專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及充當(dāng)過(guò)氧化物酶體增殖蛋白激活性受體(PPAR)激動(dòng)劑，特別是γ受體(PPARγ)激動(dòng)劑，因而用于對(duì)胰島素有抗性的疾病，包括II型糖尿病的治療的某些苯甲酸衍生物的用途。也對(duì)新的藥用組合物和新的化合物，及其制備方法進(jìn)行了定義。
傳統(tǒng)上，對(duì)II型糖尿病的治療干預(yù)具有通過(guò)使用胰島素促分泌劑(如磺酰脲類)和測(cè)定作為糖尿病控制的指標(biāo)的糖化(glycated)血紅蛋白(HbAlc)或禁食血糖水平(FPG)而支配的“葡萄糖中心焦點(diǎn)(glucocentricfocus)”。在美國(guó)，患有II型糖尿病的患者通常采用飲食控制和在需要時(shí)使用磺酰脲類化合物治療。然而，在一開(kāi)始即用磺酰脲類藥物治療的患者中，估計(jì)有大約30％具有較差的響應(yīng)，而在其余70％的患者中，隨后的失敗率為每年約4-5％。其他一些估計(jì)的失敗率更高，10年治療后的響應(yīng)患者寥寥無(wú)幾。這些藥物的使用還引起與治療有關(guān)的體重增加。在1995年FDA批準(zhǔn)二甲雙胍之前，對(duì)于磺酰脲類治療失敗的II型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，唯一的治療選擇就是胰島素。
盡管采用了更新的藥物，但全球范圍內(nèi)的II型糖尿病的發(fā)病率及流行率均在持續(xù)升高。在美國(guó)約有16000,000人患有糖尿病，其中90-95％的患者為II型糖尿病。這產(chǎn)生了巨大的衛(wèi)生保健方面的負(fù)擔(dān)；估計(jì)1998年全年的直接和間接的衛(wèi)生保健費(fèi)用為約980億美元。最近，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和世界衛(wèi)生組織(WHO)均修改了糖尿病的診斷指標(biāo)并根據(jù)病因?qū)W對(duì)糖尿病進(jìn)行了更細(xì)的分類。診斷的閾值(FPG＞126mg/dl)已經(jīng)降低，而術(shù)語(yǔ)“II型”目前用于描述未接受過(guò)胰島素療法的成熟期(mature)發(fā)病的糖尿病患者。在ADA于1997年實(shí)施這些新的標(biāo)準(zhǔn)后，在7個(gè)主要藥物市場(chǎng)(法國(guó)、德國(guó)、意大利、日本、西班牙、英國(guó)和美國(guó))的II型糖尿病部分的流行增加了近6000,000人。
除去常常出現(xiàn)輕度的急性癥狀外，II型糖尿病也是產(chǎn)生該病的長(zhǎng)期并發(fā)癥的主要的危險(xiǎn)。這包括發(fā)生大血管疾病(包括CHD和PVD)和微血管并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病)的高4-5倍的危險(xiǎn)(與非糖尿病患者比較)。在許多個(gè)體中，明顯的II型糖尿病以一個(gè)時(shí)期的降低的胰島素敏感性(胰島素抗性)為前驅(qū)癥狀，伴隨有許多其他的心血管危險(xiǎn)因素，合起來(lái)稱作胰島素抗性綜合征(IRS)。
估計(jì)大約80％的II型糖尿病患者有肥胖癥和其他的同時(shí)罹患(co-morbidities)的IRS，包括血脂異常(dyslipidemia)、高胰島素血癥、升高的動(dòng)脈血壓、尿酸血癥和降低的纖維蛋白溶解作用。列出全球增加的II型糖尿病流行率和發(fā)病率以及治療該病的長(zhǎng)期并發(fā)癥的極高的費(fèi)用，對(duì)開(kāi)發(fā)延緩或預(yù)防II型糖尿病的發(fā)病和降低與IRS有關(guān)的心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)的藥物方面有巨大的意義。這些活動(dòng)導(dǎo)致噻唑烷二酮(TZD)類的胰島素增敏劑的引入，它改善血脂異常并因此恢復(fù)胰島素的敏感性，導(dǎo)致血糖控制改善和HbAlc水平降低。
盡管作為代謝的能源的脂質(zhì)和碳水化合物之間的復(fù)雜的相互作用被認(rèn)識(shí)已有幾十年了，但只是在最近，研究者和臨床醫(yī)師才把注意力集中到在II型糖尿病中發(fā)現(xiàn)的血脂異常的重要性上。對(duì)肌肉、肝和脂肪組織對(duì)胰島素的相對(duì)敏感性已作了大量的工作，對(duì)于在脂肪組織首先出現(xiàn)對(duì)胰島素的抗性而導(dǎo)致IRS的情況一直存在著爭(zhēng)論。在IRS包括更多在II型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)典型的血脂異常的致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白表型(稱為B型)，其特征為L(zhǎng)DL-C的適度的升高，VLDL-TG的更明顯增加和HDL的降低。顯然，VLDL-TG顆粒的理化特性的改變引起血漿清除率的降低和低密度LDL顆粒的生成。后者更容易透過(guò)血管內(nèi)皮，并更易于氧化和糖化，因而，被認(rèn)為在大血管的動(dòng)脈粥樣化形成中起關(guān)鍵作用。盡管測(cè)定更困難，但改進(jìn)的游離脂肪酸(IFFA)流(flux)越來(lái)越被認(rèn)為在IRS影響的肌肉、肝、脂肪組織和胰中的代謝事件中起重要的作用。
在1995年發(fā)現(xiàn)并公開(kāi)了公認(rèn)的作用機(jī)理(PPARγ激活作用)之前，第一代TZDs如曲格列酮、吡格列酮、rosiglitazone已被開(kāi)發(fā)用于臨床。從這些第一代藥物的使用經(jīng)驗(yàn)明顯看出，很難從動(dòng)物藥理學(xué)預(yù)測(cè)這些將用于臨床的藥物的安全性和有效性模式。因此，此類藥物的公認(rèn)作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)及涉及安全性的關(guān)注，對(duì)鑒定治療II型糖尿病的PPAR的非-TZD激活劑提供了機(jī)會(huì)并且為本發(fā)明的主題。而且，我們認(rèn)識(shí)到，具有對(duì)α和gPPAR兩者的雙重作用的藥物在降低糖尿病伴有的其他異常，尤其是升高甘油三酯中，可具有附加的益處。此類藥物可用于II型糖尿病、IRS、血脂異常的治療及用于降低心血管疾病的危險(xiǎn)。
美國(guó)專利號(hào)5151435和EP-A-517357公開(kāi)了一些吲哚衍生物作為血管緊張素II拮抗劑的用途。WO 9808818公開(kāi)了其它吲哚衍生物作為磷脂酶抑制劑的用途。在EP-A-300725中公開(kāi)了四氫異喹啉衍生物作為血栓素A2拮抗劑的用途。
本發(fā)明提供下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，在制備用于激活PPAR的藥物中的用途 其中，X、Y和Z可以代表鍵或原子或原子的基團(tuán)，這樣X(jué)、Y和Z可以與氮原子一起形成任選取代的5或6-元芳族或非芳族的環(huán)；其中每一個(gè)R1選自C1-3烷基、鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基和n是0、1或2；R2選自R4、OQR4、C(O)pR4、S(O)qR4、N(QR6)R7、鹵素、氰基、羧基、硝基、(O)CN(QR6)R7、OC(O)N(QR6)R7、NR5C(O)pR6、NR5CON(QR6)R7、NR5CSN(QR6)R7、NR5C(O)OR6、N＝CR6R7、S(O)qN(QR6)R7或NR5S(O)qR6，或R2是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6；其中p是1或2，q是0、1、2或3；R4選自任選取代的烴基或任選取代的Q雜環(huán)基；R5、R6和R7獨(dú)立選自氫、任選取代的烴基或任選取代的Q雜環(huán)基或R6和R7與它們所連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)可以被任選取代并且它可以包含一個(gè)或更多個(gè)雜原子；l是0或1；每一個(gè)Q獨(dú)立選自一個(gè)直接鍵、C1-3亞烷基或C2-3亞鏈烯基；每一個(gè)R3獨(dú)立選自C1-3烷基、鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和m是0、1或2。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“烴基”指烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”如果沒(méi)有其它說(shuō)明，指單一或稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)，在性質(zhì)上可以是芳族或非芳族的并且其適合含有2-20個(gè)環(huán)原子，更適合含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)并且適合最多可至4個(gè)是雜原子。術(shù)語(yǔ)“雜原子”包括氧、硫和氮。當(dāng)雜原子是氮時(shí)，它可以進(jìn)一步例如由氫或烷基取代。這些基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
“雜芳基”指以上所述具有芳族特性的那些基團(tuán)。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“芳基”指苯基、聯(lián)苯基和萘基。
在本說(shuō)明書中，當(dāng)單獨(dú)使用或作為詞尾時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈、支鏈結(jié)構(gòu)。這些基團(tuán)可以含有最多可至10個(gè)、優(yōu)選最多可至6個(gè)并更優(yōu)選最多可至4個(gè)碳原子。同樣術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“炔基”指含有如2-10個(gè)、優(yōu)選2-6個(gè)碳原子的不飽和的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。環(huán)狀部分例如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基在性質(zhì)上是相似的，但具有至少3個(gè)碳原子，合適具有3-20個(gè)碳原子并優(yōu)選3-7個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)如“烷氧基”和“硫代烷基”如本領(lǐng)域已知包括烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。所提及的芳基包括芳族碳環(huán)基團(tuán)如苯基和萘基。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指由芳基取代的烷基，例如芐基。
優(yōu)選l是1。
優(yōu)選n是0或1。理想的n是0。
優(yōu)選m是0或1。理想的m是0。
優(yōu)選R1選自C1-3烷基、鹵素、鹵代C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在式(I)化合物中，X合適是一個(gè)鍵或基團(tuán)CH2或C(O)；和-Y-Z-選自-CR17＝CR18-、-C(O)-CR17＝CR18-、-CR17＝CR18C(O)-、-CHR17-CHR18-C(O)-、-CHR17-CHR18-CHR19-，其中R17、R18和R19獨(dú)立選自氫或C1-3烷基如甲基。因此，在式(I)中，亞式(a)的基團(tuán) 適合選自亞式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)。 其中R2、Q、l、R3和m如在式(I)中所定義。R17、R18和R19選自氫和C1-5烷基，優(yōu)選R17、R18和R19都是氫。優(yōu)選的式(I)化合物是式(II)的吲哚 其中A、R1、R2、R3、m和n如上所定義。
式(I)的羧基適合在苯環(huán)的鄰位上。因此就吲哚而言，特別優(yōu)選的一組化合物是式(IIA)的化合物 當(dāng)出現(xiàn)在式(I)、(II)或(IIA)化合物中時(shí)，R1和R3適合獨(dú)立選自鹵素、甲基和三氟甲基并優(yōu)選鹵素。然而最優(yōu)選n和m是0。
對(duì)于雜環(huán)基團(tuán)合適的任選取代基包括羧基烷基或羧基鏈烯基。
因此，一組特別優(yōu)選的式(IIA)化合物是式(III)的化合物 其中A和R2如上所定義。
在由X、Y和Z形成的5或6元芳族或非芳族環(huán)上的合適的任選取代基是C1-5烷基、鹵素、鹵代C1-5烷基、＝O、羥基、羧基和C1-4烷氧基。優(yōu)選X、Y和Z未取代或由C1-5烷基取代。
對(duì)于R1、R4、R5、R6和R7中的任何烴基的合適的任選取代基，包括鹵素、氰基、硝基、C(O)aR8、OR8、S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、NR8CONR9R10、N＝CR9R10、S(O)bNR9R10或NR8S(O)bR10，其中R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，它們中的任何一個(gè)本身可以被任選取代，a是1或2和b是0、1、2或3。
對(duì)于R1、R4、R5、R6和R7中的任何雜環(huán)基的合適的任選取代基，包括以上對(duì)于烴基所列出的那些取代基，以及烷基、鏈烯基或炔基，它們可以由以下基團(tuán)任選取代例如鹵素、氰基、硝基、C(O)aR11、OR11、S(O)bR11、NR12R13、C(O)NR11R12、OC(O)NR12R13、NR11C(O)aR12、NR11CONR12R13、N＝CR12R13、S(O)bNR12R13或NR11S(O)bR12，其中R11、R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，a和b如上所定義。
