專利名稱：新組合物和使該組合物穩(wěn)定的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的包含新二環(huán)化合物和甘油酯的組合物，和包括將二環(huán)化合物和甘油酯混合步驟的穩(wěn)定二環(huán)化合物的方法。
然而，先有技術(shù)中沒有關(guān)于甘油酯對新藥物活性二環(huán)化合物影響的報(bào)道。
發(fā)明綜述本發(fā)明的目的是提供一種新組合物，它包含具有藥物活性的二環(huán)化合物和甘油酯；還提供一種通過與甘油酯混合來穩(wěn)定所述二環(huán)化合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種新的具有藥物活性的化合物。
本發(fā)明人力圖改善新二環(huán)化合物的穩(wěn)定性，于是發(fā)現(xiàn)包含二環(huán)化合物和甘油酯的組合物可以達(dá)到上述目的。
因此，本發(fā)明提供了一種新的包含式(I)所示的二環(huán)化合物和甘油酯的組合物，和通過將所述化合物溶解在甘油酯中以使上述二環(huán)化合物穩(wěn)定的方法。 其中，A為-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；X1和X2為氫原子，低級(jí)烷基或鹵原子；V1和V2為碳或氧原子；W1和W2為 其中R4和R5為氫原子、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，條件是R4和R5不同時(shí)為羥基或低級(jí)烷氧基；Z為碳、氧、硫或氮原子；R1為飽和或不飽和的二價(jià)的低至中等長的脂肪烴殘基，它未被取代或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；R2為飽和或不飽和的低級(jí)的或中等長的脂肪烴殘基，它為未被取代的或被下列基團(tuán)取代的鹵原子、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；R3為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
本發(fā)明也提供了上述式(I)的新二環(huán)化合物。
上述式(I)中，在R1和R2定義中的術(shù)語“不飽和的”指包含至少一或多個(gè)雙鍵和/或三鍵，其單獨(dú)地、分別地或連續(xù)地存在于主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子間。按照通常的命名法，由兩個(gè)位置中的較低位值的數(shù)碼表示在兩個(gè)連續(xù)位置之間的不飽和鍵，由兩個(gè)末梢位置表示在該兩個(gè)末梢位置之間的不飽和鍵。
術(shù)語″低級(jí)或中等長脂肪烴″指含有1到14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴(對于側(cè)鏈優(yōu)選1到3個(gè)碳原子)，R1優(yōu)選1到10，特別優(yōu)選2到8，和R2優(yōu)選1到10，特別優(yōu)選1到8個(gè)碳原子。
術(shù)語“鹵原子”包括氟、氯、溴和碘。特別優(yōu)選氟原子。
在整個(gè)說明書中，除非另作說明，術(shù)語“低級(jí)”指包括具有1到6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“低級(jí)烷基”指包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”指低級(jí)烷基-O-，其中低級(jí)烷基如上所述。
術(shù)語“羥基(低級(jí))烷基”指如上所述的低級(jí)烷基，其被至少一個(gè)羥基取代，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。
術(shù)語“烷酰氧基”指式RCO-O-基團(tuán)，其中RCO-為由如上所述的低級(jí)烷基氧化形成的酰基，例如乙?；?。
術(shù)語“低級(jí)環(huán)烷基”指由如上所述包含三個(gè)或更多碳原子的低級(jí)烷基環(huán)化形成的環(huán)，包括例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“低級(jí)環(huán)烷基氧基”指低級(jí)環(huán)烷基-O-，其中低級(jí)環(huán)烷基如上所述。
術(shù)語“芳基”可以包括未被取代的或取代的芳烴環(huán)(優(yōu)選單環(huán))，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子為鹵原子和鹵代(低級(jí))烷基，其中鹵原子和低級(jí)烷基如上所述。
術(shù)語“芳氧基”指式ArO基團(tuán)，其中Ar為如上所述的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”可以包括一到三環(huán)的、優(yōu)選單環(huán)的雜環(huán)基，其為5到14、優(yōu)選5到10元具有任選被取代的碳原子和1到4個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)1或2個(gè)類型的選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的環(huán)。該雜環(huán)基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在這種情況下，取代基的例子包括鹵素和被鹵素取代的低級(jí)烷基，其中鹵原于和低級(jí)烷基如上所述。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”為式HcO-基團(tuán)，其中Hc為如上所述的雜環(huán)基。
