專利名稱：作為ppar激動(dòng)劑的取代4－烷氧基噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是新型的取代噁唑衍生物、它們的制造方法以及作為藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)化合物 其中R1是烷基，氟代低級(jí)烷基，環(huán)烷基，雙環(huán)環(huán)烷基或者三環(huán)環(huán)烷基；R2是氫，低級(jí)烷基或氟代低級(jí)烷基；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫，羥基，鹵素，低級(jí)烷基，氟代低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氟代低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，或者低級(jí)鏈烯基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫，或者R3和R4相互結(jié)合，和它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，R3和R4一起為-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-(CH2)2-3-，-(CH2)2-3-O-，或者-(CH2)3-5-，且R5和R6如上所定義，R7是低級(jí)烷基，氟代低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，芳基或芳基-低級(jí)烷基；R8產(chǎn)是氫或低級(jí)烷基；N是1、2或3；以及其藥用鹽和/或藥用酯。
過氧化物酶體增生物活化受體(PPAR’s)是核激素受體超家族的成員，是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體-活化的轉(zhuǎn)錄因子?，F(xiàn)在已經(jīng)確定和克隆了其多個(gè)亞型，包括PPARα、PPARβ(也已知為PPAR6)和PPARγ。至少存在兩個(gè)主要PPARγ異型，PPARγ1在大多數(shù)組織中普遍表達(dá)，而更長(zhǎng)的異型PPARγ2被發(fā)現(xiàn)幾乎只存在于脂肪細(xì)胞中。與此相反，PPARα主要在肝、腎和心臟中表達(dá)。PPAR’s調(diào)節(jié)多種體內(nèi)響應(yīng)，包括葡萄糖-和脂質(zhì)-體內(nèi)平衡，細(xì)胞分化，炎癥反應(yīng)和心血管情況。
糖尿病是一種患者控制血糖濃度能力被削弱的疾病，原因在于患者部分喪失了對(duì)胰島素作用正確響應(yīng)的能力。II型糖尿病(T2D)，通常稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發(fā)達(dá)國家中有占糖尿病患者的80-90％。這類患者胰腺的胰島仍然在制造胰島素，但是，靶器官，主要有肌肉、肝和脂肪組織卻表現(xiàn)出對(duì)胰島素刺激的深度抗性，而通過制造非生理性的大量胰島素進(jìn)行身體補(bǔ)償?？墒窃诩膊⊥砥?，由于胰腺衰竭而胰島素分泌減少。除此之外，T2D是代謝性心血管病綜合癥。和T2D相關(guān)的并發(fā)癥有，例如胰島素抗性，血脂異常，高血壓，內(nèi)皮功能紊亂和炎性動(dòng)脈粥樣硬化。
當(dāng)前首推的糖尿病療法一般包括低脂肪、低糖飲食和鍛煉。但是，順應(yīng)性可能被減輕，而且隨著疾病的發(fā)展，服用低血糖藥，例如磺酰脲和二甲雙胍變得必不可少。最近提出了一類有希望的新藥，該藥使患者對(duì)自身的胰島素再次敏感(胰島素敏化劑)，從而將血糖和甘油三酯恢復(fù)到正常水平，由此消除或者至少減少對(duì)外源性胰島素的需求。吡格列酮(Pioglitazone)(ActosTM)和羅西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動(dòng)劑，是在幾個(gè)國家中被批準(zhǔn)用于NIDDM的首批代表性藥物。但是，這些化合物受困于其副作用，包括罕見但是非常嚴(yán)重的肝毒性(如使用曲格列酮時(shí)所觀察到的)，而且這些藥物使人體重增加。因此，迫切需要新的、更好和更有效的NIDDM治療藥物。最近研究表明PPARα和PPARγ的共激動(dòng)性可能得到具有增強(qiáng)治療潛力的化合物，即這種化合物除了使葡萄糖和胰島素水平正常外，還應(yīng)當(dāng)改善脂質(zhì)分布(Keller和WahliTrends Endocrin.Metab.1993；4291-296，Macdonald和LaneCurrent Biology第5卷618-621頁(1995))。最近的觀察資料還暗示PPARα媒介的影響與胰島素敏化無關(guān)，可能繼發(fā)導(dǎo)致脂質(zhì)的減少(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；27516638-16642)。因此，預(yù)期將PPARα活性結(jié)合到PPARγ激動(dòng)劑中將會(huì)得到更有效的糖尿病治療和/或預(yù)防藥物。
本發(fā)明的新化合物優(yōu)于本領(lǐng)域已知的那些化合物，因?yàn)檫@些化合物同時(shí)而且非常有效地與PPARα和PPARγ結(jié)合并激活它們。因此，這些化合物將PPARγ激活的降血糖效果和PPARα激活的抗脂質(zhì)異常效果結(jié)合在一起，從而減少血漿葡萄糖和胰島素(＝胰島素敏化作用)，降低甘油三酯并增加HDL膽固醇(＝改善脂質(zhì)整體水平)。此外，這種化合物還可以降低LDL膽固醇，降低血壓并削弱炎性動(dòng)脈粥樣硬化。由于PPARα和γ共激動(dòng)劑(coagonists)致力于T2D疾病綜合癥的多個(gè)方面，與本領(lǐng)域已知的化合物相比，預(yù)期會(huì)有增強(qiáng)的治療潛力。
本發(fā)明化合物還表現(xiàn)出比已知化合物改善的藥理學(xué)性質(zhì)。
除非另外說明，如下的定義用于說明和限定此處用來描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
本說明書中，術(shù)語“低級(jí)”用以表示由1～7個(gè)、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“保護(hù)基”指的是諸如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亞胺衍生物的基團(tuán)，該基團(tuán)被用來臨時(shí)封閉官能團(tuán)的反應(yīng)性。眾所周知的保護(hù)基是，例如可用于保護(hù)氨基的叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯基亞甲基，或者可用于保護(hù)羧基的低級(jí)烷基-、3-三甲基甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
術(shù)語“烷基”，單獨(dú)或者和其他基團(tuán)組合在一起時(shí)，指的是1～20個(gè)碳原子、優(yōu)選1～16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1～10個(gè)碳原子的支化或直鏈一價(jià)飽和脂肪烴基。
術(shù)語“低級(jí)烷基”，單獨(dú)或者和其他基團(tuán)組合在一起時(shí)，指的是1～7個(gè)碳原子、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的支化或直鏈一價(jià)烷基。其實(shí)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
術(shù)語“氟代低級(jí)烷基”指的是被氟單-或多取代的低級(jí)烷基，優(yōu)選氟原子的數(shù)量最高為6。氟代低級(jí)烷基的實(shí)例有，例如CF3、CF3CH2和(CF3)2CH。
術(shù)語“烷氧基”指的是R′-O-基團(tuán)，其中R′是烷基。術(shù)語“低級(jí)烷氧基”指的是R′-O-基團(tuán)，其中R′是低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。
術(shù)語“氟代低級(jí)烷氧基”指的是R″-O-基團(tuán)，其中R″是氟代低級(jí)烷基。氟代低級(jí)烷氧基的實(shí)例有，例如CF3-O、CF3CH2-O和(CP3)2CH-O。
單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”，表示含一個(gè)烯鍵和2～8個(gè)、優(yōu)選2～6個(gè)、特別優(yōu)選2～4個(gè)碳原子的直鏈或支化烴殘基。鏈烯基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選實(shí)例是2-丙烯基。
術(shù)語“環(huán)烷基”指的是含3～10個(gè)碳原子、優(yōu)選3～6個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可以任選被低級(jí)烷基取代。未取代的環(huán)烷基是優(yōu)選的。
術(shù)語“雙環(huán)環(huán)烷基”指的是含兩個(gè)稠合的或橋連環(huán)烷基的、8～12個(gè)碳原子的一價(jià)基團(tuán)，例如六氫茚滿基、十氫化萘或降冰片烷基。雙環(huán)環(huán)烷基可以任選被低級(jí)烷基取代。未取代的雙環(huán)環(huán)烷基是優(yōu)選的。
術(shù)語“三環(huán)環(huán)烷基”指的是含三個(gè)稠合的或橋連環(huán)烷基的、10～13個(gè)碳原子的一價(jià)基團(tuán)，例如金剛烷基。三環(huán)環(huán)烷基可以任選被低級(jí)烷基取代。未取代的三環(huán)環(huán)烷基是優(yōu)選的。
術(shù)語“芳基”涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，該基團(tuán)可以任選被單-或多-取代，特別是被鹵素、羥基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、羧基、氨基羰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基和/或苯氧基單-或二-取代。優(yōu)選的取代基是鹵素、CF3、低級(jí)烷基和/或低級(jí)烷氧基。
術(shù)語“藥用鹽”包含通式(I)化合物和藥用堿形成的鹽，例如堿金屬鹽，如Na-和K-鹽，堿土金屬鹽，如Ca-和Mg-鹽，以及銨或取代銨鹽，例如三甲基銨鹽。術(shù)語“藥用鹽”也涉及這種鹽。
通式(I)化合物也可以被溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制造過程中實(shí)現(xiàn)，或者在如下情況下發(fā)生，例如作為最初無水的通式(I)化合物吸濕性的結(jié)果(水合作用)。術(shù)語藥用鹽也包括藥用溶劑化物。
術(shù)語“藥用酯”包含通式(I)化合物的衍生物，其中羧基被轉(zhuǎn)化成酯。低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基、單或二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基、嗎啉代-低級(jí)烷基、吡咯烷子基-低級(jí)烷基、哌啶子基-低級(jí)烷基、哌嗪子基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-哌嗪-低級(jí)烷基和芳烷基酯是合適酯的實(shí)例。甲基、乙基、丙基、丁基和芐基酯是優(yōu)選的酯。特別優(yōu)選甲基和乙基酯。術(shù)語“藥用酯”還包括通式(I)化合物，其中已經(jīng)用對(duì)活體無毒的無機(jī)或有機(jī)酸，例如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等將化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯。
具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)化合物 其中R1是烷基，氟代低級(jí)烷基，環(huán)烷基，雙環(huán)環(huán)烷基或者三環(huán)環(huán)烷基；R2是氫，低級(jí)烷基或氟代低級(jí)烷基；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫，羥基，鹵素，低級(jí)烷基，氟代低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氟代低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，或者低級(jí)鏈烯基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫，或者R3和R4相互結(jié)合，和它們所連的碳原子一起形成環(huán)，R3和R4在一起為-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-(CH2)2-3-，-(CH2)2-3-O-，或者-(CH2)3-5-，且R5和R6如上所定義，R7是低級(jí)烷基，氟代低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，芳基或芳基-低級(jí)烷基；R8是氫或低級(jí)烷基；
n是1、2或3；以及其藥用鹽和/或藥用酯。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是R1為低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)環(huán)烷基或者三環(huán)環(huán)烷基的化合物。更優(yōu)選R1為低級(jí)烷基或環(huán)烷基的化合物，最優(yōu)選R1為叔丁基、2，2-二甲基-丙基、環(huán)丙基或環(huán)己基的化合物。如果R1是烷基，則優(yōu)選含1～10個(gè)碳原子的烷基。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是低級(jí)烷基，更優(yōu)選甲基。
此外還優(yōu)選如上所定義的通式(I)化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫；或者還優(yōu)選R3和R4相互結(jié)合，和它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，R3和R4在一起為-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-，且R5和R6是氫。還優(yōu)選如上定義的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，且其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫，特別是R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或甲基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫的化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式(I)化合物，其中R3和R4相互結(jié)合，和它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，且R3和R4一起為-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-，R5和R6是氫。因此，這種化合物分別是通式(Ia)或(Ib)的化合物。
更優(yōu)選的通式(I)化合物是R7是低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，特別是乙基、正丙基、異丙基或丁-3-烯基的化合物。也優(yōu)選R8是氫的通式(I)化合物。還優(yōu)選的是n為1或2、更優(yōu)選為2的通式(I)化合物。
通式(I)化合物的可藥用鹽和通式(I)化合物的可藥用酯各自組成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。特別優(yōu)選的是通式(I)化合物。
此外，本發(fā)明化合物的S-對(duì)映體也和優(yōu)選實(shí)施方案有關(guān)。因此，通式(Ic)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如前面所定義，也是優(yōu)選的。
優(yōu)選的通式(I)化合物選自(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-丙氧基-丙酸，(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸，(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-甲氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-甲氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸，3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸，3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-乙氧基-丙酸，3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-異丙氧基-丙酸，3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸，3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸，3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-異丙氧基-丙酸，3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-乙氧基-丙酸，3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-丙氧基-丙酸，3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-異丙氧基-丙酸，3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-丙氧基-丙酸，3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-異丙氧基-丙酸，3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸，3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-異丙氧基-丙酸，3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-丙氧基-丙酸，[外消旋]-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-甲氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，2-異丙氧基-3-{4-[2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
2-異丙氧基-3-{4-[3-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，2-異丙氧基-3-{4-[2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-(2-乙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[2-(2-乙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(1-乙基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸，和2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(1-乙基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸，以及其藥用鹽和/或藥用酯。
特別優(yōu)選的通式(I)化合物選自(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸，和[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，以及其藥用鹽和/或藥用酯。