對(duì)于R8、R9和R10中的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基的合適的任選取代基，包括鹵素、硝基、氰基、鏈烷?；缫阴；?、氧代基、羧基或其鹽或酯、烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基、芳氧基如苯氧基、硫代烷基如硫代甲基、硫代乙基或硫代丙基、硫酸根、鹵代烷基如三氟代甲基、芳基如苯基、氨基甲酸根、氨基、一-或二-烷基氨基如甲基氨基或二-甲基氨基。芳基、雜環(huán)基或芳烷基R8、R9和R10可以進(jìn)一步由合適具有1-4個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基取代。
R2基團(tuán)優(yōu)選自R4、OQR4、C(O)pR4、NR6R7、硝基、C(O)NR6R7、OC(O)N(QR6)R7、NR5C(O)nR6、NR5CON(QR6)R7、NR5CSN(QR6)R7、NR5C(O)OR6，其中Q、R4、R5、R6和R7如上所定義。
優(yōu)選的R2選自R4、OQR4、NR6R7和C(O)NR6R7，其中Q、R4、R5、R6和R7如上所定義。
特別優(yōu)選的R2基團(tuán)是OR4。在這種情況下，R4是適合取代的烷基，特別是取代的甲基、雜環(huán)基或碳環(huán)基。特別是，R4是取代的烷基時(shí)，其中在烷基上的取代基是芳基，特別是苯基，該芳基本身可以被一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代烷基如C1-3烷基、鹵素如氯、烷基磺?；缂谆酋；?、烷氧基如甲氧基、芳基如苯基或芳氧基如苯氧基。
另一優(yōu)選的R2基團(tuán)是NR5C(O)OR6，其中R5是氫和R6是烷基，特別是C1-6烷基如丁基或叔-丁基。
式(I)化合物的具體實(shí)例在下表1-3中列出。 表1 表2 某些式(I)化合物的用途在以前任何醫(yī)學(xué)應(yīng)用中沒(méi)有公開(kāi)過(guò)。因此，本發(fā)明的另一方面提供這些具體的作為藥物的化合物和含有它們的藥用組合物的用途。
因此，本發(fā)明提供用作藥物、特別是用于激活PPARγ和治療糖尿病的式(IA)的化合物，該化合物包括如上所定義的式(I)化合物，其中X是一個(gè)鍵或基團(tuán)CH2或C(O)；和-Y-Z-選自-CR17＝CR18-、-C(O)-CR17＝CR18-、-CR17＝CR18C(O)-、-CHR17-CHR18-C(O)-、-CHR17-CHR18-CHR19-，其中R17、R18和R19獨(dú)立選自氫或C1-3烷基如甲基；條件為(i)其中如上所定義的亞-式(a)基團(tuán)是亞-式(h)的基團(tuán)和R17和R18是氫，R2不是(2-乙基-5，7-二甲基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基或由含有2或3個(gè)氮原子的芳族雜環(huán)取代的甲基；(ii)其中如上所定義的亞-式(a)的基團(tuán)是如上所定義的亞-式(g)基團(tuán)并且R17和R18是氫，R2不是基團(tuán)S(O)qNR6R7，其中q是2，R6是氫和R7是2-氯代苯基；或(iii)其中亞-式(a)的基團(tuán)是如上所定義的亞-式(i)的基團(tuán)和R17和R18是氫，R2不是鹵素、氰基、硝基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、任選取代的苯基或基團(tuán)OR14、NR14R15或SR14，其中R14和R15選自氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基或任選取代的苯基，或m不是0。
另外，本發(fā)明提供含有與藥學(xué)上可接受的載體混合的式(IA)化合物的藥用組合物。
如上所定義的式(IA)化合物是新的化合物并且形成本發(fā)明的另一個(gè)方面。
優(yōu)選的存在于式(IA)化合物中的基團(tuán)和部分是以上在有關(guān)式(I)中所定義的那些優(yōu)選的基團(tuán)。
式(I)的化合物是已知的化合物或它們可以用常規(guī)方法制備。然而，特別是式(I)的化合物可以通過(guò)式(III)的化合物 與式(IV)的化合物反應(yīng)制備R34-R33(IV)其中X、Y、Z、R3、R1、n和m如在有關(guān)式(I)中所定義，R30是酯保護(hù)基團(tuán)，特別是烷基，R31或R33之一是離去基團(tuán)而另一個(gè)是氫或與所述離去基團(tuán)反應(yīng)并消去所述離去基團(tuán)的基團(tuán)。R32是一個(gè)鍵或是R2的前體，和R34是如有關(guān)式(I)中所定義的基團(tuán)R2或其一部分，這樣其中R34-R32形成基團(tuán)R2；此后，如果需要或要求進(jìn)行以下一個(gè)或更多個(gè)步驟(i)除去保護(hù)基團(tuán)R30；(ii)將基團(tuán)R2轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌倪@類基團(tuán)。
對(duì)于R31或R33合適的離去基團(tuán)包括鹵素如溴、甲磺酸根或甲苯磺酸根。離去基團(tuán)的其它實(shí)例可以包括羥基，其中例如它形成酸基的一部分(例如在R31的情況下，其中R32含有羰基)，該酸基可以例如與式(IV)的胺縮合形成其中R2是酰胺基團(tuán)的化合物。另一離去基團(tuán)可以含有氫，但也可以使用其它反應(yīng)性基團(tuán)如硼酸(它可與鹵代基團(tuán)反應(yīng)并消去鹵代基團(tuán))。所述反應(yīng)適合在溶劑如有機(jī)溶劑和/或水中、在堿如堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀存在下進(jìn)行?？墒褂么呋瘎┤玮Z催化劑和提高溫度如在溶劑回流溫度下以便加速反應(yīng)。
基團(tuán)R32的實(shí)例包括官能型衍生物如仲胺基團(tuán)-NR6、-O-、C(O)、S(O)q、C(O)NR6、OC(O)NR6、NR5C(O)n、NR5CONR6、NR5CSNR6、NR5C(O)O、N＝CR6、S(O)qNR6或NR5S(O)q，其中p、q和R5和R6如上所定義。端基如R4和R7將構(gòu)成以上R34部分。這類反應(yīng)的實(shí)例在下文中說(shuō)明。式(III)和(IV)化合物的適當(dāng)?shù)亟M合可以歸結(jié)在表3中說(shuō)明表3 可以通過(guò)常規(guī)方法脫保護(hù)以除去基團(tuán)R30，例如通過(guò)用無(wú)機(jī)酸如鹽酸將所述化合物酸化。
根據(jù)所涉及的R2基團(tuán)的性質(zhì)，可以用多種方法進(jìn)行以上任選的步驟(ii)并可以從文獻(xiàn)中得到。
式(III)的化合物可以通過(guò)式(V)的化合物 其中X、Y、Z、R3和m如在有關(guān)式(I)中所定義，R31和R32如在有關(guān)式(III)中所定義，與式(VI)的化合物反應(yīng)制備 其中R1和n如在有關(guān)式(I)中所定義，R30如在有關(guān)(III)中所定義和R36是離去基團(tuán)。
對(duì)于R36的合適的離去基團(tuán)包括以上對(duì)于R31或R33所列出的離去基團(tuán)并特別是鹵素如溴。所述反應(yīng)適合在有機(jī)溶劑如丁酮或二甲基甲酰胺(DMF)中，在堿如堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀或堿金屬氫化物如氫化鈉存在下進(jìn)行。也可以利用提高溫度如在溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
或者，式(I)的化合物可以通過(guò)式(VII)的化合物 其中X、Y、Z、R2、R3和m如在有關(guān)式(I)中所定義，與如上所定義式(VI)的化合物反應(yīng)制備，此后如果需要或要求可以進(jìn)行以上任選的步驟(i)和(ii)。合適的反應(yīng)條件與式(V)和(VI)化合物之間的反應(yīng)所述條件類似。
式(VII)的化合物可以通過(guò)式(VIII)的化合物 其中X、Y、Z、R3和m如在有關(guān)式(I)中所定義和R31如在有關(guān)式(III)中所定義，與如上所定義的式(IV)的化合物反應(yīng)制備。合適的反應(yīng)條件包括以上式(III)和(IV)化合物之間的反應(yīng)所列出的條件。
式(IV)、(V)、(VI)和(VIII)的化合物是已知的化合物或可以通過(guò)常規(guī)方法從已知化合物中制備。其中R31-R32是復(fù)雜部分的式(V)的化合物可以通過(guò)化學(xué)工作者已知的步驟制備，這些方法的實(shí)例在下文中給出。
本發(fā)明的組合物可以為適合口服使用的形式(例如片劑、糖錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散的粉末或顆粒劑、糖漿或酏劑)、適合于局部使用(例如乳膏劑、軟膏劑，凝膠劑或者水性或油性溶液或懸浮液)、適合于吸入給藥(例如作為細(xì)分散的粉末或液體氣溶膠)、適合于吹入給藥(例如作為細(xì)分散的粉末)或適合于胃腸外給藥(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水溶液或油性溶液或作為用于直腸給藥的栓劑)的形式。
通過(guò)常規(guī)方法，采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑，可以獲得本發(fā)明的組合物。因此，打算口服使用的組合物可包含，例如，一種或更多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
用于片劑制劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，制粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉，防腐劑如對(duì)-羥基苯甲酸的乙酯或丙酯，及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑制劑可以不包衣或使用常規(guī)包衣劑和本領(lǐng)域熟知的方法包衣，以改進(jìn)它們?cè)谖改c道中的崩解以及隨后的活性成分的吸收，或者改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀。
口服使用的組合物可以為硬明膠膠囊的形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者為軟明膠膠囊的形式，其中將活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液一般含有為細(xì)粉末形式的活性成分和一種或更多種下列懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯。所述水性懸浮液還可含有一種或更多種防腐劑(如對(duì)-羥基苯甲酸的乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通過(guò)將活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中可以配制油性懸浮液。所述油性懸浮液還可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇?？梢约尤胩鹞秳┤缟厦嫣峒暗哪切?，以及調(diào)味劑，以提供口感好的制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸保存。
適用于通過(guò)加入水制備水性懸浮液的可分散的粉末和顆粒一般含有與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑一起的活性成分。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑可由上面已提及的那些物質(zhì)作為例子。還可以存在其他的賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可以為水包油的乳劑的形式。油相可以為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些油的任何混合物。合適的乳化劑可以為，例如，天然存在的樹膠如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且還可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以為無(wú)菌可注射水性或油性懸浮液的形式，它們可根據(jù)已知的方法，使用上面已提及的一種或更多種合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌可注射制劑也可以為在非毒性的、胃腸外-可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射的溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
栓劑制劑可以通過(guò)將活性成分與合適的非-刺激性的賦形劑混合而制備，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因而在直腸中將會(huì)熔化而釋放出藥物。合適的賦形劑包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
局部外用制劑，例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠和水性或油性溶液或懸浮液一般可通過(guò)采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法，將活性成分與常規(guī)的、局部外用可接受的溶媒或稀釋劑配制而獲得。
經(jīng)吹入給藥的組合物可以為含有平均直徑例如30μ或更小的顆粒的細(xì)分散的粉末形式，所述粉末本身包含單獨(dú)的活性成分，或者用一種或更多種生理學(xué)上可接受的載體如乳糖稀釋的活性成分。然后，將供吹入的粉末方便地保留于含有，例如，1-50mg活性成分的膠囊中，以便用渦輪吸入裝置使用，例如，與用于吹入的已知的藥物色甘酸鈉一起使用。
經(jīng)吸入給藥的組合物可以為常規(guī)加壓的氣溶膠的形式，所述氣溶膠被設(shè)計(jì)為將活性成分分散為含有細(xì)分散的固體或小液滴的氣溶膠的形式?？梢允褂贸Ｒ?guī)的氣溶膠拋射劑如揮發(fā)性的氟代烴或揮發(fā)性的烴，通常將氣溶膠裝置設(shè)計(jì)為可分配一定計(jì)量的量的活性成分。
為獲得有關(guān)制劑的更多的信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.2章。
