專(zhuān)利名稱：鹽酸吡硫醇注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療腦細(xì)胞代謝激活劑的鹽酸吡硫醇注射液及其制備方法，屬于藥品技術(shù)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸吡硫醇是一種新的促智能藥物，可改善記憶和學(xué)習(xí)能力，在動(dòng)物和人體的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)它對(duì)神經(jīng)生化、神經(jīng)生理、機(jī)體的代謝、免疫功能和機(jī)體的活動(dòng)等有明顯的作用；鹽酸吡硫醇還是一種腦細(xì)胞代謝激活劑，促進(jìn)腦攝取葡萄糖和使紊亂的腦糖代謝恢復(fù)正常，從而改善腦生物電和增加腦血流，最終使腦功能得到增強(qiáng)或好轉(zhuǎn)。腦細(xì)胞在缺血缺氧時(shí)可發(fā)生一系列病理生理改變，而此時(shí)鹽酸吡硫醇對(duì)腦有保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鹽酸吡硫醇可使有腦糖代謝障礙的腦細(xì)胞恢復(fù)腦糖代謝功能，亦使某些精神障礙隨之好轉(zhuǎn)；吡硫醇能促進(jìn)鈉離子和抑制磷離子滲透進(jìn)入血腦屏障，從而使腦組織內(nèi)攝入的葡萄糖增加；鹽酸吡硫醇可增加核酸32P的結(jié)合率；激活腦節(jié)細(xì)胞的蛋白代謝；鹽酸吡硫醇對(duì)腦缺血區(qū)的血流增加特別有效，且腦細(xì)胞集中區(qū)(灰質(zhì))更明顯；可使人注意力集中，記憶力提高；能明顯阻抑自由基的損害作用，從而減緩血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，有利于促進(jìn)和保護(hù)前列環(huán)素合成酶的正?；钚约扒傲协h(huán)素的生成。鹽酸吡硫醇已成功用于治療腦炎、腦中毒和腦血管意外等后遺癥、錐體外系病、小兒智能發(fā)育障礙及退行性腦器質(zhì)性精神障礙、兒童輕微腦功能障礙、提高運(yùn)動(dòng)能力、麻醉后昏迷等多種腦功能障礙性疾病。鹽酸吡硫醇治療顱腦損傷的效果研究中發(fā)現(xiàn)鹽酸吡硫醇對(duì)改善意識(shí)障礙有明顯效果，對(duì)腦干損傷癥狀的恢復(fù)有效，鹽酸吡硫醇治療組病理腦電圖恢復(fù)正常的速度快，對(duì)損傷病人的智力恢復(fù)，主觀的精神癥狀有良效。鹽酸吡硫醇對(duì)智能和精神障礙的治療效果顯著。另外，鹽酸吡硫醇對(duì)各種腦卒中及其后遺癥的治療也有很好的效果。吡硫醇在臨床應(yīng)用中對(duì)血象、血清蛋白、肌酐、膽紅素、SGOT、SGPT、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、尿和血常規(guī)、尿鈉、尿鉀、尿鈣無(wú)任何影響，毒性作用極輕微，無(wú)嚴(yán)重的副作用。鹽酸吡硫醇作為一種腦細(xì)胞代謝激活劑，對(duì)多種原因的意識(shí)障礙再?gòu)?fù)蘇，緩解精神癥狀和提高智能有良好的療效，是治療神經(jīng)和精神疾病不可獲缺的理想藥物。目前上市的鹽酸吡硫醇劑型有片劑、膠囊，粉針等；而片劑、膠囊對(duì)意識(shí)尚未恢復(fù)的患者無(wú)法使用，粉針在使用時(shí)又存在嚴(yán)重的刺激性。這是因?yàn)辂}酸吡硫醇偏酸性，粉針劑加注射用水注射后產(chǎn)生很大的疼痛刺激，所以患者一般不愿意使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸吡硫醇注射液及其制備方法；本發(fā)明通過(guò)高分子聚合物包合手段、加螯合劑以提高藥物的穩(wěn)定性，解決現(xiàn)有產(chǎn)品存在的問(wèn)題，使得到的產(chǎn)品能夠滿足醫(yī)患雙方的需要。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明是由無(wú)菌鹽酸吡硫醇原料藥及其輔料制備而成的。按照重量組分計(jì)算它由羥丙基-β-環(huán)糊精100-1000重量份、乙二胺四乙酸二鈉1-100重量份、鹽酸吡硫醇100-1000重量份制備成。發(fā)明中使用的羥丙基-β-環(huán)糊精可以用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、多糖聚合物、鄰苯二甲酸酯聚合物、丙烯酸酯聚合物、異丁烯酸酯聚合物、聚乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、優(yōu)拉劑、淀粉基聚合物、凝膠替代；乙二胺四乙酸二鈉可以用乙二胺四乙酸鈣鈉鹽、二乙三胺五乙酸等替代。鹽酸吡硫醇注射液的制備方法是取羥丙基-β-環(huán)糊精100-1000重量份，溶于全量60％的注射用水中，攪拌使溶解，加入乙二胺四乙酸二鈉1-100重量份，攪拌使溶解，加入鹽酸吡硫醇100-1000重量份，攪拌包合2小時(shí)，調(diào)pH至2.0～6.0，加0.01％～0.6％(w/v)針用或藥用活性炭，攪拌5～30分鐘，過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測(cè)，0.10～0.6μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封，100℃流通蒸汽滅菌10～40分鐘，檢漏，然后經(jīng)燈檢，包裝，檢驗(yàn)即得鹽酸吡硫醇注射液。