A中的術(shù)語“官能團(tuán)衍生物”包括鹽(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)、醚、酯和酰胺。
合適的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括通常使用的無毒的鹽，例如無機(jī)堿的鹽例如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)，銨鹽；或有機(jī)堿鹽，例如胺鹽(例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)乙烷鹽、單甲基單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)，堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)，四烷基銨鹽及其類似物。這些鹽可以用傳統(tǒng)的方法制備，例如由相應(yīng)的酸和堿來制備或用鹽交換的方法制備。
醚的例子包括烷基醚，例如低級(jí)烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；和中等或較高的烷基醚例如辛基醚、二乙基己基醚、十二烷基醚和十六烷基醚；不飽和醚例如十八碳烯基醚和9，12，15-十八碳三烯基醚；低級(jí)鏈烯基醚例如乙烯基醚、烯丙基醚；低級(jí)炔基醚例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級(jí))烷基醚例如羥乙基醚和羥異丙基醚；低烷氧基(低級(jí))烷基醚例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚例如苯基醚、甲苯磺?；?、叔丁基苯基醚、水楊?；?、3，4-二甲基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低級(jí))烷基醚例如芐基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂肪族酯，例如低級(jí)烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁基酯、戊基酯和1-環(huán)丙基乙基酯；低級(jí)鏈烯基酯例如乙烯基酯和烯丙基酯；低級(jí)炔基酯例如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級(jí))烷基酯例如羥乙基酯；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基酯例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任選取代的芳基酯例如苯基酯、甲苯磺?；?、叔丁基苯基酯、水楊?；?、3，4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低級(jí))烷基酯例如苯甲基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。酰胺例子為單或二低級(jí)烷基酰胺例如甲酰胺、乙酰胺和二甲酰胺；芳基酰胺例如酰替苯胺和酰替甲苯胺；和烷基或芳基磺酰胺例如甲基磺酰胺、乙基磺酰胺和甲苯基磺酰胺。
A優(yōu)選-COOH、-CH2OH或藥學(xué)上可接受的鹽、酯、醚或酰胺。
優(yōu)選的X1和X2組合是，至少一個(gè)為鹵原子，更優(yōu)選兩個(gè)都為鹵素，特別是氟原子。
優(yōu)選的W1＝0，或其中R4和R5之一為氫，另一個(gè)為羥基，優(yōu)選W2中R4和R5兩個(gè)都為氫原子，優(yōu)選Z為氧原子。
優(yōu)選R1為未被取代的飽和或不飽和的二價(jià)的低級(jí)至中等脂肪烴殘基。它可以優(yōu)選含有1到10個(gè)碳原子，更優(yōu)選2到8個(gè)碳原子。
R1的例子包括，例如以下基團(tuán)-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH--CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH--CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2(CH3)-CH2-R2優(yōu)選飽和或不飽和的二價(jià)的低級(jí)至中等脂肪族烴殘基。它可以優(yōu)選含有1到10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1到8個(gè)碳原子。
R3優(yōu)選為氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的二環(huán)化合物不僅包含上述的式(I)化合物，而且包含其光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