與一種或更多種賦形劑混合以生產(chǎn)單一劑型的活性成分的量將必須根據(jù)接受治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。例如，旨在用于口服給予人的制劑通常將含有，例如，0.5mg-2g的活性藥物及與之混合的適宜和合理量的賦形劑，所述賦形劑可以在約5-約98％重量的總組合物之間變化。單位劑型一般含有約1mg-約500mg的活性成分。對(duì)于有關(guān)給藥途徑和劑量方案的更多的信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.3章。
對(duì)于式(I)化合物的治療或預(yù)防目的而言，劑量大小通常將根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據(jù)熟知的用藥原則而變化。特別是，式(I)化合物和含有它們的組合物將被用于治療糖尿病。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療糖尿病的方法，該方法包括給予患者有效量的如上定義的式(I)化合物。
現(xiàn)在，將通過(guò)實(shí)施例具體地描述本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1表1中化合物42的制備步驟15-溴代-1-(2-乙酯基芐基)吲哚的制備 將5-溴代吲哚(11.36g，58mmol)、2-溴代甲基苯甲酸乙酯(純度73％，23.4g，70mmol)和碳酸鉀粉末(40g，0.29mol)的2-丁酮(265ml)中的混合物在回流下攪拌40小時(shí)。將所述冷卻的反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾餅用2-丁酮仔細(xì)洗滌。蒸發(fā)濾液至干并將殘余物溶于乙酸乙酯中。將該溶液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物在Kieselgel 60上層析，用0-5％ v/v梯度的乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。通過(guò)薄層層析合并含有所需產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)并將產(chǎn)物再次層析，用10-25v/v梯度的二氯甲烷的異己烷溶液洗脫。由此得到5-溴代-1-(2-乙酯基芐基)吲哚(5.82g)，為油狀物NMR d(d6-DMSO)1.33(3H，t)，4.33(4H，q)，5.77(2H，s)，6.43(1H，d)，6.52(1H，d)，7.17(1H，d)，7.28(1H，d)，7.39(2H，m)，7.47(1H，d)，7.76(1H，s)，7.92(1H，d)；MS[MH]+358/360。步驟21-2-乙酯基芐基)-5-(4-羧基苯基)吲哚的制備 將步驟1的5-溴代-1-(2-乙酯基芐基)吲哚(260mg，0.73mmol)、4-羧基苯硼酸(145mg，0.87mmol)、碳酸鉀(361mg，2.6mmol)和二氯代雙[三(鄰-甲苯基)膦]鈀(II)(17mg，0.02mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和水(5ml)中的混合物在100℃下攪拌1小時(shí)。用2M鹽酸將所述冷卻的反應(yīng)混合物酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物在10g IsoluteTM硅膠柱上層析純化，用二氯甲烷、隨后用0.5％v/v乙醇的二氯甲烷溶液洗脫。由此得到1-(2-乙酯基芐基)-5-(4-羧基苯基)吲哚(144mg)NMR d(d6-DMSO)1.33(3H，t)，4.33(4H，q)，5.80(2H，s)，6.49(1H，d)，6.61(1H，d)，7.43(5H，m)，7.79(2H，d)，7.96(4H，m)；MS[MH]+400。步驟3(1-(2-羧基芐基)-5-(4-羧基苯基)吲哚)(化合物42)將1-(2-乙酯基芐基)-5-(4-羧基苯基)吲哚(111mg，0.28mmol)和1M含水氫氧化鋰(830μl，0.83mmol)的乙醇(10ml)中的混合物在回流下攪拌16小時(shí)。加入另一份1M氫氧化鋰(8.3ml，83mmol)并在回流下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，這時(shí)薄層層析表明已發(fā)生了完全水解。蒸發(fā)乙醇并用2M鹽酸將含水殘余物酸化至pH1。濾出沉淀的固體，用水洗滌，真空干燥并在10g IsoluteTM硅膠柱(由International Sorbent Technology出售)上層析，用0-10％ v/v甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。由此得到1-(2-羧基芐基)-5-(4-羧基苯基)吲哚(54mg)NMR d(d6-DMSO)5.90(2H，s)，6.54(1H，d)，6.68(1H，d)，7.48(5H，m)，7.85(2H，d)，8.03(4H，m)；MS[MH]+372。實(shí)施例2表1中化合物35的制備(1-(2-羧基芐基)-5-(4-氟代苯基)吲哚) 通過(guò)實(shí)施例1的方法，用4-氟代苯硼酸代替4-羧基苯硼酸，將所述原料5-溴代-1-(2-乙酯基芐基)吲哚轉(zhuǎn)變?yōu)?-(2-羧基芐基)-5-(4-氟代苯基)吲哚NMR d(d6-DMSO)5.83(2H，s)，6.48(1H，d)，6.56(1H，d)，7.31(6H，m)，7.48(1H，d)，7.65(2H，m)，7.80(1H，s)，7.92(1H，m)；MS[MH]+346。實(shí)施例3表1中化合物15的制備1-(2-羧基芐基)-5-(2-苯并呋喃基)吲哚通過(guò)實(shí)施例1的方法，用苯并呋喃-2-硼酸代替4-羧基苯硼酸，將所述原料5-溴代-1-(2-乙酯基芐基)吲哚轉(zhuǎn)變?yōu)?-(2-羧基芐基)-5-(2-苯并呋喃基)吲哚NMR d(d6-DMSO)5.83(2H，s)，6.48(1H，d)，6.63(1H，d)，7.43(10H，m)，7.93(1H，d)，8.16(1H，s)；MS[MH]+368。實(shí)施例4表1中化合物43的制備步驟15-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-乙酯基芐基)吲哚的制備 將1-(2-乙酯基芐基)-5-(4-羧基苯基)吲哚(250mg，0.63mmol)(實(shí)施例1步驟2)、正-丁基胺(68μl，0.69mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(105mg，0.69mmol)、N-甲基嗎啉(76μl，0.69mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(132mg，0.69mmol)的NN-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物攪拌16小時(shí)以得到澄清的溶液。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中。將該溶液用水、1M檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌。蒸發(fā)干燥的有機(jī)層，得到5-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-乙酯基芐基)吲哚(209mg)，為橙色膠狀物NMR d(d6-DMSO)0.89(3H，m)，1.33(5H，m)，1.51(2H，m)，3.27(2H，m)，4.36(2H，q)，5.80(2H，s)，6.49(1H，d)，6.60(1H，d)，7.41(5H，m)，7.73(2H，d)，7.91(4H，m)，8.39(1H，t)；MS[MH]+455。步驟25-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-羧基芐基)吲哚(化合物43)將5-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-乙酯基芐基)吲哚(176mg，0.39mmol)和1M氫氧化鋰水溶液(3.9ml，3.9mmol)的乙醇(10ml)中的混合物攪拌60小時(shí)以得到澄清的溶液。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并將殘余物分配在二氯甲烷(10ml)、甲醇(1ml)和水(5ml)之間，同時(shí)用1M鹽酸將含水層酸化至pH1。過(guò)濾有機(jī)層并蒸發(fā)至干，得到5-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-羧基芐基)吲哚(111mg)，為黃色固體NMR d(d6-DMSO)0.89(3H，m)，1.33(2H，m)，1.51(2H，m)，3.27(2H，m)，5.83(2H，s)，6.47(1H，d)，6.60(1H，d)，7.41(5H，m)，7.84(6H，m)，8.39(1H，t)；MS[MH]+427。實(shí)施例5表1中化合物44的制備1-(2-羧基芐基)-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]甲酰胺基}吲哚用實(shí)施例4的方法，用2-(2-噻吩基)乙基胺代替正-丁基胺，將原料1-(2-乙酯基芐基)-5-(4-羧基苯基)吲哚轉(zhuǎn)變?yōu)?-(2-羧基芐基)-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]甲酰胺基}吲哚NMR d(d6-DMSO)3.07(2H，m)，3.51(2H，m)，5.83(2H，s)，6.48(1H，d)，6.60(1H，d)，6.93(2H，m)，7.40(6H，m)，7.83(6H，m)，8.60(1H，t)；MS[MH]+481。實(shí)施例6表1中化合物45的制備1-(2-羧基芐基)-5-{[(4-苯基哌嗪基)羰基]苯基}吲哚通過(guò)實(shí)施例4的方法，用4-苯基哌嗪代替正-丁基胺，將原料1-(2-乙酯基芐基)-5-(4-羧基苯基)吲哚轉(zhuǎn)變?yōu)?-(2-羧基芐基)-5-{[(4-苯基哌嗪基)羰基]苯基}吲哚NMR d(d6-DMSO)3.14(4H，m)，3.65(4H，m)，5.83(2H，s)，6.49(1H，d)，6.60(1H，d)，6.80(1H，t)，6.94(2H，m)，7.21(2H，t)，7.43(7H，m)，7.73(2H，d)，7.93(2H，m)；MS[MH]+516。實(shí)施例7表1中化合物47的制備步驟15-芐氧基-3-甲基吲哚 將5-芐氧基吲哚-3-甲醛(3.78g，15.1mmol)的無(wú)水四氫呋喃(70ml)溶液攪拌，同時(shí)在引起所述溶液緩慢回流的速度下滴加入1.0M氫化鋰鋁的四氫呋喃(30ml)溶液。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，同時(shí)將所述溶液冷卻至室溫。小心地加入乙酸乙酯(10ml)，隨后加入水(50ml)。將該混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并仔細(xì)地用乙醚洗滌濾餅。用乙醚萃取濾液。干燥乙醚萃取液并蒸發(fā)為棕色膠狀物，將該膠狀物在Kieselgel 60(ART9385，Merck，Darmstadt)上層析，用40％v/v二氯甲烷的異己烷溶液洗脫。由此得到標(biāo)題化合物(2.05g)NMRδ(CDCl3)2.30(3H，s)，5.13(3H，s)，6.92(1H，dd)，6.93(1H，s)，7.13(1H，d)，7.24(1H，d)，7.30(3H，m)，7.47(1H，s)，7.50(1H，d)，7.75(1H，寬)；MS[MH]+238。步驟25-芐氧基-2-(2-乙酯基芐基)-3-甲基吲哚 將氫化鈉(367mg，60％在礦物油中的分散液，9.2mmol)分次加入到攪拌著的5-芐氧基-3-甲基吲哚(1.98g，8.35mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(2.54g，10.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液并將該混合物攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)成膠狀物，將該膠狀物在Kieselgel 60上層析純化，用40％ v/v二氯甲烷的異己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物為淺金黃色膠狀物(2.24g)NMRδ(CDCl3)1.42(3H，t)，2.54(3H，s)，4.41(2H，q)，5.13(2H，s)，6.53(1H，m)，6.78(1H，s)，6.79(1H，m)，7.06(1H，d)，7.14(1H，d)，7.30(5H，m)，7.50(2H，m)，8.03(1H，m)；MS[MH]+400。步驟32-(2-乙酯基芐基)-5-羥基-3-甲基吲哚 將碘代三甲基硅烷(185μl，1.3mmol)加入到攪拌著的5-芐氧基-2-(2-乙酯基芐基)-3-甲基吲哚(399mg，1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。15分鐘后再加入碘代三甲基硅烷(185μl)，5分鐘后用甲醇(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙醚中，將所述溶液用焦亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)為膠狀物。將粗制產(chǎn)物在Kieselgel 60上層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色膠狀物(101mg)NMRδ(CDCl3)1.42(3H，t)，2.30(3H，s)，4.39(2H，q)，4.50(1H，s)，5.65(2H，s)，6.52(1H，m)，6.70(1H，m)，1H(1H，s)，6.99(2H，m)，7.30(2H，m)，8.02(1H，m)；MS[MH]+310。步驟41-(2-乙酯基芐基)-3-甲基-5-(4-苯基芐氧基)吲哚 將2-(2-乙酯基芐基)-5-羥基-3-甲基吲哚(95mg，0.31mmol)、4-苯基芐基氯(68mg，0.34mmol)和碳酸鉀(47mg，0.34mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在80℃下攪拌6.