專利名稱：鹽酸吡格列酮緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療糖尿病的藥物組合物，特別涉及以鹽酸吡格列酮為原料制備而 成的一種藥物組合物緩釋口服制劑。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes mellitus )是由于機(jī)體胰島素組織破壞不能產(chǎn)生足夠的胰島素或機(jī) 體不能適當(dāng)?shù)乩靡葝u素從而引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂的一種綜合癥，隨著糖 尿病得病時(shí)間的延長(zhǎng)，身體內(nèi)的代謝紊亂得不到很好的控制，可導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、血管和 心臟、器官的慢性并發(fā)癥，以致最終發(fā)生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風(fēng)或心肌梗死，甚 至危及生命。n型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常見類型，其主要病因是胰島素 抗性，故不宜長(zhǎng)期使用胰島素治療，而磺酰脲類、雙胍類藥物不良反應(yīng)較明顯，許多病人不 易接受。近年來開發(fā)的一類不刺激胰島素分泌，通過增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素敏感性而起效的降 血糖藥物即噻唑垸二酮類衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，環(huán) 格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人體內(nèi)胰島素抗性，糾正糖及脂質(zhì)代 謝紊亂，直接改善高糖毒性。此類藥物具有不良反應(yīng)較小，治療時(shí)不會(huì)引起低血糖反應(yīng)等特 性， 一問世便受到臨床的廣泛關(guān)注。[藥理作用]吡格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑。作用機(jī)制與胰島 素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并 減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，本品不是一個(gè)胰島素促分泌藥。其作用機(jī)制是高選擇性 的激動(dòng)過氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體Y [PPAR- Y ]，PPAR- Y的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄 糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品可減少胰島素抵抗的高血糖、 高胰島素血癥及高三酰甘油。本品引起的代謝變化導(dǎo)致了依賴胰島素的組織應(yīng)答的增加。由 于本品提高了循環(huán)胰島素的作用(即降低胰島素抵抗)，因此它不能降低缺乏內(nèi)源性胰島素的 動(dòng)物模型的血糖。[適應(yīng)證]II型糖尿病(或非胰島素依賴性糖尿病，NADDM)。[臨床評(píng)價(jià)]臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰 島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙。作用至少可持續(xù)1年，在臨床對(duì)照試驗(yàn) 中，吡格列酮與磺酰脲、二甲雙胍或胰島素合用，能提高療效。吡格列酮的臨床試驗(yàn)還選擇 了脂類異?；颊?，患者經(jīng)吡格列酮治療，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC則無(wú)一致性的改變。糖尿病屬于終身性疾病，根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科技水平還無(wú)法治愈糖尿病，只能控制和緩解。 對(duì)于糖尿病患者來說得常年服用藥物進(jìn)行治療和緩解，所以現(xiàn)急需一種奏效時(shí)間長(zhǎng)，服藥次 數(shù)少的一種藥物，來滿足患者的要求，本發(fā)明正是滿足了這一要求。治療糖尿病藥物吡格列酮，現(xiàn)國(guó)內(nèi)上市的有鹽酸吡格列酮片和鹽酸吡格列酮膠囊。 鹽酸吡格列酮片，是以鹽酸吡格列酮為化學(xué)原料制備而成的一種口服制劑，具有改善胰 島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙作 用，用于治療2型糖尿病的口服片劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效確切，是臨床和家庭用于治療此類 病癥的常用藥物。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、 吸收較差、血藥濃度不平穩(wěn)，服藥次數(shù)多，肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影 響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備 過程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染， 一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造 成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較 高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社 會(huì)的總體健康水平。中國(guó)發(fā)明專利公開了一種專利號(hào)為200510066001.7的鹽酸吡格列酮滴丸及其制備方法， 該專利雖然克服了片劑、膠囊等口服制劑之不足，具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效 等優(yōu)點(diǎn)，但具有患者每天服藥次數(shù)多，不具有長(zhǎng)效功能。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療n型糖尿病的口服藥物制劑之不足，提供一種生 物利用度高，并具有釋藥可控，奏效時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，血藥濃度平穩(wěn)，價(jià)格低廉，且在 生產(chǎn)中無(wú)污染的藥物組合物口服制劑鹽酸吡格列酮緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮 緩釋滴丸，以鹽酸吡格列酮為化學(xué)原料，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的 可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸主要原料1 1.鹽酸吡格列酮[英文名稱
Pioglitazonehydrochloride [商品名稱]Actos[化學(xué)名稱](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]芐基]-2，4]噻唑烷二酮鹽酸鹽 [化學(xué)結(jié)構(gòu)式]<formula>formula see original document page 4</formula>2基質(zhì)親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成2.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、 上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯和上述可藥用載體中的一種 或兩種以上的混合物；3組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸由10-40%鹽酸吡格列酮和60—90%的基質(zhì)，基質(zhì)包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料。 4.制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的鹽酸吡格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。上述制備方法中，所述加熱熔融時(shí)的溫度為50'C 8(TC。 上述制備方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液體石蠟。 上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30'C 5(TC，底部的溫度為-2'C l(TC。[有益效果lII型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常見類型，其主要病因是胰島素 抗性，故不宜長(zhǎng)期使用胰島素治療，而磺酰脲類、雙胍類藥物不良反應(yīng)較明顯，許多病人不 易接受。近年來開發(fā)的一類不刺激胰島素分泌，通過增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素敏感性而起效的降 血糖藥物即噻唑烷二酮類衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，環(huán) 格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人體內(nèi)胰島素抗性，糾正糖及脂質(zhì)代 謝紊亂，直接改善高糖毒性。此類藥物具有不良反應(yīng)較小，治療時(shí)不會(huì)引起低血糖反應(yīng)等特 性， 一問世便受到臨床的廣泛關(guān)注。鹽酸吡格列酮片，是以鹽酸吡格列酮為化學(xué)原料制備而成的一種口服制劑，具有改善胰 島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙作 用，用于治療2型糖尿病的口服片劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效確切，是臨床和家庭用于治療此類 病癥的常用藥物。發(fā)明專利公開了一種專利號(hào)為200510066001.7的鹽酸吡格列酮滴丸及其制備方法，該專 利雖然克服了片劑、膠囊等口服制劑之不足，具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效等優(yōu) 點(diǎn)，但具有患者每天服藥次數(shù)多，不具有長(zhǎng)效功能。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、 吸收較差、血藥濃度不平穩(wěn)，服藥次數(shù)多，肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影 響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備 過程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染， 一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較 高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社 會(huì)的總體健康水平。本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸與上述劑型相比具有以下有益效果1. 