已經(jīng)知道，如下(互變異構(gòu)體II)所示的二環(huán)化合物可以與它的互變異構(gòu)體13，14-二氫-15-氧代前列腺素化合物(互變異構(gòu)體I)平衡(USP5,166,174，USP5,225,439，USP5,284,858，USP5,380,709，USP5,428,062和US5,886,034，引用這些在這里作為參考)。 互變異構(gòu)體I 互變異構(gòu)體II然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在不存在水的情況下，如上的互變異構(gòu)化合物主要以二環(huán)化合物形式存在。人們認(rèn)為，在水性介質(zhì)中，水分子和比如在烴鏈上的酮基發(fā)生氫鍵，從而阻礙二環(huán)形成。另外，人們認(rèn)為，X1和/或X2的鹵素原子促進(jìn)二環(huán)的形成，例如如下的化合物1或2?？赡艽嬖诘亩h(huán)/單環(huán)結(jié)構(gòu)的比率為，比如在D2O中6∶1；在CD3OD-D2O中10∶1和在CDCl3中96∶4。因此，本發(fā)明優(yōu)選的方案是這樣的組合物，其中存在的二環(huán)形式按二環(huán)/單環(huán)比率計(jì)為至少50∶50，優(yōu)選90∶10，或甚至更大至基本上都是二環(huán)化合物；100％的二環(huán)化合物包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明化合物優(yōu)選方案包括下述化合物1和2化合物1 7-[(1R，3R，6R，7R)-3-(1，1-二氟戊基)-3-羥基-2-氧雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚酸化合物2 7-[(1R，6R，7R)-3-[(3S)-1，1-二氟-3-甲基戊基]-3-羥基-2-氧雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基)庚酸本發(fā)明化合物具有一些藥理活性例如作支氣管擴(kuò)張藥。
上述的二環(huán)化合物可以根據(jù)下述的一般方法制備7-[(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯和7-[(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯的制備1、(Z)-7-[1R，2R，3R，5S]-2-(3，3-亞乙二氧基癸烷)-5-羥基-3-(p-甲基苯磺?；?環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(2)的制備 在0℃下，向吡啶(0.77g)和(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3，3-亞乙基二氧基癸基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(1)(4.05g)的二氯甲烷混合液中加入甲苯磺酰氯(1.86g)的二氯甲烷溶液，并在此溫度下攪拌2天。在反應(yīng)期間，分三部分分別加入甲苯磺酰氯(5.58g)和吡啶(2.31g)。經(jīng)慣例的后處理之后，用硅膠將粗品進(jìn)行色譜分離得到(Z)-7-[1R，2R，3R，5S]-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-羥基-3-(p-甲基苯磺?；?環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(2)。產(chǎn)量3.45g，產(chǎn)率64.1％。2、(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代環(huán)戊-3-烯基]庚-5-烯酸異丙基酯(3)的制備 在-40℃到-20℃條件下，用瓊斯試劑將(Z)-[1R，2R，3R，5S]-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-羥基-3-(p-甲基苯磺?；?環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(2)(1.72g)的丙酮溶液氧化4小時(shí)。經(jīng)慣例后處理后，將粗產(chǎn)品通過硅膠墊用正己烷/乙酸乙酯(3.5/1)洗滌。用硅膠(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)對產(chǎn)品進(jìn)行進(jìn)一步色譜分離。得到(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代環(huán)戊-3-烯基]庚-5-烯酸異丙基酯(3)。產(chǎn)量0.81g，產(chǎn)率64.6％。3、7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-羥甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯的制備(4) 將(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代環(huán)戊-3-烯基]庚-5-烯酸異丙基酯(3)(0.81g)和二苯甲酮溶于甲醇中。在氬氣氛下，用300瓦高壓汞燈照射溶液4小時(shí)40分鐘。蒸發(fā)溶劑后，用硅膠(正己烷/乙酸乙酯＝3/2)對粗品進(jìn)行色譜分離，得到7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-羥甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(4)。產(chǎn)量0.41g，產(chǎn)率47％。4、7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代-3-(p-甲苯磺酰氧基甲基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(5)的制備 將(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙基二氧基癸基)-3-羥甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(4)(0.21g)和吡啶(0.07g)溶于二氯甲烷中。