通式(I)化合物可以含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，且可以以如下形式存在光學(xué)純對(duì)映體；對(duì)映體混合物，例如外消旋物；光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體；非對(duì)映異構(gòu)體混合物；非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物或者非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物的混合物?？梢杂萌缦路椒▉慝@取光學(xué)活性形式的化合物，例如用不對(duì)稱合成或者不對(duì)稱色譜法(采用手性吸附劑或洗脫液進(jìn)行層析)拆分外消旋物。本發(fā)明包括所有這些形式的化合物。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的通式(I)化合物可以在官能團(tuán)上衍生得到可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。可以在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)母體化合物的生理上可接受的和易代謝的衍生物也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是制造上面所定義的通式(I)化合物的方法，該方法包括去除通式(II)化合物中的保護(hù)基 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如前面所定義，PG是保護(hù)基。
通式(II)化合物中可能的保護(hù)基PG為，例如可用于保護(hù)相應(yīng)羧基的低級(jí)烷基-、β-三甲基甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。低級(jí)烷基酯保護(hù)基可以在諸如LiOH或NaOH的堿存在下，在溶劑中，例如H2O、乙醇、四氫呋喃或二噁烷，或者這些溶劑的混合物中，在例如10～50℃的溫度下被除去。β-三氯乙基酯保護(hù)基可以在Zn存在下，在乙酸中，在例如10～50℃的溫度下被除去。β-三甲基甲硅烷基乙基酯保護(hù)基可以在氟化四丁基銨存在下，在四氫呋喃中，在例如20～65℃的溫度下被除去。將上面所定義的通式(II)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽的方法是本領(lǐng)域已知的。
當(dāng)按照上述方法制備時(shí)，本發(fā)明還涉及上面所定義的通式(I)化合物。
如上所述，本發(fā)明通式(I)化合物可以用作治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這種疾病的實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，脂質(zhì)和膽固醇水平增加，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合病癥，內(nèi)皮功能紊亂，促凝血狀態(tài)，血脂異常，多囊卵巢綜合癥，炎性疾病(例如冠狀疾病，炎性腸病，結(jié)腸炎，胰腺炎，膽汁郁積/肝纖維化，以及具有炎性成分的疾病，例如阿爾茨海默病或受損/可改進(jìn)的認(rèn)知功能)，以及增殖性疾病(癌癥，例如脂肉瘤，結(jié)腸癌，前列腺癌，胰腺癌和乳癌)。作為治療和/或預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病藥物的用途是優(yōu)選的。
本發(fā)明因此還涉及含上面所定義的化合物和藥用載體和/或佐劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的如上定義的化合物，特別是治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)的上述化合物。這種疾病的實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，脂質(zhì)和膽固醇水平增加，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合病癥，內(nèi)皮功能紊亂，促凝血狀態(tài)，血脂異常，多囊卵巢綜合癥，炎癥和增殖性疾病，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物給藥通式(I)化合物。這種疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，脂質(zhì)和膽固醇水平增加，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合病癥，內(nèi)皮功能紊亂，促凝血狀態(tài)，血脂異常，多囊卵巢綜合癥，炎癥和增殖性疾病，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病。
本發(fā)明還涉及如上定義化合物用于治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的用途。這種疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，脂質(zhì)和膽固醇水平增加，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合病癥，內(nèi)皮功能紊亂，促凝血狀態(tài)，血脂異常，多囊卵巢綜合癥，炎癥和增殖性疾病，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病。
此外，本發(fā)明涉及如上定義化合物用于制備治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)疾病的藥物的用途。這種疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，脂質(zhì)和膽固醇水平增加，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合病癥，內(nèi)皮功能紊亂，促凝血狀態(tài)，血脂異常，多囊卵巢綜合癥，炎癥和增殖性疾病，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病。這種藥物包含如上定義的化合物。
可以用下面給出的方法、實(shí)施例中給出的方法或者類似的方法來制造通式(I)化合物。各個(gè)反應(yīng)步驟的合適反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原材料是可以購買到的，或者可以用類似于下面給出的方法、正文中或?qū)嵤├兴齾⒖嘉墨I(xiàn)中描述的方法、或者本領(lǐng)域已知的方法來制備。
純手性的通式(I)化合物(方案1中的化合物10和11，以及方案3中的化合物6和7)可以按照方案1和3中所述的方法，或者采用相似方法來制備。
通式(I)化合物的外消旋物(方案2中的化合物9和化合物10，以及方案4中的化合物9和11)可以這樣制備，例如按照方案2或4中所述的方法或者類似方法。然后，可以用本領(lǐng)域已知的方法從通式(I)化合物外消旋物中制備光學(xué)純的(S)-對(duì)映體，例如通過非對(duì)映異構(gòu)體鹽，在光學(xué)純的胺中結(jié)晶，光學(xué)純的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧，奎尼定，分離出對(duì)映體；或者通過特殊的色譜方法，用手性吸附劑或者手性洗脫劑，來分離對(duì)映體。
方案1 純手性的通式10的α-烷氧基-苯基-丙酸酯和通式11的游離酸可以按照方案1所述的方法或者采用本領(lǐng)域已知的類似方法來制備。
將熟知的手性助劑2[(S)-4-芐基-噁唑烷-2-酮]和烷氧基-乙酰氯1在如正丁基鋰的強(qiáng)堿存在下縮合，縮合在如四氫呋喃的惰性溶劑中、在約-78℃下進(jìn)行，制造出結(jié)構(gòu)單元3(步驟a)。然后按照先前文獻(xiàn)[TetrahedronAsymmetry(1999)，10，1353-1367]，在二氯甲烷中用二丁基硼-三氟甲磺酸和如三乙胺的三級(jí)胺處理后者，生成相應(yīng)的硼烯醇化物，隨后在低溫下和醛4(按方案5-11所述的制備)反應(yīng)，得到化合物5(步驟b)。在這些羥醛產(chǎn)物5中，全部四個(gè)可能的立體異構(gòu)體中有一個(gè)是占巨大優(yōu)勢(shì)的(所顯示的芐基位置的立體化學(xué)，沒有嚴(yán)格的證據(jù))?；衔?經(jīng)過三個(gè)步驟順序轉(zhuǎn)化成酚型中間體8，這些步驟包括i)只用最小過量的堿性醇化物，以相應(yīng)的醇作為溶劑或者在如四氫呋喃或二噁烷的溶劑中，在-20℃～室溫的溫度區(qū)間，小心控制酯的形成，得到酯化合物6(步驟c)；ii)用如例如三乙基硅烷的還原劑，在路易斯酸如三氟化硼或者如三氟乙酸的質(zhì)子酸存在下，在合適的溶劑中，如三氟乙酸本身或二氯甲烷中，在0℃～60℃之間除去6中的芐羥基，得到保護(hù)的酚化合物7(步驟d)；iii)隨后用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如使用氫氣和如鈀的催化劑進(jìn)行催化氫化，或者使用甲硫醚和三氟化硼二乙基醚化物，在如二氯甲烷的溶劑中，在室溫～溶劑回流溫度下，除去保護(hù)基，例如芐基，得到酚型化合物8(步驟e)；這三個(gè)反應(yīng)步驟c、d、e的次序是可變的，也可以用催化氫化同時(shí)除去芐羥基官能團(tuán)和芐基保護(hù)基，優(yōu)選用炭載鈀作為催化劑，在如草酸的酸存在下，在如醇的溶劑中，在室溫附近的溫度下進(jìn)行催化氫化，氫氣壓力最大為100bar。
將烷基-噁唑化合物9(按方案12和13所述制備)和酚8按照熟知的程序進(jìn)行縮合如果R9代表羥基，例如通過Mitsunobu反應(yīng)，例如用三苯基膦和二叔丁基-、二異丙基-或二乙基偶氮二羧酸酯作為反應(yīng)物；這步轉(zhuǎn)化優(yōu)選在如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在室溫下進(jìn)行。做為選擇，如果R9代表鹵化物、甲磺酰-或甲苯磺酰-部分，可以將芳基噁唑化合物9和酚8在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲乙酮的溶劑中，在如碳酸銫或碳酸鉀的弱堿存在下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫～140℃，優(yōu)選在50℃附近，得到醚化合物10(步驟f)。這些化合物可以按照標(biāo)準(zhǔn)程序任選被水解，例如用如LiOH或NaOH的堿性氫氧化物，在如四氫呋喃/乙醇/水的極性溶劑混合物中處理得到羧酸11(步驟g)。如果如實(shí)驗(yàn)部分所詳述的那樣仔細(xì)控制反應(yīng)條件，在該反應(yīng)順序中幾乎沒有任何外消旋作用發(fā)生?？梢杂檬中訦PLC，或者通過1H-NMR譜，在如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇的手性溶劑存在下，測(cè)定化合物10和11的光學(xué)純度，在所有例子中都發(fā)現(xiàn)純度高于95％。
方案2 可以將醛1(按方案5～11所述制備)和維蒂希鹽2，例如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鱗或(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鱗，在如異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑或其混合物中，在如碳酸鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍存在下，優(yōu)選在0℃～溶劑回流溫度下反應(yīng)，得到丙烯酸酯3的E和/或Z異構(gòu)體(步驟a)。用炭載鈀作為催化劑，優(yōu)選在室溫和1個(gè)大氣壓氫氣條件下，在如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物的溶劑中，氫化肉桂酯3，得到外消旋的酯7，前提條件是保護(hù)基可以被還原裂解(步驟e)。
作為選擇，可以將醛1和烷氧基-乙酸酯4(優(yōu)選用如二異丙酰胺鋰的強(qiáng)的非親核性堿，在如四氫呋喃的惰性溶劑中處理4，在-78℃下制備烯醇化鋰)反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)溫度約-78℃，在如四氫呋喃的溶劑中進(jìn)行，得到非對(duì)映體混合物形式的羥醛產(chǎn)物5(步驟b)。如方案1中所述的將化合物6轉(zhuǎn)化成化合物7那樣去除芐羥基，得到外消旋酯6(步驟d)；隨后可以采用如上所述的將方案1中化合物7轉(zhuǎn)化成化合物8的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，去除例如芐基的保護(hù)基，得到酚型化合物7(步驟g)。也可以如方案1中將化合物6轉(zhuǎn)化成化合物8那樣，用催化氫化將芐基保護(hù)的羥基化合物5一步轉(zhuǎn)化成酚型化合物7(步驟f)?？梢栽诔テS羥基之前進(jìn)行保護(hù)基的裂解；在這種情況下，可以選擇類似于剛剛所述的化合物5轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件，來除去芐羥基。
作為替代方法，可以用催化量的酸，例如對(duì)甲苯磺酸，在如苯或甲苯的溶劑中處理化合物5，優(yōu)選能夠在室溫～溶劑回流溫度下除去所形成的水的反應(yīng)條件(例如用Dean Stark分水器或者分子篩存在下)，得到肉桂酯3(步驟c)。
可以完全類似于方案1中所述的純手性酚型中間體8，將酚型中間體7轉(zhuǎn)化成酯9和/或酸10(步驟h和i)。
方案3 可以按照方案3中所述的線性合成順序制備純手性的通式6的α-烷氧基-苯基-丙酸酯和通式7的游離酸。因此，在烷基-噁唑合成子1(如方案12和13所述制備)和酚2(如方案5-11所述制備)縮合反應(yīng)不同的開始次序中，使用方案1中已經(jīng)描述的反應(yīng)類型，得到帶有醛部分的醚化合物3(步驟a)。當(dāng)R3、R4、R5或R6含官能團(tuán)時(shí)，該官能團(tuán)可能和如下反應(yīng)步驟不相容，例如酚OH-官能團(tuán)，則必須在這種官能團(tuán)上加上保護(hù)基，例如叔丁基-二甲基-甲硅烷基部分。這樣的保護(hù)基可以在后續(xù)反應(yīng)的合適階段除去。
然后將這些醚化合物3和手性合成子(方案1的化合物3)反應(yīng)，形成羥醛加合物4(步驟b)。除去化合物4中的芐羥基官能團(tuán)，得到化合物5(步驟c)，該化合物可以象方案1和2中所述的類似反應(yīng)那樣，分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯6(步驟d)或酸7(步驟e)。
任選酯化合物6可以被水解成酸7(步驟f)?？梢杂檬中訦PLC，或者通過1H-NMR譜，在如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇的手性溶劑存在下，測(cè)定化合物6和7的光學(xué)純度，在所有例子中都發(fā)現(xiàn)純度高于95％。
方案4，部分I
方案4，部分II 將烷基-噁唑化合物2(如方案12或13所述制備)和酚1或醛6(如方案5-11所述制備)，在完全類似于方案1中純手性酚型中間體8和烷基-噁唑化合物9的反應(yīng)條件下，進(jìn)行縮合；由此獲得醚化合物3或醛5(步驟a)。將前者進(jìn)行溴甲基化，例如用三噁烷和HBr處理，HBr優(yōu)選為62％HBr水溶液，處理在惰性溶劑優(yōu)選二氯甲烷中、優(yōu)選在0℃下進(jìn)行，得到高活性的、通常非常不穩(wěn)定的親電體4(步驟b)。親電體4適用于烷氧基-乙酸酯7的烯醇化物(R8＝低級(jí)烷基)的烷基化，得到酯9(步驟d)。所述的烯醇化物優(yōu)選為烯醇化鋰，是用如二異丙酰胺鋰的強(qiáng)的非親核性堿，在如四氫呋喃的惰性溶劑中處理7，在-78℃下制備的。為了提高烯醇化親核體的反應(yīng)性，優(yōu)選在如六甲基磷酰胺(HMPA)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)的助溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
作為選擇，也可以從醚中間體3通過Vilsmeier甲?；?，或者在四氯化鈦存在下，優(yōu)選在二氯甲烷中，在-78℃～溶劑回流溫度下進(jìn)行甲?；?，來獲得醛化合物5(步驟c)，將醛化合物5和烷氧基-乙酸酯7的烯醇化物在如方案2中所述的化合物1和化合物4類似反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到非對(duì)映體混合物形式的羥醛產(chǎn)物8(步驟e)。如方案1、2和3分別所述的類似反應(yīng)那樣，除去化合物8中的芐羥基，得到外消旋酯9(步驟f)。
作為選擇，可以如方案2中所述的將化合物1轉(zhuǎn)化成化合物3那樣，將醛5和Wittig鹽反應(yīng)，得到丙烯酸酯10的E和/或Z異構(gòu)體(步驟g)。如方案2中類似反應(yīng)那樣氫化丙烯酸酯10，得到化合物9(步驟h)?？梢栽谕耆愃朴诜桨?所述的純手性化合物10的反應(yīng)條件下，水解外消旋酯化合物9，得到羧酸11(步驟i)。
醛4(方案1)、醛1(方案2)、醛2(方案3)和醛6(方案4)是已知的，或者可以用本領(lǐng)域已知的方法合成。方案5-11給出了這些關(guān)鍵中間體的可能合成路徑的實(shí)例。
方案5
可以用已知的甲酰化反應(yīng)，例如Vilsmeier甲酰化反應(yīng)，用六亞甲基四胺，在酸性條件下，例如在硫酸存在下，或者優(yōu)選用三氟乙酸作為溶劑，在0℃～三氟乙酸回流溫度下進(jìn)行處理，或者用二氯甲基甲基醚，在四氯化鈦存在下，優(yōu)選在二氯甲烷中、在-78℃～溶劑回流溫度下進(jìn)行甲?；?，將已知的酚1轉(zhuǎn)化成醛3(步驟a)；作為選擇，可以采用兩步程序在對(duì)位上引入鹵素原子，例如用N-溴-或N-碘-琥珀酰亞胺，在例如濃硫酸和四氫呋喃混合液中，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，隨后進(jìn)行金屬鹵素交換反應(yīng)，用如正丁基鋰的烷基鋰試劑，優(yōu)選在約-78℃下進(jìn)行處理，并用如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲?；?哌啶的甲?；D(zhuǎn)移試劑來淬滅所得的芳基-鋰，來實(shí)現(xiàn)該步反應(yīng)(步驟b和c)?；蛘?，可以使用羰基化反應(yīng)在步驟c中引入甲酰基，例如使用甲酸鈉、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)和CO氣體，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，優(yōu)選在約100℃下進(jìn)行反應(yīng)。
方案6
4-羥基苯并呋喃5(R6＝H)[Synthetic Communications(1986)，16(13)，1635-1640；Helvetica Chimica Acta(1933)，16，121-129]和4-羥基-苯并噻吩9(R6＝H)[Jpn.Kokai Tokkyo Koho(2001)，2001048876A2]是已知的。因此，可以將在5-位上有可變?nèi)〈鵕6的環(huán)己烷-1，3-二酮1和溴代丙酮酸，在甲醇中，在如氫氧化鉀的堿存在下，在0℃～甲醇回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，接著用鹽酸在約100℃下進(jìn)行處理，得到呋喃-羧酸3(步驟a)。在如十氫化萘的惰性溶劑中，在如十二碳烯的氫氣受體和碳載鈀存在下，優(yōu)選在回流條件下處理這些呋喃-羧酸3，得到羧基-苯并呋喃4(步驟b)，該化合物脫羧基，得到苯并呋喃5，例如用銅粉，在喹啉中，在200℃～240℃溫度下進(jìn)行脫羧反應(yīng)(步驟c)。類似于方案5所述的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可以將苯并呋喃5最終轉(zhuǎn)化成甲?；谋讲⑦秽虚g體6(步驟d)。
用合適的乙烯基-鋰-或乙烯基-鎂-衍生物，在如四氫呋喃或1，2-二甲氧-乙烷的溶劑中，優(yōu)選在-78℃～室溫下處理2-噻吩甲醛7，隨后用乙酸酐進(jìn)行原位處理，得到含可變?nèi)〈鵕6的噻吩8(步驟e)。優(yōu)選在20～60bar壓力下，在如乙酸鈀的鈀催化劑，如三苯基膦的膦存在下，在一般可以包含乙酸酐、三乙胺、甲苯或四氫呋喃的混合溶劑中，優(yōu)選在100℃～160℃下，用一氧化碳處理噻吩8，在乙酸官能團(tuán)皂化反應(yīng)后得到苯并噻吩9(步驟f)。類似于方案5中所述的轉(zhuǎn)化方法，可以將苯并噻吩9最終轉(zhuǎn)化成甲?；谋讲⑧绶灾虚g體10(步驟g)。
