專利名稱：苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物 其中X是單鍵或亞乙炔基，其中在X是單鍵的情況下，R1是氫；鹵素；硝基；低級(jí)烷基；鹵代-低級(jí)烷基；烷氧羰基；低級(jí)環(huán)烷基，可選地被氧取代；苯甲?；蛇x地被低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基或鹵素取代；苯基，可選地被鹵素、羥基、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基或氰基取代；苯乙烯基；苯乙基；萘基；聯(lián)苯；苯并呋喃基；或5或6元雜環(huán)，可選地被氧代、芐氧基、苯甲?；?、甲磺?；?、苯磺?；蛞阴；〈?；在X是亞乙炔基的情況下，R1是氫；低級(jí)烷基，可選地被羥基取代；鹵代-低級(jí)烷基；低級(jí)環(huán)烷基，可選地被羥基、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基或鹵素取代；低級(jí)環(huán)烯基，可選地被低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、鹵素或氧代取代；低級(jí)鏈烯基；苯基，可選地被鹵素、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代取代；5或6元雜環(huán)，可選地被低級(jí)烷基、鹵素、氧代、芐氧基、苯甲?；?、甲磺?；⒈交酋；?、乙?；?、新戊?；⑹宥⊙豸驶蚴宥』驶〈?；或苯并呋喃基；R3是苯基；吡啶；噻吩基或噻唑基，它們可選地被鹵素、氰基、硝基、疊氮基、羥基、羧基、嗎啉-4-羰基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基-乙炔基取代，或者來(lái)自低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷基、4-低級(jí)烷基-哌嗪-1-羰基、低級(jí)烷基氨基羰基，它們可選地被氨基、低級(jí)烷基氨基、?；被?、氧代、羥基取代；低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、或可選被酯化或酰胺化的羧基；或5-元芳族雜環(huán)，它可選地被氨基、低級(jí)烷基氨基、?；被⒀醮?、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、可選被低級(jí)烷基酯化或被最終被羥基取代的低級(jí)烷基氨基酰胺化的羧基、或低級(jí)烷基取代，該低級(jí)烷基可選地被鹵素、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、?；被螂呋〈撾呋蛇x地被低級(jí)烷基、-C(NRR’)＝NR”(其中R、R’和R”是氫或低級(jí)烷基)、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、酰氧基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基硫烷基(Sulfanyl)、低級(jí)烷基硫烷基、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；㈦炕?、可選被酯化或酰胺化的低級(jí)烷氧基亞氨基、低級(jí)鏈烯基、氧代、氰基、氨基甲酰氧基或氨磺?；〈摪被酋；蛇x地被低級(jí)烷基取代，其條件是如果X是單鍵，R3是吡啶基，那么R1不是氫或甲基；和它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是親代謝性谷氨酸鹽受體拮抗劑。式I化合物以可貴的治療性能而著名。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，刺激的傳遞是通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體的相互作用而發(fā)生的，神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)元放出的。
L-谷氨酸是CNS中最常見(jiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在大量生理過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。谷氨酸鹽-依賴性刺激受體主要分為兩組。第一組構(gòu)成配體-控制的離子通道。親代謝性谷氨酸鹽受體(mGluR)構(gòu)成第二組，此外屬于G-蛋白-偶聯(lián)受體家族。
目前，已知這些mGluR有八種不同的成員，其中有些進(jìn)而具有亞型。在結(jié)構(gòu)參數(shù)、對(duì)次級(jí)代謝產(chǎn)物合成的不同影響和對(duì)小分子量化合物的不同親合性的基礎(chǔ)上，這八種受體可以細(xì)分為三個(gè)亞組mGluR1和mGluR5屬于第I組，mGluR2和mGluR3屬于第II組，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于第III組。
屬于第II組的親代謝性谷氨酸鹽受體的配體可以用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙，例如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。
在這一點(diǎn)上其他可治療的適應(yīng)征是由旁路手術(shù)或移植導(dǎo)致的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠導(dǎo)致的低氧、心搏停止和低血糖。進(jìn)一步可治療的適應(yīng)征是慢性與急性疼痛、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、由AIDS導(dǎo)致的癡呆、眼部損傷、視網(wǎng)膜病、自發(fā)性震顫麻痹或由藥物導(dǎo)致的震顫麻痹以及引起谷氨酸鹽-缺乏功能的疾病，例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、煙癮、鴉片制劑成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁。
本發(fā)明的目標(biāo)是式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽本身和作為藥學(xué)活性物質(zhì)的它們、它們的制備、基于一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物及其生產(chǎn)、以及根據(jù)本發(fā)明的化合物在上述種類疾病控制或預(yù)防中的用途，分別用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
