專利名稱：含有貝格列酮和其它抗糖尿病化合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及貝格列酮(balaglitazone)和其它抗糖尿病化合物的新組合，該組合特別良好地適于治療II型糖尿病和相關(guān)病癥。
背景技術(shù)：
糖尿病，特別是II型糖尿病是一種發(fā)病率高且一直不斷增加的疾病，而糖尿病，特別是II型糖尿病和相關(guān)病癥的治療是世界多數(shù)區(qū)域健康機構(gòu)的主要挑戰(zhàn)。
II型糖尿病的特征是外周胰島素抵抗、胰島素分泌增加和肝葡萄糖輸出增加。經(jīng)常與II型糖尿病同時碰到的相關(guān)病癥，作為病因的部分或作為并發(fā)癥，包括血脂異常、高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量減退、空腹葡萄糖受損、血漿游離脂肪酸水平增加、血漿甘油三酯如極低密度脂蛋白(VLDL)形式的甘油三酯水平增加、肥胖、高血壓和心血管并發(fā)癥如動脈粥樣硬化。
噻唑烷二酮(TZD)是一組已證明可用于治療糖尿病和相關(guān)病癥的化合物。TZD通過活化過氧物酶體增殖劑激活的受體γ(PPARγ)來發(fā)揮它們的功能，所述的受體為存在于具有代謝意義的組織，例如脂肪組織、骨骼肌和肝臟中的受體。PPARγ活化導(dǎo)致減少胰島素抵抗和降低血漿葡萄糖水平，因此PPARγ活化劑(還稱為PPARγ激動劑)屬于胰島素敏化劑組。
貝格列酮，作為5[4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基甲氧基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮的鉀鹽，是一種新的PPARγ激動劑。
本發(fā)明的一個目的在于提供包含貝格列酮和一種或多種其它抗糖尿病化合物的組合，以及包含施用該組合的治療II型糖尿病或相關(guān)病癥的方法。
貝格列酮首先公開在WO 97/41097中，一般的胰島素敏化劑和特定的TZD以及其它抗糖尿病化合物的組合也已被公開。US 6,153,632公開包含胰島素敏化劑和抗糖尿病藥的組合物。US 6,150,383、US6,211,205和US 6,303,640都公開了包括施用TZD和胰島素促分泌素的不同的治療方法。WO 98/36755公開TZD和磺酰脲的協(xié)同組合。WO02/72146公開納格列奈或瑞格列奈與例如PPARγ/PPARα激動劑的組合。WO 00/45818公開包括施用他汀和其它抗糖尿病藥的治療干預(yù)。WO01/32158公開二甲雙胍和胰島素敏化劑的組合。WO 00/78333公開TZD和腸促胰島素激素，例如GLP-1的組合。WO 97/10819公開TZD與RXR激動劑聯(lián)合用于控制HDL膽固醇水平的應(yīng)用。WO 00/38666公開果糖-1，6-磷酸氫酯酶抑制劑和胰島素敏化劑聯(lián)合用于治療糖尿病的應(yīng)用。WO 01/52825公開二肽基肽酶抑制劑和其它抗糖尿病藥的組合。WO01/03659公開RAR拮抗劑和PPAR激動劑的組合。WO 02/058732公開用于治療血管癥狀的PPAR活化劑與甾醇吸收抑制劑的組合。WO02/13864公開用于治療癌癥的PPARγ激動劑和RXR激動劑的組合。WO98/57635公開胰島素敏化劑和α-葡糖苷酶抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。WO00/27434公開胰島素敏化劑和β-腎上腺受體激動劑的聯(lián)合應(yīng)用。WO97/37688公開用于治療高血糖的胰島素敏化劑和血管緊張素拮抗劑的組合。WO 00/00195公開胰島素敏化劑和減食欲化合物的組合物的應(yīng)用。US 6,133,293、US 6,211,206和US 6,211,207公開胰島素敏化劑與貝特類的組合物治療多種糖尿病并發(fā)癥的應(yīng)用。US 6,169,099、US 6,251,924、US 6,239,153和US 6,323,225公開用于糖尿病護理的多個方面的胰島素敏化劑和角鯊烯合成抑制劑的組合。US6,214,848公開用于治療糖尿病的LDL分解代謝增強劑與胰島素敏化劑的組合。US 6,172,089、US 6,274,605和US 6,277,869公開用于治療糖尿病并發(fā)癥的ACE抑制劑和胰島素敏化劑的組合。US6,156,773、US 6,218,409、US 6,232,330和US 6,288,090公開用于治療糖尿病的醛糖還原酶抑制劑和胰島素敏化劑的組合。WO 02/72069公開包含貝格列酮和任選的抗糖尿病藥的特定制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明者已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，貝格列酮和一種或多種其它治療活性化合物，特別是其它抗糖尿病化合物組合表現(xiàn)出超越現(xiàn)有技術(shù)的意外優(yōu)勢。因此本發(fā)明提供貝格列酮和一種或多種其它治療活性化合物，特別是其它抗糖尿病化合物的組合。
在另一方面，本發(fā)明提供一種治療II型糖尿病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給需要的患者施用貝格列酮和一種或多種其它治療活性化合物，特別是其它抗糖尿病化合物的組合。
在進一步的另一方面，本發(fā)明涉及貝格列酮和一種或多種其它治療活性化合物，特別是其它抗糖尿病化合物在制備治療II型糖尿病或相關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用。
定義在上下文中，術(shù)語“肥胖(obese)”或“肥胖(obesity)”意指脂肪組織過多。該術(shù)語僅僅是近似的，但在上下文中認為任何身體質(zhì)量指數(shù)(BMI＝以kg為單位的體重除去以米為單位的身高的平方)大于25的人是肥胖的。
