一種鹽酸頭孢吡肟化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢吡肟化合物及其藥物組合物，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢吡肟為廣譜第四代頭孢菌素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成而達(dá)到殺菌作 用。體外試驗(yàn)表明，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有作用。本品對(duì)細(xì)菌染色體編碼的0 -內(nèi)酰 胺酶的親和力低，可高度耐受多數(shù)￠-內(nèi)酰胺酶的水解，并可迅速滲入革蘭陰性菌的細(xì)胞 內(nèi)。在菌體細(xì)胞內(nèi)，其靶分子為青霉素結(jié)合蛋白（PBP)。分子式：C19H25C1N605S2 ?HCl?H2O, 為白色或類(lèi)白色粉末；微臭，無(wú)味。
[0003] 頭孢吡肟是一種熱不穩(wěn)定且水溶性很大的中性內(nèi)鹽，頭孢吡肟存在羧基負(fù)離子， 與水溶液中的質(zhì)子發(fā)生結(jié)合，促使水的電離平衡產(chǎn)生更多的堿性離子而使溶液呈弱堿性， 然而其在弱堿性條件下容易發(fā)生降解和開(kāi)環(huán)等反應(yīng)，導(dǎo)致含量下降，雜質(zhì)增多、收率低、產(chǎn) 物純度低。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中，高純度鹽酸頭孢吡肟的制備多采用重結(jié)晶的方法。比如鹽酸頭孢 吡肟合成方法的改進(jìn)（孟紅等，中國(guó)抗生素雜志，2005年8月），在該文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法 中，將在鹽酸頭孢吡肟結(jié)晶過(guò)程中，采用丙酮和水作為溶劑，結(jié)晶得到鹽酸頭孢吡肟粗品 后，再經(jīng)水-丙酮處理，得到純度為99.8% (HPLC)的鹽酸頭孢吡肟。又比如專(zhuān)利申請(qǐng) 201110444957. 1公開(kāi)了一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，在該合成方法的結(jié)晶步驟中也是添 加丙酮進(jìn)行結(jié)晶，采用該方法制備得到的鹽酸頭孢吡肟純度最高為99. 7% (HPLC)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的是提供了一種新方法制備的鹽酸頭孢吡肟化合物，使鹽酸頭孢吡肟化 合物具有純度高、雜質(zhì)低、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案：一種鹽酸頭孢吡肟化合物， 所述鹽酸頭孢吡肟化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述鹽酸頭孢吡肟化合物的結(jié)構(gòu)式為：
所述鹽酸頭孢吡肟化合物用以下方法制備：（1)、將鹽酸頭孢吡肟粗品溶于水中，選用 截留分子量為500?3000的分尚膜，在0. 1?0. 5MPa操作壓力條件下進(jìn)行膜分尚除雜； (2) 、將步驟（1)的鹽酸頭孢吡肟溶液加入至有機(jī)溶劑中，向所得溶液中加入活性炭， 40?50°C攪拌20?30min，過(guò)濾脫炭，收集濾液； (3) 、將步驟（2)的濾液進(jìn)行色譜柱分離純化；所述色譜柱分離純化的條件為：流動(dòng)相 為體積比1 : 2. 5?4的異丙醇和乙腈的混合溶劑，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為 3 ?4. 5ml/min，柱溫 30 ?40°C; (4) 、將分離純化后的濾液濃縮成在60°C時(shí)20?40波美度的濃縮液，經(jīng)噴霧干燥，即 得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述步驟（1)中分離除雜 所使用的膜為芳香聚酰胺膜、磺化聚砜膜或聚砜膜。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述步驟（1)中膜分離除 雜的操作壓力為〇? 3MPa。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述步驟（2)中有機(jī)溶劑 為體積比為1:2的環(huán)己烷和乙腈的混合溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述步驟（2)中活性炭的 加入量為鹽酸頭孢吡肟粗品的2. 5?10%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述步驟（2)中活性炭的 加入量為鹽酸頭孢吡肟粗品的7. 5%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述步驟（3)中色譜柱分 離純化的條件為：流動(dòng)相為體積比1 : 3的異丙醇和乙腈的混合溶劑，固定相填料為硅膠或 氧化鋁，流速為3. 5ml/min，柱溫35°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述步驟（4)中濃縮液在 60°C時(shí)的濃度為35波美度。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟化合物，其特征在于，所述步驟（4)中噴霧干 燥的條件為：噴霧干燥機(jī)進(jìn)口溫度100?140°C，出口溫度60?100°C，離心轉(zhuǎn)頭工作壓力 1. 6 ?3.Okgf/cm2。
10. -種含有權(quán)利要求1?9任一項(xiàng)所述的鹽酸頭孢吡肟化合物的藥物組合物，其特征 在于，所述藥物組合物為注射用無(wú)菌粉末，包括所述鹽酸頭孢吡肟化合物和L-精氨酸；按 重量計(jì)，所述鹽酸頭孢吡肟化合物為100份，L-精氨酸為55-60份。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸頭孢吡肟化合物，該鹽酸頭孢吡肟化合物用以下方法制備：(1)將鹽酸頭孢吡肟粗品溶于水中，選用截留分子量為500～3000的分離膜進(jìn)行膜分離除雜；(2)除雜后溶液加入至有機(jī)溶劑中，向所得溶液中加入活性炭，攪拌，過(guò)濾脫炭，收集濾液；(3)將濾液進(jìn)行色譜柱分離純化，流動(dòng)相為異丙醇和乙腈的混合溶劑，固定相填料為硅膠或氧化鋁；(4)、將分離純化后的濾液濃縮，經(jīng)噴霧干燥，即得。本發(fā)明還公開(kāi)了一種含有該鹽酸頭孢吡肟化合物的藥物組合物，該藥物組合物為注射用無(wú)菌粉末。本發(fā)明的鹽酸頭孢吡肟化合物及其藥物組合物雜質(zhì)低，毒副作用少，極大地提高了患者用藥的安全。
【IPC分類(lèi)】C07D501-12, A61P31-04, C07D501-46, A61K31-546
【公開(kāi)號(hào)】CN104610283
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510047901
【發(fā)明人】李琦, 楊磊
【申請(qǐng)人】悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年1月30日