優(yōu)選的式I化合物中，R3是在間位被下列基團(tuán)取代的苯基氰基；鹵素；或咪唑基，它可選地被低級(jí)烷基取代；1，3-噻唑基，它可選地被羥基-低級(jí)烷基、羧基或-CO-NH-(CH2)2OH取代；或1，3-噁唑基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基，它可選地被低級(jí)烷基取代；四唑基；或異噁唑基，它可選地被低級(jí)烷基取代。
下面是這類化合物的實(shí)例3-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈；4-(3-氯-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-苯基)-4-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-四唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(2-氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-苯基)-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(2，4-二氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(2，3-二氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(2-氟-苯基)-4-[3-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；2-{3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸；2-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-4-甲基-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺；和4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮。
式I化合物中，R3是噻吩基，優(yōu)選為噻吩-2-基，可選地被鹵素、氰基取代；或吡啶基，優(yōu)選為吡啶-4-基，可選地被鹵素或氰基取代，優(yōu)選地在2-位；也是優(yōu)選的。
下面是這類化合物的實(shí)例8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；2-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-噻吩-3-甲腈；4-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-吡啶-2-甲腈；和4-[7-(2，4-二氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-甲腈。
本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)型也涵蓋其中。
用在本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示具有1-7個(gè)碳原子、優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
用在本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”表示具有2-7個(gè)碳原子、優(yōu)選為2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙炔基、正丙炔基等。
用在本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基”表示具有3-5個(gè)碳原子、優(yōu)選為3個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，例如環(huán)丙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示經(jīng)由氧原子鍵合的上述定義意義上的低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”涵蓋氟、氯、溴和碘。
措辭“5或6元雜環(huán)”涵蓋噻吩，呋喃，噻唑，吡啶，部分水合的吡啶、例如2-吡啶酮，部分氫化的吡啶、例如四氫吡啶，含有至多4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子的五元芳族雜環(huán)、涵蓋咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基；1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基；1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基、1，3-噁唑-5-基、1，2-噁唑-3-基、1，2-噁唑-4-基、1，2-噁唑-5-基；1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-2-基；1，2，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基；1，2，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基；四唑-1-基、四唑-2-基、四唑-5-基。
通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以按照下列方法制備流程A 其中R1、R3和X如上所述的通式I化合物可以按照流程A制備，例如裂解通式II化合物中的BOC保護(hù)基團(tuán)，伴隨去保護(hù)化合物的環(huán)化作用。去保護(hù)-環(huán)化步驟可以這樣進(jìn)行，在惰性溶劑、例如二氯甲烷(DCM)中，將通式II化合物用布朗斯臺(tái)德酸處理，例如三氟乙酸(TFA)。反應(yīng)優(yōu)選地在0℃與50℃之間的溫度下進(jìn)行。也可以有利地使用茴香醚或1，3-二甲氧基苯作為反應(yīng)混合物中的碳正離子清除劑。還可以使用任意其他適合的氨基保護(hù)基團(tuán)代替BOC基團(tuán)，例如Fmoc或芐氧羰基(Z)。
流程B 其中R1、R3和X如上所述的通式II化合物可以按照流程B制備，例如在高溫下，優(yōu)選地在80℃與160℃之間，在惰性溶劑中，例如甲苯或二甲苯，使通式III化合物與間二氧雜環(huán)己烯酮(通式IV)反應(yīng)。