在0℃下，向上述溶液中加入甲苯磺酰氯(0.17g)，并將混合物攪拌72小時(shí)。經(jīng)慣例的后處理之后，用硅膠將粗品進(jìn)行色譜分離得到7-(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代-3-(p-甲基苯磺?；趸?甲基環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(5)。產(chǎn)量0.25g，產(chǎn)率89％。5、7-[(1R，2R，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-碘代甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(6)的制備 將7-(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙基二氧基癸基)-5-氧代-3-(p-甲苯磺?；趸?甲基環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(5)(0.25g)溶于丙酮中，并加入碘化鈉(0.12g)?；旌衔锘亓?小時(shí)后，將碘化鈉(0.097g)加入到混合物中，再回流80分鐘。經(jīng)慣例的后處理之后，用硅膠(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)將粗品進(jìn)行色譜分離，得到7-(1R，2R，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-碘代甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(6)。產(chǎn)量0.16g，產(chǎn)率68％。6、7-[(1R，2R，3R)-3-碘代甲基-5-氧代-2-(3-氧代癸基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(7)的制備 將7-[(1R，2R，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-碘代甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(6)(0.16g)溶于乙酸/水/四氫呋喃(3/1/1)的混合溶劑中。在室溫下攪拌混合物20小時(shí)，并在50℃下攪拌2.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，用硅膠(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)對獲得的粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜分離，得到7-(1R，2R，3R)-3-碘代甲基-5-氧代-2-(3-氧代癸基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(7)。產(chǎn)量0.13g，產(chǎn)率86％。7、7-(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯(8a)和7-(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯(8b)的制備 將7-(1R，2R，3R)-3-碘代甲基-2-(3-氧代癸基)-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(7)(0.0574g)和二氯化二茂鋯溶于四氫呋喃中。在氬氣流中對混合物進(jìn)行聲波處理以清除混合物中的空氣，然后逐滴加入碘化釤的四氫呋喃溶液(0.1M，2.1mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后加入鹽酸(0.1M，1mL)，經(jīng)慣例后處理后，將粗產(chǎn)品在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用正己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脫。獲得如下產(chǎn)率的兩個(gè)二環(huán)產(chǎn)物，較強(qiáng)極性的(8a)和它的差向異構(gòu)體即較弱極性的(8b)，還有原料(7)7-(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯(8a)和7-(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯(8b)產(chǎn)量8(a)5.1mg，產(chǎn)量8(b)7.2mg，回收原料(7)26.7mg。
其中Z為硫原子和W1為-OH的式(I)化合物理論合成方法如下 n-Bu4N-F氟化四丁基銨DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DIBAL-H二異丁基氫化鋁DMAP4-二甲氨基吡啶NaBH4硼氫化鈉其中Z為硫原子和W1為酮的式(I)化合物的理論合成方法如下 其中Z為硫原子，W1為酮和X1和X2為氟原子的式(I)化合物的理論合成方法如下 其中Z為氮原子的式(I)化合物的理論合成方法如下 其中Z為氮原子的式(I)化合物的另一個(gè)理論合成方法如下