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配在二氯甲烷和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)為膠狀物，將該膠狀物在Kieselgel 60上層析，用1∶1 v/v二氯甲烷/異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物為膠狀物(94mg)NMRδ(CDCl3)1.43(3H，t)，2.32(3H，s)，4.40(2H，q)，5.18(2H，s)，5.68(2H，s)，6.55(1H，m)，6.90(1H，s)，6.92(1H，dd)，7.07(1H，d)，7.28(2H，m)，7.35(1H，d)，7.47(2H，dd)，7.6(6H，m)，8.04(1H，m)；MS[MH]+476。步驟51-(2-羧基芐基)-3-甲基-5-(4-苯基芐氧基)吲哚(化合物46？)將1-(2-乙酯基芐基)-3-甲基-5-(4-苯基芐氧基)吲哚(84mg，0.18mmol)和1M氫氧化鋰水溶液(360μl，0.36mmol)的乙醇中的混合物攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并將殘余物分配在乙醚和水之間。將含水層酸化(2N HCl)至pH 1并蒸發(fā)至干。將殘余物在5g C18(EC)IsoluteTM柱(由International Sorbent Technology出售)上層析，用0-40％v/v梯度的乙腈水溶液洗脫。經(jīng)HPLC將含有純標(biāo)題化合物的部分合并并蒸發(fā)，得到無(wú)定形灰白色固體(30mg)NMRδ(d6-DMSO)2.23(3H，s)，5.15(2H，s)，5.67(2H，s)，6.44(1H，d)，6.80(2H，dd)，7.14(3H，m)，7.35(3H，m)，7.44(1H，d)，7.47(1H，d)，7.65(4H，m)，7.91(1H，m)；MS[MH]+448。實(shí)施例8表1中化合物47的制備1-(2-羧基芐基)-3-甲基-5-(2-喹啉基甲基氧基)吲哚 通過(guò)實(shí)施例1的方法，用2-氯代甲基喹啉鹽酸鹽代替4-苯基芐基氯，制備1-(2-羧基芐基)-3-甲基-5-(2-喹啉基甲基氧基)吲哚NMRδ(d6-DMSO)2.20(3H，s)，5.36(2H，s)，5.66(2H，s)，6.44(1H，s)，6.95(1H，dd)，7.15(3H，m)，7.35(2H，m)，7.60(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.97(1H，d)，8.02(1H，d)，8.40(1H，d)；MS[MH]+423。實(shí)施例9表2中化合物100的制備步驟11-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉 將6-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1980，1933-9)(1.0g，6.71mmol)的1N氫氧化鈉水溶液(8ml)中的溶液攪拌，同時(shí)用15分鐘滴加入二碳酸二叔丁酯(1.74g，8mmol)的叔-丁醇(8ml)溶液。繼續(xù)攪拌60小時(shí)并將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間，用2N鹽酸酸化含水層至pH 1。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)成棕色油狀物。將粗制產(chǎn)物在Kieselgel 60上層析，用0-10％ v/v梯度乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉，為淺黃色油狀物(845mg)NMRδ(CDCl3)1.52(9H，s)，1.90(2H，m)，2.70(2H，dd)，3.65(2H，dd)，5.32(1H，s)，6.55(1H，d)，6.60(1H，dd)，7.44(1H，d)；MS[MH]+250。步驟21-(叔-丁氧基羰基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉 將1-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉(825mg，3.31mmol)、2-氯代甲基喹啉鹽酸鹽(856mg，4.0mmol)和碳酸鉀粉末(1.10g，8.0mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)至干。將粗制產(chǎn)物在Kieselgel 60上層析，用0-10％ v/v梯度乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-(叔-丁氧基羰基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉，為淺黃色油狀物(560mg)NMRδ(CDCl3)1.91(2H，m)，2.74(2H，dd)，3.68(2H，dd)，5.37(2H，s)，6.75(1H，d)，6.84(1H，dd)，7.55(2H，m)，7.58(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.08(1H，d)，8.19(1H，d)；MS[MH]+391。步驟36-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽 將1-(叔-丁氧基羰基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉(550mg，1.41mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中并將該溶液用4M氯化氫的乙酸乙酯溶液(15ml)處理。60小時(shí)后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，得到6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽，為淺粉紅色固體(478mg)NMRδ(d6-DMSO)1.98(2H，m)，2.80(2H，m)，3.30(2H，m)，5.50(2H，s)，7.04(2H，m)，7.24(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.10(1H，d)，8.16(1H，d)，8.63(1H，d)。步驟41-(2-乙酯基芐基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉 將6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽(468mg，1.43mmol)、2-溴代甲基苯甲酸乙酯(696mg，76％濃度，2.17mmol)和2，6-二甲基吡啶(670μl，5.73mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在95℃下攪拌2小時(shí)。將所述冷卻的反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)為深棕色油狀物。將該油狀物在Kieselgel 60上層析純化，用33-100％ v/v梯度的二氯甲烷的異己烷溶液洗脫，隨后用0-8％ v/v乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-(2-乙酯基芐基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉為棕色膠狀物(179mg)NMRδ(CDCl3)1.40(3H，t)，2.02(2H，m)，2.80(2H，dd)，3.30(2H，dd)，4.36(2H，q)，4.77(2H，s)，5.26(2H，s)，6.23(1H，d)，6.63(1H，dd)，6.76(1H，d)，7.28(1H，m)，7.42(1H，m)，7.52(1H，m)，7.70(2H，m)，7.80(1H，d)，8.00(1H，d)，8.17(1H，d)，8.30(1H，dd)；MS[MH]+453。步驟51-(2-羧基芐基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物100)將1-(2-乙酯基芐基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉(179mg，0.4mmol)和1M氫氧化鋰水溶液(4.0ml，4.0mmol)的乙醇中的混合物攪拌16小時(shí)以得到澄清的溶液。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并將殘余物溶于溫水(10ml)中。用2N鹽酸將所述溶液酸化，然后經(jīng)加入碳酸氫鈉粉末將pH調(diào)至2。將淺米色沉淀物濾出，用水洗滌并在真空中干燥，得到所需的化合物(62mg)NMRδ(d6-DMSO)1.92(2H，m)，2.75(2H，m)，3.30(2H，m)，4.68(2H，s)，5.18(2H，s)，6.12(1H，d)，6.60(1H，dd)，6.62(1H，d)，7.28(1H，d)，7.33(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)，7.75(1H，m)，7.86(1H，d)，7.95(2H，m)，8.36(1H，d)；MS[MH]+425。實(shí)施例10表2中化合物101的制備步驟12，3-二氫-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉 將2，3-二氫-6-羥基-2-氧代喹啉(Eur.J.Med.Chem.，1985，20，121-5)(2.58g，16mmol)、2-氯代甲基喹啉鹽酸鹽(3.76g，17.6mmol)和碳酸鉀粉末(4.42g，32mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中的混合物在90℃下攪拌6.5小時(shí)。將該冷卻的反應(yīng)混合物倒入水中。濾出沉淀的固體，用水洗滌，經(jīng)空氣干燥并從乙醇中重結(jié)晶，得到2，3-二氫-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(1.71g)NMRδ(d6-DMSO)5.38(2H，s)，6.45(1H，d)，7.28(2H，m)，7.33(1H，d)，7.60(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.98(1H，d)，8.02(1H，d)，8.40(1H，d)。步驟21-(2-乙酯基芐基)-2，3-二氫-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉 將2，3-二氫-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(800mg，2.65mmol)分次加入到攪拌著的氫化鈉(116mg 60％在油中的分散液，2.9mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液中。當(dāng)停止起泡時(shí)，加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(1.12g，76％濃度，3.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。
將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)并分配在乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物在Kieselgel 60上層析，用0-6％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-(2-乙酯基芐基)-2，3-二氫-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(528mg)為棕色膠狀物NMRδ(CDCl3)5.40(2H，s)，5.95(2H，s)，6.75(1H，d)，6.80(1H，d)，7.05(1H，d)，7.15(2H，m)，7.30(3H，m)，7.55(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.68(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.83(1H，d)，8.08(1H，d)，8.18(1H，d)；MS[MH]+465。步驟31-(2-羧基芐基)-2，3-二氫-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉 將1-(2-乙酯基芐基)-2，3-二氫-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(500mg，1.08mmol)和1M氫氧化鋰水溶液(10.8ml，10.8mmol)的乙醇(20ml)中的混合物攪拌16小時(shí)以得到澄清的溶液。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至于并將殘余物溶于水(10ml)中。用2N鹽酸將所述溶液酸化至pH1。濾出得到的沉淀物，用水洗滌并在真空中干燥，得到1-(2-羧基芐基)-2，3-二氫-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(433mg)NMRδ(d6-DMSO)5.39(2H，s)，5.80(2H，s)，6.55(1H，d)，6.71(1H，d)，7.10(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.35(2H，m)，7.50(1H，d)，7.60(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.78(1H，dd)，8.00(4H，m)，8.40(1H，d)；MS[MH]+437。實(shí)施例11表2中化合物102的制備(1-(2-羧基芐基)-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉)用實(shí)施例10的方法，用6-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉(Chem.Ber.，1927，60，858)代替2，3-二氫-6-羥基-2-氧代喹啉，制備1-(2-羧基芐基)-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉NMRδ(d6-DMSO)2.68(2H，dd)，2.96(2H，dd)，5.35(2H，s)，5.38(2H，s)，6.58(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.04(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.43(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.05(2H，m)，8.52(1H，d)；MS[MH]+439。