或者，通式II化合物也可以這樣制備，例如采用與間二氧雜環(huán)己烯酮反應(yīng)所述相同條件，使通式III化合物與其中R3如上所述的β-酮基酯(通式IVa)反應(yīng)。
流程C 按照流程C，其中R1如上關(guān)于其中X是單鍵的化合物所述的通式III化合物可以通過(guò)不同的途徑從碘代化合物IX制備，這取決于R1的性質(zhì)。如流程C所示，關(guān)鍵的步驟是在有或沒(méi)有一氧化碳存在下的Suzuki-與Stille-型偶聯(lián)反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)部分可以找到關(guān)于各化合物的確切條件。
流程D GPA，方法a雙光氣，EtOAc，77℃；然后t-BuOHGPA，方法bBoc2O，Cs2CO3，2-丁酮，52℃GPA，方法ci)Boc2O，DMAP，THF；ii)TFA，DCM，0℃按照流程D，關(guān)鍵的中間體碘化物IX可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的碘化-保護(hù)程序從商業(yè)上可得到的2-硝基苯胺制備。
流程E 按照流程E，其中R1如上關(guān)于其中X是亞乙炔基的化合物所述的通式IIIa化合物可以通過(guò)不同的途徑從碘代化合物IX制備，這取決于R1的性質(zhì)。如流程E所示，轉(zhuǎn)化作用例如可以這樣進(jìn)行a)經(jīng)由Sonogashira-型偶聯(lián)直接連接R1-亞炔基-取代基，然后還原硝基，或者b)經(jīng)由兩步的Sonogashira-型偶聯(lián)，其中首先偶聯(lián)三甲代甲硅烷基-乙炔與碘化物IX，在甲醇中用氫氧化鈉去保護(hù)后，得到中間體XII，然后可以經(jīng)由第二步Sonogashira-型偶聯(lián)用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)劑R1-I、R1-Br或R1-OSO2CF3轉(zhuǎn)化和還原硝基，得到所需化合物。
在實(shí)驗(yàn)部分可以找到關(guān)于各化合物的確切條件。
按照流程F，具有通式IV和IVa的間二氧雜環(huán)己烯酮和β-酮基酯構(gòu)件可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從對(duì)應(yīng)的羧酸衍生物R3-COR制備，即游離酸、甲基或乙基酯和酰氯。在實(shí)驗(yàn)部分可以找到關(guān)于各化合物的確切條件。
流程G概括了制備其中R1和X具有如上所述含義且R3是通式C(O)NR4R5的苯基-甲酰胺(其中的R4和R5是氫、低級(jí)烷基，或者R4和R5一起構(gòu)成嗎啉代-殘基或N-甲基-哌嗪)的通式Ic化合物的另一種合成途徑流程G 在實(shí)驗(yàn)部分可以找到關(guān)于各化合物的確切條件。
還有另外一種制備通式I化合物的方法是在Sonogashira-偶聯(lián)中，4-芳基-8-碘-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(通式Id，合成流程H)與通式R1-C≡C-的炔烴反應(yīng)，其中的R1具有如上所述的含義。
流程H 在實(shí)驗(yàn)部分可以找到關(guān)于各化合物的確切條件。
按照本身已知的方法，并考慮所要轉(zhuǎn)化為鹽的化合物的性質(zhì)，可以容易地制備藥學(xué)上可接受的鹽。適合于生成堿性式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是親代謝性谷氨酸鹽受體拮抗劑，可以用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙，例如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。其他可治療的適應(yīng)征是由旁路手術(shù)或移植導(dǎo)致的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠導(dǎo)致的低氧、心搏停止和低血糖。進(jìn)一步可治療的適應(yīng)征是慢性與急性疼痛、杭廷頓氏舞蹈病、ALS、由AIDS導(dǎo)致的癡呆、眼部損傷、視網(wǎng)膜病、自發(fā)性震顫麻痹或由藥物導(dǎo)致的震顫麻痹以及引起谷氨酸鹽-缺乏功能的疾病，例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、煙癮、鴉片制劑成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為藥物使用，例如藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服給藥，劑型例如片劑、包衣片、錠劑、硬與軟明膠膠囊劑、溶液、乳液或懸液。不過(guò)，給藥也可以通過(guò)直腸方式進(jìn)行，劑型例如栓劑，或腸胃外方式，劑型例如注射溶液。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以與藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起進(jìn)行加工，用于藥物制劑的生產(chǎn)?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片、錠劑和硬明膠膠囊劑的載體。適合于軟明膠膠囊劑的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體與液體多元醇等；不過(guò)根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。適合于溶液和糖漿劑生產(chǎn)的載體是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等?？梢杂糜谑絀化合物水溶性鹽的含水注射溶液的助劑是例如醇、多元醇、甘油、植物油等，不過(guò)通常不是必要的。適合于栓劑的載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。
如前所述，含有一種或多種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療學(xué)上的惰性賦形劑的藥物也是本發(fā)明的客體，以及這類藥物的生產(chǎn)方法，包括將一種或多種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(如果需要的話，和一種或多種其他有治療價(jià)值的物質(zhì))以及一種或多種治療學(xué)上的惰性載體一起制成蓋侖劑型。
劑量可以在寬限內(nèi)變化，當(dāng)然將在每種特定情況下根據(jù)個(gè)體需要加以調(diào)整。一般對(duì)所有所述適應(yīng)征來(lái)說(shuō)，用于口服或腸胃外給藥的有效劑量是0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選為0.1-10mg/kg/天。關(guān)于體重70kg成人的每日劑量相應(yīng)為0.7-1400mg/天，優(yōu)選為7-700mg/天。