在本發(fā)明中不只限于上述的制備方法，也可以使用保護(hù)、氧化、還原等合適的方法。
本發(fā)明的組合物包含上述的二環(huán)化合物和甘油酯。在本發(fā)明中使用的甘油酯的例子包括可以含有支鏈的飽和或不飽和脂肪酸的甘油酯。優(yōu)選的脂肪酸為具有至少6個(gè)碳、優(yōu)選含6-24個(gè)碳原子的中等鏈或較長鏈脂肪酸，例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、棕櫚油酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18)、亞油酸(C18)、亞麻酸(C18)、十二羥油酸(C18)和花生酸(C20)。
另外，可以使用兩種或更多種甘油酯的混合物。
甘油酯混合物的例子為三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物，植物油例如蓖麻油、玉米油、橄欖油、芝麻油、菜油、色拉油、棉子油、山茶油、花生油、棕櫚油、葵花子油。
本發(fā)明組合物通?？梢栽诟视王ブ腥芙饣蚧旌仙鲜龉_的二環(huán)化合物來制備。當(dāng)二環(huán)化合物直接溶解在甘油酯中困難時(shí)，可以將它們各溶于兩者都能分別溶解的溶劑中，然后將溶液合并，在該方案中，可以真空去除溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，只要能達(dá)到本發(fā)明的目的即穩(wěn)定二環(huán)化合物，不限制相對于二環(huán)化合物的甘油酯的量。按重量計(jì)，一般每份二環(huán)化合物可以使用1-5,000,000重量份、優(yōu)選5-1,000,000重量份和更優(yōu)選10-500,000重量份的甘油酯。
本發(fā)明組合物可以包含另外的油性溶劑。另外的油性溶劑例子可以包括礦物油例如液體石蠟和輕質(zhì)液狀石蠟，維生素E及其類似物。
甘油酯與另外的油性溶劑的比率不受限定。甘油酯的量至少可以改善本發(fā)明二環(huán)化合物的穩(wěn)定性。在整個(gè)油性溶劑中，甘油酯的比率至少為1v/v％，優(yōu)選至多5v/v％。
在一個(gè)優(yōu)選方案中，本發(fā)明組合物基本上不含水。
術(shù)語“基本上不含水”意思指組合物不包含故意加入的水。當(dāng)然許多原料中包含水，它來自于空氣中或以常態(tài)存在于配位化合物中。在該方案的組合物中允許吸濕原料吸收的水或水合物形式的水存在，根據(jù)該方案，任何存在于組合物中的水的量應(yīng)該不足以對本發(fā)明組合物產(chǎn)生不良影響。
本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包括生理學(xué)可接受的添加劑，它們應(yīng)該對式(I)化合物的穩(wěn)定性沒有副作用。在本發(fā)明中，可以使用的添加劑包括但不限于賦形劑、稀釋劑、填料、溶劑、潤滑劑、輔藥、粘合劑、崩解劑、涂覆劑、包囊劑、軟膏基質(zhì)、栓劑基質(zhì)、aerozoles、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增粘劑、等滲劑、緩沖劑、止痛劑、防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、香料、著色劑、和功能性的試劑例如環(huán)糊精、生物可降解性聚合物。添加劑可以選自藥物領(lǐng)域任何普通的教科書中的那些。此外，本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步包含另一種藥學(xué)上的活性成分。
可以用傳統(tǒng)的方式配制本發(fā)明組合物。它們可以是適于口服的形式、栓劑、注射劑或局部給藥例如滴眼劑或油膏。特別是適于口服的組合物例如膠囊包裹的組合物和適于局部給藥的組合物例如滴眼劑為優(yōu)選。
通過以下的實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明，它們只是說明性的，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。
分別準(zhǔn)確稱量約0.025g儲(chǔ)備的化合物1和2以及標(biāo)準(zhǔn)化合物1和2，分別向相應(yīng)的稱重化合物中準(zhǔn)確加入5ml等量的內(nèi)標(biāo)溶液。然后加入乙腈(液相色譜級(jí))使測試和標(biāo)準(zhǔn)制備物各到達(dá)精確的10毫升總量。分別將10μl測試和標(biāo)準(zhǔn)制備物注入液相色譜儀，用內(nèi)標(biāo)法通過一點(diǎn)校定曲線來測定化合物的含量。
含量(％)＝QT/QS×WS×100/WTWS標(biāo)準(zhǔn)制備物中的化合物量(mg)WT在測試制備物中的化合物1或2的量QS標(biāo)準(zhǔn)制備物中化合物與內(nèi)標(biāo)物峰面積比。QT測試制備物中化合物與內(nèi)標(biāo)物峰面積比。測量條件檢測器紫外線吸收分光光度計(jì)(波長294nm)柱約5mm內(nèi)徑和約25cm長度的不銹鋼管，填充用于液相色譜儀的5μm十八烷基甲硅烷基硅膠柱溫穩(wěn)定在約35℃流動(dòng)相乙腈(液相色譜級(jí))/乙酸鈉水溶液(0.01mol/l)/冰醋酸(800∶200∶1)的混合液(2)存在溶劑時(shí)，用如下的方法(高壓液相色譜法)檢測化合物含量。
根據(jù)表1的量，精確稱重相應(yīng)36μg的化合物1或2的溶液。再精確加入1.0ml的內(nèi)標(biāo)溶液，然后分別加入乙酸乙酯(液相色譜級(jí))到10毫升。真空濃縮干燥各0.1ml溶液得到測試制劑。
