專利名稱：一種新的生產(chǎn)注射用鹽酸吡硫醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的生產(chǎn)藥物的方法，更具體地說(shuō)，涉及一種新的生產(chǎn)注射用鹽酸吡硫醇的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸吡硫醇，其化學(xué)名稱為3，3-(二硫代亞甲基)雙(5-羥基-6-甲基-吡啶甲烷)二鹽酸鹽-水合物，為腦代謝改善藥，系維生素B6的衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖及氨基酸代謝，改善全身同化作用，增加頸動(dòng)脈血流量，增強(qiáng)腦功能。對(duì)邊緣系統(tǒng)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)亦有刺激作用。適用于腦外傷后遺癥、腦炎及腦膜炎后遺癥等的頭暈脹痛、失眠、記憶力減退、注意力不集中、情緒變化的改善；亦用于腦動(dòng)脈硬化、老年癡呆性精神癥狀。
目前市售注射用鹽酸吡硫醇為原料藥按照規(guī)格裝量直接分裝在抗生素瓶?jī)?nèi)，使用時(shí)用注射用水溶解后靜脈滴注。
鹽酸吡硫醇原料藥在生產(chǎn)過(guò)程中重結(jié)晶時(shí)會(huì)帶有一分子結(jié)晶水(占總分子量的3.9％)，這是該原料藥的特性和生產(chǎn)工藝所決定而不可避免的，由于藥物所含水分過(guò)大會(huì)影響藥物儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性，所以《中國(guó)藥典》(2000年版)規(guī)定鹽酸吡硫醇原料藥的水分不得大于4.5％，制劑的水分不得大于5.0％，這是由于直接分裝制劑工藝無(wú)法降低原料藥的水分的緣故，而且分裝時(shí)必須嚴(yán)格控制環(huán)境的濕度，盡管如此，藥典標(biāo)準(zhǔn)允許制劑的水分增加量只有0.05％。
所以，有必要研究開(kāi)發(fā)新的生產(chǎn)注射用鹽酸吡硫醇的方法，以降低制劑中的水分含量，提高藥物儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)保存時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的生產(chǎn)注射用鹽酸吡硫醇的方法，其包括下述步驟(1)取處方量的鹽酸吡硫醇溶于注射用水中；(2)對(duì)步驟(1)得到的溶液進(jìn)行超濾；(3)對(duì)步驟(2)得到的濾液進(jìn)行活性炭吸附；(4)對(duì)步驟(3)得到的溶液進(jìn)行微孔濾膜過(guò)濾；(5)將步驟(4)得到的濾液無(wú)菌分裝于西林瓶中；(6)凍干。
在如上所述的方法中，步驟(2)所述的超濾優(yōu)選地是使用截留分子量小于5000道爾頓的超濾膜完成。超濾可以除去分子量大于5000道爾頓的所有雜質(zhì)和細(xì)菌內(nèi)毒素，提高產(chǎn)品純度，尤其是細(xì)菌內(nèi)毒素的除去，大大提高了本品的安全性。
在如上所述的方法中，在步驟(3)所述的活性炭吸附中，活性炭的用量?jī)?yōu)選地為0.1-1.0重量％?；钚蕴繛閺?qiáng)吸附劑，可以非特異性的吸附藥液中的雜質(zhì)，此步驟可進(jìn)一步除去小分子量的雜質(zhì)，產(chǎn)品更純。
在如上所述的方法中，在步驟(4)所述的微孔濾膜過(guò)濾中，優(yōu)選地使用孔徑小于0.2μm的微孔濾膜。
在如上所述的方法中，在無(wú)菌分裝之前，藥液要先進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，過(guò)濾除菌的同時(shí)，藥液中的不溶性微粒也隨之除去，大大降低了靜脈炎發(fā)生的幾率。
另一方面，本發(fā)明還提供了由上述方法生產(chǎn)出的注射用鹽酸吡硫醇。
通過(guò)上述方法生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后可迅速溶解，較無(wú)菌粉末更快溶解，能很快恢復(fù)藥液的原有特性。因溶于水中后結(jié)晶水自然脫落，采用冷凍干燥工藝可以將制劑所含水分大大降低，產(chǎn)品更穩(wěn)定，這是直接分裝工藝無(wú)法做到的。
具體實(shí)施例方式
下面以實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅僅限于這些實(shí)施例。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的各種改進(jìn)仍然在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
實(shí)施例1注射用鹽酸吡硫醇的制備(1)配液取處方量的鹽酸吡硫醇溶于適量的注射用水中。
(2)超濾超濾膜截留分子量為8000道爾頓，可以除去分子量大于8000道爾頓的所有雜質(zhì)和細(xì)菌內(nèi)毒素，提高產(chǎn)品純度，尤其是細(xì)菌內(nèi)毒素的除去，大大提高了本品的安全性。
(3)活性炭吸附活性炭用量0.3％，活性炭為強(qiáng)吸附劑，可以非特異性的吸附藥液中的雜質(zhì)，此步驟可進(jìn)一步除去小分子量的雜質(zhì)，產(chǎn)品更純。
(4)除菌用0.2μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌。
(5)分裝無(wú)菌分裝于西林瓶中(澄明度、裝量檢查)，半壓塞。
(6)凍干(7)軋蓋，成品檢驗(yàn)，燈檢，包裝。