在上下文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指對患者無害的鹽。這些鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
適宜的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適宜的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、羥基乙酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、pamoic、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、羥基乙酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。藥學(xué)上可接受的無機或有機酸加成鹽的其它實例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的藥學(xué)上可接受的鹽，所述文獻在此被引用以供參考。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。銨和烷基化銨鹽的實例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥基乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。
本文所用的化合物的“治療有效量”意指足以治愈、緩解或部分阻止既定疾病和它的并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的數(shù)量。足以實現(xiàn)此的數(shù)量定義為“治療有效量”。用于各種目的的有效量取決于疾病或損害的嚴(yán)重程度以及受試者的重量和總體狀況?？梢岳斫?，可以用常規(guī)實驗，通過建立數(shù)值矩陣并測試該矩陣中的不同點來確定適宜的劑量，這都在經(jīng)過訓(xùn)練的內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)的常規(guī)技術(shù)范圍之內(nèi)本文所用的術(shù)語“治療(treatment)”和“治療(treating)”意指控制和護理患者以抗擊病癥，例如疾病或障礙。
該術(shù)語意在包括對患者所患的即定癥狀的全部治療范圍，例如施用活性化合物以緩解癥狀或并發(fā)癥，延遲疾病、障礙或病癥的發(fā)展，減輕或緩解癥狀和并發(fā)癥，和/或治愈或消除該疾病、障礙或病癥和預(yù)防該病癥，其中該預(yù)防應(yīng)被理解為控制和護理患者以抗擊疾病、病癥或障礙，包括施用活性化合物以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)生。待治療的患者優(yōu)選為哺乳動物，特別是人，但還可以包括動物，例如狗、貓、牛、綿羊和豬。
在上下文中，術(shù)語“前藥”意指不具有或不一定具有治療活性，但在給藥時在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成治療活性化合物的化合物。通常這種轉(zhuǎn)化依賴于體內(nèi)酶活性或腸內(nèi)酸-堿催化的反應(yīng)。
發(fā)明描述在一方面，本發(fā)明涉及一種治療II型糖尿病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給需要的患者施用有效量的貝格列酮與一種或多種其它治療活性化合物，特別是其它抗糖尿病化合物。
在一方面，該癥狀選自血脂異常、高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、肥胖、心血管并發(fā)癥如動脈粥樣硬化、高血壓、葡萄糖耐量減退、空腹葡萄糖水平受損、血漿游離脂肪酸水平增加、血漿甘油三酯水平增加、血漿極低密度脂蛋白(VLDL)水平增加。
在一方面，本發(fā)明涉及一種用于以血漿VLDL水平為代價升高血漿高密度脂蛋白水平，降低血漿葡萄糖水平，降低血漿游離脂肪酸水平，降低血漿甘油三酯水平，延遲葡萄糖耐量減退發(fā)展成非胰島素依賴性II型糖尿病，或者延遲非胰島素依賴性II型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性II型糖尿病的方法，所述方法包括給需要的患者施用有效量的貝格列酮和一種或多種其它治療活性化合物，特別是其它抗糖尿病化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療受益于血漿葡萄糖水平降低，血漿游離脂肪酸水平降低，血漿甘油三酯水平降低或血漿VLDL水平降低的疾病的方法，所述方法包括給需要的患者施用治療有效量的貝格列酮與一種或多種其它抗糖尿病化合物。
在本發(fā)明的所有方法的一個方面，該患者是肥胖的。
在一方面，該其它治療活性化合物，特別是該其它抗糖尿病化合物選自胰島素和其衍生物與類似物、胰島素促分泌素(還稱為胰島素分泌增強劑和促胰島素劑)、胰島素敏化劑、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、鉀通道的開放劑、胰高血糖素拮抗劑、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、葡糖激酶活化劑、RXR激動劑、激素敏感性脂酶抑制劑、糖原合酶激酶-3抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖攝入調(diào)節(jié)劑和降脂化合物。