方案7 可以將在5位上被溴任選取代的2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛1轉(zhuǎn)化成苯并[b]噻吩-7-醇6或者5-溴-苯并[b]噻吩-7-醇6。該反應(yīng)次序可以采用類似于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11983(12)，2973-7所述的將2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛轉(zhuǎn)化成苯并[b]噻吩-7-醇的方法進(jìn)行。該反應(yīng)涉及如下步驟用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯，在如四氫呋喃的溶劑中，在如氫氧化鉀水溶液的堿性水溶液存在下，或者在如二異丙基-乙胺的有機(jī)堿存在下，優(yōu)選在0℃～室溫的溫度下進(jìn)行處理，產(chǎn)生硫羰氨基甲酸酯2(步驟a)；在沒有溶劑或者優(yōu)選在如二苯醚的惰性溶劑中，在200℃～280℃的溫度下，進(jìn)行化合物2的熱重排，得到芳基硫代氨基甲酸酯3(步驟b)；在如乙醇的溶劑中，用如氫氧化鈉或鉀的堿，優(yōu)選在室溫～溶劑回流溫度下進(jìn)行皂化反應(yīng)，得到噻吩4(步驟c)；在水或水/醇混合物中，在如氫氧化鈉或鉀的堿存在下，在室溫～溶劑回流溫度下，將這些噻吩4和氯乙酸鈉反應(yīng)，得到苯并噻吩-羧酸5(步驟d)；例如在喹啉中，在青銅存在下，在200℃～240℃的溫度下，進(jìn)行脫羧反應(yīng)，隨后除去甲基醚官能團(tuán)，例如用氫溴酸的乙酸水溶液，在回流條件下進(jìn)行處理，然后得到苯并[b]噻吩-7-醇6(步驟e)。類似于方案5中所述的轉(zhuǎn)化方法，可以將苯并[b]噻吩-7-醇6最終轉(zhuǎn)化成甲?；谋讲b]噻吩-7-醇中間體7(步驟f)。
7-羥基-苯并呋喃是已知的[J.Med.Chem.(1987)，30(1)，62-7]，可以購買到。在類似上述的順序中，可以用2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛1和氯乙酸乙酯在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在如碳酸鉀的堿存在下，在60℃～120℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，制備5-溴-類似物，得到苯并呋喃羧酸8(步驟g)。如上所述進(jìn)行脫羧，隨后進(jìn)行醚斷裂，優(yōu)選用吡啶鹽酸鹽，在約200℃的溫度下反應(yīng)，得到5-溴-7-羥基-苯并呋喃9(步驟h)。類似于方案5中所述的轉(zhuǎn)化方法，可以將5-溴-7-羥基-苯并呋喃9最終轉(zhuǎn)化成甲?；?-溴-7-羥基-苯并呋喃中間體10(步驟i)。
方案8 1-羥基-4-甲?；?萘1和環(huán)大小為5、6和7的2，3-增環(huán)的酚2是可以購買到的或者是已知的[參見J.Am.Chem.Soc.(1988)，110(19)，6471-6480；U.S.(2000)6121397；PCT國際申請(qǐng)(1999)WO99/10339]。類似于方案5中所述的轉(zhuǎn)化方法，可以將2，3-增環(huán)的酚2轉(zhuǎn)化成甲?；?，3-增環(huán)的酚3(步驟a)。
3-溴-1-羥基-萘5是帶有官能團(tuán)的中間體，可以在后一階段進(jìn)行合成改性，可以已經(jīng)建立好的程序，從3-硝基-1-甲氧基-萘4來制備該化合物[Monatsh.Chem.(1992)，123(6-7)，637-645]，即還原硝基官能團(tuán)，例如在鈀催化劑存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)，接著進(jìn)行重氮化、Sandmeyer反應(yīng)和甲基醚官能團(tuán)的斷裂，得到3-溴-1-羥基-萘5(步驟b、c、d)。類似于方案5中所述的轉(zhuǎn)化方法，可以將3-溴-1-羥基-萘5轉(zhuǎn)化成3-溴-4-甲酰基-1-羥基-萘6(步驟e)。
2，3-增環(huán)的羧酸7是已知的，它們的3-溴類似物8是已知的或者可以用已建立好的芳香核溴化方法來制備[J.Org.Chem.(1978)，43(11)，2167-70；Ger.Offen.(1977)，DE 2633905](步驟f)。然后可以用已知的方法將這種3-溴-苯甲酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酚9，例如用硼烷徹底還原成相應(yīng)的醇，采用例如Swern條件(草酰氯/二甲亞砜/三乙胺的二氯甲烷溶液，-78℃～室溫)，氧化成相應(yīng)的醛，接著用過乙酸(40％)的乙酸溶液進(jìn)行Baeyer-Villiger氧化(步驟g、h、i)。類似于方案5中所述的轉(zhuǎn)化方法，可以將酚9轉(zhuǎn)化成中間體10(步驟k)。
方案9 以增環(huán)的二氫-2H-吡喃環(huán)為特征的溴-甲氧化合物1是已知的[Can.J.Chem.(1982)，60(16)，2093-8]。用吡啶鹽酸鹽在約200℃的溫度下斷裂掉甲氧基醚官能團(tuán)，得到3-溴-酚2(步驟a)。類似于方案5中所述的轉(zhuǎn)化方法，可以將化合物2轉(zhuǎn)化成中間體3(步驟b)。
可以用如下方法獲得異構(gòu)的結(jié)構(gòu)單元可以將羧酸4[U.S.(1999)，US5856529A]溴化，得到3-溴衍生物5(步驟c)，該化合物可以用類似于方案8中所述的將化合物8轉(zhuǎn)化成化合物9的方法，轉(zhuǎn)化成酚6(步驟d、e、f)。類似于方案5中所述的轉(zhuǎn)化方法，可以將酚6轉(zhuǎn)化成中間體7(步驟g)。
方案10 可以將任選帶有保護(hù)官能團(tuán)的3-溴-酚1(中間體6，方案7，中間體9，方案7，中間體5，方案8，中間體9，方案8，以及中間體2和6，方案9)轉(zhuǎn)化成帶有可變?nèi)〈鵕6的酚2類似物首先將溴化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的芳基鋰衍生物(例如用烷基鋰試劑，在如四氫呋喃的溶劑中，優(yōu)選在約-78℃的溫度下進(jìn)行轉(zhuǎn)化)，然后，采用本領(lǐng)域熟知的方法，用多種親電體淬滅后者(步驟a)。為了合成酚(R6＝OH)，將芳基鋰化合物和硼酸三甲酯在-78℃～四氫呋喃的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，隨后進(jìn)行氧化，例如用N-甲基嗎啉N-氧化物或H2O2/NaOH，優(yōu)選在四氫呋喃的回流溫度下進(jìn)行氧化[compare Synlett 1995(09)，931-932]。可以用熟知的方法將這些R6＝OH的酚2轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醚化合物。類似于方案5所述的反應(yīng)順序，可以將酚化合物2最終轉(zhuǎn)化成酚醛中間體3(步驟b)。
方案11
可以采用已知的親電芳香取代方法，將任選保護(hù)的酚1進(jìn)一步官能化，形成帶有附加取代基R5的酚2。在許多情況下，將會(huì)形成鄰/對(duì)-取代的和鄰/對(duì)二取代產(chǎn)物的混合物，其比例根據(jù)精確的反應(yīng)條件而定。在這種情況下，可以優(yōu)化反應(yīng)條件，以獲得單-鄰位產(chǎn)物的最大可能產(chǎn)率；還可以任選用已知的方法，例如用硅膠色譜法將產(chǎn)物混合物分離成純的異構(gòu)體(步驟a)?？梢韵蠓桨?中所述的轉(zhuǎn)化那樣，從任選保護(hù)的酚1來獲得4-甲酰化合物3(步驟b)。然后，可以將4-甲?；衔?再次作為原料，采用已知的親電芳香取代方法，得到含附加的R5取代基的化合物4(步驟c)。作為選擇，可以象方案5所述的那樣，通過轉(zhuǎn)化，從酚2來獲得化合物4(步驟d)。
方案12
醛1(方案12)是可以購買的或者是已知的。依照現(xiàn)有文獻(xiàn)(Chem.Ber.(1915)，48，897)，將它們和二酮-單肟2在強(qiáng)酸存在下，一般為HCl，在如AcOH的極性溶劑中縮合，得到噁唑-N-氧化物3(步驟a)。隨后用POCl3，在二氯甲烷中，在回流條件下進(jìn)行處理，得到相應(yīng)的一級(jí)氯化物4(Chem.Pharm.Bull.(1971)，19，2050；步驟b)。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)該方法還可用于烷基-噁唑-N-氧化物。但是，如果1中的R1在羰基的α位含氫原子，則該反應(yīng)以非區(qū)域選擇性方式進(jìn)行，任選在下一步驟后必須用色譜法進(jìn)行異構(gòu)體的分離。這些中間體可以直接使用，按照已經(jīng)建立好的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醇或如甲磺?；锘蚣妆交酋；锏幕罨?，或者轉(zhuǎn)化成溴化物或碘化物，或者最終通過SN2反應(yīng)，用NaCN進(jìn)一步加工，經(jīng)過腈5(步驟c)、完全水解(步驟d)和還原(步驟e)，例如在四氫呋喃中用硼烷還原，得到結(jié)構(gòu)單元7。
優(yōu)選如Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044所述，從相應(yīng)的烷基酰胺和1，3-二氯丙酮來制備R2等于氫的4-氯甲基-2-烷基-噁唑4。
方案13 N-?；?甘氨酸酯1(方案13)是可以購買到的，或者已知的，或者可以用N-?；臉?biāo)準(zhǔn)過程來制備。可以很容易地獲得—烯丙基化的酯2用如LiHMDS的非親核性強(qiáng)堿，在如四氫呋喃的質(zhì)子惰性溶劑中，一般在-78℃下，進(jìn)行1的雙脫質(zhì)子反應(yīng)，隨后用溴化烯丙基處理，選擇性地制造出C-烷基化的產(chǎn)物2(步驟a)。標(biāo)準(zhǔn)水解產(chǎn)生中間體酸3(步驟b)，然后按照已經(jīng)建立好的文獻(xiàn)方法(J.Med.Chern.(1996)，39，3897)，將中間體3轉(zhuǎn)化成化合物4(步驟c)。用三氟乙酸和三氟乙酸酐或者Burgess試劑(甲基-N-三乙基銨磺酰基-氨基甲酸酯)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，形成噁唑，得到關(guān)鍵中間體5(步驟d)，最后，可以通過硼氫化反應(yīng)將該中間體加工成目標(biāo)醇6，例如用9-BBN的THF溶液，隨后用H2O2和NaOH進(jìn)行氧化(步驟e)。作為選擇，可以采用如下方法，例如用催化量的OsO4和NaIO4，在THF、水和tBuOH混合物中，氧化斷裂5中的雙鍵，在用例如NaBH4的EtOH溶液還原所得的醛后，獲得醇7(步驟f)。
如下測(cè)試是為了測(cè)定通式(I)化合物的活性而進(jìn)行的。
可以在如下文獻(xiàn)中找到所進(jìn)行的試驗(yàn)的背景信息Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257112-119。
人PPARα和小鼠PPARγ全長(zhǎng)cDNA克隆是分別從人脂肪和小鼠肝cDNA經(jīng)RT-PCR獲得的，將其克隆到質(zhì)粒載體中，并用DNA測(cè)序檢驗(yàn)。構(gòu)建細(xì)菌和哺乳動(dòng)物表達(dá)載體，來制造融合到PPARγ配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)(氨基酸174～476)和PPARα配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸167～469)的谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)和Gal4DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白。為了達(dá)到這一目的，將編碼LBDs的克隆序列部分用PCR技術(shù)從全長(zhǎng)克隆中放大，然后亞克隆到質(zhì)粒載體中。最后的克隆用DNA序列分析進(jìn)行檢驗(yàn)。
GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達(dá)和純化是用標(biāo)準(zhǔn)方法(參考文獻(xiàn)Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等編輯)在E.coli菌株BL21(pLysS)細(xì)胞中進(jìn)行的。
放射性配體結(jié)合試驗(yàn)PPARα受體結(jié)合是在TKE10(10Mm Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中試驗(yàn)的。在每個(gè)96孔中，將2.4μg GST-PPARα-LBD融合蛋白等價(jià)物和放射性配體，例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，在100μl體積中RT下孵育2小時(shí)。使用裝有80μl SG25的MultiScreen板(Millipore)，按照廠家的推薦，通過固相分離方法，將結(jié)合的配體從未結(jié)合的配體中移出。
PPARγ受體結(jié)合是在TKE50(50Mm Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中試驗(yàn)的。每個(gè)96孔反應(yīng)，是通過搖晃，將140ng GST-PPARγ-LBD融合蛋白等價(jià)物結(jié)合到10μg SPA珠(PharmaciaAmersham)上，最終體積為50μl。將所得漿液在RT下孵育1小時(shí)，在1300g離心2分鐘。移走含未結(jié)合蛋白的上清液，將含受體涂布珠的半干小球溶解在50μl TKE中。為了結(jié)合放射性配體，加入例如50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，反應(yīng)在RT下孵育1小時(shí)，進(jìn)行閃爍鄰近計(jì)數(shù)。所有結(jié)合試驗(yàn)都是在96孔板上進(jìn)行的，結(jié)合配體的數(shù)量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測(cè)量的。非特異性結(jié)合是在10-4M未標(biāo)記化合物的存在下測(cè)定的。劑量響應(yīng)曲線重復(fù)進(jìn)行三次，濃度范圍為10-10M～10-4M。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄受體基因試驗(yàn)在含10％FBS的DMEM培養(yǎng)液中、在37℃、95％O2∶5％CO2環(huán)境中培養(yǎng)幼倉鼠腎細(xì)胞(BHK21 ATCC CCL10)。將細(xì)胞以105細(xì)胞/孔的密度接種在6孔板上，然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達(dá)質(zhì)粒加通訊質(zhì)粒進(jìn)行批轉(zhuǎn)染，以編碼可分泌形式堿性磷酯酶(SEAP)的表達(dá)質(zhì)粒作為正常對(duì)照。轉(zhuǎn)染是用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)按照建議實(shí)驗(yàn)方案完成的。轉(zhuǎn)染六小時(shí)后，通過胰蛋白酶作用收獲細(xì)胞，以104細(xì)胞/孔的密度接種在96孔板上。讓細(xì)胞附著24小時(shí)后，移走培養(yǎng)液，用含測(cè)試物或?qū)φ张潴w的100μl不含酚紅的培養(yǎng)液(DMSO終濃度0.1％)取代。然后將細(xì)胞和這些物質(zhì)孵育24小時(shí)，回收50μl上清液，并進(jìn)行SEAP活性分析(Roche Molecular Biochemicals)。倒掉剩余的上清液，每孔加入50μl PBS，隨后是一體積的Luciferase Constant-Light Reagent(RocheMolecular Biochemicals)，來溶解細(xì)胞并開始熒光素酶反應(yīng)。在PackardTopCount上測(cè)量SEAP和熒光素酶的發(fā)光。將熒光素酶活性對(duì)SEAP對(duì)照進(jìn)行校準(zhǔn)，測(cè)試物存在下的轉(zhuǎn)錄激活是以超過在不存在該物質(zhì)條件下孵育細(xì)胞的活化倍數(shù)(fold-activation)形式表達(dá)的。EC50值是用XLfit程序(IDBusiness Solutions Ltd.UK)計(jì)算的。
本發(fā)明化合物的游離酸(R8為氫)顯示對(duì)PPARα和PPARγ的IC50值為0.1nM～50μM，優(yōu)選1nM～10μM。這些化合物對(duì)PPARα和PPARγ表現(xiàn)出的EC50值為0.1nM～50μM，優(yōu)選1nM～10μM。R8不是氫的化合物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成R8為氫的化合物。下表列出了一些選擇的本發(fā)明化合物和本領(lǐng)域已知的化合物(例如Rosiglitazone，Drugs 1999，Vol 57(6)，921-930)的測(cè)量數(shù)值。
通式(I)化合物和它們的可藥用鹽和酯可以用作藥物，例如其形式為用于腸內(nèi)的、不經(jīng)腸的或局部給藥的藥物制劑。其給藥方式可以是，例如口服，例如以片劑、包衣片劑、糖丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液形式；經(jīng)直腸的，例如栓劑形式；不經(jīng)腸的，例如注射液或輸液形式；或者局部用藥，例如軟膏、霜?jiǎng)┗蛴蛣┬问健?br> 可以采用本領(lǐng)域所有技術(shù)人員都熟悉的方法制造藥物制劑將所述的通式(I)化合物及其藥用鹽和酯和合適的、無毒的、惰性的、藥學(xué)上相容的固體或液體載體材料，以及如果需要的話，通常的藥物輔料，一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，還有有機(jī)載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣片劑、糖丸和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料是，例如植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的自身性質(zhì)，軟明膠膠囊是不需要載體的)。制造溶液和糖漿的合適載體材料是，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料是，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓劑的合適載體材料是，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半固態(tài)或液態(tài)多元醇。局部制劑的合適載體材料是甘油酯、半-合成和合成甘油酯、氫化油、液態(tài)蠟、液態(tài)石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
通常的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)濕和乳化劑、增稠劑、增香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物、增溶劑、著色劑和掩蔽劑，以及抗氧化劑，都在藥物輔料的考慮范圍之內(nèi)。
通式(I)化合物的劑量可以根據(jù)如下情況在寬的限度內(nèi)變化所要控制的疾病，患者的年齡和個(gè)人條件，給藥方式，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將會(huì)進(jìn)行調(diào)整以適應(yīng)個(gè)人要求。對(duì)于成年患者而言，每天的劑量為約1mg～約1000mg，特別是約1mg～約100mg是合適的。根據(jù)劑量，適宜將每天的劑量分成幾個(gè)劑量單位服用。
藥物制劑適宜包含約0.1～500mg、優(yōu)選0.5～100mg的通式(I)化合物。
如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而沒有任何限制本發(fā)明范圍的意圖。