準(zhǔn)確稱量18mg各標(biāo)準(zhǔn)化合物，并混合乙酸乙酯(液相色譜級(jí))直到各50ml總量。分別準(zhǔn)確稱量(1.0)ml溶液和10.0ml內(nèi)標(biāo)溶液，并混合乙酸乙酯(液相色譜級(jí))直到各100ml總量。真空濃縮干燥各0.1ml溶液得到標(biāo)準(zhǔn)制劑。
分別向測試和標(biāo)準(zhǔn)制劑中加入0.1ml熒光標(biāo)記試劑和0.85ml的熒光標(biāo)記催化劑，并攪拌混合物，使其在室溫下反應(yīng)30多分鐘。分別向反應(yīng)混合物中加入0.05ml等量的含2％乙酸的乙腈(液相色譜級(jí))，攪拌然后放置30多分鐘得到測試和標(biāo)準(zhǔn)溶液。
將10μl測試和標(biāo)準(zhǔn)溶液注入液相色譜儀，用內(nèi)標(biāo)法通過一點(diǎn)校定曲線來測定相應(yīng)化合物的含量。含量(％)＝QT/QS×WS×100/18WS標(biāo)準(zhǔn)制備物中的化合物量(mg)QS標(biāo)準(zhǔn)制備物中化合物與內(nèi)標(biāo)物峰面積比。QT測試制備物中化合物與內(nèi)標(biāo)物峰面積比。測量條件檢測器熒光分光計(jì)(激發(fā)波長259nm，熒光波長394nm)柱約5mm內(nèi)徑和約25cm長度的不銹鋼管，填充用于液相色譜的5μm十八烷基甲硅烷基硅膠柱溫穩(wěn)定在約35℃流動(dòng)相乙腈(液相色譜級(jí))/甲醇(液相色譜級(jí))/乙酸銨水溶液(0.05mol/l)(4∶11∶5)的混合溶液。
表1在40℃下儲(chǔ)存的化合物1和2的含量變化(％)
1)化合物1/溶劑0.36mg/g2)化合物2/溶劑0.12mg/g3)三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物(85∶15)
表1的結(jié)果證明根據(jù)本發(fā)明混合化合物1和2與甘油酯后，化合物1和2的穩(wěn)定性得到明顯的提高。
結(jié)果見如下表2。
表24周后在40℃下儲(chǔ)存在不同溶劑中的化合物1的穩(wěn)定性
1)MCT三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯(85∶15)的混合物2)LDPE低密度聚乙烯表2的結(jié)果證明根據(jù)本發(fā)明混合化合物1與甘油酯后，化合物1的穩(wěn)定性得到明顯的提高。
表3儲(chǔ)存在MCT與礦物油不同比例的溶劑中的化合物1在40℃下4周后的穩(wěn)定性
1)MO礦物油表3的結(jié)果證明根據(jù)本發(fā)明混合化合物1與甘油酯和其它的油性溶劑后，化合物1的穩(wěn)定性得到明顯的提高。制劑實(shí)施例1膠囊劑將五十(50)微克化合物1溶于MCT中，得到總量100mg，并用傳統(tǒng)方法填入膠囊中劑獲得膠囊劑。制劑實(shí)施例2滴眼劑將二點(diǎn)五(2.5)微克化合物1溶于MCT/礦物油(20∶80)的溶劑中，并使總體積為5ml。將溶液裝入到滴眼劑容器中得到滴眼劑組合物。
權(quán)利要求
1.包含式(I)的二環(huán)化合物和甘油酯的新組合物 其中，A為-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；X1和X2為氫原子，低級(jí)烷基或鹵原子；V1和V2為碳或氧原子；W1和W2為 其中R4和R5為氫原子、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，條件是R4和R5不同時(shí)為羥基或低級(jí)烷氧基；Z為碳、氧、硫或氮原子；R1為飽和或不飽和的二價(jià)的低至中等長的脂肪烴殘基，它未被取代或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；R2為飽和或不飽和的低級(jí)的或中等長的脂肪烴殘基，它為未被取代的或被下列基團(tuán)取代的鹵原子、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；R3為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中二環(huán)化合物為式(I)化合物，其中，A為-COOH或其官能衍生物，X1和X2為鹵原子，W1為＝O或其中R4和R5之一為氫、另一個(gè)為羥基，W2中R4和R5都為氫原子，Z為氧原子，R1為飽和或不飽和的二價(jià)的未取代的低至中等長的的脂肪烴殘基，R2為飽和或不飽和的未取代的低至中等長的脂肪烴殘基，R3為氫原子。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中甘油酯為含有6-24個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中甘油酯為含有6-20個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中甘油酯為兩種或更多種的甘油酯的混合物。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的甘油酯與其它的油性溶劑混合。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述其它油性溶劑為礦物油。
8.權(quán)利要求1的組合物，它為適合于口服的劑型。
9.權(quán)利要求8的組合物，它為膠囊。
10.權(quán)利要求1的組合物，它為適于局部給藥的劑型。
11.權(quán)利要求10的組合物，它為滴眼劑。
