(shù)方案所述的注射用鹽酸吡硫醇組合物。
一種鹽酸吡硫醇注射液，該注射液包括上述任意一個(gè)技術(shù)方案所述的注射用鹽酸吡硫醇組合物，以活性成分鹽酸吡硫醇計(jì)，鹽酸吡硫醇的濃度(w/v)為5％～20％。
為了實(shí)現(xiàn)上述的第三個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案 一種鹽酸吡硫醇凍干組合物的制備方法，該方法包括以下的步驟 1)稱(chēng)取處方量的鹽酸吡硫醇，加入配料桶中，注射用水沸后冷卻至70～85℃，加入水充分溶解； 2)在上述溶液中加甘露醇，充分溶解后加入乙二胺四乙酸鹽溶解，注射用水定容； 3)加入活性炭，慢速攪拌，保溫40～50℃左右，脫炭、精密濾； 4)半成品檢測(cè)； 5)按測(cè)定的含量進(jìn)行稀配； 6)除菌過(guò)濾； 7)按劑量要求灌裝； 8)凍干。
作為優(yōu)選，上述的步驟3)中活性碳的加入量按鹽酸吡硫醇與活性碳重量比例為1∶0.0075～0.03，加入的活性炭脫色過(guò)濾，增加澄清度，長(zhǎng)期存放不變色。
作為優(yōu)選，由該方法制備的制劑，其有關(guān)物質(zhì)相對(duì)于鹽酸吡硫醇的重量比不過(guò)1％。
上述的方法具有實(shí)施方便的特點(diǎn)，所制備的鹽酸吡硫醇凍干組合物具有在水性溶液中快速溶解，溶液澄清度更好、質(zhì)量更穩(wěn)定的特點(diǎn)。

具體實(shí)施例方式 本說(shuō)明書(shū)中，所使用的術(shù)語(yǔ)“含量”是指每瓶注射用鹽酸吡硫醇的實(shí)際含量與標(biāo)示量的百分比值(g/g)。
本說(shuō)明書(shū)中，所使用的術(shù)語(yǔ)“有關(guān)物質(zhì)”是指注射用鹽酸吡硫醇中所含有的雜質(zhì)，相對(duì)于鹽酸吡硫醇計(jì)算的百分比值(g/g)。
本說(shuō)明書(shū)中，所使用的術(shù)語(yǔ)“溶液的澄清度與顏色”與《中國(guó)藥典2005版二部附錄IX B和A中記載的該術(shù)語(yǔ)的定義相同，指注射用鹽酸吡硫醇用水溶解后所顯示的濁度及顏色。
實(shí)施例1 組成 鹽酸吡硫醇200g 甘露醇50g 乙二胺四乙酸鈉鈣 0.75g 活性炭4.5g 加注射水至1500ml 制備方法 稱(chēng)取處方量的鹽酸吡硫醇200g，加入配料桶中，注射用水沸后冷卻至80℃，加入全量二分之一的水充分溶解。再在溶液中加甘露醇50g，充分溶解后加入乙二胺四乙酸鈉鈣0.75g溶解，注射用水約加入至1200ml。加入活性炭4.5g，慢速攪拌30分鐘(保溫45℃左右)，脫炭精濾，中間體檢測(cè)，根據(jù)測(cè)定的含量進(jìn)行稀配，除菌過(guò)濾(0.22μm濾膜過(guò)濾)，灌裝，凍干。
實(shí)施例2 組成 制備方法按實(shí)施例1相同步聚制備2-a至2-f組合物，甘露醇用量改變，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例3 組成 制備方法按實(shí)施例1相同步聚制備3-a至3-f組合物，乙二胺四乙酸鈉鈣用量改變，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例4 組成 制備方法按實(shí)施例3相同步聚制備4-a至4-f組合物，以乙二胺四乙酸二鈉替代乙二胺四乙酸鈉鈣。
實(shí)施例5 組成 制備方法按實(shí)施例1相同步聚制備5-a至含5-f組合物，改變活性炭用量。
實(shí)施例6 組成 制備方法按實(shí)施例1相同步聚制備6-a至含6-e組合物，改變定容體積。試驗(yàn)例 性能測(cè)試 按以下方式測(cè)定實(shí)施例制備的本發(fā)明組合物的各項(xiàng)性能，結(jié)果如表1所示。含量測(cè)定 照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄V D)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水∶三乙胺(20∶80∶0.32并用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2.5)為流動(dòng)相，柱溫室溫(25℃)；檢測(cè)波長(zhǎng)為296nm。理論板數(shù)按鹽酸吡硫醇峰計(jì)應(yīng)不小于2000。
測(cè)定法精密稱(chēng)取本品適量，用流動(dòng)相溶解并制成每1ml中含鹽酸吡硫醇約50μg的溶液，搖勻，作為供試液，精密量取供試液20μl，注入色譜儀中，記錄色譜圖。另取鹽酸吡硫醇對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。
有關(guān)物質(zhì) 精密稱(chēng)取本品適量，用流動(dòng)相溶解并制成每1ml中含鹽酸吡硫醇約250μg的溶液，搖勻，作為供試液；精密量取供試品溶液1.0ml置于100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法，精密量取對(duì)照液20μl，注入色譜儀中，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主峰高達(dá)到記錄儀滿(mǎn)量程的20～25％。精密量取供試液20μl，注入色譜儀中，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍，扣除相對(duì)保留時(shí)間0.45以前的溶劑峰和輔料峰，供試品溶液的色譜圖中其他各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照液主峰的面積(1.0％)。