實(shí)施例縮寫詞AcOEt＝乙酸乙酯，9-BBN＝9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷，nBu2BOTf＝二丁基硼三氟甲磺酸鹽，DBAD＝二叔丁基偶氮二羧酸酯，DBU＝1，8-重氮雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯，DIAD＝二異丙基偶氮二羧酸酯，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，DMSO＝二甲亞砜，eq.當(dāng)量，h＝小時(shí)，HPLC＝高效液相色譜，LDA＝二異丙基酰胺鋰，mim＝分鐘，PQCl3＝磷酰氯，THF＝四氫呋喃實(shí)施例1a]2-叔丁基-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物將10.0g新戊醛(116mmol)溶解在64ml AcOH中，用1.00eq.的二乙酰一肟(11.7g)進(jìn)行處理。將反應(yīng)瓶冷卻到0℃，向溶液中通干的HCl流30mim(強(qiáng)烈放熱)。再過1h后，加入100ml EtOEt；但是，產(chǎn)物不結(jié)晶。因此，蒸發(fā)除去所有溶劑，獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(30g，含AcOH)，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。
MS170.3(M+H)+。
b]2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑?qū)?0g上面制備的2-叔丁基-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物(～115mmol)溶解在390ml CH2Cl2中，用12.74ml PQCl3(139mmol)滴加處理。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后小心傾倒在碎冰/3N NaOH上淬滅反應(yīng)。分離各層，再用CH2Cl2萃取水相，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，最后經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，得到16.29g標(biāo)題化合物，為白色晶體，熔點(diǎn)41-44℃。
MS188.3(M+H)+。
c](2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙腈將5.72g NaCN(116.8mmol)溶解在77ml DMSO中，通過滴液漏斗、以使內(nèi)部溫度保持在25～30℃的速度緩慢滴加14.14g上面制備的2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(75.3mmol)。在35℃下再繼續(xù)攪拌1.5h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt上，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干燥。由此獲得13.19g標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。
MS178.3(M)+。
d](2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸將13.19g上面制備的(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙腈(74.0mmol)溶解在170ml EtOH/水＝1/1中，用5eq.NaOH顆粒(14.8g)處理。在65℃下水解過夜。傾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鈉干燥，接著蒸發(fā)溶劑，得到13.77g為蠟狀固體的標(biāo)題酸。
MS196.1(M-H)-。
e]2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇將13.77g上步制備的(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸(69.8mmol)溶解在460ml無水THF中，在0℃下用174.5ml的1M BH3THF(2.5eq.)處理。然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下保持過夜。用冰小心淬滅，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在MeOH中回流60Min.定量釋放游離醇。除去溶劑，經(jīng)快速色譜(SiO2，AcOEt)最終得到9.23g無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS183.3(M)+。
f]4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-甲醛將0.800g上步制備的2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(4.37mmol)溶解在25ml甲苯中，隨后在0℃下用0.752g 4-羥基-萘-1-甲醛(4.37mmol)、1.145g三苯基膦(4.37mmol)和0.883g(4.37mmol)的DIAD處理。然后移走冷卻浴，繼續(xù)攪拌4h。傾倒在碎冰上，用EtOEt萃取兩次，用稀NaOH和水洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，隨后進(jìn)行快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝6/4)，在EtOEt中結(jié)晶，最后得到0.791g標(biāo)題化合物，為灰白色晶體，mp.155-57℃。
MS338.3(M+H)+。
g](S)-4-芐基-3-((2S，3R)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-3-羥基-丙?；?-噁唑烷-2-酮在氬氣環(huán)境中將0.234g(S)-4-芐基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮(0.889mmol)溶解在3ml無水CH2Cl2中，用0.149ml三乙胺(1.2eq.)處理。在冷卻到-78℃后，緩慢加入nBu2BOTf(0.980ml 1M CH2Cl2溶液)，讓烯醇烴基硼化物(enolborinate)的形成在-78℃下進(jìn)行15Min.，在0℃下進(jìn)行50Min.。再次冷卻后，經(jīng)滴液漏斗緩慢加入0.300g上步制備的4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-甲醛(0.889mmol)的5ml無水CH2Cl2溶液，將混合物在-78℃保持30Min.，在0℃下再保持30Min.。傾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，隨后進(jìn)行快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt＝1/1)，最后得到0.268g白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
MS601.4(M+H)+。
h](S)-4-芐基-3-((S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙?；?-噁唑烷-2-酮將0.267g上步制備的(S)-4-芐基-3-((2S，3R)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-3-羥基-丙?；?-噁唑烷-2-酮(0.444mmol)溶解在1.4ml三氟乙酸中，在0℃下用0.353ml三乙基硅烷(5eq.)處理，然后當(dāng)TLC顯示原材料消失時(shí)，在0℃下保持4h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，有機(jī)層用水洗(水相pH～8)，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干?？焖偕V(SiO2，己烷/AcOEt＝65/35)得到0.237g白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
MS585.4(M+H)+。
i](S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸將0.237g上步制備的(S)-4-芐基-3-((S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙?；?-噁唑烷-2-酮(0.405mmol)溶解在3ml THF中，用1.01ml的1N NaOH(2.5eq.)處理。將反應(yīng)混合物保持在0℃，進(jìn)行水解，接著進(jìn)行TLC。1h后，將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，有機(jī)層用水洗，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。為了除去手性助劑，將粗產(chǎn)物再溶解在EtOEt中。用0.05N NaOH萃取。然后水層用稀HCl酸化，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。在AcOEt/己烷中結(jié)晶兩次，最終得到0.111g標(biāo)題產(chǎn)物，為白色晶體，mp.103～05℃。
MS424.3(M-H)-。
實(shí)施例2類似于實(shí)施例1，但是在步驟g]中使用(S)-4-芐基-3-丁-3-烯氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮取代(S)-4-芐基-3-乙氧乙?；?噁唑烷-2-酮，制備出白色泡沫狀的(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸。
MS450.3(M-H)-。
必須的結(jié)構(gòu)單元(S)-4-芐基-3-丁-3-烯氧基乙?；?噁唑烷-2-酮制備如下a]丁-3-烯氧基-乙酸在0℃下向480mg NaH(50％礦物油溶液，～20mmol)的10ml無水THF溶液中加入721mg 3-丁烯-1-醇(10mmol)，攪拌混合物5Min.(H2-放出)。將1.39g溴乙酸(10mmol)溶解在10ml THF中，然后加入，并將混合物在0℃保持5Min.，在環(huán)境溫度下保持2h。傾倒在碎冰/稀HCl上，用AcOEt萃取兩次，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到1.65g標(biāo)題化合物，其中含有礦物油，但是其純度足以用于下一步。
b](S)-4-芐基-3-甲氧乙酰基-噁唑烷-2-酮將1.6g上步制備的丁-3-烯氧基-乙酸(9.9mmol)用3.35ml＝5.03g草酸(4eq.)和一滴無水DMF處理。立即開始產(chǎn)生氣體，將反應(yīng)混合物保持3h。小心蒸發(fā)過剩的試劑并干燥，得到1.35g酰氯，該化合物不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步。將1.77g(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮(10mmol)溶解在30ml無水THF中，冷卻到-78℃。用注射器加入6.67ml的1.5M nBuLi(己烷)(劇烈放熱)，將NH去質(zhì)子化。10Min.后，加入溶解在10ml THF中的上面制備的酰氯粗產(chǎn)物，在-78℃下繼續(xù)攪拌30Min.，在0℃下攪拌30Min.。傾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)得到0.691g無色粘性油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3類似于實(shí)施例1，但是在步驟f]中使用3，5-二甲基-4-羥基-苯甲醛作為Mitsunobu反應(yīng)的偶聯(lián)伙伴，取代4-羥基-萘-1-甲醛，制備出無色油狀的(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
MS402.3(M-H)-。
實(shí)施例4類似于實(shí)施例3，但是在步驟g]中使用(S)-4-芐基-3-丙氧乙?；?噁唑烷-2-酮取代(S)-4-芐基-3-乙氧乙酰-噁唑烷-2-酮，制備出無色固體(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-丙氧基-丙酸。
MS416.2(M-H)-。
實(shí)施例5類似于實(shí)施例3，但是在步驟g]中使用(S)-4-芐基-3-異丙氧乙?；?噁唑烷-2-酮取代(S)-4-芐基-3-乙氧乙?；?噁唑烷-2-酮，制備出無色油狀的(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸。
MS416.2(M-H)-。
實(shí)施例6類似于實(shí)施例1，但是在步驟f]中使用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛作為Mitsunobu反應(yīng)的偶聯(lián)伙伴，取代4-羥基-萘-1-甲醛，制備出(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸白色晶體。mp.155～56℃。
MS430.3(M-H)-。
實(shí)施例7類似于實(shí)施例2，但是在步驟f]中使用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛作為Mitsunobu反應(yīng)的偶聯(lián)伙伴，取代4-羥基-萘-1-甲醛，制備出(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸白色晶體。mp.70～71℃。
MS456.4(M-H)-實(shí)施例8a]4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛將0.800g上面制備的(實(shí)施例1，步驟f))2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(4.37mmol)溶解在25ml甲苯中，隨后在0℃下用0.778g 4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛(4.37mmol)、1.145g三苯基膦(4.37Mmol)和0.883g(4.37mmol)DIAD處理。然后移走冷卻浴，繼續(xù)攪拌4h。傾倒在碎冰上，用EtOEt萃取兩次，用稀NaOH和水洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，接著進(jìn)行快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝6/4)，在EtOEt中結(jié)晶，最終得到0.713g標(biāo)題化合物，為灰白色晶體，mp.140～42℃(分解)。
MS344.3(M+H)+。
b]3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-3-羥基-2-異丙氧基-丙酸乙酯按照標(biāo)準(zhǔn)程序，在-10℃下用0.300g二異丙胺(2.97mmol)和1.69ml的1.6MnBuLi(己烷)在7ml無水THF中制備出LDA的THF溶液。待冷卻到-40℃后，加入溶解在2.6ml THF中的0.395g異丙氧乙酸乙酯(2.70mmol)，并繼續(xù)攪拌15Min.，完成烯醇化反應(yīng)。將0.309g上面制備的4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(0.900mmol)溶解在3.9mlTHF中，然后在-78℃下加入，將混合物在該溫度下再保持30Min.。傾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，接著進(jìn)行快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，得到0.434g淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(順/反-異構(gòu)體)。
MS490.3(M+H)+。
c]3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-異丙氧基-丙酸乙酯將0.434g上步制備的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-3-羥基-2-異丙氧基-丙酸乙酯(0.886mmol)溶解在4.5ml三氟乙酸中，在0℃下用1.408ml三乙基硅烷(10eq.)處理，然后當(dāng)TLC顯示原料消失時(shí)，在劇烈攪拌下在0℃保持2h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，有機(jī)層用水洗(水相pH～8)，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.322g無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS474.4(M+H)+。
d]3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-異丙氧基-丙酸將0.322g上步制備的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-異丙氧基-丙酸乙酯(0.680mmol)溶解在3.4ml的THF/EtOH＝1/1中，用1.133ml的3N NaOH(5eq.)處理，并在環(huán)境溫度下保持1.5h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，有機(jī)層用水洗，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。在己烷/AcOEt中結(jié)晶，最終得到0.287g標(biāo)題化合物，為白色固體，mp.159～60℃。
MS444.2(M-H)-。
實(shí)施例9類似于實(shí)施例8，但是在步驟b]中使用乙氧乙酸乙酯取代異丙氧乙酸乙酯，制備3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸白色晶體。mp.152～53℃。
MS430.4(M-H)-。
實(shí)施例10類似于實(shí)施例8，但是在步驟b]中使用甲氧乙酸乙酯取代異丙氧乙酸乙酯，制備3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-甲氧基-丙酸白色晶體，mp.163～65℃。
MS416.2(M-H)-。
實(shí)施例11類似于實(shí)施例8，但是在步驟a]中使用4-羥基-萘-1-甲醛取代4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，制備出無色泡沫狀的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-異丙氧基-丙酸。
MS438.2(M-H)-。
實(shí)施例12類似于實(shí)施例11，但是在步驟b]中使用乙氧乙酸乙酯取代異丙氧乙酸乙酯，制備3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸白色固體。
MS424.3(M-H)-。
實(shí)施例13類似于實(shí)施例11，但是在步驟b]中使用甲氧乙酸乙酯取代異丙氧乙酸乙酯，制備3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-甲氧基-丙酸白色晶體，mp.141～43℃。
MS410.4(M-H)-。
實(shí)施例14類似于實(shí)施例11，但是在步驟b]中用丙氧乙酸乙酯取代異丙氧乙酸乙酯，制備3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸白色晶體，mp.135～37℃。
MS438.3(M-H)-。
實(shí)施例15類似于實(shí)施例13，但是在步驟a]中使用3，5-二甲基-4-羥基-苯甲醛作為Mitsunobu反應(yīng)的偶聯(lián)伙伴，取代4-羥基-萘-1-甲醛，制備出3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸白色晶體，mp.78～80℃。
MS388.1(M-H)-。
實(shí)施例16類似于實(shí)施例15，但是在步驟b]中用乙氧乙酸乙酯取代甲氧乙酸乙酯，制備3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸白色晶體，mp.104～06℃。
MS402.2(M-H)-。
實(shí)施例17類似于實(shí)施例16，但是在步驟a]中使用4-羥基-3-甲基-苯甲醛作為Mitsunobu反應(yīng)的偶聯(lián)伙伴，取代3，5-二甲基-4-羥基-苯甲醛，制備出無色油狀的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