12.穩(wěn)定式(I)的二環(huán)化合物的方法，包括將其與甘油酯混合的步驟， 其中，A為-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；X1和X2為氫原子，低級(jí)烷基或鹵原子；V1和V2為碳或氧原子；W1和W2為 其中R4和R5為氫原子、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，條件是R4和R5不同時(shí)為羥基或低級(jí)烷氧基；Z為碳、氧、硫或氮原子；R1為飽和或不飽和的二價(jià)的低至中等長的脂肪烴殘基，它未被取代或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；R2為飽和或不飽和的低級(jí)的或中等長的脂肪烴殘基，它為未被取代的或被下列基團(tuán)取代的鹵原子、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；R3為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中二環(huán)化合物為式(I)化合物，其中A為-COOH或其官能衍生物，X1和X2為鹵原子，W1為＝O或其中R4和R5之一為氫、另一個(gè)為羥基，W2中R4和R5都為氫原子，Z為氧原子，R1為飽和或不飽和的二價(jià)的未取代的低至中等長的的脂肪烴殘基，R2為飽和或不飽和的未取代的低至中等長的脂肪烴殘基，R3為氫原子。
14.權(quán)利要求12的方法，其中甘油酯為含有6-24個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯。
15.權(quán)利要求14的方法，其中甘油酯為含有6-20個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯。
16.權(quán)利要求12的方法，其中甘油酯為兩種或更多種甘油酯的混合物。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述的甘油酯與其它的油性溶劑混合。
18.權(quán)利要求17方法，其中所述的其它油性溶劑為礦物油。
19.權(quán)利要求12的方法，其為適合于口服的劑型。
20.權(quán)利要求19的方法，其被配制成膠囊。
21.權(quán)利要求12的方法，其為適于局部給藥的劑型。
22.權(quán)利要求21方法，其被配制成滴眼劑。
23.式(I)的二環(huán)化合物 其中，A為-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；X1和X2為氫原子，低級(jí)烷基或鹵原子；V1和V2為碳或氧原子；W1和W2為 其中R4和R5為氫原子、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，條件是R4和R5不同時(shí)為羥基或低級(jí)烷氧基；Z為碳、氧、硫或氮原子；R1為飽和或不飽和的二價(jià)的低至中等長的脂肪烴殘基，它未被取代或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；R2為飽和或不飽和的低級(jí)的或中等長的脂肪烴殘基，它為未被取代的或被下列基團(tuán)取代的鹵原子、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；R3為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中的二環(huán)化合物為X1和X2為鹵素原子的式(I)化合物。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中的二環(huán)化合物為X1和X2為氟原子的式(I)化合物。
26.包含式(I)的二環(huán)化合物的藥物組合物 其中，A為-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；X1和X2為氫原子，低級(jí)烷基或鹵原子；V1和V2為碳或氧原子；W1和W2為 其中R4和R5為氫原子、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，條件是R4和R5不同時(shí)為羥基或低級(jí)烷氧基；Z為碳、氧、硫或氮原子；R1為飽和或不飽和的二價(jià)的低至中等長的脂肪烴殘基，它未被取代或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；R2為飽和或不飽和的低級(jí)的或中等長的脂肪烴殘基，它為未被取代的或被下列基團(tuán)取代的鹵原子、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；R3為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中的二環(huán)化合物為X1和X2為鹵素原子的式(I)化合物。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中的二環(huán)化合物為X1和X2為氟原子的式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的包含期望具有藥物活性的新二環(huán)化合物和甘油酯的組合物,將二環(huán)化合物溶于甘油酯后,它的穩(wěn)定性得到顯著提高。
文檔編號(hào)C07D333/78GK1379769SQ00814313
公開日2002年11月13日 申請日期2000年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月15日
發(fā)明者上野隆司, 波部豪 申請人:蘇坎波公司