與現(xiàn)有技術(shù)相比該制劑具有穩(wěn)定性好，對(duì)意識(shí)尚未恢復(fù)的患者可以使用的特點(diǎn)；作為一種腦細(xì)胞代謝激活劑，對(duì)多種原因的意識(shí)障礙再?gòu)?fù)蘇，緩解精神癥狀和提高智能有良好的療效，是治療神經(jīng)和精神疾病不可獲缺的理想藥物；本發(fā)明采用先進(jìn)的包合技術(shù)和優(yōu)選的輔料解決了得到制劑偏酸性帶來(lái)的刺激性的問(wèn)題，加螯合劑可增加藥物的溶解度、提高藥物的吸收，降低藥物的刺激性，本產(chǎn)品在使用時(shí)無(wú)疼痛刺激性，患者容易接受；克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。
為了完成本發(fā)明，我們做了一系列實(shí)驗(yàn)，包括輔料選擇、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、效果驗(yàn)證等等實(shí)驗(yàn)例1為了減小鹽酸吡硫醇的刺激性，故選用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以形成分子囊及環(huán)糊精包合等方法進(jìn)行篩選。
處方1鹽酸吡硫醇 2.0g(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))聚乙烯吡咯烷酮k30 2.0g注射用水 至50ml處方2鹽酸吡硫醇 2.0g(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))羥丙基-β-環(huán)糊精8.0g注射用水至50ml處方3鹽酸吡硫醇 2.0g(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))泊洛沙姆188 2.0g注射用水 至50ml工藝稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮k30、羥丙基-β-環(huán)糊精、泊洛沙姆188分別溶于30ml注射用水中，攪拌，分別加入處方量的鹽酸吡硫醇，溶解后加注射用水至50ml，調(diào)pH值至2.0～6.0。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 輔料種類(lèi)篩選結(jié)果考察項(xiàng)目處方1處方2 處方3顏色白色 微黃白色澄清度 混濁 澄清混濁結(jié)論處方1、處方3都有不同程度的混濁，處方2澄清，故選定處方2。但處方2顯微黃色，故選用乙二胺四乙酸二鈉螯合金屬離子以去除其顯色反應(yīng)。因溫度對(duì)顏色的影響較明顯，故同時(shí)考察25℃，35℃，45℃時(shí)本制劑的顏色變化。
處方4鹽酸吡硫醇 2.0g(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))羥丙基-β-環(huán)糊精 8.0g乙二胺四乙酸二鈉 0.02g注射用水 至50ml工藝稱取三份處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精分別溶于30ml注射用水中，攪拌溶解，分別加入處方量的乙二胺四乙酸二鈉，分別加入處方量的鹽酸吡硫醇，溶解后分別于25℃，35℃，45℃恒溫?cái)嚢?小時(shí)，分別加注射用水至50ml，調(diào)pH值至2.0～6.0。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2輔料種類(lèi)篩選結(jié)果考察溫度 25℃ 35℃ 45℃顏色(黃綠標(biāo)準(zhǔn)液) ＜2號(hào)＜2號(hào) ＜2號(hào)澄清度 澄清 澄清 澄清結(jié)論處方4選用羥丙基-β-環(huán)糊精作包合劑以減小其刺激性，乙二胺四乙酸二鈉作螯合劑掩蓋金屬離子顯色，故選定處方4為優(yōu)化處方。同時(shí)可見(jiàn)本制劑25℃，35℃，45℃時(shí)顏色均＜2號(hào)黃綠標(biāo)準(zhǔn)液(幾乎無(wú)色)符合要求。
