專利名稱：灌腸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種灌腸制劑。
背景技術(shù)：
已知美沙拉秦(Mesalazine)、強(qiáng)的松龍(prednisolone)、甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松、倍他米松以及氫化可的松為用于治療節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的市售藥物中的藥理活性成分。這些藥物以口服制劑(例如片劑、丸劑、溶液劑、混懸劑或膠囊劑)、注射劑、栓劑或灌腸制劑的形式給藥。
然而，這些劑型并不能獲得令人滿意的治療效果。
例如，在使用口服制劑(片劑、丸劑、溶液劑、混懸劑和膠囊劑)進(jìn)行口服給藥、或者使用注射劑進(jìn)行靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或者腹膜內(nèi)給藥時(shí)，其中的藥理活性成分不僅被遞送至感染區(qū)域，同時(shí)還廣泛分布于體內(nèi)，因此并不能期望它們迅速產(chǎn)生療效。此外，為了使它們產(chǎn)生所需的治療效果，需要提高所施用的藥理活性成分的用量。然而，給藥量增加可能導(dǎo)致出現(xiàn)副反應(yīng)的問(wèn)題。
在使用栓劑進(jìn)行給藥時(shí)，由于藥理活性成分可以迅速到達(dá)需要治療的被感染區(qū)域，因而可以預(yù)料得到它們的迅速療效。然而，其缺點(diǎn)在于(1)栓劑只能被施用到直腸周圍的被感染區(qū)域；和(2)栓劑很容易通過(guò)肛門注入，然后在被感染區(qū)域停留較短的時(shí)間，因而不能充分發(fā)揮治療效果。
炎性腸病(inflammatory bowel diseases)是由多種因素引起的不易治療的大腸和小腸炎性疾病。在炎性腸病中，少數(shù)患者在直腸周圍具有被感染區(qū)域，而大多數(shù)患者的被感染區(qū)域是向降結(jié)腸或橫結(jié)腸大范圍延伸的。因此，使用栓劑進(jìn)行給藥并不能預(yù)期在大多數(shù)患有炎性腸病的患者中產(chǎn)生理想的治療效果。
另一方面，使用灌腸制劑進(jìn)行治療時(shí)，由于活性成分可以直接到達(dá)被感染區(qū)域，因此可以預(yù)期具有高的治療效果。然而，當(dāng)前述市售藥物以灌腸制劑的形式給藥用于治療節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，其治療效果的改善僅僅是口服制劑或注射劑的治療效果的1.2-2.3倍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種藥物，它可以為患有炎性腸病的患者提供更高的治療效果。
本發(fā)明人對(duì)藥理活性成分的改進(jìn)進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)以灌腸制劑形式給藥時(shí)，可以獲得相對(duì)于以口服制劑形式給藥而言顯著提高的治療效果。結(jié)果發(fā)明人最終發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人驚訝的事實(shí)，該事實(shí)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所不能預(yù)期的，那就是對(duì)于具有下述通式(1)的噻唑化合物或其鹽的用途而言，當(dāng)其以灌腸制劑形式給藥時(shí)，可以獲得相對(duì)于以口服制劑形式給藥而言顯著改善的治療效果。本發(fā)明正是基于上述發(fā)現(xiàn)而獲得的。
1.本發(fā)明為一種灌腸劑，其含有選自具有下述通式的噻唑化合物和其鹽中的至少一種 其中R1表示在苯基環(huán)上可以具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基作為取代基的苯基，R2表示在吡啶環(huán)上可以具有1-3個(gè)羧基作為取代基的吡啶基。
2.本發(fā)明為前面描述1的灌腸制劑，其中該噻唑化合物是6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
3.本發(fā)明為前面描述1或2的灌腸劑，其用于治療炎性腸病。
4.本發(fā)明為一種用于治療炎性腸疾病的灌腸制劑，其含有選自具有通式(1)的噻唑化合物及其鹽中的至少一種。
本發(fā)明所使用的通式(1)的噻唑化合物是已知化合物，其可以通過(guò)例如日本專利特許公開第5-51318號(hào)(JP-A-5-51318)中描述的方法制備。
具體地說(shuō)，上述通式(1)中的各基團(tuán)如下所述。
在苯基環(huán)上可以具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基作為取代基的苯基包括那些在苯基環(huán)上可以具有1-3個(gè)含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基作為取代基的苯基，例如苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-戊氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-丙氧基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基以及3-甲氧基-4-乙氧基苯基。
