專利名稱：一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種抗生素鹽酸頭孢吡肟的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢吡肟是第四代頭孢菌素，相比第三代抗生素藥物具有更廣泛的抗菌譜，且增 強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性，對(duì)e-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定。其藥物具有高度的水溶性，能快速穿 透細(xì)菌外膜及帶負(fù)電子的微孔蛋白通道，從而具備了迅速擴(kuò)散到細(xì)菌點(diǎn)位的性能，并維持 了藥物的高度活性，可直接影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成代謝，對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌和 部分抗生素耐藥菌株均有較好的抑制作用。在治療敏感菌所致的下呼吸道、皮膚和骨組織、 泌尿系、婦科和腹腔感染的臨床中發(fā)揮了良好的作用。 頭孢吡肟由Bristol-Myers Squibb公司研制成功，1993年首次在瑞典上市，之后 陸續(xù)在法國(guó)、意人利、日本、加拿大等多國(guó)上市。1996年1月，Dura和Elan兩家制藥公司的 頭孢吡肟獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)后上市，隨后以最快的步伐進(jìn)入了如日中天的中國(guó)市場(chǎng)。2004 年頭孢吡肟是48個(gè)已上市抗感染藥物中的惟一一個(gè)第四代頭孢菌素。目前，頭孢吡肟注射 劑已作為乙類藥品被載入2004年9月版的《國(guó)家基本藥物目錄》。 根據(jù)已報(bào)道的文獻(xiàn)，目前關(guān)于頭孢吡肟的合成按起始原料(母核)分，主要有以下 兩種第一種是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料通過(guò)硅烷化保護(hù)后，與N-甲基吡咯 烷反應(yīng)，再與2-甲氧亞氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE-活 性酯，AEME)反應(yīng)，得到頭孢吡肟；另一種是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧 芐酯(GCLE)為起始原料合成頭孢吡肟。 對(duì)于已報(bào)道的合成方法，有原料成本高，且反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，不利于連 續(xù)性、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。因此研究和開(kāi)發(fā)工藝簡(jiǎn)單、成本低、質(zhì)量高且適合于規(guī)模 化大生產(chǎn)的合成技術(shù)顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種改進(jìn)的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，制成季 銨鹽中間體，并采取相轉(zhuǎn)移催化合成鹽酸頭孢吡肟，減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高收率和產(chǎn)品純 度。 本發(fā)明一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特征在于包括如下步驟
(1)以7_氨基頭孢烷酸和^甲基吡咯烷為原料，先用六甲基二硅胺烷對(duì)7-ACA 進(jìn)行羧基和氨基的保護(hù)，再將N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷制成一種季銨鹽中間體 (C5HnNI)溶液，最后將此季銨鹽中間體溶液加入保護(hù)好的7-ACA溶液中進(jìn)行親電取代反應(yīng) 制得(6R，7R)-7-氨基-3-[(l-甲基-l-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽，簡(jiǎn)稱 7-MPCA ; (2) 7-MPCA和AE-活性酯在有機(jī)相中加入相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行N-?；磻?yīng)，然后用 鹽酸成鹽得到鹽酸頭孢吡肟，其中相轉(zhuǎn)移催化劑選擇四甲基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基
3] 具體的反應(yīng)步驟為 (i)在有機(jī)溶劑中，以i : i 2.5 : o.ooi 0.02的比例(摩爾比，下同)加
入7-ACA、六甲基二硅胺烷和三甲基碘硅烷，回流反應(yīng)4 8h后冷卻至室溫。同時(shí)將N-甲 基吡咯烷和三甲基碘硅烷以1 : (1 2)的比例(摩爾比)在溶劑中反應(yīng)2 3h后冷卻 至室溫。將反應(yīng)后的兩種溶液以1 : 0. 5 1的比例(摩爾比)混合，加入N， N- 二乙基 苯胺反應(yīng)1 2h，反應(yīng)結(jié)束后，加入甲醇脫保護(hù)，加入鹽酸酸解，析晶得到(6R，7R)-7-氨 基_3-[ (1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(7-MPCA)。