實(shí)驗(yàn)例2鹽酸吡硫醇注射液(水針制劑)對(duì)大鼠腦缺血和再灌注能量代謝的影響本實(shí)驗(yàn)分缺血60分鐘組，再灌注30分鐘組，和再灌注120分鐘組，三組又分用藥組和對(duì)照組，用藥均在缺血前30分鐘給予腹腔注射鹽酸吡硫醇注射液(水針制劑)100mg/kg(貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司提供)。鹽酸吡硫醇注射液(水針制劑)對(duì)大鼠腦缺血和再灌注時(shí)腦內(nèi)葡萄糖、乳糖和ATP含量變化的影響，結(jié)果見(jiàn)表3表3鹽酸吡硫醇注射液(水針制劑)對(duì)大鼠腦缺血和再灌注時(shí)腦內(nèi)葡萄糖、乳糖和ATP含量變化(X±S.μmol/g腦組織)組別 n 葡萄糖 乳糖 ATP缺血60分鐘 對(duì)照組101.27±0.52 41.05±7.49 1.30±0.64用藥組102.34±0.46** 37.22±4.87**1.65±0.29***再灌注30min 對(duì)照組103.14±0.76 23.43±3.54 5.37±0.36用藥組103.79±0.38*20.49±4.35* 5.28±0.31*再灌注120min對(duì)照組106.85±0.84 31.52±4.28 3.32±0.40用藥組105.49±0.48*** 21.497±4.35*** 4.78±1.13***與對(duì)照組比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01，從表4可見(jiàn)，鹽酸吡硫醇注射液(水針制劑)可明顯增加缺血期葡萄糖和ATP含量(P＜0.01)，減少乳酸的生成，可明顯減少再灌注120分鐘時(shí)葡萄糖和乳酸含量，增加ATP水平。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1、將羥丙基-β-環(huán)糊精5000g溶于全量60％的注射用水中，攪拌溶解，加入10g乙二胺四乙酸二鈉，溶解后加入1000g鹽酸吡硫醇(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))，攪拌包合2小時(shí)，調(diào)pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，中間體檢測(cè)，灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，包裝，檢驗(yàn)即得鹽酸吡硫醇注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例2、將羥丙基-β-環(huán)糊精10000g溶于全量60％的注射用水中，攪拌溶解，加入50g乙二胺四乙酸二鈉，溶解后加入5000g鹽酸吡硫醇(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))，攪拌包合2小時(shí)，調(diào)pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，中間體檢測(cè)，灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，包裝，檢驗(yàn)即得鹽酸吡硫醇注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例3、將羥丙基-β-環(huán)糊精8000g溶于全量60％的注射用水中，攪拌溶解，加入20g乙二胺四乙酸二鈉，溶解后加入2000g鹽酸吡硫醇(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))，攪拌包合2小時(shí)，調(diào)pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，中間體檢測(cè)，灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，包裝，檢驗(yàn)即得鹽酸吡硫醇注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例4、將聚乙烯吡咯烷酮1000g溶于全量60％的注射用水中，攪拌溶解，加入100g乙二胺四乙酸鈣鈉鹽，溶解后加入1000g鹽酸吡硫醇(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))，攪拌包合2小時(shí)，調(diào)pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，中間體檢測(cè)，灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，包裝，檢驗(yàn)即得鹽酸吡硫醇注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例5、將甲基纖維素100g溶于全量60％的注射用水中，攪拌溶解，加入1g二乙三胺五乙酸，溶解后加入100g鹽酸吡硫醇(