本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為 基質(zhì)，與鹽酸吡格列酮一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中， 藥物的總表面積增大，因基質(zhì)有親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；?溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效等作用。又 因基質(zhì)有疏水性，使藥物具有緩釋釋藥，達(dá)到長(zhǎng)效功能。2. 本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸,與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收， 不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會(huì)在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留 的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時(shí)還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。3. 本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸把鹽酸吡格列酮與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不 相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行， 無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。4. 制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。5. 制備滴丸的生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50%左右，且與口服液相比，滴丸 的劑量準(zhǔn)確，從而使得患者服用計(jì)量容易控制。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述鹽酸吡格列酮緩釋滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。 第一組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 25X， PEG6000 20%， PEG1500 15%，硬脂酸15 %，單硬脂酸甘油酯15%，原料鹽酸吡格列酮10%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的鹽酸吡格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為50°C，冷凝液上部的溫度為35 °C，底部的溫度為0'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為37~52%， 6小時(shí)累積釋放百分率為61~80%， 10 小時(shí)累積釋放百分率為80 92%，圓整度較好，硬度較好。第二組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 30%， PEG6000 10%，聚乙烯吡咯烷酮5%，硬 脂酸10%，巴西棕桐酸5%，原料鹽酸吡格列酮40%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使 之溶融，加入相應(yīng)比例的鹽酸吡格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的藥液滴 入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為7CTC，冷凝液上部的溫度為35 °C，底部的溫度為-2匸；成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為48% 66%， 6小時(shí)累積釋放百分率為65 82%，10小時(shí)累積釋放百分率為82 97%，圓整度較好，硬度較好。 第三組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 30%， PEG1500 10%，聚乙烯吡咯烷酮5%，單 硬脂酸甘油酯17%，巴西棕桐酸3%，原料鹽酸吡格列酮35%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱 并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的鹽酸吡格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融 的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為75'C，冷凝液上部的溫度 為40'C，底部的溫度為3'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為370% 60%， 6小時(shí)累積釋放百分率為62 81%， 10小時(shí)累積釋放百分率為80 94%，圓整度較好，硬度較好。第四組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 40W，聚乙烯吡咯垸酮15%，單硬脂酸甘油酯7 %，硬脂酸20%，巴西棕桐酸3%，原料鹽酸吡格列酮15%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并 攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的鹽酸吡格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的 藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為80'C，冷凝液上部的溫度為 50'C，底部的溫度為10'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為42% 60%， 6h累積釋放百分率為61 78%， 10h累 積釋放百分率為72~91%，圓整度較好，硬度較好。第五組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG6000 40X， PEG1500 25%，硬脂酸10%，單硬脂酸甘 油酯5%，原料鹽酸吡格列酮20%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng) 比例的鹽酸吡格列酮，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的 冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為55'C，冷凝液上部的溫度為35'C，底部的溫度為8'C; 成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為45% 68%， 6h累積釋放百分率為65 83%， 10h累 積釋放百分率為78~94%，圓整度較好，硬度較好。第六組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 40X， PEG1500 17%，硬脂酸15%，單硬脂酸甘 油酯3%，巴西棕桐酸5%，原料鹽酸吡格列酮20%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使 之溶融，加入相應(yīng)比例的鹽酸吡格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的藥液滴 入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為80'C，冷凝液上部的溫度為40 'C，底部的溫度為0'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為38%~62%， 6h累積釋放百分率為65 77%， 10h累 積釋放百分率為80 93%，圓整度較好，硬度較好。
權(quán)利要求
1. 一種用于治療2型糖尿病的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸，以鹽酸吡格列酮為原料，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體按一定組分構(gòu)成一起制備而成，其中1.1鹽酸吡格列酮[英文名稱]Pioglitazonehydrochloride[化學(xué)名稱](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]芐基]-2，4]噻唑烷二酮鹽酸鹽[化學(xué)結(jié)構(gòu)式]id="icf0001" file="S2008101118382C00011.gif" wi="104" he="16" top= "83" left = "61" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>1.2所述親水性骨架材料是由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3所述疏水性骨架材料是由硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯和上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.4所述組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸由10-40％鹽酸吡格列酮和60-90％的基質(zhì)，基質(zhì)包括40-80％親水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸吡格列酮緩釋滴丸，其特征在于制備方法如下 先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的鹽酸吡格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷 凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述加熱熔融時(shí)的溫度為50'C 8(TC。
4、根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液 體石蠟。
5、根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為3(TC 50'C，底 部的溫度為-2'C l(TC。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療糖尿病的藥物組合物，特別涉及以鹽酸吡格列酮為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療II型糖尿病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有釋藥可控，奏效時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，血藥濃度平穩(wěn)，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的藥物組合物口服制劑鹽酸吡格列酮緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮緩釋滴丸，以鹽酸吡格列酮為化學(xué)原料，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101269040SQ200810111838
公開日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司