(2)將步驟(1)得到的產(chǎn)品7-MPCA和AE-活性酯以1 : (1 2)摩爾比加入水和 有機(jī)溶劑混合液中，滴加三乙胺后反應(yīng)1 2h，加入季銨鹽或叔胺類相轉(zhuǎn)移催化劑(如四甲 基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁氟化銨、吡啶，三丁胺等)，將反應(yīng)物由水相 轉(zhuǎn)入有機(jī)相繼續(xù)反應(yīng)2 3h，相轉(zhuǎn)移催化劑的加入比例為反應(yīng)物的1% 10% (質(zhì)量百分 數(shù))，反應(yīng)完全后用水萃取，加入鹽酸，最后析晶得到鹽酸頭孢吡肟。 反應(yīng)步驟中所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、四氫呋喃等常見(jiàn)有機(jī)溶 劑的一種或幾種。 本發(fā)明步驟(1)7-氨基頭孢烷酸的羧基和氨基的保護(hù)完全后，將^甲基吡咯烷和 三甲基碘硅烷制成季銨鹽中間體并對(duì)硅烷化7-ACA進(jìn)行親電取代制得7-MPCA ;此反應(yīng)方法 克服了 N-甲基吡咯烷的氮原子電子云密度高。反應(yīng)活性強(qiáng)，副反應(yīng)多的缺點(diǎn)，可提高收率， 同時(shí)提高產(chǎn)品純度。 步驟(2)將步驟(1)所得7-MPCA和AE-活性酯溶于有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，
溶解并加入相轉(zhuǎn)移催化劑，在有機(jī)相中發(fā)生?；磻?yīng)；后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)控制成鹽反應(yīng)，析
晶得到鹽酸頭孢吡肟。 合成路線如下<formula>formula see original document page 5</formula> 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn) 提高了產(chǎn)品收率，第一步制成季銨鹽中間體，節(jié)約了 N， N-二乙基苯胺，且減少了 副反應(yīng)的發(fā)生，使第一步反應(yīng)的收率提高了 7%，從而提高了最終產(chǎn)品的純度，與此同時(shí)使 得第二步的產(chǎn)品純度一步就能達(dá)到99%以上。第二步有機(jī)相中N-?；磻?yīng)時(shí)加入相轉(zhuǎn)移 催化劑使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提高5 % ，產(chǎn)品收率提高。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實(shí)施例1 1、7-MPCA的制備 將200ml 二氯甲烷，40ml六甲基二硅胺烷，O. 2ml三甲基碘硅烷，40g 7-ACA加入 三口燒瓶中，攪拌混勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)8h。檢測(cè)無(wú)氨氣放出后，使溶液冷卻到 0-5t:，得溶液①。同時(shí)在干燥的三口瓶中加入100ml 二氯甲烷，20. 4gN-甲基吡咯烷，26ml 三甲基碘硅烷，保持溫度在20-25t:下反應(yīng)2h。得溶液②。 在0-5t:下將溶液②和溶液①混合，加入llml N， N- 二乙基苯胺，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié) 束后，加入20ml甲醇，160ml鹽酸，200ml水，攪拌10分鐘，靜置，分離水相，有機(jī)相用水萃 取，合并水相。攪拌下在水相中加入丙酮400ml，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至2，養(yǎng)晶3h，過(guò)濾，濾餅用 丙酮沖洗，干燥后得(6R， 7R) -7-氨基-3- [ (1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(7-MPCA)晶體40. 5g，產(chǎn)率82. 9%。
2、鹽酸頭孢吡肟的合成在三口瓶中加入去離子水500ml，四氫呋喃300ml，7_MPCA 40g， AE活性酯80g，冷
卻至-5t:，滴加三乙胺4iml，滴加過(guò)程中控制溫度不超過(guò)ot:，反應(yīng)ih后加入相轉(zhuǎn)移催化劑
四甲基氯化銨，升溫至2(TC繼續(xù)反應(yīng)2. 5h。反應(yīng)完全后用500ml水萃取有機(jī)相，活性炭脫
色后加入6mol/L鹽酸60ml，室溫下攪拌lh，然后加入丙酮2000ml，攪拌2h，過(guò)濾，濾餅用丙