MS388.2(M-H)-。
實(shí)施例18類似于實(shí)施例17，但是在步驟b]中用異丙氧乙酸乙酯取代乙氧乙酸乙酯，制備出無色油狀的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸。
MS402.4(M-H)-。
實(shí)施例19a]4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-甲醛將0.600g 2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(實(shí)施例1，步驟b)，3.197mmol溶解在12ml丙酮中，依次用0.570g 4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛(3.197mmol)、1.146g Cs2CO3(3.517mmol)和0.0265gKI(0.16mmol)進(jìn)行處理。然后將混合物在Ar環(huán)境中回流。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，并除去溶劑，i.V.快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.901g標(biāo)題化合物，為白色晶體，mp.119～20℃。
MS330.3(M+H)+。
b]3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯按照標(biāo)準(zhǔn)程序，在-10℃下用0.180g二異丙胺(1.783mmol)和1.080ml的1.5MnBuLi(己烷)在3ml無水THF中制備出LDA的THF溶液。待冷卻到-75℃后，加入溶解在1.0ml THF中的0.214g乙氧乙酸乙酯(1.62mmol)，并繼續(xù)攪拌30Min.，完成烯醇化反應(yīng)。將0.178g上面制備的4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-甲醛(0.540mmol)溶解在2.0ml THF中，然后在-75℃下加入，將混合物在該溫度下再保持30Min.。傾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，接著進(jìn)行快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，得到0.201g淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(順/反-異構(gòu)體)。
MS462.3(M+H)+。
c]3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸乙酯將0.200g上步制備的3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯(0.433mmol)溶解在1.4ml三氟乙酸中，在0℃下用0.688ml三乙基硅烷(10eq.)處理，然后在0℃、在劇烈攪拌下保持6h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，有機(jī)層用水洗滌(水相pH～8)，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.127g無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS446.3(M+H)+。
d]3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸將0.125g上步制備的3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(0.281mmol)溶解在1.7ml的THF/EtOH＝1/1中，用0.840ml的1N NaOH(3eq.)處理，并在環(huán)境溫度下保持1.0h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相用AcOEt再萃取一次，合并的有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。在己烷/AcOEt中結(jié)晶，最終得到0.111g標(biāo)題化合物，為白色晶體，mp.179～80℃。
MS416.3(M-H)-。
實(shí)施例20類似于實(shí)施例19，但是在步驟a]中使用3，5-二甲基-4-羥基-苯甲醛作為偶聯(lián)伙伴，取代4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，制備出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸白色泡沫。
MS388.3(M-H)-。
實(shí)施例21類似于實(shí)施例19，但是在步驟a]中使用4-羥基-3-甲基-苯甲醛作為偶聯(lián)伙伴，取代4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，制備出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸白色晶體，mp.95～97℃。
MS376.3(M+H)+。
實(shí)施例22類似于實(shí)施例19，但是在步驟a]中使用4-羥基-萘-1-甲醛作為偶聯(lián)伙伴，取代4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，制備出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-乙氧基-丙酸白色晶體，mp.185～86℃。
MS412.4(M+H)+。
實(shí)施例23類似于實(shí)施例19，但是在步驟b]中使用異丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制備出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-異丙氧基-丙酸白色晶體，mp.166～67℃。
MS432.3(M+H)+。
實(shí)施例24類似于實(shí)施例22，但是在步驟b]中使用丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制備出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-丙氧基-丙酸白色晶體，mp.169～70℃。
MS424.3(M-H)-。
實(shí)施例25a]2-環(huán)己基-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物將10.0g環(huán)己烷甲醛(89.1mmol)溶解在49ml AcOH中，用1.00eq.的二乙酰—肟(9.01g)進(jìn)行處理。將反應(yīng)瓶冷卻到0℃，向溶液中通干的HCl流30mim(劇烈放熱)。再過1h后，加入100ml EtOEt；產(chǎn)物以油層形式分離出來。蒸發(fā)除去所有溶劑，獲得灰白色半固態(tài)的標(biāo)題化合物(25.1g，含少量AcOH雜質(zhì))，該產(chǎn)物純度足夠高，可直接用于下一步驟。
MS196.2(M+H)+。
b]4-氯甲基-2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑?qū)?5.1g上步制備的2-環(huán)己基-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物(～88.8mmol)溶解在325ml CH2Cl2中，滴加9.755ml POCl3(1.2eq.)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后小心傾倒在碎冰/3N NaOH上淬滅反應(yīng)。分離各層，水相用CH2Cl2再次萃取，用Na2CO3和水洗，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，最后經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)得到4.12g淺黃色油狀標(biāo)題化合物，其在1H-NMR的典型信號(hào)為4.46ppm(2H)。其它不穩(wěn)定的區(qū)異構(gòu)體(regioisomer)沒有分離。
c]2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙腈將1.464g NaCN(29.88mmol)溶解在20ml DMSO中，通過滴液漏斗、以使內(nèi)部溫度保持在25～30℃的速度向該溶液中緩慢加入4.12g上步制備的4-氯甲基-2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑(19.28mmol)。在35℃下接著攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt上，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干燥。經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到1.900g無色液態(tài)標(biāo)題化合物。
MS204.1(M)+。
d](2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸將1.900g上步制備的(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙腈(9.30mmol)溶解在21ml EtOH/水＝1/1中，用5eq.NaOH顆粒(1.86g)處理。在60℃下水解過夜。冷卻后，加入25％HCl，隨后加入AcOEt。分成兩層后，用AcOEt再次萃取水相，合并的有機(jī)層用水洗，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干，得到1.920g為淺棕色蠟狀固體的標(biāo)題酸。
MS222.0(M-H)-。
e]2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇將1.920g上步制備的(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸(8.60mmol)溶解在56ml無水THF中，在0℃下用21.5ml的1M BH3THF(2.5eq.)處理。然后將反應(yīng)混合物保持在環(huán)境溫度下過周末。加入3.5ml MeOH，在環(huán)境溫度下攪拌混合物3h，在50℃下攪拌3h，釋放出游離醇。除去溶劑i.V.，接著用快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝4/6)最終得到1.314g無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS210.2(M+H)+。
f]4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛將0.400g上步制備的2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(1.91mmol)溶解在10ml甲苯中，隨后在0℃下用0.287g 3，5-二羥基-4-羥基苯甲醛(1.91mmol)、0.501g三苯基膦(1.91mmol)和0.387g(1.91mmol)的DIAD處理。移走冷卻浴，繼續(xù)攪拌2h。傾倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用稀NaOH和水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，隨后進(jìn)行快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，最后得到0.415g無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS342.2(M+H)+。
g]3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-3-羥基-2-異丙氧基-丙酸乙酯按照標(biāo)準(zhǔn)程序，在-10℃下用0.162g二異丙胺(1.60mmol)和1.00ml的1.5MnBuLi(己烷)在3ml無水THF中制備出LDA的THF溶液。待冷卻到-78℃后，加入0.219g溶解在0.8ml THF中的異丙氧乙酸乙酯(1.50mmol)，并繼續(xù)攪拌30Min.，完成烯醇化反應(yīng)。將0.169g上面制備的4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.495mmol)溶解在2mlTHF中，然后在-78℃下加入，將混合物在該溫度下保持10Min.。傾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，接著進(jìn)行快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝65/35)，得到0.191g無色粘性油狀標(biāo)題化合物(順/反-異構(gòu)體)。
MS488.5(M+H)+。
h]3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸乙酯將0.189g上步制備的3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-3-羥基-2-異丙氧基-丙酸乙酯(0.388mmol)溶解在1.5ml三氟乙酸中，在0℃下用0.620ml三乙基硅烷(10eq.)處理，然后在RT下、在劇烈攪拌下保持32h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，有機(jī)層用水洗(水相pH～9)，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.182g無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS472.4(M+H)+。
i]3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸將0.181g上步制備的3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸乙酯(0.384mmol)溶解在6ml的THF/EtOH＝1/1中，用0.959ml的2N NaOH(5eq.)處理，并在環(huán)境溫度下保持14h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相用AcOEt再萃取一次，合并的有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。在己烷中煮沸，冷卻后傾析，得到0.149g淺黃色油狀標(biāo)題化合物。
MS442.4(M-H)-。
實(shí)施例26類似于實(shí)施例25，但是在步驟g]中用乙氧乙酸乙酯代替異丙氧乙酸乙酯，制備出無色油狀的3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
MS430.4(M+H)+。
實(shí)施例27類似于實(shí)施例25，但是在步驟f]中用4-羥基-萘-1-甲醛作為偶聯(lián)伙伴，取代3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛，且在步驟g]中用乙氧乙酸乙酯代替異丙氧乙酸乙酯，制備出3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸白色固體，mp.101～04℃。
MS452.3(M+H)+。
實(shí)施例28類似于實(shí)施例27，但是在步驟g]中用丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制備出3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸白色固體，mp.106～07℃。
MS466.4(M+H)+。
實(shí)施例29類似于實(shí)施例28，但是在開始整個(gè)反應(yīng)次序的步驟a]中用環(huán)丙烷甲醛代替環(huán)己烷甲醛，并且在步驟g]中用異丙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制備出灰白色泡沫狀的3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基-萘-1-基]-2-異丙氧基丙酸。
MS424.3(M+H)+。
在步驟b]中，兩種產(chǎn)物的分離和表征如下將36.27g 2-環(huán)丙基-4，5-二甲基-噁唑-3-氧化物(152mmol，如上所述用環(huán)己烷甲醛和二乙?！恐苽?溶解在555ml CH2Cl2中，滴加16.75ml POCl3(1.2eq.)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后小心傾倒在碎冰/3N NaOH上淬滅反應(yīng)。分離各層，水相用CH2Cl2再次萃取，用Na2CO3和水洗滌，硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，最后經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，在極性較小部分獲得6.53g 2-(1，3-二氯-丙基)-4，5-二甲基-噁唑(MS207.1，209.1(M+))，在極性較大部分獲得10.33g 4-氯甲基-2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑無色液體，在1H-NMR上的典型信號(hào)為4.42ppm(s，2H)，2.27(s，3H)，1.97-2.03ppm(m，1H)，0.98-1.04ppm(m，4H)。
MS171.1(M)+。
實(shí)施例30類似于實(shí)施例29，但是在步驟g]中用乙氧乙酸乙酯代替異丙氧乙酸乙酯，制備出白色泡沫狀的3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸。
MS410.3(M+H)+。
實(shí)施例31類似于實(shí)施例29，但是在步驟f]中用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛作為歐聯(lián)伙伴，代替4-羥基-萘-1-甲醛，并且在步驟g]中用丙氧乙酸乙酯代替異丙氧乙酸乙酯，制備出3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸灰白色固體，mp.61～63℃。
MS430.3(M+H)+。
實(shí)施例32類似于實(shí)施例31，但是在步驟g]中用乙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制備出白色泡沫狀的3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸。
MS416.2(M+H)+。
實(shí)施例33類似于實(shí)施例28，但是在開始整個(gè)反應(yīng)次序的步驟a]中用3，3-二甲基丁醛代替環(huán)己烷甲醛，制備出無色油狀的3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸。
MS452.3(M-H)-。
在該反應(yīng)順序中，反應(yīng)步驟b]產(chǎn)生有利于不想要的2-(1-氯-2，2-二甲基-丙基)-4，5-二甲基-噁唑的混合物，其和想要的4-氯甲基-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑的比例為7/1。
實(shí)施例34類似于實(shí)施例33，但是在步驟g]中用乙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制備出淺黃色泡沫狀的3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸。
MS440.4(M+H)+。
實(shí)施例35類似于實(shí)施例9，但是用2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙醇代替2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇用于Mitsunobu偶合反應(yīng)，制備3-{4-[2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸白色晶體，mp.146～48℃。
MS444.3(M-H)-。