通過(guò)上述方法生產(chǎn)出的產(chǎn)品具有下述質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)1、溶解性凍干粉針劑更疏松，產(chǎn)品更易復(fù)溶，溶解性更好。
2、不溶性微?！吨袊?guó)藥典》2005年版規(guī)定，不溶性微粒的標(biāo)準(zhǔn)為每個(gè)供試品容器含10μm以上的微粒不得過(guò)6000粒，含25μm以上的微粒不得過(guò)600粒。經(jīng)檢測(cè)，我公司注射用鹽酸吡硫醇不溶性微粒含10μm以上的微粒小于50粒，含25μm以上的微粒小于5粒。
3、水分《中國(guó)藥典》2005年版規(guī)定，注射用鹽酸吡硫醇的水分含量要求不得超過(guò)5.0％。而通過(guò)上述方法生產(chǎn)的產(chǎn)品中的水分含量不超過(guò)2.0％，較《中國(guó)藥典》的要求提高了2.5倍。
4、熱原《中國(guó)藥典》2005年版，對(duì)注射用鹽酸吡硫醇的熱原未做要求。而熱原對(duì)于靜脈滴注的藥品來(lái)說(shuō)，是一個(gè)非常重要的安全性指標(biāo)，我公司的《注射用鹽酸吡硫醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》中采用兔溫法檢測(cè)熱原，規(guī)定將通過(guò)上述方法生產(chǎn)的產(chǎn)品制成每ml中含3.3mg的溶液，注射劑量按家兔體重每1kg注射8ml，應(yīng)符合規(guī)定，此劑量為人用劑量的8倍(按每次用藥0.2g計(jì)算)。
實(shí)施例2產(chǎn)品穩(wěn)定性1、檢測(cè)方法注射用鹽酸吡硫醇三批樣品的批號(hào)20040301、20040302、20040303?？疾祉?xiàng)目為性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分。
2、方案設(shè)計(jì)(一)影響因素試驗(yàn)(1)高溫試驗(yàn)取20040301批注射用鹽酸吡硫醇置于40℃、60℃的恒溫箱中，放置10天，分別于5天、10天取樣，觀察性狀，測(cè)定酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)。
(2)強(qiáng)光照射試驗(yàn)取20040301批注射用鹽酸吡硫醇，放置在4500±500LX的日光燈下，照射10天，分別于5天、10天取樣。觀察性狀，測(cè)定酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)。
(二)加速試驗(yàn)取20040301、20040302、20040303批注射用鹽酸吡硫醇，在高溫40℃，相對(duì)濕度75％的條件下放置6個(gè)月后，分別于1、2、3、6個(gè)月取樣。觀察性狀，測(cè)定酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)。
(三)長(zhǎng)期試驗(yàn)取20040301、20040302、20040303批注射用鹽酸吡硫醇，在溫度25℃，相對(duì)濕度60％的條件下放置。于3、6、9、12、18、24個(gè)月時(shí)取樣。觀察性狀，測(cè)定酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分。
3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)高溫試驗(yàn)本品經(jīng)高溫40℃、60℃試驗(yàn)5天和10天后，其性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)檢查與0天數(shù)據(jù)和圖譜結(jié)果比較，無(wú)明顯變化(試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1、表2)。
以上試驗(yàn)說(shuō)明，本品在40℃和60℃高溫下穩(wěn)定。
(2)強(qiáng)光照射試驗(yàn)本品經(jīng)光照10天后，其性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)與0天數(shù)據(jù)結(jié)果比較，無(wú)明顯變化(結(jié)果見(jiàn)表3)。
以上試驗(yàn)說(shuō)明，本品對(duì)光穩(wěn)定性好。
(3)加速試驗(yàn)本品分別在高溫40℃，相對(duì)濕度75％條件下放置6個(gè)月后，其性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)與0天數(shù)據(jù)結(jié)果比較，無(wú)明顯變化(結(jié)果見(jiàn)表4)。
以上試驗(yàn)說(shuō)明，本品在此條件下穩(wěn)定。
(4)長(zhǎng)期試驗(yàn)本品在25℃，相對(duì)濕度60％條件下放置24個(gè)月后，其性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分與0天數(shù)據(jù)結(jié)果比較，無(wú)明顯變化(結(jié)果見(jiàn)表5)。
以上試驗(yàn)說(shuō)明，本品在此條件下穩(wěn)定，內(nèi)包材對(duì)藥品質(zhì)量沒(méi)有影響，水分含量無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品包裝嚴(yán)密。
表1高溫40℃試驗(yàn)結(jié)果