實(shí)施例12表1中化合物24的制備步驟11-2-乙酯基芐基)-5-硝基吲哚 將5-硝基吲哚(3.0g，18.5mmol)、2-溴代甲基苯甲酸乙酯(5.0g，稍過(guò)量)、碳酸鉀(10.0g，72mmol)和碘化鉀(1個(gè)晶體)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物一起在室溫下攪拌過(guò)周末。倒入水中后，將該混合物用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的萃取液并蒸發(fā)得到油狀物。在Merck 7734硅膠上柱層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到3.75g產(chǎn)物NMR d(d6-DMSO)1.3(3H，t)，4.32(2H，q)，5.86(1H，s)，6.5(1H，d)，6.82(1H，d)，7.35-7.5(2H，m)，7.55(1H，d)，7.65(1H，d)，7.95(2H，m)，8.6(1H，d)；MS[MH]+325。步驟21-(2-乙酯基芐基)-5-氨基吲哚 在室溫、一個(gè)大氣壓氫氣氛下，將1-(2-乙酯基芐基)-5-硝基吲哚(500mg，15.4mmol)與10％ Pd/C(50mg)在二氯甲烷(20ml)中攪拌。當(dāng)停止吸收氫氣后，將該混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)物為油狀物(450mg)。其沒(méi)有進(jìn)一步純化而使用NMR d(d6-DMSO)1.32(3H，t)，4.38(2H，q)，4.5(1H，s(寬))，5.64(2H，s)，6.21(1H，d)，6.48(2H，d)，6.74(1H，s)，6.95(1H，s)，7.22(1H，s)，7.4(2H，m)，7.93(1H，d)；MS[MH]+295。步驟31-(2-乙酯基芐基)-5-(N(N’-芐基)硫脲基)吲哚 在室溫下，將異硫氰酸芐基酯(0.135ml，1mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到1-(2-乙酯基芐基)-5-氨基吲哚的二氯甲烷(2ml)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)至干并將殘余物在Merck 7734硅膠上層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到產(chǎn)物為固體NMR d(d6-DMSO)1.36(3H，t)，4.35(2H，q)，4.72(2H，d)，5.79(2H，s)，6.5(2H，m)，6.97(1H，d)，7.19-7.54(10H，m)，7.82-7.98(2H，m)，9.5(1H，s)；MS[MH]+444。步驟4(化合物24)將1-(2-乙酯基芐基)-5-(N(N’-芐基)硫脲基)吲哚(200mg，0.45mmol)和氫氧化鋰(200mg，4.8mmol)的二噁烷(5ml)和水(2ml)中的混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并將殘余物溶于水中，用1.0N鹽酸酸化得到沉淀物。將固體濾出并用水充分洗滌。在真空、室溫下干燥后得到無(wú)定形固體(160mg)NMR d(d6-DMSO)4.72(2H，d)，5.8(2H，s)，6.48(1H，d)，6.52(1H，s)，6.95(1H，d)，7.18-7.4(8H，m)，7.5(2H，m)，7.9(2H，m)，9.5(1H，s)，13.21(1H，s)；MS[MH]+416。實(shí)施例13用與實(shí)施例12中所述類似的方法制備以下化合物 實(shí)施例14表2中化合物85的制備將4-聯(lián)苯基甲酰氯(174mg，0.8mmol)加入到如實(shí)施例12步驟2所述制備的1-(2-乙酯基芐基)-5-氨基吲哚(247mg，0.8mmol)和三乙胺(0.12ml，0.86mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將該混合物蒸發(fā)并在Merck 7734硅膠上柱層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到所需產(chǎn)物(220mg)NMR d(d6-DMSO)1.35(3H，t)，4.36(2H，q)，5.75(2H，s)，6.4(1H，d)，6.52(1H，d)，7.22-8.11(16H，m)，10.15(1H，s)；MS[MH]+475。實(shí)施例15用與實(shí)施例14中所述類似的方法制備以下化合物 實(shí)施例16表1中化合物11的制備將1-(2-乙酯基芐基)-5-硝基吲哚(200mg，0.62mmol)、1.0N氫氧化鈉(1ml)和乙醇(5ml)一起在70℃下攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于水中并用1.0N鹽酸溶液酸化得到沉淀物。將沉淀物濾出后用水仔細(xì)洗滌并真空干燥得到產(chǎn)物(143mg)NMR d(d6-DMSO)5.9(2H，s)，6.45(1H，dd)，6.8(1H，d)，7.39(2H，m)，7.55(1H，d)，7.68(1H，d)，7.95(2H，m)，8.6(1H，s)，13.2(1H，s(寬))；MS[MH]+297。實(shí)施例17表1中化合物52的制備步驟11-(2-乙酯基芐基)-5-氰基吲哚 將氫化鈉(62mg，60％在油中的懸浮液，1.55mmol)加入到5-氰基吲哚(200mg，14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在氫氣釋放停止后，加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(408mg，1.7mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。倒入水中后用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的萃取液，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液剩下油狀物。將該油狀物在Merck 7734硅膠上層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到產(chǎn)物為油狀物(290mg)NMRd(d6-DMSO)1.32(3H，t)，4.32(2H，q)，5.85(2H，s)，6.46(1H，d)，6.7(1H，d)，7.38-7.98(6H，m)，8.13(1H，s)；MS[MH]+305。步驟25-甲基氨基-1-(2-甲酯基芐基)吲哚 將1-(2-乙酯基芐基)-5-氰基吲哚(300mg，0.98mmol)溶于用氨飽和的甲醇(10ml)中。將該溶液在50℃并在50個(gè)大氣壓下氫化過(guò)夜。經(jīng)硅藻土過(guò)濾和蒸發(fā)后分離出油狀物(230mg)。其沒(méi)有經(jīng)進(jìn)一步純化而使用NMR d(CDCl3和D2O)3.93(3H，s)，4.15(2H，s)，5.77(2H，s)，6.42(1H，m)，6.58(1H，d)，7.1-7.4(5H，m)，7.65(1H，s)，8.1(1H，m)；MS[MH-NH3]+278。步驟35-(甲基氨基(N-聯(lián)苯基))-1-(2-甲酯基芐基)吲哚 在室溫下，將4-苯基苯甲酰氯(152mg，0.7mmol)的二氯甲烷溶液加入到5-甲基氨基-1-(2-甲酯基芐基)吲哚(200mg，0.68mmol)和三乙胺(0.1ml，0.72mmol)的二氯甲烷中的混合物中。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將該混合物蒸發(fā)至干并將殘余物在Merck 7734硅膠上層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到產(chǎn)物(150mg)NMR d(d6-DMSO)3.9(3H，s)，4.5(2H，d)，5.76(2H，s)，6.35(1H，d)，6.5(1H，d)，7.04-8.06(16H，m)，9.05(1H，t)；MS [MH]+475。步驟4(化合物52)將5-(甲基氨基(N-聯(lián)苯基))-1-(2-甲酯基芐基)吲哚(140mg，0.295mmol)和氫氧化鋰(24.8mg，0.59mmol)的二噁烷(5ml)和水(2ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并將殘余物溶于水中，用1.0N鹽酸酸化得到沉淀物。將固體濾出并用水仔細(xì)洗滌。在真空、室溫下干燥后得到無(wú)定形固體(102mg)NMR d(d6-DMSO)4.55(2H，d)，5.79(2H，s)，6.35(1H，d)，6.5(1H，d)，7.04-8.06(16H，m)，9.05(1H，t)；MS[MH]+461。實(shí)施例18用與實(shí)施例17中所述類似的方法制備以下化合物 實(shí)施例19表1中化合物37的制備 在室溫下，將5-甲基氨基-1-(2-甲酯基芐基)吲哚(200mg，0.68mmol)和異氰酸芐基酯(93.1mg，0.7mmol)在二氯甲烷中(3ml)中一起攪拌過(guò)夜。將該混合物蒸發(fā)，然后在Merck 7734硅膠上柱層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到產(chǎn)物(100mg)NMR d(d6-DMSO)3.9(3H，s)，4.26(4H，dd)，5.75(2H，s)，6.34(3H，m)，6.48(1H，d)，6.95(1H，d)，7.12-7.49(10H，m)，7.91(1H，m)；MS[MH]+428。
用相似的方法，但用不同的烷基化劑制備以下化合物 實(shí)施例20表1中化合物57的制備步驟1吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯 將氫化鈉(1.3g(60％在油中的懸浮液)，32.5mmol)加入到5-羥基吲哚(4.0g，30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在氫氣停止釋放后，加入溴代乙酸叔-丁基酯(5.4ml，33.4mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物倒入水中，用乙醚萃取并用水洗滌合并的萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾后蒸發(fā)濾液得到油狀物。在Merck硅膠7734上柱層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫得到產(chǎn)物(5.75g)NMR d(d6-DMSO)1.4(9H，s)，4.58(2H，s)，6.3(1H，s)，6.72(1H，d)，6.96(1H，s)，7.28(2H，m)；MS[MH]+248。步驟21-(2-乙酯基芐基)-吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯 將氫化鈉(920mg(60％在油中的懸浮液)，23mmol)加入到吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯(5.7g，23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。當(dāng)氫氣停止釋放后，加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(5.6g，23mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后倒入水中。用乙醚萃取后，用水洗滌合并的萃取液并經(jīng)硫酸鎂干燥。將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)濾液剩下油狀物。在Merck 7734硅膠上層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫得到純的產(chǎn)物(4.0g)NMR d(d6-DMSO)1.33(3H，t)，1.42(9H，s)，4.34(2H，q)，4.6(2H，s)，5.72(2H，s)，6.4(2H，m)，6.72(1H，d)，7.0(1H，s)，7.19(1H，d)，7.37(3H，m)，7.9(1H，d)；MS[MH]+410。步驟31-(2-乙酯基芐基)-吲哚-5-氧基乙酸 在室溫下，將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.89ml，4.9mmol)加入到攪拌著的1-(2-乙酯基芐基)-吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯(550mg，1.35mmol)和三乙胺(0.75ml，5.4mmol)的干燥二噁烷(5ml)溶液中。將該混合物在60℃下加熱3小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物分配在水和乙醚之間。用水、鹽水洗滌合并的乙醚萃取液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)濾液后得到產(chǎn)物，為粗制的油狀物。在Merck 7734硅膠上柱層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫得到純的產(chǎn)物(350mg)NMR d(d6-DMSO)1.28(3H，t)，4.3(2H，q)，4.55(2H，s)，5.68(2H，s)，6.33(2H，m)，6.65(1H，d)，6.96(1H，s)，7.13(1H，d)，7.32(3H，m)，7.83(1H，d)，12.79(1H，b)；MS[MH]+354。步驟41-(2-乙酯基芐基)-5-((N-芐基)氧基乙酰氨基)吲哚 在室溫下，將芐基胺(0.16ml，1.46mmol)、1-(2-乙酯基芐基)-吲哚-5-氧基乙酸(338mg，0.96mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-NNN’，N’-四甲基脲鎓六氟代磷酸鹽[HATU](550mg，1.45mmol)在NN-二甲基甲酰胺(3ml)中一起攪拌。加入二異丙基乙胺(0.67ml，3.85mmol)并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。