前一種中間體可以用如下方法制備a](2，2-二甲基-丙酰氨基)-乙酸乙酯將10.00g鹽酸氨基乙酸乙酯(71.6mmol)和21.97ml NEt3(2.2eq.)溶解在210ml CH2Cl2中，在0℃～5℃之間滴加9.256ml溶解在30ml CH2Cl2中的苯甲酰氯(1.05eq.)進(jìn)行處理。讓反應(yīng)混合物達(dá)到環(huán)境溫度(2.5h)，然后小心傾倒在碎冰/HCl/AcOEt上淬滅反應(yīng)。分離各層，水相用AcOEt再次萃取，用Na2CO3和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，最后剩下13.06g純的無色液態(tài)標(biāo)題化合物。
MS188.3(M+H)+。
b]2-(2.2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸乙酯將13.06g上步制備的(2，2-二甲基-丙酰氨基)-乙酸乙酯(69.75mmol)溶解在350ml無水THF中，并冷卻到-78℃。通過滴液漏斗緩慢加入146ml的1M六甲基二硅氮化鋰的THF溶液(2.1eq.)。在將該黃色懸浮液在-78℃下保持30Min.后，加入6.491ml溴化烯丙基(1.1eq.)，在相同溫度下繼續(xù)攪拌15Min.，在0℃下攪拌40Min.。將均勻的反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取兩次，水洗兩次，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，接著經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到10.50g標(biāo)題化合物，為無色固體。此外，從極性較小的部分獲得2.70g二烯丙基化產(chǎn)物(2-烯丙基-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸乙酯)。
MS228.1(M+H)+。
c]2-(2.2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸將10.50g上步制備的2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸乙酯(46.19mmol)溶解在146ml EtOH和THF的1∶1混合物中，在冰浴冷卻條件下用46.19ml2N NaOH(2eq.)處理。1h后，將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/HCl上，水相再用AcOEt萃取一次，水洗合并的有機(jī)相，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。由此獲得8.45g標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，mp.87～88℃。
MS198.2(M-H)-。
d]2，2-二甲基-N-(1-丙酰基-丁-3-烯基)-丙酰胺將4.27g上步合成的2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸(21.43mmol)溶解在13.5ml吡啶中，用132.81ml丙酸酐(5eq.)處理，并加熱到100℃15h。冷卻后，加入10.04ml水，將混合物在90℃下保持45Min.。小心傾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取兩次，用Na2CO3和水洗兩次，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，最后經(jīng)快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt＝8/2)得到2.10g微黃色油狀標(biāo)題化合物。
MS212.2(M-H)-。
e]4-烯丙基-2-叔丁基-5-乙基-噁唑?qū)?.10g上步制備的2，2-二甲基-N-(1-丙?；?丁-3-烯基)-丙酰胺(9.94mmol)用16.74ml三氟乙酸(219mmol)和8.29ml三氟乙酸酐(6eq.)處理，當(dāng)TLC顯示原料消失時(shí)，在50℃下保持4h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/Na2CO3上，水層(pH～8)用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝95/5)得到1.29g微黃色油狀的標(biāo)題化合物。
MS194.3(M+H)+。
f]2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙醇將0.596g上步制備的4-烯丙基-2-叔丁基-5-乙基-噁唑(3.083mmol)溶解在10ml THF和4ml水中。加入0.387ml 2.5％OsO4的tBuOH溶液(0.01eq.)和1.405g NaIO4(2.13eq.)，讓該放熱反應(yīng)進(jìn)行30Min.。在TLC-檢查后，將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，水洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到～0.6g醛粗品。將其再溶解在9ml EtOH中，在0℃下加入0.233g NaBH4(2eq.)進(jìn)行還原。在相同溫度下保持1h，最后經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)純化后，標(biāo)準(zhǔn)處理得到0.386g無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS198.3(M+H)+。
實(shí)施例36類似于實(shí)施例34，但是用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羥基-萘-1-甲醛作為偶合伙伴用于Mitsunobu偶合反應(yīng)，制備無色泡沫狀的3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸。
MS446.3(M+H)+。
實(shí)施例37類似于實(shí)施例36，在羥醛步驟中用異丙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制備灰白色泡沫狀的3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-異丙氧基-丙酸。
MS460.4(M+H)+。
實(shí)施例38類似于實(shí)施例22，但是以環(huán)丙烷甲醛代替新戊醛開始整個(gè)反應(yīng)次序，制備出3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-乙氧基-丙酸白色固體，mp.166～68℃。
MS394.2(M-H)-。
實(shí)施例39類似于實(shí)施例38，但在羥醛步驟中用丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制備3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-丙氧基-丙酸白色固體，mp.116～19℃。
MS408.3(M-H)-。
實(shí)施例40類似于實(shí)施例38，但在羥醛步驟中用異丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制備3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-異丙氧基-丙酸白色固體，mp.129～30℃。
MS408.3(M-H)-。
實(shí)施例41類似于實(shí)施例39，但是用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛作為偶合伙伴代替4-羥基-萘-1-甲醛用于Mitsunobu偶合反應(yīng)，制備3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-丙氧基-丙酸白色固體，mp.88～89℃。
MS414.2(M-H)-。
實(shí)施例42類似于實(shí)施例41，但在羥醛步驟中用異丙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制備3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-異丙氧基-丙酸灰白色固體，mp.71～72℃。
MS414.2(M-H)-。
實(shí)施例43類似于實(shí)施例41，但在羥醛步驟中用乙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制備3-[4-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸白色固體，mp.153～54℃。
MS400.1(M-H)-。
實(shí)施例44類似于實(shí)施例23，但是用3，5-二甲基-4-羥基-苯甲醛作為偶合伙伴代替4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛用于Mitsunobu偶合反應(yīng)，制備無色粘性油狀的3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-丙氧基-丙酸。
MS402.4(M-H)-。
實(shí)施例45類似于實(shí)施例21，但在羥醛步驟中用丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制備無色粘性油狀的3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-丙氧基-丙酸。
MS388.3(M-H)-。
實(shí)施例46a]3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯在環(huán)境溫度下攪拌(1，2-二乙氧基-2-氧乙基)氯化三苯基鱗(Tetrahedron.50(25)，7543-56(1994))(35.5g，82.9mmol)和DBU(13.6ml，91.2mmol)在THF(60ml)中的懸浮液10Min。加入4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛(12.5g，55.2mmol)，加熱回流反應(yīng)混合物16h。減壓濃縮溶劑，將殘余物放在AcOEt中，用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(硅膠，己烷/AcOEt)純化得到14.5g(42.6mmol，77％)的標(biāo)題化合物，為黃色液體。
MS340.2(M)+，249.2，147.1，91.1。
b][外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯在10％炭載鈀(250mg)上，將3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯(1g，2.9mmol)的乙醇溶液(50ml)在室溫下氫化2h。濾除催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，得到600mg(2.4mmol，81％)的標(biāo)題化合物，為黃色液體，該液體不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步。
MS270.4(M+NH4)+，253(M)+，207.2，165.3。
c][外消旋]-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯將[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(50mg，0.2mmol)、2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(41mg，0.22mmol，實(shí)施例1，步驟b])、碳酸銫(71mg，0.22mmol)和痕量的碘化鉀懸浮在丙酮(5ml)中。將懸浮液加熱回流14h，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在2N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗兩次，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化得到50mg(0.12mmol，63％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS426.3(M+Na)+，404.4(M+H)+，361.3，291.4，225.4，152.2。
d][外消旋]-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸向[外消旋]-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(50mg，0.124mmol)的THF/甲醇2/1(0.75ml)溶液中加入1NLiOH水溶液(0.75ml，0.72mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2h，在冰冷卻條件下用1N HCl水溶液中和，并減壓濃縮。將殘余物溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用冰水/鹽水1/1洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(44mg，0.117mmol，95％)，為無色晶體。
MS374.1(M-H)-，328.2，281.0，229.2。
實(shí)施例47a][外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實(shí)施例1步驟f中所述的Mitsunobu方法，將[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例46b))在三苯基膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯存在下，和2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(實(shí)施例1，步驟e))反應(yīng)，得到無色油狀的[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯。
MS440.4(M+Na)+，418.4(M+H)+，374.4，349.4，282.3，226.3。
b][外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實(shí)施例46d]所述的方法，用LiOH處理[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，得到[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸無色液體。
MS388.1(M-H)-，341.9，310.9，254.9。
實(shí)施例48a]1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯在2℃、在氬氣氛圍中，向碳酸鉀(17g，123mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)懸浮液中加入3-乙基-苯酚(14.8ml，123mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液。在2℃攪拌50Min后，在2℃加入芐基溴(14.6ml，123mmol)，歷時(shí)15Min。在2℃再攪拌懸浮液30Min，在環(huán)境溫度下攪拌12h。加入冰水(250ml)后，用乙醚萃取溶液兩次。合并的萃取物用鹽水洗兩次，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到黃色的油，經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷)純化，得到24.3g(114mmol，93％)的標(biāo)題化合物，為黃色液體。
MS212.2(M+H)+，183.1，91.2，65.1。
b]1-溴-2-乙基-4-(苯甲氧基)-苯向1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯(15g，71mmol)的THF(200ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(16.3g，92mmol)和濃硫酸(2.4ml)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌5h。在冰冷卻條件下，加入碳酸氫鈉(3.6g)和10％NaHSO3水溶液(400ml)。攪拌所得混合物10Min，然后倒入乙酸乙酯中。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用冰水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到黃色油狀物，經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷)純化，得到17.1g(58.7mmol，83％)的標(biāo)題化合物，為無色液體。
MS292.0(M)+，290.0(M)+，212.2，91.1，65.2。
c]4-芐氧基-2-乙基-苯甲醛在10min內(nèi)將1.6M的n-BuLi己烷溶液(44.4ml，69.9mmol)加到攪拌著的1-溴-2-乙基-4-(苯甲氧基)-苯(18.5g，63.5mmol)在干THF(22ml)中的冷卻(-85℃)溶液中。在氬氣氛圍中，在-85℃下攪拌混合物1h。加入N，N-二甲基甲酰胺(25.5ml，330.4mmol)，讓溫度緩慢升至室溫。在冰冷卻條件下，加入飽和NH4Cl水溶液(70ml)?；旌衔镉枚燃淄檩腿纱?，合并的萃取物用鹽水清洗，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到黃色油狀物，經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，得到11.9g(49.5mmol，78％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
MS240.1(M+H)+，91.1，77.1，65.2。
d](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮在氬氣氛圍中將(S)-4-芐基-3-乙氧乙?；?噁唑烷-2-酮(6.21g，24mmol)((S)-4-芐基-3-乙氧乙?；?噁唑烷-2-酮的制備方法見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsyMinetry 1999，10，1353-1367)溶解在干二氯甲烷(135ml)中，將溶液冷卻到-78℃。加入三乙胺(3.98ml，28mmol)，隨后緩慢加入二正丁基硼三氟甲磺酸鹽(1M二氯甲烷溶液，25ml，25mmol)，歷時(shí)約20Min，使反應(yīng)溫度保持在-70℃以下。在-78℃攪拌混合物50Min，用冰浴取代冷卻浴，在將混合物冷卻到-78℃之前，在0℃下攪拌50Min。加入4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛(6g，24mmol)的干二氯甲烷(65ml)溶液，歷時(shí)約45Min，使反應(yīng)溫度保持在-70℃以下。將所得混合物在-78℃下攪拌45Min，從-78℃升溫至0℃，在0℃下攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰水/鹽水上，用二氯甲烷萃取兩次。合并的萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，得到6.9g(13.7mmol，58％)黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。依照1H-NMR譜圖，四個(gè)異構(gòu)體中有一個(gè)占主導(dǎo)地位。按照D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，該構(gòu)象暫時(shí)指定為2S，3R。
MS526.3(M+Na)+，521.3(M+NH4)+，486.2，381.2，309.2，281.2，253.3，178.1。
e](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯將5.4M甲醇鈉溶液(640μl，3.5mmol)加到攪拌著的冰冷的(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮(1.58g，3.1mmol)的干甲醇(9ml)懸浮液中。將混合物在0℃下攪拌15Min，加入稀鹽酸水溶液(1.0M)淬滅并中和。減壓濃縮溶液，殘余物溶解在冰水/乙酸乙酯1/1中。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用冰水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，得到730mg(2.0mmol，65％)標(biāo)題化合物，為無色液體。根據(jù)1H-NMR譜，獲得的是單一的非對(duì)映異構(gòu)體。