在吡啶環(huán)上可以具有1-3個(gè)羧基作為取代基的吡啶基包括，例如吡啶基、2-羧基吡啶基、3-羧基吡啶基、4-羧基吡啶基、2，3-二羧基吡啶基、3，4-二羧基吡啶基、2，4-二羧基吡啶基、3，5-二羧基吡啶基、3，6-二羧基吡啶基、2，6-二羧基吡啶基以及2，4，6-三羧基吡啶基。
在由本發(fā)明通式(I)所代表的噻唑化合物中，那些具有堿性基團(tuán)的化合物可以與常規(guī)可藥用酸方便地形成鹽。這類酸的實(shí)例是無(wú)機(jī)酸例如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸和氫溴酸；有機(jī)酸例如乙酸、對(duì)甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸和苯甲酸。
在由本發(fā)明通式(I)所代表的噻唑化合物中，那些具有酸性基團(tuán)的化合物可以與可藥用堿性化合物方便地形成鹽。這類堿性化合物的實(shí)例是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉和碳酸氫鉀。
本發(fā)明的噻唑化合物包括光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明的灌腸制劑包括一種或兩種或者更多種具有通式(1)的噻唑化合物及其鹽作為藥理活性成分。
本發(fā)明的灌腸制劑可以采取溶液劑、混懸劑、zol和凝膠劑形式中的任何一種形式。
本發(fā)明灌腸制劑的溶液劑形式可以通過(guò)將藥理活性成分溶解于含水溶劑或非水溶劑中而制備得到。這類含水溶劑包括例如水。這類非水溶劑包括例如丙三醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇和植物油。
如果需要的話，本發(fā)明的灌腸制劑可以含有已知的賦型劑，例如增稠劑、緩沖劑、防腐劑和pH調(diào)節(jié)劑。
這類增稠劑包括例如羧甲基纖維素鈉和羧乙烯基聚合物。
這類緩沖劑包括例如磷酸氫鈉、醋酸鈉和三(羥甲基)氨基甲烷。
這類防腐劑包括例如依地酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯和焦亞硫酸鈉。
這類pH調(diào)節(jié)劑包括例如氫氧化鈉和鹽酸。
本發(fā)明灌腸制劑中所含的藥理活性成分的用量并不受任何特定限制，可以在較大的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)選擇。通常，其在灌腸制劑中的含量?jī)?yōu)選為大約0.001-70重量％。
本發(fā)明的灌腸制劑通過(guò)已知的方法給藥，例如直腸給藥。
所施用本發(fā)明灌腸制劑的用量可以適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)其使用、患者年齡、性別和其它條件、以及疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇。通常，所施用的灌腸制劑應(yīng)保證給藥的藥理活性成分用量?jī)?yōu)選為大約0.02-2000mg/kg體重/天。
本發(fā)明的灌腸制劑適合用于治療炎性腸病。如上所述，炎性腸病是由多種因素引起的不易治療的大腸和小腸炎性疾病。炎性腸疾病包括例如潰瘍性結(jié)腸炎，它是由各種作用于結(jié)腸粘膜從而導(dǎo)致結(jié)腸腐蝕或形成結(jié)腸潰瘍的多種不確定因素引起的彌散性非特異性炎癥；克羅恩氏病(Crohn′s disease)，它是由各種導(dǎo)致結(jié)腸纖維化或潰瘍的不確定因素引起的非特異性肉芽腫炎性疾??；貝切特氏病(Behcet′s disease)中腸道所表現(xiàn)出來(lái)的病理性變化，它是一種慢性系統(tǒng)性炎性疾??；出血性直腸潰瘍；回腸囊化(ileal pouchitis)；腸結(jié)核；缺血性結(jié)腸炎；藥物誘導(dǎo)的結(jié)腸炎；輻射誘導(dǎo)的結(jié)腸炎；以及感染性結(jié)腸炎。
與炎性腸病相關(guān)的癥狀包括例如腹痛、全身不適、腹瀉、黑糞癥、陽(yáng)性潛血、發(fā)燒、厭食、體重減輕、貧血、腸梗阻、積聚(abdominalmass)、惡心、嘔吐、腹膜炎和粘液糞癥狀。
使用本發(fā)明的灌腸制劑所顯示出的抗炎性腸病的治療作用大約比使用相同配方的口服形式所獲得的治療作用有效10倍，因此可以顯著降低所使用制劑的用量，從而在相當(dāng)程度上抑制了副作用的出現(xiàn)。
使用本發(fā)明的灌腸制劑可以保證藥理活性成分迅速到達(dá)需要接受治療的被感染區(qū)域，因此在快速產(chǎn)生療效方面，這種制劑能夠改善治療效果。
完成本發(fā)明的最佳方式下面參照實(shí)施例和藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。


將三(羥甲基)氨基甲烷、氫氧化鈉(增溶劑)和鹽酸(pH調(diào)節(jié)劑)溶解于純化水中，制備得到pH為9.3的溶液。然后將藥理活性成分(6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)和羧甲基纖維素鈉溶解于上述溶液中，制備得到灌腸制劑。
(1)大鼠的結(jié)腸炎模型的制備結(jié)腸炎的大鼠模型按照Morris等人的方法(Morris GP等人，Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in therat colon.Gasteroenterology，96795-803，1989)制備。具體地說(shuō)，大鼠絕食大約24小時(shí)后用乙醚麻醉。將Teflon導(dǎo)管(注冊(cè)商標(biāo))沿肛門插入結(jié)腸內(nèi)腔中。導(dǎo)管的頂部從肛門算進(jìn)入8cm，向結(jié)腸中注入0.25mlTNBS溶液(在50％乙醇中的最終濃度為60mg/mL)。大鼠在TNBS注入(第0天)后以垂直位置保持30秒鐘。