倒入1.0N鹽酸中后，將混合物用乙醚萃取。用1.0N鹽酸、水和鹽水洗滌合并的萃取液。將萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)物。在Merck 7734硅膠上層析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫得到純的產(chǎn)物(295mg)NMR d(d6-DMSO)1.34(3H，t)，4.35(4H，m)，4.52(2H，s)，5.78(2H，s)，6.4(1H，d)，6.44(1H，d)，6.8(1H，dd)，7.08-7.45(10H，m)，7.9(1H，m)，8.6(1H，t)；MS[MH]+443。步驟5化合物57將1-(2-乙酯基芐基)-5-((N-芐基)氧基乙酰氨基)吲哚(280mg，0.65mmol)和氫氧化鋰(136mg，3.24mmol)的二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物在室溫下一起攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并將殘余物溶于水中，用1.0N鹽酸酸化得到沉淀物。將該沉淀物濾出，用水仔細(xì)洗滌。在真空中、室溫下干燥后得到無(wú)定形固體(175mg)NMR d(d6-DMSO)4.35(2H，d)，4.52(2H，s)，5.76(2H，s)，6.39(1H，d)，6.45(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.1-7.48(10H，m)，7.95(1H，m)，8.6(1H，t)，13.18(1H，b)；MS[MH]+415。實(shí)施例21用與實(shí)施20中所述類似的方法制備以下化合物。通用結(jié)構(gòu)式 實(shí)施例22表1中化合物10的制備步驟11-2-乙酯基芐基)-吲哚-5-氧基乙酸甲酯用與以上用于制備1-(2-乙酯基芐基)-吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯的類似方法制備1-(2-乙酯基芐基)-吲哚-5-氧基乙酸甲酯NMR d(d6-DMSO)1.19(3H，t)，1.32(3H，t)，4.0(2H，q)，4.33(2H，q)，4.7(2H，s)，5.7(2H，s)，6.42(2H，m)，6.73(1H，dd)，7.03(1H，d)，7.18(1H，d)，7.37(3H，m)，7.9(1H，dd)；MS[MH]+382。步驟2化合物10將1-(2-乙酯基芐基)-吲哚-5-氧基乙酸乙酯(125mg，0.33mmol)、1.0N氫氧化鈉(2ml)和乙醇(10ml)在70℃下一起加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶于水中并用1.0N鹽酸酸化。濾出沉淀物，用水仔細(xì)洗滌并在真空、室溫下干燥(80mg)NMR d(d6-DMSO)4.6(2H，s)，5.75(2H，s)，6.4(2H，m)，6.7(1H，m)，7.03(1H，s)，7.17(1H，d)，7.33(3H，m)，7.9(1H，d)；MS[MH]+326。實(shí)施例23表1中化合物32的制備步驟15-乙酸基-吲哚 向5-羥基-吲哚(12.00g，90.12mmol)的吡啶(300ml)溶液中加入乙酐(9.35ml，.99.13mmol)和二甲基氨基吡啶(100mg，催化)。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)吡啶得到殘余物，將該殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯將含水層再洗滌三次并收集有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(15.82g)，為灰白色固體。δ(CDCl3，300MHz)2.30(3H，s)，6.49-6.53(1H，m)，6.87-6.92(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.33-7.338(2H，m)，8.08-8.8.28(1H，s)；MS[MH]+176。步驟21-(2-乙酯基芐基)-5-乙酸基-吲哚將氫化鈉(3.98g 60％在油中的分散液，90.4mmol)加入到攪拌著的5-乙?；?吲哚(15.82g，90.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中并加入2-乙酯基芐基溴(18.90ml，108.48mmol)。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)，隨后分配在水和乙酸乙酯之間。將含水層再用乙酸乙酯洗滌三次并收集有機(jī)層，用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(30g)δ(CDCl3，300MHz)1.37-1.42(3H，t)，1.63(3H，s)，4.35-4.42(2H，q)，5.54(2H，s)，6.56-6.57(1H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.52-7.58(1H，t)，7.78-7.81(1H，d)，8.02-8.06(1H，d)，8.32-8.36(1H，d)；MS[MH]+338。步驟31-(2-乙酯基芐基)-5-羥基-吲哚 將1-(2-乙酯基芐基)-5-乙酸基-吲哚(26.67mg，79.14mmol)和乙醇鈉(9.23mg，21％的乙醇溶液，135.60mmol)的混合物溶于乙醇(1250ml)中并加熱至60℃ 1.5小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻至室溫并分配在水和乙酸乙酯之間。將含水層用乙酸乙酯再洗滌三次并收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物，在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上層析純化，用20％ v/v乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。由此得到所需的產(chǎn)物為灰白色固體(13.79g)δ(d6-DMSO，300MHz)2.29(3H，s)，6.52-6.54(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.34-7.38(2H，m)，8.10-8.25(1H，s)；MS[MH]+176。步驟41-(2-乙酯基芐基)-5-(4-三氟代甲基芐氧基)-吲哚將1-(2-乙酯基芐基)-5-羥基-吲哚(3.35g，1.17mmol)、碳酸鉀(0.57g，4.09mmol)和4-三氟代甲基-芐基-溴(0.31g，1.29mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物加熱至100℃48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間。將含水層用乙酸乙酯再萃取三次并將收集的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。步驟4a在一個(gè)替代實(shí)驗(yàn)中，如上所述重復(fù)步驟1，除了用1.5摩爾量氫化鈉(60％油中的分散液)代替碳酸鉀，將所述反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)而不是在100℃下攪拌48小時(shí)。步驟51-(2-羧基芐基)-5-(4-三氟代甲基芐氧基)-吲哚(化合物32)在60℃下，將1-(2-乙酯基芐基)-5-(4-三氟代甲基芐氧基)-吲哚(來(lái)自步驟1)溶于1，4-二噁烷(5ml)中，加入2M氫氧化鈉水溶液(5ml，10mmol)并將該混合物攪拌16小時(shí)。除去1，4-二噁烷并用1M鹽酸將含水殘余物酸化。將得到的固體沉淀物濾出并用甲苯洗滌，干燥為無(wú)定形的灰白色固體(12.5mg)1-(2-羧基芐基)-5-(4-三氟代甲基芐氧基)-吲哚δ(d6-DMSO，300MHz)5.42(2H，s)，5.49(2H，s)，6.41-6.42(1H，d)，6.83-6.87(1H，d)，7.08(1H，s)，7.30-7.34(3H，m)，7.41-7.43(1H，t)，7.48-7.49(1H，d)，7.56-7.59(1H，t)，7.66-7.68(3H，m)，7.90-7.93(1H，d)，13.07(1H，s)；MS[MH]+426。實(shí)施例24用與在實(shí)施例23中所述類似的方法制備以下化合物。

實(shí)施例25表1中化合物5的制備步驟1 在0℃、氬氣氛下，將1-(對(duì)-甲苯磺酰基)-5-甲酯基-吲哚(13.88g，42.18mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液緩慢加入到攪拌的1M氫化鋁鋰溶液中。將該反應(yīng)物的溫度控制在5℃以下。將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘并隨后在0℃下經(jīng)滴加入飽和硫酸鈉溶液猝滅。形成一種白色沉淀物，將該沉淀物濾出并用四氫呋喃洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥濾液并蒸發(fā)，得到黃色油狀物。將其在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上層析純化，用25％v/v乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。由此得到標(biāo)題化合物(9.00g)，為淺黃色透明油狀物δ(CDCl3，300MHz)2.34(3H，s)，4.71-4.72(2H，d)，6.62-6.63(1H，d)，7.18-7.20(2H，d)，7.29-7.31(1H，q)，7.55-7.56(2H，d)，7.72-7.74(2H，d)，7.98-8.00(1H，d)；MS[MH]-300。步驟21-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-甲基氯代-吲哚 將1-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-甲基羥基-吲哚(9.00g，30mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(90ml)中。加入四氯化碳(18.50g，120mmol)和三苯基膦(9.04g，35mmol)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌60小時(shí)。隨后，將該反應(yīng)物分配在冰水和乙酸乙酯之間。將含水層用乙酸乙酯再萃取三次并將收集的有機(jī)層用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將油狀殘余物在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上層析純化，用50％ v/v二氯甲烷的異己烷溶液洗脫。由此得到標(biāo)題化合物(7.02g)，為白色粉末δ(CDCl3，300MHz)2.32(3H，s)，4.68(2H，s)，6.62-6.63(1H，d)，7.19-7.24(2H，m)，7.32-7.34(1H，q)，7.58(1H，s)，7.60-7.61(1H，s)，7.74-7.76(2H，d)，7.94-7.96(1H，d)；MS[MH]+320。步驟31-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚 將1-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-甲基氯代-吲哚(2.50g，7.82mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中并加入碘化鉀(1.56g，9.38mmol)、碳酸鉀(3.88g，28.14mmol)和N-甲基氨基-吡啶(1.01g，9.38mmol)。將該反應(yīng)物加熱至60℃ 16小時(shí)。隨后將反應(yīng)物過(guò)濾并冷卻至室溫。將濾液分配在水和乙醚之間并將含水層用乙醚再萃取三次。將收集的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將油狀殘余物在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上層析純化，用50％ v/v乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。由此得到標(biāo)題化合物(580mg)，為澄清油狀物。δ(CDCl3，300MHz)2.34(3H，s)，3.07(3H，s)，4.88(2H，s)，6.49-6.58(3H，m)，7.18-7.38(3H，m)，7.37(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.53-7.54(1H，d)，7.74-7.76(2H，d)，7.91-7.93(1H，d)，8.15-8.19(1H，m)；MS[MH]+392。步驟45-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚 將1-(對(duì)-甲苯磺?；?-5-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚(580mg，1.48mmol)溶于甲醇(40ml)中并加入2M氫氧化鈉水溶液(5ml，10.00mmol)，加熱至60℃48小時(shí)。將該反應(yīng)物用1M鹽酸水溶液中和并蒸發(fā)甲醇。將殘余物分配在水和乙酸乙酯之間并將含水層用乙酸乙酯再萃取三次。將收集的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的棕色固體在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上層析純化，用20％ v/v乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。由此得到標(biāo)題化合物(260mg)，為無(wú)定形白色晶狀固體。δ(CDCl3，300MHz)3.09(3H，s)，4.87(2H，s)，6.46-6.59(3H，m)，7.15-7.17(1H，d)，7.18-7.20(1H，m)，7.29-7.31(1H，d)，7.38-7.43(1H，m)，7.47(1H，s)，8.04-8.18(1H，s)，8.19-8.20(1H，d)；MS[MH]+236。