有用的胰島素及其衍生物和類似物包括人胰島素及其衍生物和類似物。本文所用的術(shù)語人胰島素指天然產(chǎn)生的胰島素或重組產(chǎn)生的胰島素。重組人胰島素可以在任何適宜的宿主細胞中產(chǎn)生，例如該宿主細胞可以是細菌、真菌(包括酵母)、昆蟲、動物或植物細胞。本文所用的表述“胰島素衍生物”指人胰島素或其類似物，其中至少一個有機取代基結(jié)合至一個或多個氨基酸。本文所用的“人胰島素類似物”(和相關(guān)的表述)意指其中的一個或多個氨基酸已被除去和/或被其它氨基酸，包括不可編碼的氨基酸取代的人胰島素，或者含有附加的氨基酸，即大于51個氨基酸的人胰島素，從而使所得的類似物具有胰島素活性。
特別有用的胰島素類似物是公開在EP 792 290、EP 214 826、EP705 275(Novo Nordisk A/S)和US 5,504,188中的那些，例如B28Lys-B29 Pro人胰島素和EP 368 187，如Lantus，所有這些在本文被引入以供參考。
特別有用的胰島素類似物包括B28位為Asp、Lys、Leu、Val或Ala而B29位為Lys或Pro的類似物，des(B28-B30)、des(B27)和des(B30)人胰島素。有用的胰島素衍生物包括選自以下的人胰島素衍生物B29-Nε-肉豆蔻?；?des(B30)人胰島素，B29-Nε-棕櫚?；?des(30)人胰島素，B29-Nε-肉豆蔻?；艘葝u素，B29-Nε-棕櫚?；艘葝u素，B28-Nε-肉豆蔻?；鵏ysB28ProB29人胰島素，B28-Nε-棕櫚?；鵏ysB28ProB29人胰島素，B30-Nε-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰島素，B30-Nε-棕櫚?；?ThrB29LysB30人胰島素，B29-Nε-(N-棕櫚?；?γ-谷氨?；?-des(B30)人胰島素，B29-Nε-(N-石膽?；?lithocholyl)-γ-谷氨?；?-des(B30)人胰島素，B29-Nε-(ω-羧基十七烷?；?-des(B30)人胰島素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷?；?人胰島素。
有用的胰島素促分泌素包括磺酰脲、meglitinide和二肽基肽酶抑制劑。
有用的磺酰脲包括甲苯磺丁脲、優(yōu)降糖、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和格列本脲。
有用的meglitinide包括納格列奈和瑞格列奈。
有用的二肽?；拿敢种苿┌ü_在以下文獻中的化合物D296075(Martin-Luther-Universitt)、WO 91/16339和WO93/08259(New England Medical Centre Hospitals，Inc.和TuftsUniversity School of Medicine)、WO 95/15309、WO 01/40180、WO01/81337和WO 01/81304(Ferring B.V.)、WO 98/19998、US 6110949、WO 00/34241和WO 01/96295(Novartis AG)、WO 99/46272(FondatechBenelux N.V.)、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279和WO01/14318(Probiodrug Gesellschaft für Artzneimittelfor-schungMbh.)、WO 01/55105、WO 02/02560、WO 03/024965和WO 03/04496(NovoNord-isk A/S)或WO 01/68603(Bristol-Myers Squibb Co.)，所有的文獻在此被引用以供參考。
有用的胰島素敏化劑包括TZD胰島素敏化劑、例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮、isaglitazone、達格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或在以下文獻中公開的化合物WO97/41097(排除貝格列酮)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292，所有的這些文獻在此被引用以供參考。非TZD胰島素敏化劑包括GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或在以下文獻中公開的化合物WO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193、WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189，所有這些文獻在此被引入以供參考。
有用的雙胍包括二甲雙胍。
有用的α-葡糖苷酶抑制劑包括伏格列波糖，乙格列酯，米格列醇和阿卡波糖。
有用的鉀通道的開放劑包括二氮嗪和在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474中公開的化合物，所有這些文獻在此被引用以供參考。
有用的胰高血糖素拮抗劑包括在WO 99/01423和WO 00/39088中公開的化合物，這二篇文獻在此被引用以供參考。
有用的葡糖激酶活化劑包括在以下文獻中公開的化合物WO02/08209、WO 00/58293、WO 01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、WO 01/85706、WO 01/85707和WO 02/08209、WO 03/00262、WO 03/00267和WO 03/15774，所有這些文獻在此被引用以供參考。
有用的RXR(類維生素AX受體)激動劑包括ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
有用的激素敏感性脂酶抑制劑包括在PCT/DK02/00852中公開的化合物，所述文獻在此被引用以供參考。