MS381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.3，295.3，253.2，225.3。
f](2S)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在氬氣氛圍中將三乙基硅烷(3.2ml，20mmol)加到劇烈攪拌的、冰冷卻的(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯(720mg，2mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液中。將混合物在0℃下攪拌30Min，再在環(huán)境溫度下攪拌2h。將溶液傾倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗兩次，并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到無色的油狀物，經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，得到390mg(1.1mmol，57％)的標(biāo)題化合物，為無色液體。
MS365.2(M+Na)+，360.2(M+NH4)+，297.3，283.2，237.2，209.3，181.2。
g](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯類似于實(shí)施例46b]中所述的方法，將(2S)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％炭載鈀上氫化，得到(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，為無色液體。
MS275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(M+H)+，207.2，175.2，165.3，147.2。
h](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例46c]中所述的方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯和2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(實(shí)施例1，步驟b))在碳酸銫和碘化鉀存在下反應(yīng)，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS426.4(M+Na)+，404.4(M+H)+，385.2，267.4，208.3，152.2。
i](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸類似于實(shí)施例46d]所述的方法，用LiOH處理(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸無色固體。
MS412.3(M+Na)+，390.2(M+H)+，338.2，267.2，222.3，193.4，152.2。
實(shí)施例49a](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實(shí)施例48d]所述的方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮((S)-4-芐基-3-乙氧乙?；?噁唑烷-2-酮的制備方法見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)和4-芐氧基-2-氯-苯甲醛(4-芐氧基-2-氯-苯甲醛的制備方法見T.Kimachi，M.Kawase，S.Matsuki，K.Tanaka，F(xiàn).Yoneda，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11990，253-256)在三乙胺和二正丁基硼三氟甲磺酸鹽存在下反應(yīng)，得到(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮無色液體。1H-NMR譜顯示四個(gè)異構(gòu)體中有一個(gè)占主導(dǎo)地位。
根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，該構(gòu)象暫時(shí)指定為2S，3R。
MS532.3(M+Na)+，527.2(M+NH4)+，446.1，381.2，315.1，287.2，243.2，178.2。
b](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例48e]所述的方法，用甲醇鈉的甲醇溶液處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，得到(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯無色液體。根據(jù)1H-NMR譜判定，獲得的是單一的非對(duì)映異構(gòu)體。
MS387.1(M+Na)+，382.2(M+NH4)+，328.2，319.2，279.2，203.2。
c](2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例48f]所述的方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，得到(2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯無色液體。
MS371.4(M+Na)+，366.2(M+NH4)+，303.2，269.2，222.2，187.2。
d](2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在氬氣氛圍中將二甲硫(5.8ml，79mmol)和三氟化硼乙醚化物(46％純度，4.3ml，16mmol)加到冰冷的(2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(1.1g，3.2mmol)的二氯甲烷(34ml)溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌5h，傾倒在1/1的冰水/鹽水上，并用二氯甲烷萃取兩次。合并的萃取物用1/1的冰水/鹽水洗，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到無色的油，經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，得到0.6g(2.3mmol，74％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
MS281.0(M+Na)+，276.1(M+NH4)+，251.3，213.3，187.2。
e](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例46c]中所述的方法，將(2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯和2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(實(shí)施例1，步驟b))在碳酸銫和碘化鉀存在下反應(yīng)，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯無色液體。
MS432.4(M+Na)+，410.4(M+H)+，365.2，331.1，267.1，225.0。
f](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸類似于實(shí)施例46d]所述的方法，用LiOH處理(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸無色固體。
MS394.3(M-H)-，347.9，309.5，267.4，206.7，168.7，152.4。
實(shí)施例50a](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮類似于實(shí)施例48d]所述的方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧乙?；?噁唑烷-2-酮((S)-4-芐基-3-乙氧乙酰-噁唑烷-2-酮的制備方法見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)和4-芐氧基-2-甲氧基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基硼三氟甲磺酸鹽存在下反應(yīng)，得到(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮淺黃色固體。1H-NMR譜顯示四個(gè)異構(gòu)體中有一個(gè)占主導(dǎo)地位。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，該構(gòu)象暫時(shí)指定為2S，3R。
MS528.3(M+Na)+，523.3(M+NH4)+488.3，442.4，311.2，239.3。
b](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例48e]所述的方法，用甲醇鈉的甲醇溶液處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，得到(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯無色液體。根據(jù)1H-NMR譜判定，獲得的是單一的非對(duì)映異構(gòu)體。
MS383.2(M+Na)+，378.2(M+NH4)+，343.2，311.2，283.2，239.3，163.2。
c](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯在50個(gè)大氣壓下，將(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯(100mg，200μmol)和草酸酐(150mg，1.2mmol)的異丙醇(2ml)溶液在10％炭載鈀上，于環(huán)境溫度氫化6.5h。濾除催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在1/1的冰水/碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取物用1/1的冰水/鹽水洗兩次，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到黃色液體，經(jīng)柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，得到43mg(170μmol，85％)的標(biāo)題化合物，為淺黃色液體。
MS277.1(M+Na)+，209.2，195.3，181.2，177.2，167.2。
d](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例46c]中所述的方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯和2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(實(shí)施例1，步驟b])在碳酸銫和碘化鉀存在下反應(yīng)，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯無色液體。
MS428.4(M+Na)+，406.3(M+H)+，360.3，249.2，209.3，152.2。
e](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸類似于實(shí)施例46d]所述的方法，用LiOH處理(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到((S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸無色液體。
MS414.2(M+Na)+，392.2(M+H)+，340.5，267.2，241.2，195.3，152.2。
實(shí)施例51a]4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛類似于實(shí)施例48a]所述的方法，將4-羥基-2，6-二甲基-苯甲醛在碳酸鉀存在下和芐基溴反應(yīng)，得到4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛橙色液體。
MS241.2(M+H)+，181.0。
b](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮類似于實(shí)施例48d]所述的方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧乙?；?噁唑烷-2-酮((S)-4-芐基-3-乙氧乙?；?噁唑烷-2-酮的制備方法見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)和4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基硼三氟甲磺酸鹽存在下反應(yīng)，得到(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮無色液體。1H-NMR譜顯示四個(gè)異構(gòu)體中有一個(gè)占主導(dǎo)地位。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，該構(gòu)象暫時(shí)指定為2S，3R。
MS526.3(M+Na)+，486.3，425.3，358.2，309.1，281.2，253.1，237.2，178.2。
c](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例48e]所述的方法，用甲醇鈉的甲醇溶液處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，得到(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯無色液體。根據(jù)1H-NMR譜判斷，獲得的是單一的非對(duì)映異構(gòu)體。
MS381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.2，313.2，269.2，213.3，187.2。
d](2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例48f]所述的方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，得到(2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯無色液體。
MS360.3(M+NH4)+，284.1，269.2，201.1，163.3。
e](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯類似于實(shí)施例46b]所述的方法，將(2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％炭載鈀上氫化，得到(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯無色液體。
MS275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(Mi-H)+，207.2，165.3。
f](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例46c]中所述的方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯和2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(實(shí)施例1，步驟b))在碳酸銫和碘化鉀存在下反應(yīng)，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯無色液體。
MS426.4(M+Na)+，404.4(M+H)+，300.3，193.3，152.2。
g](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸類似于實(shí)施例46d]所述的方法，用LiOH處理(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸無色固體。
MS388.1(M-H)-，342.1，320.9，252.8，236.8，209.3，190.6，163.4。
實(shí)施例52a](S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似實(shí)施例1步驟f]中所述的Mitsunobu程序，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(實(shí)施例51e))和2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(實(shí)施例1，步驟e])在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二酰胺存在下反應(yīng)，得到無色油狀的(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯。
MS418.4(M+H)+。
b](S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實(shí)施例46d]所述的方法，用LiOH處理(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸無色液體。
MS402.3(M-H)-，356.1，293.0，247.0。
實(shí)施例53[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸制備方法類似于實(shí)施例35，但是在Mitsunobu偶合反應(yīng)中使用3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙-1-醇代替2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙醇，制得產(chǎn)物為白色固體，mp.94～95℃。
MS458.3(M-H)-。
前一個(gè)中間體是以4-烯丙基-2-叔丁基-5-乙基-噁唑(制備方法詳述于實(shí)施例35e]中)為原料制備的，方法如下在氬氣氛圍中，將0.693g 4-烯丙基-2-叔丁基-5-乙基-噁唑(3.585mmol)溶解在10ml無水THF中，在0℃下用3eq.的9-BBN(0.5M，己烷)處理。在達(dá)到環(huán)境溫度3h后，當(dāng)TLC顯示原料消失時(shí)，滴加20.9ml的30％H2O2和10.3ml的3N NaOH，兩者同時(shí)進(jìn)行。在終止該強(qiáng)放熱反應(yīng)后，用AcOEt和水稀釋混合物，分離各層，水相用AcOEt再次萃取，合并的有機(jī)相用水洗。硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)得到0.400g無色油狀的3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙-1-醇。
MS212.0(M+H)+。
實(shí)施例54[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸制備方法類似于實(shí)施例53，但是在Mitsunobu偶合反應(yīng)中使用3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙-1-醇代替3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙-1-醇，所得產(chǎn)物為灰白色固體，mp.125～26℃。
MS444.3(M-H)-。
實(shí)施例55[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-異丙氧基-丙酸制備方法類似于實(shí)施例11，但是在Mitsunobu偶合反應(yīng)中使用3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙-1-醇代替2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇，所得產(chǎn)物為白色固體，mp.118～19℃。