步驟51-(2-乙酯基芐基)-5-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基甲基)-吲哚 將氫化鈉(66mg 60％在礦物油中的分散液，1.65mmol)加入到攪拌著的5-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚(260mg，1.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后將該反應(yīng)物加熱至60℃，加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(636mg，2.42mmol)并將反應(yīng)物在此溫度下攪拌16小時(shí)。隨后將反應(yīng)物加入到水(300ml)中并用碳酸氫鈉中和，然后用乙醚萃取四次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的黃色油狀物在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上層析純化，用10％ v/v乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。由此得到標(biāo)題化合物(330mg)，為澄清的油狀物。δ(CDCl3，300MHz)1.12-1.15(3H，t)，3.09(3H，s)，4.38-4.43(2H，q)，4.86(2H，s)，5.77(2H，s)，6.49-6.58(4H，m)，7.02-7.04(1H，d)，7.09-7.17(2H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.50(1H，s)，8.02-8.04(1H，m)，8.18-8.21(1H，m)；MS[MH]+400。步驟61-(2-羧基芐基)-5-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基甲基)-吲哚(化合物5) 將1-(2-乙酯基芐基)-5-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚溶于甲醇(5ml)中，加入2M氫氧化鈉水溶液(5ml，10mmol)并將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。除去甲醇并用1M鹽酸將含水的殘余物酸化。濾出得到的白色固體沉淀物(101mg)。經(jīng)乙醚萃取含水層得到另一部分產(chǎn)物，蒸發(fā)溶劑并用異己烷洗滌產(chǎn)物δ(d6-DMSO，300MHz)3.14(3H，s)，4.89(2H，s)，5.78(2H，s)，6.43-6.49(2H，m)，6.68-6.72(1H，t)，6.92-7.03(2H，m)，7.24-7.49(5H，m)，7.66-7.75(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.04-8.05(1H，d)，13.22(1H，s)；MS[MH]+372。實(shí)施例26鄰-甲氧基芐基酰胺(表1中化合物13)的制備步驟1二酯的制備 向5-甲酯基-吲哚(3.0g，17mmol)的DMF(50ml)溶液中加入NaH(60％溶于油中，1.02g，25.5mmol)。將其攪拌15分鐘并加入(2-溴代)苯甲酸乙酯(75％，4.95g)。將該混合物攪拌45分鐘，倒入水中，萃取到乙醚中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并除去溶劑?？焖僦鶎游?SiO2，EtOAc/異己烷)得到所述的二酯(4.99g，87％)。NMR d(CDCl3，300MHz)1.42(3H，t)，3.92(3H，s)，4.41(2H，q)，5.80(2H，s)，6.47(1H，dd)，6.68(1H，d)，7.18-7.34(4H，m)，7.86(1H，dd)，8.06(1H，dd)，8.44(1H，d)；MS[MH]+338。步驟2甲基酯的水解 向步驟1的二酯(1.0g，2.97mmol)無(wú)水吡啶(5ml)溶液中加入LiI(1.58g，11.8mmol)。將其加熱至回流20小時(shí)。除去溶劑并將殘余物分配在2M HCl和EtOAc之間。用EtOAc進(jìn)一步萃取水相。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，除去溶劑?？焖僦鶎游?SiO2，乙酸乙酯/異己烷)得到3(355mg，37％)為無(wú)色固體。NMR d(CDCl3，300MHz)1.42(3H，t)，4.41(2H，q)，5.82(2H，s)，6.46-6.51(1H，m)，6.72(1H，d)，7.20-7.36(4H，m)，7.93(1H，dd)，8.04-8.10(1H，m)，8.54(1H，d)；MS[MH]+324。步驟3化合物13將1-(2-乙酯基芐基)-5-羧基吲哚(162mg，0.5mmol)和鄰-甲氧基芐基胺(200mg，1.41mmol)、HATU(285mg，0.75mmol)和二異丙基乙基胺(350ml，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)中的混合物攪拌22小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙醚和1M鹽酸水溶液之間。將含水層用乙醚進(jìn)一步萃取兩次。用1M鹽酸水溶液洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并除去溶劑。將殘余物在60℃下溶于乙醇(5ml)中，加入1M氫氧化鋰水溶液(1.1ml，1.1mmol)并將該混合物攪拌2小時(shí)。除去乙醇并酸化(35％ HCl)含水的殘余物。將得到的固體沉淀濾出，用水洗滌并在真空中干燥，得到無(wú)定形的灰白色固體(168mg)NMR d(d6-DMSO，300MHz)3.83(3H，s)，4.45(2H，d)，5.85(2H，s)，6.40(1H，d)，6.65(1H，d)，6.89(1H，t)，6.98(1H，d)，7.17-7.25(2H，m)，7.33-7.44(3H，m)，7.53(1H，d)，7.67(1H，d)，7.99(1H，dd)，8.24(1H，s)，8.72(1H，t)；MS[MH]+415。實(shí)施例26用與實(shí)施例25中所述類似的方法制備以下化合物
實(shí)施例27表1中化合物49的制備在室溫下，向?qū)嵤├?4步驟2的乙酯(74mg，0.23mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(3ml)。攪拌3小時(shí)后除去溶劑，加入水并將該溶液用濃HCl酸化。濾出得到的無(wú)色沉淀物并用水洗滌，得到所需的化合物(50mg，74％)，為無(wú)定形無(wú)色固體。NMR d(CDCl3/d6-DMSO，300MHz)5.70(2H，s)，6.30-6.37(1H，m)，6.52(1H，d)，7.05(1H，d)，7.11(1H，d)，7.17(1H，t)，7.73(1H，d)，7.96(1H，t)，8.29(1H，s)；MS[M-1]-294。實(shí)施例28表1中化合物17的制備步驟1
將溶于35ml DMF中的6-甲?；胚?2.43g，16.7mmol)、2-溴代甲基-苯甲酸甲酯(5.8ml)和K2CO3的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該混合物倒入水中并用乙醚萃取三次。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并除去溶劑?？焖僦鶎游?EtOAc/異己烷)，得到1-(2-甲酯基芐基)-6-甲?；?吲哚(3.98g，81％)，為紅色固體。NMR d(CDCl3300MHz)3.95(3H，s)，5.87(2H，s)，6.49(1H，dd)，6.66(1H，d)，7.28-7.37(3H，m)，7.64(1H，d)，7.73-7.80(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)，9.97(1H，s)；MS[MH]+294。步驟2 在0℃下，將2-喹啉亞甲基三苯基膦酰溴(440mg，1.0mmol)和1-(2-甲酯基芐基)-6-甲?；?吲哚溶于四氫呋喃(20ml)中。滴加入1M叔-丁醇鉀的叔-丁醇溶液(1.0ml，1.0mmol)并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后倒入水中并萃取進(jìn)乙醚中?？焖僦鶎游?EtOAc/異己烷)，得到1-(2-甲酯基芐基)-6-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(100mg，27％)，為黃色固體。NMR d(d6-DMSO，300MHz)3.92(3H，s)，5.86(2H，s)，6.44(1H，d)，6.60(1H，d)，7.37-7.99(13H，m)，8.22(1H，d)，8.29(1H，d)；MS[MH]+419。步驟3化合物17向1-(2-甲酯基芐基)-6-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(60mg，0.15mmol)的甲醇溶液中加入2M NaOH水溶液(100ml，0.2mmol)。將該混合物加熱至60℃ 18小時(shí)，冷卻并除去甲醇。加入水并將混合物用加入的2MHCl水溶液酸化并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將得到的紅色固體沉淀物過(guò)濾，得到化合物2(8mg，14％)為紅色固體。NMR d(CDCl3+TFA，300MHz)5.92(2H，s)，6.38(1H，d)，6.69(1H，d)，7.33-8.45(14H，m)，8.97(1H，d)；MS[MH]+406。實(shí)施例29表1中化合物30的制備步驟1 向?qū)嵤├?8步驟2的產(chǎn)物(250mg，0.56mmol)的四氫呋喃(7ml)和甲醇(5ml)懸浮液中加入足夠量的氫氧化鈉以引起溶劑化。在10％Pd/C(52mg)存在下，將該溶液置于氫氣氛中過(guò)夜。將反應(yīng)物經(jīng)celite過(guò)濾并在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于甲醇(5ml)中并用1N HCl酸化至pH1。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在40℃下攪拌45分鐘，濾出，用水洗滌并在真空、50℃下干燥。得到產(chǎn)物(192mg，75％)為黃色固體，熔點(diǎn)115-120℃。MS[MH]+407；對(duì)于C27H22N2O2.HCl.0.75H2O的計(jì)算值C71.04；H5.41；N6.14。實(shí)測(cè)值C71.15；H5.27；N6.11。實(shí)施例30表1中化合物2的制備步驟1 在0℃下，將2-喹啉亞甲基三苯基膦酰溴(4.17g，8.6mmol)和5-甲?；?吲哚溶于THF(20ml)中。在0℃下滴加入1M叔-丁醇鉀的THF溶液(8.6ml，8.6mmol)并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后倒入1N HCl(100ml)和EtOAc(100ml)中。將其過(guò)濾，用水洗滌，懸浮在MeOH和6N HCl(1ml)中，過(guò)濾，用水洗滌，在真空、65℃下干燥得到5-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(1.79g，84％)，為紅色固體，熔點(diǎn)265-268℃。步驟2 將5-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(500mg，1.63mmol)和氫化鈉(130.4mg，60％在油中的分散液，3.26mmol)的DMF(20ml)中的混合物攪拌30分鐘。加入2-氯代甲基-苯甲酸乙酯(357.6mg，1.80mmol)并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物倒入水中并用乙醚萃取三次。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并在減壓下除去溶劑?？焖僦鶎游?EtOAc/異己烷)得到1-(2-乙酯基芐基)-5-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(690mg，97％)，為淺黃色膠狀固體。步驟3化合物2 向1-(2-乙酯基芐基)-5-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(680mg，1.57mmol)的甲醇(20ml)、水(10ml)和THF(30ml)溶液中加入LiOH水溶液(395.8mg，9.43mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，冷卻并除去甲醇。經(jīng)加入2M HCl水溶液將該混合物酸化并將得到的紅色固體沉淀物濾出，得到化合物2(561.2mg，81％)為橙色固體；對(duì)于C27H20N2O2.HCl.0.20H2O的計(jì)算值C72.95；H4.85；N6.30。實(shí)測(cè)值C72.99；H5.01；N6.15。實(shí)施例31表1中化合物31的制備步驟1 將4-羥基吲哚(500mg，3.76mmol)的無(wú)水粉末碳酸鉀(1.56g，11.28mmol)和7-氯代-2-溴代甲基-喹啉(1.15g，4.5mmol)的混合物溶于DMF(20ml)中并在50℃下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)物倒入水中并用EtOAc萃取。將有機(jī)物經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下干燥。在硅膠上層析，用EtOAc/甲苯洗脫得到固體，將該固體從甲苯中重結(jié)晶得到7-氯代-2-甲基-喹啉-4-羥基吲哚(733mg，63％)，為灰白色固體，熔點(diǎn)173℃。步驟2 將7-氯代-2-甲基-喹啉-4-羥基吲哚(200mg，0.65mmol)和氫化鈉(29.0mg 60％在油中的分散液，0.71mmol)的DMF(10ml)中的混合物攪拌30分鐘。加入2-氯代甲基-苯甲酸乙酯(141.0mg，0.71mmol)并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌5小時(shí)。將該混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)物用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并在減壓下除去溶劑?？