有用的糖原磷酸化酶抑制劑包括在WO 97/09040中公開的化合物，所述文獻在此被引用以供參考。
有用的降脂化合物包括他汀類、貝特類和PPAR6激動劑。
有用的他汀類包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀。
有用的貝特類包括非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特和PPARα激動劑。
其它抗糖尿病化合物可以酌情以游離酸或堿的形式而不是作為鹽使用，或者作為藥學(xué)上可接受的鹽而不是作為游離酸或堿使用。該其它抗糖尿病化合物的前藥或溶劑化物的使用也是本發(fā)明的部分。
通常II型糖尿病和相關(guān)病癥的治療包括飲食和鍛煉。本發(fā)明還包括任何上述治療方法和飲食和/或鍛煉組合。
本發(fā)明的一個共同特征是貝格列酮和其它抗糖尿病化合物可以同時或連續(xù)給藥。
在其它方面，本發(fā)明提供用于上述治療方法的貝格列酮與任何上述抗糖尿病化合物的組合。
本發(fā)明的一個實施方案提供一種包含貝格列酮和任何上述抗糖尿病化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的一個實施方案提供在兩個或更多個欲用于連續(xù)或同時給藥的單獨容器中提供的貝格列酮與任何上述抗糖尿病化合物。
在其它方面，本發(fā)明涉及貝格列酮和任何上述抗糖尿病化合物在制備治療II型糖尿病、血脂異常、高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、肥胖、心血管并發(fā)癥如動脈粥樣硬化、高血壓、葡萄糖耐量減退、空腹葡萄糖水平受損、血漿游離脂肪酸水平增加、血漿甘油三酯水平增加、血漿極低密度脂蛋白(VLDL)水平增加或血漿甘油三酯水平增加，或者以血漿VLDL水平為代價升高血漿高密度脂蛋白水平，降低血漿葡萄糖水平，降低血漿游離脂肪酸水平，降低血漿甘油三酯水平，延遲葡萄糖耐量減退發(fā)展成非胰島素依賴性II型糖尿病，或者延遲非胰島素依賴性II型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性II型糖尿病的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及貝格列酮和任何上述抗糖尿病化合物在制備治療受益于血漿葡萄糖水平降低，血漿游離脂肪酸水平降低，血漿甘油三酯水平降低或血漿VLDL水平降低的疾病的藥物的用途。
在另一方面，本發(fā)明還涉及5[4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基甲氧基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮本身或它的任何藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的用途。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的化合物可以單獨或者與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合，以單一或多劑量給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的助劑和賦形劑，根據(jù)常規(guī)技術(shù)如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000公開的常規(guī)技術(shù)來制備。
該藥物組合物可以具體制備用于通過任何適宜的途徑給藥，例如口、直腸、鼻、肺、局部(包括頰和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))途徑給藥，優(yōu)選口服途徑?？梢岳斫鈨?yōu)選的途徑取決于待治療的受試者的總體健康和年齡、待治療的病癥的性質(zhì)和所選擇的活性成分。
用于口服的藥物組合物包括固體劑型，例如硬或軟膠囊、片劑、錠劑、糖衣丸、丸劑、糖錠、散劑和顆粒劑。如果合適的話，它們可以用包衣如腸衣制備，或者它們可以根據(jù)本技術(shù)中已知的方法制備用于控釋活性成分，例如持續(xù)或延遲釋放。
用于口服的液體劑型包括溶液、乳液、水或油懸浮液、糖漿和酏劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌水和非水注射液、分散劑、懸浮液或乳液，以及用于在使用前在無菌注射溶液或分散體中重組的無菌粉。儲庫注射劑也被認為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
其它適宜的給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
根據(jù)本發(fā)明的化合物一般用作游離物質(zhì)或者作為其藥學(xué)上可接受的鹽。實例為利用游離堿的化合物的酸加成鹽和利用游離酸的化合物的堿加成鹽。
為進行腸胃外給藥，可以使用在無菌水溶液、無菌丙二醇溶液或者芝麻或花生油中的根據(jù)本發(fā)明使用的化合物溶液。如果需要的話這些水溶液應(yīng)該被適宜地緩沖，并首先用充足的鹽水或葡萄糖使該液體稀釋液等滲。該水溶液具體適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的無菌水性介質(zhì)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)是完全容易獲得的。