酮洗滌，烘干，得到鹽酸頭孢吡肟59. 2g，產(chǎn)率86. 2 % ，純度為99. 3 % 。 實(shí)施例2 1、7-MPCA的合成 在500ml圓底燒瓶中，依次加入40g 7_ACA、27. 4g六甲基二硅胺烷、200ml環(huán)己烷， 85t:回流6h后冷卻備用。在無(wú)水的250ml圓底燒瓶中加入50ml環(huán)己烷、351111^甲基吡咯 烷、26ml三甲基碘硅烷在7(TC回流反應(yīng)3h，冷卻備用。以上兩者共同加到1000ml圓底燒 瓶中，冷卻至0°C快速加入N， N-二乙基苯胺10ml， (TC反應(yīng)半小時(shí)后，用50ml異丙醇、350ml 水和150ml濃鹽酸的滴加至固體溶解。分液后，有機(jī)相用200ml水再萃取，合并水相，滴加 丙酮結(jié)晶，抽濾干燥得到產(chǎn)品40. 2g，產(chǎn)率為82. 3%。
2、鹽酸頭孢吡肟的合成 在1500ml的燒瓶中加入200ml蒸餾水、250ml四氫呋喃、40g 7-MPCA， AE-活性酯 50g，冷卻至-51:，滴加三乙胺40ml，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)一小時(shí)，向體系中加入相轉(zhuǎn)移催 化劑三丁胺，然后升溫至1『C左右反應(yīng)3h，水萃取后用活性炭脫色，抽濾得到濾液中加入 6mol/L鹽酸45ml并滴加丙酮析晶，經(jīng)抽濾洗滌干燥得到產(chǎn)品58. 5g，收率85. 2%，純度為 99. 1%。
權(quán)利要求
一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)以7-氨基頭孢烷酸和N-甲基吡咯烷為原料，先用六甲基二硅胺烷對(duì)7-ACA進(jìn)行羧基和氨基的保護(hù)，再將N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷制成一種季銨鹽中間體溶液，最后將此季銨鹽中間體溶液加入保護(hù)好的7-ACA溶液中進(jìn)行親電取代反應(yīng)制得(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽，簡(jiǎn)稱7-MPCA；(2)7-MPCA和AE-活性酯在有機(jī)相中加入相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行N-?；磻?yīng)，然后用鹽酸成鹽得到鹽酸頭孢吡肟，其中相轉(zhuǎn)移催化劑選擇四甲基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁氟化銨、吡啶或三丁胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特征在于步驟(l)N-甲基 吡咯烷和三甲基碘硅烷以l : (1 2)的摩爾比在有機(jī)溶劑中反應(yīng)2 3h后冷卻至室溫 得到季銨鹽中間體溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特征在于步驟(1)保護(hù)好 的7-ACA溶液和季銨鹽中間體溶液以1 : 0. 5 1的摩爾比混合，加入N， N- 二乙基苯胺反 應(yīng)1 2h，反應(yīng)結(jié)束后，加入甲醇脫保護(hù)，鹽酸酸解，析晶得到7-MPCA。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特征在于步驟(2)7-MPCA 和AE-活性酯以1 : (1 2)摩爾比加入水和有機(jī)溶劑混合液中，滴加三乙胺后反應(yīng)1 2h，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，將反應(yīng)物由水相轉(zhuǎn)入有機(jī)相繼續(xù)反應(yīng)2 3h，相轉(zhuǎn)移催化劑的加入 比例為反應(yīng)物質(zhì)量的1% 10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法。以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和N-甲基吡咯烷為原料，先用六甲基二硅胺烷對(duì)7-ACA進(jìn)行羧基和氨基的保護(hù)，再將N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷制成一種季銨鹽中間體，最后將此中間體加入保護(hù)好的7-ACA溶液中反應(yīng)制得7-MPCA；7-MPCA和AE-活性酯在有機(jī)相中加入相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行N-?；磻?yīng)，成鹽反應(yīng)得到鹽酸頭孢吡肟。本發(fā)明的主要特點(diǎn)是步驟(1)制成了季銨鹽中間體，克服了N甲基吡咯的N原子電子云密度高，反應(yīng)活性強(qiáng)，副反應(yīng)多的弊端，使收率提高了7％，提高了產(chǎn)品純度。步驟(2)有機(jī)相中N-?；磻?yīng)時(shí)加入相轉(zhuǎn)移催化劑使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提高5％，使產(chǎn)品收率提高。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101735251SQ200910231278
公開(kāi)日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者吳張靜, 周磊, 方宇, 樊會(huì)芬 申請(qǐng)人:山東鑫泉醫(yī)藥中間體有限公司