1#1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度管，下同2#2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，下同表2高溫60℃試驗(yàn)結(jié)果

表3強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果

表4加速試驗(yàn)結(jié)果(40℃，相對(duì)濕度75％)

表5長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(25℃，相對(duì)濕度60％)

權(quán)利要求
1.一種新的生產(chǎn)注射用鹽酸吡硫醇的方法，其包括下述步驟(1)取處方量的鹽酸吡硫醇溶于注射用水中；(2)對(duì)步驟(1)得到的溶液進(jìn)行超濾；(3)對(duì)步驟(2)得到的濾液進(jìn)行活性炭吸附；(4)對(duì)步驟(3)得到的溶液進(jìn)行微孔濾膜過(guò)濾；(5)將步驟(4)得到的濾液無(wú)菌分裝于西林瓶中；(6)凍干。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的超濾是使用截留分子量小于8000道爾頓的超濾膜完成。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(3)所述的活性炭吸附中，活性炭的用量為0.1-1.0重量％。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(4)所述的微孔濾膜過(guò)濾中，使用孔徑小于0.2μm的微孔濾膜。
5.由權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的方法生產(chǎn)出的注射用鹽酸吡硫醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的生產(chǎn)注射用鹽酸吡硫醇的方法，其包括下述步驟(1)取處方量的鹽酸吡硫醇溶于注射用水中；(2)對(duì)步驟(1)得到的溶液進(jìn)行超濾；(3)對(duì)步驟(2)得到的濾液進(jìn)行活性炭吸附；(4)對(duì)步驟(3)得到的溶液進(jìn)行微孔濾膜過(guò)濾；(5)將步驟(4)得到的濾液無(wú)菌分裝于西林瓶中；(6)凍干。在上述方法中，在對(duì)藥液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾除菌的同時(shí)，藥液中的不溶性微粒也隨之除去，大大降低了靜脈炎發(fā)生的幾率。通過(guò)上述方法生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后可迅速溶解，較無(wú)菌粉末更快溶解，能很快恢復(fù)藥液的原有特性。產(chǎn)品所含水分大大降低，產(chǎn)品更穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1748701SQ200510080480
公開(kāi)日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2005年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月5日
發(fā)明者張春麗 申請(qǐng)人:北京凱因生物技術(shù)有限公司