適宜的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和多種有機溶劑。固體載體的實例為乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低烷基醚。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。類似地，載體或稀釋劑包括本技術(shù)中已知的任何持續(xù)釋放材料，例如單硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯，它們單獨使用或與蠟混合。然后通過將用于本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體組合形成的藥物組合物容易通過多種適于所公開的給藥途徑的劑型給藥。該制劑可以方便地通過藥學(xué)技術(shù)中已知的方法以單元劑型提供。
適于口服的本發(fā)明的制劑可以作為單獨的單元，例如膠囊或片劑提供，它們各自包含預(yù)定量的活性成分，并可以包含適宜的賦形劑。而且，可以口服的制劑可以是粉末或顆粒，在水性或非水液體中的溶液或懸浮液，或者水包油或油包水液體乳液的形式。
欲口用的組合物可以根據(jù)任何已知的方法制備，且這些組合物可以包含一種或多種選自增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學(xué)上精致和可食用的制劑。片劑可以包含活性成分與適于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。例如這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可以是未包衣的，或者它們由已知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中崩解和吸收，從而在較長的時間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如可以使用延時材料如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油。它們還可以通過在此被引用以供參考的美國專利4,356,108、4,166,452和4,265,874所述的技術(shù)包衣，以形成用于控釋的滲透性治療片劑。
口用制劑也可以作為活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或者活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供。
水性懸浮液可以包含與適于制備水性懸浮液的賦形劑的活性化合物。這些賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂；或者烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或者氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧鯨蠟醇；或者氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯；或者氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。該水性懸浮液還可以包含一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種增甜劑，例如蔗糖或糖精。
可以通過將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或者礦物油如液體石蠟來制備油狀懸浮液。該油狀懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入諸如上述那些的增甜劑和調(diào)味劑以提供美味的口用制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑如抗壞血酸來保存。
適于通過加入水在來制備水性懸浮液的可分散的散劑和顆粒劑提供與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性化合物。適宜的分散或潤濕劑和助懸劑由上述例舉。還可以存在其它賦形劑，例如增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
包含根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的藥物組合物還可以是水包油型乳液。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或者礦物油如液體石蠟，或它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的膦脂，例如大豆、卵磷脂，和由脂肪酸與己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如脫水山梨糖醇一油酸酯，和該部分酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。該乳液還可以包含增甜劑和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可以用增甜劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖制備。這些制劑還可以包含緩和劑、防腐劑和調(diào)味與著色劑。該藥物組合物可以是無菌注射水性或油性懸浮液的形式。該懸浮液可以根據(jù)已知的方法，使用上述適宜的分散或潤濕劑和助懸劑制備。無菌注射劑還可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂每山邮艿馁x形劑和溶劑為水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、固化油方便地用作溶劑或助懸介質(zhì)。為此目的，可以利用合成甘油一酯或甘油二酯使用任何溫和的固化油。此外，將脂肪酸如油酸用于制備注射液。