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))，攪拌包合2小時(shí)，調(diào)pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，中間體檢測(cè)，灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，包裝，檢驗(yàn)即得鹽酸吡硫醇注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例6、將羥丙基纖維素700g溶于全量60％的注射用水中，攪拌溶解，加入70g乙二胺四乙酸二鈉，溶解后加入700g鹽酸吡硫醇(以無(wú)水鹽酸吡硫醇計(jì))，攪拌包合2小時(shí)，調(diào)pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，中間體檢測(cè)，灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，包裝，檢驗(yàn)即得鹽酸吡硫醇注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例中，還可以用其它列舉輔料進(jìn)行生產(chǎn)，但實(shí)際效果中羥丙基-β-環(huán)糊精和乙二胺四乙酸二鈉效果最好。產(chǎn)品根據(jù)市場(chǎng)需要制成1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、250ml、500ml等包裝規(guī)格的制劑；也可制成單個(gè)小包裝中含鹽酸吡硫醇0.02g、0.04g、0.05g、0.08g、0.1g、0.2g、0.4g、0.6g等含量規(guī)格的制劑。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸吡硫醇注射液，其特征在于按照重量組分計(jì)算它由羥丙基-β-環(huán)糊精100-1000重量份、乙二胺四乙酸二鈉1-100重量份、鹽酸吡硫醇100-1000重量份制備成。
2.按照權(quán)利要求1所述的鹽酸吡硫醇注射液，其特征在于羥丙基-β-環(huán)糊精可以用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、多糖聚合物、鄰苯二甲酸酯聚合物、丙烯酸酯聚合物、異丁烯酸酯聚合物、聚乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、優(yōu)拉劑、淀粉基聚合物、凝膠替代；乙二胺四乙酸二鈉可以用乙二胺四乙酸鈣鈉鹽、二乙三胺五乙酸來(lái)替代。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸吡硫醇注射液的制備方法，其特征在于取羥丙基-β-環(huán)糊精100-1000重量份，溶于全量60％的注射用水中，攪拌使溶解，加入乙二胺四乙酸二鈉1-100重量份，攪拌使溶解，加入鹽酸吡硫醇100-1000重量份，攪拌包合2小時(shí)，調(diào)pH至2.0～6.0，加0.01％～0.6％(w/v)針用或藥用活性炭，攪拌5～30分鐘，過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測(cè)，0.10～0.6μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封，100℃流通蒸汽滅菌10～40分鐘，檢漏，然后經(jīng)燈檢，包裝，檢驗(yàn)即得鹽酸吡硫醇注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸吡硫醇注射液及其制備方法，它由羥丙基－β－環(huán)糊精、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸吡硫醇制備而成，與現(xiàn)有技術(shù)相比該制劑具有穩(wěn)定性好，對(duì)意識(shí)尚未恢復(fù)的患者可以使用的特點(diǎn)；作為一種腦細(xì)胞代謝激活劑，對(duì)多種原因的意識(shí)障礙再?gòu)?fù)蘇，緩解精神癥狀和提高智能有良好的療效，是治療神經(jīng)和精神疾病不可獲缺的理想藥物；采用先進(jìn)的包合技術(shù)和優(yōu)選的輔料解決了得到制劑偏酸性帶來(lái)的刺激性的問(wèn)題，本產(chǎn)品在使用時(shí)無(wú)疼痛刺激性，患者容易接受；克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1562008SQ200410022280
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月9日
發(fā)明者丁林洪 申請(qǐng)人:貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司