焖僦鶎游?EtOAc/異己烷)得到1-(2-乙酯基芐基)-4-(7-氯代-2-甲基-喹啉)-羥基吲哚為黃色固體，熔點(diǎn)127℃，MS[MH]+470。步驟3化合物31向1-(2-乙酯基芐基)-4-(7-氯代-2-甲基-喹啉)-羥基吲哚(來(lái)自步驟2)的甲醇(5ml)和THF(5ml)溶液中加入2M的LiOH水溶液(2M)。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)并加入到含有HCl(6.1ml)的水(76ml)中，然后攪拌15分鐘。將得到的黃色固體沉淀物濾出并用水洗滌，然后在真空、50℃下干燥，得到化合物31(184mg，0.41mmol)，熔點(diǎn)230-233℃；對(duì)于C26H18N2O3.HCl的計(jì)算值C65.15；H4.21；N5.84。實(shí)測(cè)值C65.49；H4.37；N5.66。實(shí)施例32生物學(xué)測(cè)定(a)配體結(jié)合測(cè)定該測(cè)定以閃爍親近測(cè)定法為基礎(chǔ)，其中測(cè)定從生物素化的人PPARγ-重組蛋白的結(jié)合中置換的放射標(biāo)記的[3H]BRL 49653(rosiglitazone)。人PPARγl的PPARγ配體結(jié)合域(LBD)在大腸桿菌(E-Coli)中表達(dá)為聚his和c-myc標(biāo)記的融合蛋白。將本發(fā)明的化合物與[3H]BRL 49653(30nM(0.1mCi))、生物素化的人PPARg LBD蛋白(150ng)和鏈霉抗生物素SPA珠(0.25mg/孔)一起孵育?；衔锬軌蛑脫Q放射標(biāo)記物，因此，具有作為PPARg激動(dòng)劑或拮抗劑藥物潛在性。(b)細(xì)胞反式激活測(cè)定法該測(cè)定通過(guò)Hepa 1c1c7細(xì)胞的瞬時(shí)轉(zhuǎn)染進(jìn)行，其中本發(fā)明的化合物被測(cè)試激活人PPARa、d和g同種型的能力。用PPARa、d和g表達(dá)載體(含有完整的ORF序列)和攜帶連接Lac Z構(gòu)件的PPRE的報(bào)道基因構(gòu)件共轉(zhuǎn)染細(xì)胞。用Superfect轉(zhuǎn)染細(xì)胞并在T75燒瓶中培養(yǎng)過(guò)夜，然后接種于96孔板中，放置5小時(shí)，然后加入試驗(yàn)化合物。再過(guò)24小時(shí)后，通過(guò)于580nm經(jīng)分光光度法測(cè)定β-半乳糖苷酶水解氯酚紅-β-D-吡喃半乳糖苷(CPRG)的活性，間接測(cè)定PPAR的激活作用。本發(fā)明的化合物在本測(cè)定中是有活性的。例如，表1中的化合物3在10μM的濃度下顯示79％的g反式激活作用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物在反式激活測(cè)定中的活性及與選擇性PPARg激動(dòng)劑BRL 49653的比較，本發(fā)明的化合物因具有與以下類別一致的藥理學(xué)活性而分別歸類為選擇性PPARg激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或非選擇性PPARa/g激動(dòng)劑。脂肪細(xì)胞分化測(cè)定使3T3L1前脂肪細(xì)胞(preadipocytes)生長(zhǎng)于含10％NBCS的DMEM中，并在存在或不存在化合物的情況下，將1天后匯合的細(xì)胞在分化培養(yǎng)基(含5％FCS、1μg/ml胰島素、0.25μM地塞米松和0.5mMIBMX的DMEM)中培養(yǎng)。BRL 49653用作陽(yáng)性對(duì)照，3天后重新補(bǔ)充培養(yǎng)基。在第7天，使細(xì)胞溶解，于340nm經(jīng)分光光度法測(cè)定磷酸甘油脫氫酶活性。在該測(cè)定條件下，BRL 49653誘導(dǎo)與劑量相關(guān)的磷酸甘油脫氫酶活性的增加。發(fā)現(xiàn)在反式激活測(cè)定(參見(jiàn)上文)中激活PPARg的本發(fā)明化合物在3T3L1細(xì)胞中以劑量-相關(guān)的方式誘導(dǎo)磷酸甘油脫氫酶的活性。例如，表1中的化合物3在10μM濃度與對(duì)照組對(duì)比顯示出81％的活性。
權(quán)利要求
1一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于激活PPAR的藥物中的用途 其中，X、Y和Z可以代表鍵或原子或原子的基團(tuán)，這樣X(jué)、Y和Z可以與氮原子一起形成任選取代的5或6-元芳族或非芳族的環(huán)；其中每一個(gè)R1選自C1-3烷基、鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基和n是0、1或2；R2選自R4、OQR4、C(O)pR4、S(O)qR4、N(QR6)R7、鹵素、氰基、羧基、硝基、(O)CN(QR6)R7、OC(O)N(QR6)R7、NR5C(O)pR6、NR5CON(QR6)R7、NR5CSN(QR6)R7、NR5C(O)OR6、N＝CR6R7、S(O)qN(QR6)R7或NR5S(O)qR6，或R2是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6；其中p是1或2，q是0、1、2或3；R4選自任選取代的烴基或任選取代的Q雜環(huán)基；R5、R6和R7獨(dú)立選自氫、任選取代的烴基或任選取代的Q雜環(huán)基或R6和R7與它們所連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)可以被任選取代并且它可以包含一個(gè)或更多個(gè)雜原子；l是0或1；每一個(gè)Q獨(dú)立選自一個(gè)直接鍵、C1-3亞烷基或C2-3亞鏈烯基；每一個(gè)R3獨(dú)立選自C1-3烷基、鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和m是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物的用途，其中X是一個(gè)鍵或基團(tuán)CH2或C(O)；Y-Z-選自-CHR17-CHR18-C(O)-、-CHR17-CHR18-CHR19-，其中R17、R18和R19獨(dú)立選自氫或C1-3烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物的用途，其中R17、R18和R14都是氫。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物的用途，其中X-Y-Z形成如下所示的吲哚基團(tuán) 和A、l、R1、R2、R3、m和n如在權(quán)利要求1、2或3中所定義。
5.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物的用途，其中在所有情況下Q是一個(gè)直接鍵和R2不是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6。
6.一種式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 其中，X是一個(gè)直接鍵或基團(tuán)CH2或C(O)；和-Y-Z-選自-CR17＝CR18-、-C(O)-CR17＝CR18-、-CR17＝CR18C(O)-、CHR17-CHR18-C(O)-、-CHR17-CHR18-CHR19-，其中R17、R18和R19獨(dú)立選自氫或C1-3烷基；其中每個(gè)R1選自C1-3烷基、鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基，任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基和n是0、1或2；R2選自R4、OQR4、C(O)pR4、S(O)qR4、N(QR6)R7、鹵素、氰基、羧基、硝基、(O)CN(QR6)R7、OC(O)N(QR6)R7、NR5C(O)pR6、NR5CON(QR6)R7、NR5CSN(QR6)R7、NR5C(O)OR6、N＝CR6R7、S(O)qN(QR6)R7或NR5S(O)qR6，或者R2是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6；其中p是1或2，q是0、1、2或3；R4選自任選取代的烴基或任選取代的-Q-雜環(huán)基；R5、R6和R7獨(dú)立選自氫、任選取代的烴基或任選取代的Q雜環(huán)基，或者R6和R7與它們所連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)可以被任選取代并且它可以包含一個(gè)或更多個(gè)雜原子；l是0或1；每一個(gè)Q獨(dú)立選自一個(gè)直接鍵、C1-3亞烷基或C2-3亞鏈烯基；每一個(gè)R3獨(dú)立選自C1-3烷基、鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和m是0、1或2；條件是(i)其中如上所定義的亞-式(a)基團(tuán)是亞-式(h)的基團(tuán)和R17和R18是氫，R2不是(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基或由含有2或3個(gè)氮原子的芳族雜環(huán)取代的甲基；(ii)其中如上所定義的亞-式(a)的基團(tuán)是如上所定義的亞-式(g)的基團(tuán)并且R17和R18是氫，R2不是基團(tuán)S(O)qNR6R7，其中q是2，R6是氫和R7是2-氯代苯基；或(iii)其中亞-式(a)的基團(tuán)是如上所定義的亞-式(i)的基團(tuán)和R17和R18是氫，R2不是鹵素、氰基、硝基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、任選取代的苯基或基團(tuán)OR14、NR14R15或SR14，其中R14和R15選自氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基或任選取代的苯基，或m不是0。
7.一種權(quán)利要求6或7的式(IA)的化合物，其中R17、R18和R19均為氫。
8.一種權(quán)利要求6或7的式(IA)的化合物，其中X-Y-Z形成以下所示的吲哚基團(tuán) 其中A、l、R1、R2、R3、m和n如在權(quán)利要求6中所定義；條件是其中如上所定義的亞-式(a)基團(tuán)是亞-式(h)的基團(tuán)和R17和R18是氫，R2不是(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基或由含有2或3個(gè)氮原子的芳族雜環(huán)取代的甲基；
9.一種權(quán)利要求6、7或8的式(IA)的化合物，其中R5、R6和R7獨(dú)立選自氫；烴基是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，任選由選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、C(O)aR8、OR8、S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、-NR8CONR9R10、N＝CR9R10、S(O)bNR9R10和NR8S(O)bR10，其中a是1或2和b是0、1、2或3(其中R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，它們中的任何一個(gè)本身可以被以下的基團(tuán)任選取代鹵素、硝基、氰基、鏈烷?；缫阴；?、氧代基、羧基或其鹽或酯、烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基、芳氧基如苯氧基、硫代烷基如硫代甲基、硫代乙基或硫代丙基、硫酸根、鹵代烷基、芳基、氨基甲酸根、氨基、一-或二-烷基氨基、芳基、雜環(huán)基或芳烷基)；Q雜環(huán)基，其中Q如在權(quán)利要求1中所定義，它是單或稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)，在性質(zhì)上可以是芳族或非芳族的并且其含有2-20個(gè)環(huán)原子，它們中的至少一個(gè)是雜原子，任選由選自以上對(duì)于烴基所列出的基團(tuán)取代，以及由烷基、鏈烯基或炔基取代，它們?nèi)芜x可由以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、C(O)aR11、OR11、S(O)bR11、NR12R13、C(O)NR11R12、OC(O)NR12R13、-NR11C(O)aR12、-NR11CONR12R13、-N＝CR12R13、S(O)bNR12R13或-NR11S(O)bR12，其中R11、R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，a和b如上所定義；或R6和R7與它們與連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)可以任選被取代并且可以含有一個(gè)或更多個(gè)雜原子。
10.一種權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的化合物，其中在所有情況下Q是一個(gè)直接鍵和R2不是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6。
11.用作藥物的一種權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的式(IA)的化合物。
12.一種藥用組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的載體混合的權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的式(IA)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些式(I)的苯甲酸衍生物的用途,其中所述取代基如在說(shuō)明書中所定義,該衍生物充當(dāng)過(guò)氧化物酶體增殖蛋白激活性受體(PPAR)的激動(dòng)劑,特別是γ受體(PPARγ)的激動(dòng)劑,因而用于治療對(duì)胰島素有抗性的疾病,包括II型糖尿病。
文檔編號(hào)C07D215/20GK1379774SQ0081433
公開(kāi)日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月18日
發(fā)明者R·B·哈格雷韋斯, P·R·O·懷塔莫雷 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司