該組合物還可以是用于直腸施用本發(fā)明化合物的栓劑的形式。這些組合物可以通過將藥物與在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，并因此可以在直腸中熔化釋放藥物的適宜的非刺激性賦形劑混合來制備。這些材料包括例如，可可油和聚乙二醇。
為進行局部應(yīng)用，考慮含有本發(fā)明化合物的乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。為進行這種應(yīng)用，局部應(yīng)用應(yīng)該包括漱口劑和含漱劑。
根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的化合物還可以脂質(zhì)體遞送體系的形式，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。脂質(zhì)體可以由多種磷脂，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
此外，某些根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的化合物可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑化物。這些溶劑化物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，在進一步的實施方案中，提供一種包含根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
如果固體載體用于口服，則該制劑可以制成片劑，以粉末或丸劑形式置于硬明膠膠囊中，或者可以是錠劑或糖淀的形式。固體載體的數(shù)量將有廣泛變化，但通常為大約為25mg至大約1g。如果使用液體載體，則該制劑可以是糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌注射液體，例如水或非水液體懸浮液或溶液的形式。
權(quán)利要求
1.一種包含貝格列酮和一種或多種其它抗糖尿病化合物的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該抗糖尿病化合物選自胰島素以及它的衍生物和類似物、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、鉀通道的開放劑、胰高血糖素拮抗劑、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、葡糖激酶活化劑、RXR激動劑、激素敏感性脂酶抑制劑、糖原合酶激酶-3抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖攝入調(diào)節(jié)劑和降脂化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該胰島素，胰島素類似物或胰島素衍生物選自人胰島素，B28位為Asp、Lys、Leu、Val或Ala而B29位為Lys或Pro的人胰島素，B28Lys-B29Pro人胰島素，des(B28-B30)人胰島素，des(B27)人胰島素，des(B30)人胰島素，B29-Nε-肉豆蔻?；?des(B30)人胰島素，B29-Nε-棕櫚酰基-des(B30)人胰島素，B29-Nε-肉豆蔻?；艘葝u素，B29-Nε-棕櫚?；艘葝u素，B28-Nε-肉豆蔻?；鵏ysB28ProB29人胰島素，B28-Nε-棕櫚?；鵏ysB28ProB29人胰島素，B30-Nε-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰島素，B30-Nε-棕櫚酰基-ThrB29LysB30人胰島素，B29-Nε-(N-棕櫚?；?γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰島素，B29-Nε-(N-石膽?；?lithocholyl)-γ-谷氨?；?-des(B30)人胰島素，B29-Nε-(ω-羧基十七烷?；?-des(B30)人胰島素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)人胰島素。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該胰島素促分泌素選自磺酰脲、meglitinide和二肽基肽酶抑制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中該磺酰脲選自甲苯磺丁脲、優(yōu)降糖、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和格列本脲。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中該meglitinide選自納格列奈和瑞格列奈。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該胰島素敏化劑選自曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮、isaglitazone、達格列酮、恩格列酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該雙胍為二甲雙胍。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該α-葡糖苷酶抑制劑選自伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇和阿卡波糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該降脂化合物為他汀類、貝特類或PPARδ激動劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中該他汀選自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中該貝特類選自非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特和PPARα激動劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任意項的組合物，其中貝格列酮和該其它抗糖尿病化合物在兩個或更多個單獨的容器中提供，欲連續(xù)或同時使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任意項的組合物，其中貝格列酮和該其它抗糖尿病化合物在單一容器中提供。