在注入TNBS一天后(第1天)，使用分層隨機(jī)抽樣法將大鼠根據(jù)體重隨機(jī)分成下述的四組。各組情況如下所示組A載體對(duì)照組組B該組施用的藥理活性成分用量為0.1mg/kg/天組C該組施用的藥理活性成分用量為0.3mg/kg/天組D該組施用的藥理活性成分用量為1mg/kg/天(2)藥理活性成分的給藥通過(guò)經(jīng)肛門插入結(jié)腸內(nèi)腔中的Teflon導(dǎo)管(注冊(cè)商標(biāo))，在有知覺(jué)的大鼠的肛門邊緣向口8cm處遞送入所述藥理活性成分及其載體。從第1天起連續(xù)7天在早晨每天給藥一次。
(3)對(duì)腹瀉的評(píng)價(jià)在第8天，大鼠用乙醚麻醉，放血處死。切除盲腸末端至肛門的結(jié)腸，縱切開口，對(duì)結(jié)腸切除物處的排泄物進(jìn)行肉眼評(píng)估。如果排泄物為非固體的話，將認(rèn)定其為腹瀉。在結(jié)腸中無(wú)排泄物的大鼠被排除在腹瀉評(píng)價(jià)之外。
(4)統(tǒng)計(jì)分析將出現(xiàn)腹瀉次數(shù)的結(jié)果表達(dá)為各組中出現(xiàn)腹瀉大鼠的比例。在載體對(duì)照組(組A)和施用藥理活性成分的各組(組B-D)之間按照費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)法(雙側(cè))完成統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)所得到的分析結(jié)果進(jìn)行Bonferroni校正(即考慮多樣性)。
將統(tǒng)計(jì)顯著性定義為p＜0.05。
(5)結(jié)果組A、B、C和D中出現(xiàn)腹瀉的幾率分別為73.9％(17/23)、33.3％(7/21，p＝0.0432)、20.0％(5/25，p＝0.0011)和20.0％(4/20，p＝0.0020)。在所有施用藥理活性成分的組(組B-D)中出現(xiàn)腹瀉的幾率相對(duì)于載體對(duì)照組(組A)而言明顯減少。
上述結(jié)果表明，在出現(xiàn)結(jié)腸障礙后連續(xù)7天(每天1次)灌腸施用用量為0.1-1mg/kg/天的藥理活性成分，可以顯著減少腹瀉出現(xiàn)的次數(shù)，而后者是大鼠的結(jié)腸炎模型中一個(gè)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。
另外，在同一大鼠結(jié)腸炎模型中口服上述藥理活性成分后出現(xiàn)的腹瀉幾率表明，口服1mg/kg/天的藥理活性成分是明顯有效的；然而，當(dāng)所施用藥理活性成分的用量低于1mg/kg/天時(shí)，觀察到出現(xiàn)腹瀉的幾率無(wú)明顯降低。這表明當(dāng)上述藥理活性成分是直腸內(nèi)給藥時(shí)，施用與口服給藥用量的十分之一量即能觀察到顯著的障礙抑制效果。
權(quán)利要求
1.一種灌腸制劑，它包括選自具有下述通式的噻唑化合物和其鹽中的至少一種 其中R1表示在苯基環(huán)上可以具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基作為取代基的苯基，R2表示在吡啶環(huán)上可以具有1-3個(gè)羧基作為取代基的吡啶基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的灌腸制劑，其中該噻唑化合物是6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的灌腸制劑，其用于治療炎性腸病。
4.一種通過(guò)向有該需要的患者施用灌腸制劑來(lái)治療炎性腸病的方法，所述灌腸制劑包括選自具有下述通式的噻唑化合物和其鹽中的至少一種 其中R1表示在苯基環(huán)上可以具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基作為取代基的苯基，R2表示在吡啶環(huán)上可以具有1-3個(gè)羧基作為取代基的吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該噻唑化合物是6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
6.一種化合物用于制備治療炎性腸病的藥物的用途，所述藥物為灌腸制劑，其包括選自具有下述通式的噻唑化合物和其鹽中的至少一種 其中R1表示在苯基環(huán)上可以具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基作為取代基的苯基，R2表示在吡啶環(huán)上可以具有1-3個(gè)羧基作為取代基的吡啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該噻唑化合物是6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種有效治療炎性腸病的灌腸制劑。本發(fā)明的灌腸制劑包括選自具有下述通式的噻唑化合物和其鹽中的至少一種，其中R
文檔編號(hào)A61P1/00GK1826114SQ20048002070
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2004年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月17日
發(fā)明者前田高志, 長(zhǎng)本尚, 千尋正利 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社