溶液的澄清度與顏色 取本品5瓶，每瓶加水2ml(按標(biāo)示量0.2g計(jì)算)使溶解，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IX B)比較，不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IX A第一法)比較，不得更深。
穩(wěn)定性考察 按實(shí)施例6-d的制備方法，制備了連續(xù)三批樣品 批號(hào)090801、090901、090902 包裝管制玻璃瓶； 加速試驗(yàn)條件40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％ 考察項(xiàng)目性狀、有關(guān)物質(zhì)、水份、pH、溶液澄清度與顏色、可見(jiàn)異物及含量。
在加速試驗(yàn)條件下放置3個(gè)月，分別于0、1、2及3月取樣檢測(cè)，并與0月數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
結(jié)果見(jiàn)表2，表明本發(fā)明制備的注射用鹽酸吡硫醇具有良好的穩(wěn)定性。
表1各個(gè)實(shí)施例制備樣品的測(cè)定結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的注射用鹽酸吡硫醇組合物，其特征在于該組合物包括鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽，鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽的重量比為1∶0.05～1.0∶0.001～0.01。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的注射用鹽酸吡硫醇組合物，其特征在于鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽的重量比為1∶0.1～0.5∶0.001～0.006。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的注射用鹽酸吡硫醇組合物，其特征在于鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽的重量比為1∶0.2～0.4∶0.001～0.004。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種穩(wěn)定的注射用鹽酸吡硫醇組合物，其特征在于乙二胺四乙酸鹽選自乙二胺四乙酸鈉鈣和乙二胺四乙酸二鈉中一種或兩種混合。
5.一種鹽酸吡硫醇凍干組合物，其特征在于該凍干組合物包括權(quán)利要求1或2或3所述的穩(wěn)定的注射用鹽酸吡硫醇組合物。
6.一種鹽酸吡硫醇注射液，其特征在于該注射液包括權(quán)利要求1或2或3所述的穩(wěn)定的注射用鹽酸吡硫醇組合物，以活性成分鹽酸吡硫醇計(jì)，鹽酸吡硫醇的濃度(w/v)為5％～20％。
7.一種制備如權(quán)利要求5所述的鹽酸吡硫醇凍干組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下的步驟
1)稱(chēng)取處方量的鹽酸吡硫醇，加入配料桶中，注射用水沸后冷卻至70～85℃，加入水充分溶解；
2)在上述溶液中加甘露醇，充分溶解后加入乙二胺四乙酸鹽溶解，注射用水定容；
3)加入活性炭，慢速攪拌，保溫40～50℃左右，脫炭、精密濾；
4)半成品檢測(cè)；
5)按測(cè)定的含量進(jìn)行稀配；
6)除菌過(guò)濾；
7)按劑量要求灌裝；
8)凍干。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鹽酸吡硫醇凍干組合物的制備方法，其特征在于步驟3)中活性碳的加入量按鹽酸吡硫醇與活性碳重量比例為1∶0.0075～0.03。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鹽酸吡硫醇凍干組合物的制備方法，其特征在于由該方法制備的制劑，其有關(guān)物質(zhì)相對(duì)于鹽酸吡硫醇的重量比不過(guò)1％。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種穩(wěn)定的鹽酸吡硫醇組合物及其制劑和制備方法。一種注射用鹽酸吡硫醇組合物，該組合物包括鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽，鹽酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸鹽的重量比為1∶0.05～1.0∶0.001～0.01。該組合物在水性溶液中快速溶解，溶液澄清度更好、質(zhì)量更穩(wěn)定。本發(fā)明還提供了采用上述的鹽酸吡硫醇組合物的制劑，并且提供了一種鹽酸吡硫醇凍干組合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P25/20GK101810614SQ20101014846
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月15日
發(fā)明者曹曉春, 葉小平, 曲雙 申請(qǐng)人:杭州康泉德醫(yī)藥科技有限公司