MS452.3(M-H)-。
實(shí)施例56[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸制備方法類似于實(shí)施例55，但是在羥醛偶合反應(yīng)中使用乙氧乙酸乙酯代替異丙氧乙酸乙酯，所得產(chǎn)物為白色固體，mp.138～40℃。
MS438.3(M-H)-。
實(shí)施例57[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸制備方法類似于實(shí)施例55，但是在羥醛偶合反應(yīng)中使用丙氧乙酸乙酯代替異丙氧乙酸乙酯，所得產(chǎn)物為白色固體，mp.140～41℃。
MS452.3(M-H)-。
實(shí)施例58[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-甲氧基-丙酸制備方法類似于實(shí)施例54，但是在羥醛偶合反應(yīng)中使用甲氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，所得產(chǎn)物為白色固體，mp.110～13℃。
MS430.3(M-H)-。
實(shí)施例59[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸制備方法類似于實(shí)施例12，但是在Mitsunobu偶合反應(yīng)中使用2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇代替2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇，所得產(chǎn)物為無色粘性油狀物。
MS410.3(M-H)-。
前一個(gè)中間體可以用如下方法制備a]異丁酰氨基-乙酸乙酯將10.00g氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(71.6mmol)和21.97ml NEt3(2.2eq.)溶解在200ml的CH2Cl2中，在0～5℃滴加溶解在50ml CH2Cl2中的7.81ml異丁酰氯(1.05eq.)進(jìn)行處理。讓反應(yīng)混合物達(dá)到環(huán)境溫度(2.5h)，然后小心傾倒在碎冰/HCl/AcOEt上淬滅反應(yīng)。分離各層，水相用AcOEt再次萃取，用Na2CO3和鹽水洗，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝6/4)得到11.74g無色油狀的標(biāo)題化合物。
b]2-異丁酰氨基-戊-4-烯酸乙酯將11.74g上步制備的異丁酰氨基-乙酸乙酯(67.78mmol)溶解在250ml無水THF中，并冷卻到-78℃。通過滴液漏斗在30Min內(nèi)加入139ml 1M的六甲基二硅疊氮化鋰的己烷溶液(2.05eq.)。將該黃色懸浮液在-78℃再保持30Min.，加入6.021ml的烯丙基溴(1.05eq.)，并在相同溫度下繼續(xù)攪拌15Min，在0℃下攪拌30Min。將均勻的反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取兩次，水和鹽水洗兩次，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)得到11.70g淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。
MS214.3(M+H)+。
c]2-異丁酰氨基-戊-4-烯酸將11.70g上步制備的2-異丁酰氨基-戊-4-烯酸乙酯(67.55mmol)溶解在110ml EtOH和THF的1∶1混合液中，在冰浴冷卻條件下用33.80ml的2N NaOH(2eq.)進(jìn)行處理。2.5h后，將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/AcOEt/HCl上，水相用AcOEt再萃取一次，合并的有機(jī)層用水和鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。在AcOEt/己烷中結(jié)晶得到7.95g標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。
d]N-(1-乙?；?丁-3-烯基)-異丁酰胺將7.77g上步合成的2-異丁酰氨基-戊-4-烯酸(41.95mmol)溶解在36.5ml吡啶中，用19.83ml乙酸酐(5eq.)處理，并加熱到100℃1h。冷卻后，加入28.3ml水，將混合物在90℃下保持20Min。小心傾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt＝1/1)最后得到6.63g微黃色油狀的標(biāo)題化合物。
MS184.2(M+H)+。
e]4-烯丙基-2-異丙基-5-甲基-噁唑?qū)?.63g上步制備的N-(1-乙?；?丁-3-烯基)-異丁酰胺(33.61mmol)用37ml三氟乙酸(483mmol)和28.03ml三氟乙酸酐(6eq.)處理，當(dāng)TLC顯示原料消失時(shí)，在40℃下保持3h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/NaHCO3上，水層(pH～8)用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝92/8)得到3.92g微黃色油狀的標(biāo)題化合物。
MS165.1(M)+。
f]2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇將3.92g上步制備的4-烯丙基-2-異丙基-5-甲基-噁唑(23.7mmol)溶解在65ml THF和27.3ml水中。加入2.58ml 2.5％OsO4的tBuOH溶液(0.01eq.)和10.8g NaIO4(2.13eq.)，讓放熱反應(yīng)進(jìn)行60Min。然后將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰上，用EtOEt萃取兩次，用水和鹽水洗，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干，得到～4g粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物再溶解在50ml EtOH中，在0℃下加入1.346gNaBH4(1.5eq.)進(jìn)行還原。然后移走冷卻浴，讓混合物達(dá)到環(huán)境溫度。最后經(jīng)快速色譜(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)純化，標(biāo)準(zhǔn)處理獲得0.870g微黃色油狀的標(biāo)題化合物，此外，在極性較弱的部分還有2.35g原料。
MS169.1(M)+。
實(shí)施例60[外消旋]-2-異丙氧基-3-{4-[2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸制備方法類似于實(shí)施例59，但是在羥醛偶合反應(yīng)中使用異丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，所得產(chǎn)物為無色油狀物。
MS424.3(M-H)-。
實(shí)施例61[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[3-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸制備方法類似于實(shí)施例54，但是在Mitsunobu偶合反應(yīng)中使用3-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙-1-醇代替3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙-1-醇，所得產(chǎn)物為無色油狀物。
MS430.3(M-H)-。
實(shí)施例62[外消旋]-2-異丙氧基-3-{4-[3-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸制備方法類似于實(shí)施例61，但是在羥醛偶合反應(yīng)中使用異丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，所得產(chǎn)物為白色晶體，mp.125～26℃。
MS446.2(M+H)+。
實(shí)施例63[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸制備方法類似于實(shí)施例59，但是在Mitsunobu偶合反應(yīng)中用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羥基-萘-1-甲醛，所得產(chǎn)物為淺黃色油狀物。
MS416.2(M-H)-。
實(shí)施例64[外消旋]-2-異丙氧基-3-{4-[2-(2-異丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸制備方法類似于實(shí)施例63，但是在羥醛偶合反應(yīng)中使用異丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，所得產(chǎn)物為淺黃色油狀物。
MS430.3(M+H)+。
實(shí)施例65[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[3-(2-乙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-丙酸制備方法類似于實(shí)施例59，但是用丙酰氯代替異丁酰氯開始反應(yīng)次序，而且通過硼氫化反應(yīng)用9-BBN將末端雙鍵加工成一級(jí)羥基(如實(shí)施例53所述)，而不是用OsO4/NaBH4進(jìn)行氧化斷裂，所得產(chǎn)物為灰白色固體，mp.113～17℃。
MS410.2(M-H)-。
實(shí)施例66[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-乙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸制備方法類似于實(shí)施例65，但是通過OsO4/NaBH4的氧化斷裂來加工末端雙鍵代替用9-BBN進(jìn)行硼氫化，所得產(chǎn)物為灰白色固體，mp.84～85℃。
MS402.2(M-H)-。
實(shí)施例67[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(1-乙基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸制備方法類似于實(shí)施例59，但是用2-乙基-丁酰氯代替異丁酰氯開始反應(yīng)次序，用9-BBN通過硼氫化反應(yīng)將末端雙鍵加工成一級(jí)羥基(如實(shí)施例53所述)代替用OsO4/NaBH4進(jìn)行氧化斷裂的方法，而且用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羥基-萘-1-甲醛進(jìn)行Mitsunobu偶合反應(yīng)，所得產(chǎn)物為白色固體，mp.54～56℃。
MS458.4(M-H)-。
實(shí)施例68[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(1-乙基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸制備方法類似于實(shí)施例59，但是用2-乙基-丁酰氯代替異丁酰氯開始反應(yīng)次序，并且用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羥基-萘-1-甲醛進(jìn)行Mitsunobu偶合反應(yīng)，所得產(chǎn)物為白色固體，mp.120～21℃。
MS446.2(M+H)+。
實(shí)施例A可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的片劑組分每片式(I)的化合物10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實(shí)施例B可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的膠囊劑組分每粒膠囊式(I)的化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實(shí)施例C含有下列組分的注射液式(I)的化合物3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg碳酸鈉 獲得最終pH為7注射液用水 加至1.0ml
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 其中R1是烷基，氟代低級(jí)烷基，環(huán)烷基，雙環(huán)環(huán)烷基或者三環(huán)環(huán)烷基；R2是氫，低級(jí)烷基或氟代低級(jí)烷基；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫，羥基，鹵素，低級(jí)烷基，氟代低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氟代低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，或者低級(jí)鏈烯基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫，或者R3和R4相互結(jié)合，和它們所連的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起為-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-(CH2)2-3-，-(CH2)2-3-O-，或者-(CH2)3-5-，且R5和R6如上所定義，R7是低級(jí)烷基，氟代低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，芳基或芳基-低級(jí)烷基；R8是氫或低級(jí)烷基；n是1、2或3；以及其藥用鹽和/或藥用酯。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)環(huán)烷基或者三環(huán)環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1～2中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是低級(jí)烷基或環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是叔丁基、2，2-二甲基-丙基、環(huán)丙基或環(huán)己基。
5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是低級(jí)烷基。
6.權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是甲基。
7.權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3、R3、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫；或者R3和R4相互結(jié)合，和它們所連的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起為-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-，且R5和R6是氫。
8.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫。
9.權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或甲基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一個(gè)不是氫。
10.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4相互結(jié)合，和它們所連的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起為-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-，且R5和R6是氫。
11.權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)的化合物，其中R7是低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基。
12.權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R7是乙基、正丙基、異丙基或丁-3-烯基。
13.權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)的化合物，其中R8是氫。
14.權(quán)利要求1～13中任何一項(xiàng)的化合物，其中n是1或2。
15.權(quán)利要求1～14中任何一項(xiàng)的化合物，其中n是2。
16.權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)的化合物，特征在于式(Ic) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所定義。
17.權(quán)利要求1～16中任何一項(xiàng)的化合物，這些化合物選自(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-異丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸，3-{4-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸，和[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，以及其藥用鹽和/或藥用酯。
18.制造權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括去除通式(II)化合物中的保護(hù)基 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所定義，PG是保護(hù)基。
19.按照權(quán)利要求17的方法制備的權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的化合物。
20.含權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
21.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的化合物。
22.用作治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的化合物。
23.治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物給藥權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的化合物。
24.權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的化合物用于治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的用途。
25.權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的用途。
26.權(quán)利要求22～25中任何一項(xiàng)的用途和/或方法，其中疾病為糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，脂質(zhì)和膽固醇水平升高，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合病癥，內(nèi)皮功能紊亂，促凝血狀態(tài)，血脂異常，多囊卵巢綜合癥，炎性疾病或增殖性疾病。
27.基本如本文前面所描述的新型化合物、工藝和方法，以及這種化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號(hào)C07D263/38GK1711084SQ200380102841
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者阿爾佛雷德·賓格利, 烏韋·格雷瑟, 漢斯·希爾伯特, 喬治·伊爾特, 漢斯-皮特·梅爾基, 馬庫斯·邁耶, 皮特·莫爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司