15.一種治療受益于胰島素抵抗減少、血漿葡萄糖水平降低、血漿脂肪酸水平降低、血漿甘油三酯水平降低或VLDL水平降低的病癥的方法，該方法包括給需要的患者聯(lián)合施用貝格列酮和一種或多種其它抗糖尿病化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中該病癥選自II型糖尿病、血脂異常、高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、肥胖、心血管并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、高血壓、葡萄糖耐量減退、空腹葡萄糖水平受損、血漿游離脂肪酸水平增加、血漿甘油三酯水平增加、血漿極低密度脂蛋白(VLDL)水平增加。
17.一種用于以血漿VLDL水平為代價升高血漿高密度脂蛋白水平，降低血漿葡萄糖水平，降低血漿游離脂肪酸水平，降低血漿甘油三酯水平，延遲葡萄糖耐量減退發(fā)展成非胰島素依賴性II型糖尿病，或者延遲非胰島素依賴性II型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性II型糖尿病的方法，所述方法包括給需要的患者施用有效量的貝格列酮和一種或多種其它抗糖尿病化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17之任意項的方法，其中該其它抗糖尿病藥選自胰島素以及它的衍生物和類似物、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、鉀通道開放劑、胰高血糖素拮抗劑、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、葡糖激酶活化劑、RXR激動劑、激素敏感性脂酶抑制劑、糖原合酶激酶-3抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖攝入調(diào)節(jié)劑和降脂化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該胰島素，胰島素類似物或胰島素衍生物選自人胰島素，B28位為Asp、Lys、Leu、Val或Ala而B29位為Lys或Pro的人胰島素，B28Lys-B29Pro人胰島素，des(B28-B30)人胰島素，des(B27)人胰島素，des(B30)人胰島素，B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰島素，B29-Nε-棕櫚?；?des(B30)人胰島素，B29-Nε-肉豆蔻?；艘葝u素，B29-Nε-棕櫚?；艘葝u素，B28-Nε-肉豆蔻?；鵏ysB28ProB29人胰島素，B28-Nε-棕櫚?；鵏ysB28ProB29人胰島素，B30-Nε-肉豆蔻?；?ThrB29LysB30人胰島素，B30-Nε-棕櫚?；?ThrB29LysB30人胰島素，B29-Nε-(N-棕櫚?；?γ-谷氨?；?-des(B30)人胰島素，B29-Nε-(N-石膽?；?lithocholyl)-γ-谷氨?；?-des(B30)人胰島素，B29-Nε-(ω-羧基十七烷?；?-des(B30)人胰島素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)人胰島素。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該胰島素促分泌素選自磺酰脲、meglitinide和二肽基肽酶抑制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中該磺酰脲選自甲苯磺丁脲、優(yōu)降糖、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和格列本脲。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中該meglitinide選自納格列奈和瑞格列奈。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的方法、其中該胰島素敏化劑選自曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮、isaglitazone、達格列酮、恩格列酮。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該雙胍為二甲雙胍。
25.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該α-葡糖苷酶抑制劑選自伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇和阿卡波糖。
26.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該降脂化合物為他汀類、貝特類或PPARδ激動劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中該他汀選自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中該貝特選自非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特和PPARα激動劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求15-28之任意項的方法，其中該患者是肥胖的。
30.貝格列酮和一種或多種其它抗糖尿病化合物在制備治療任選肥胖患者的II型糖尿病、血脂異常、高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、肥胖、心血管并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、高血壓、葡萄糖耐量減退、空腹葡萄糖水平受損、血漿游離脂肪酸水平增加、血漿甘油三酯水平增加、血漿極低密度脂蛋白(VLDL)水平增加，或者以血漿VLDL水平為代價升高血漿高密度脂蛋白水平，降低血漿葡萄糖水平，降低血漿游離脂肪酸水平，降低血漿甘油三酯水平，延遲葡萄糖耐量減退發(fā)展成非胰島素依賴性II型糖尿病，或者延遲非胰島素依賴性II型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性II型糖尿病的藥物中的用途。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中該藥物欲用于肥胖患者。
32.根據(jù)權(quán)利要求30-31之任意項的用途，其中該抗糖尿病化合物選自胰島素以及它的衍生物和類似物、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、鉀通道開放劑、胰高血糖素拮抗劑、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、葡糖激酶活化劑、RXR激動劑、激素敏感性脂酶抑制劑、糖原合酶激酶-3抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖攝入調(diào)節(jié)劑和降脂化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中該胰島素，胰島素類似物或胰島素衍生物選自人胰島素，B28位為Asp、Leu、Lys、Val或Ala而B29位為Lys或Pro的人胰島素，B28Lys-B29Pro人胰島素，des(B28-B30)人胰島素，des(B27)人胰島素，des(B30)人胰島素，B29-Nε-肉豆蔻?；?des(B30)人胰島素，B29-Nε-棕櫚?；?des(B30)人胰島素，B29-Nε-肉豆蔻?；艘葝u素，B29-Nε-棕櫚?；艘葝u素，B28-Nε-肉豆蔻?；鵏ysB28ProB29人胰島素，B28-Nε-棕櫚?；鵏ysB28ProB29人胰島素，B30-Nε-肉豆蔻?；?ThrB29LysB30人胰島素，B30-Nε-棕櫚酰基-ThrB29LysB30人胰島素，B29-Nε-(N-棕櫚酰基-γ-谷氨?；?-des(B30)人胰島素，B29-Nε-(N-石膽?；?lithocholyl)-γ-谷氨?；?-des(B30)人胰島素，B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)-des(B30)人胰島素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷?；?人胰島素。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中該胰島素促分泌素選自磺酰脲、meglitinide和二肽基肽酶抑制劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中該磺酰脲選自甲苯磺丁脲、優(yōu)降糖、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和格列本脲。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中該meglitinide選自納格列奈和瑞格列奈。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中該胰島素敏化劑選自曲格列酮，環(huán)格列酮，吡格列酮，羅格列酮，isaglitazone，達格列酮，恩格列酮。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中該雙胍為二甲雙胍。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中該α-葡糖苷酶抑制劑選自伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇和阿卡波糖。
40.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中該降脂化合物為他汀類、貝特類或PPARδ激動劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其中該他汀選自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其中該貝特類選自非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特和PPARα激動劑。
全文摘要
提供包括將貝格列酮與一種或多種其它抗糖尿病化合物聯(lián)合給藥的治療II型糖尿病和相關(guān)病癥的方法，以及用于該治療的組合。
文檔編號A61K31/64GK1826112SQ200480020764
公開日2006年8月30日 申請日期2004年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月27日
發(fā)明者K·瓦塞爾曼, E·M·伍爾夫 申請人:雷迪研究基金會