本發(fā)明還涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物生產(chǎn)中的用途，該藥物尤其用于上述種類急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙的控制或預(yù)防。
利用Cartmell等所述測(cè)定法(Br.J.Pharmacol.(英國(guó)藥理學(xué)雜志)1998，123(3)，497-504)測(cè)定，本發(fā)明化合物是第II組mGlu受體拮抗劑。
根據(jù)下述測(cè)定法的測(cè)量，化合物顯示50μM或以下的活性，通常為3μM或以下，理想為0.5μM或以下。下表是一些優(yōu)選化合物的具體pki值。

mGlu2轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞膜上的[3H]-LY354740結(jié)合轉(zhuǎn)染和細(xì)胞培養(yǎng)從Prof.S.Nakanishi(Kyoto，日本)獲得編碼pBluescript II中大鼠mGlu2受體蛋白的cDNA，亞克隆至來(lái)自Invitrogen(NV Leek，荷蘭)的真核表達(dá)載體pcDNA I-amp內(nèi)。通過(guò)Chen & Okayama(1988)所述改進(jìn)磷酸鈣法，將這種載體構(gòu)建物(pcD1mGR2)與編碼新霉素耐藥性基因的psvNeo質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染至CHO細(xì)胞內(nèi)。將細(xì)胞保持在來(lái)自GibcoBRL(Basel，瑞士)的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基中，培養(yǎng)基的L-谷氨酰胺最終濃度減低至2mM并含有10％透析胎牛血清。在G-418(最終1000μg/ml)的存在下進(jìn)行選擇?？寺◇w是這樣鑒別的，通過(guò)5μg總RNA的逆轉(zhuǎn)錄，然后是PCR，條件是使用mGlu2受體特異性引物5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’和5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’，在60mM Tris HCl(pH10)、15mM(NH4)2SO4、2mM MgCl2、25單位/ml Taq聚合酶中，在60℃下退火1分鐘、在72℃下延伸30秒鐘、在95℃下變性1分鐘循環(huán)30次。
膜制備收獲經(jīng)過(guò)如上培養(yǎng)的細(xì)胞，用冷PBS洗滌三次，在-80℃下冷凍。將顆粒物再次懸浮在冷的含有10mM EDTA的20mM HEPES-NaOH緩沖液(pH7.4)中，在10000rpm下用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)勻化10秒鐘。在4℃下離心30分鐘后，顆粒物用相同緩沖液洗滌一次，用冷的含有0.1mM EDTA的20mM HEPES-NaOH緩沖液(pH7.4)洗滌一次。利用Pierce法(Socochim，Lausanne，瑞士)測(cè)量蛋白質(zhì)含量，使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)。-LY354740結(jié)合融化后，將膜再次懸浮在冷的含有2mM MgCl2和2mM CaCl2的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7)(結(jié)合緩沖液)中。膜在測(cè)定中的最終濃度是25μg蛋白質(zhì)/ml。在不同濃度供試化合物的存在下，將膜與10nM[3H]-LY354740在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，進(jìn)行抑制實(shí)驗(yàn)。培養(yǎng)后，將膜過(guò)濾至Whatmann GF/C玻璃纖維濾器上，用冷的結(jié)合緩沖液洗滌5次。在10μM DCG IV(TOCRIS No.0975)的存在下測(cè)量非特異性結(jié)合。將濾器轉(zhuǎn)移至含有10ml Ultima-金閃爍流體(Packard，Zürich，瑞士)的塑料小瓶?jī)?nèi)后，在Tri-Carb 2500 TR計(jì)數(shù)器(Packard，Zürich，瑞士)中通過(guò)液體閃爍測(cè)量放射性。
數(shù)據(jù)分析利用四參數(shù)對(duì)數(shù)方程繪制抑制曲線，得到IC50值和Hill系數(shù)。
實(shí)施例通用操作A(合成流程D)從4-碘-2-硝基苯胺制備(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯方法a在0℃下，向雙光氣(4.1ml，34.1mmol)的EtOAc(40ml)溶液中加入4-碘-2-硝基苯胺(45.5mmol)的EtOAc(200-500ml)溶液，將混合物加熱至回流18小時(shí)。在真空中除去溶劑，留下棕色固體，用熱己烷(200ml)研制。濾出固體物質(zhì)，在減壓下濃縮濾液，留下純的4-碘-2-硝基苯基異氰酸酯，為黃色固體。將該物質(zhì)在過(guò)量t-BuOH與CH2Cl2的混合物中回流2.5小時(shí)。除去溶劑，留下橙色固體，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，為黃色固體。
方法b向4-碘-2-硝基苯胺(142mmol)與碳酸銫(55.5g，170mmol)在2-丁酮(740ml)中的混合物中滴加Boc2O(37.8g，173mmol)的2-丁酮(170ml)溶液，將所得混合物在52℃下攪拌26小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物用H2O(240ml)與MeOH(240ml)的混合物處理，用己烷萃取(3×500ml)。合并己烷層，用鹽水(200ml)洗滌，所有含水層用己烷(300ml)反萃取。合并所有己烷層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中除去溶劑，得到橙色固體，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，為黃色固體。
方法c在23℃下，在70分鐘內(nèi)向4-碘-2-硝基苯胺(550mmol)與DMAP(1.22g，10mmol)的THF(1000ml)溶液中滴加Boc2O(246g，1128mmol)的THF(500ml)溶液，繼續(xù)在23℃下攪拌75分鐘。將全部混合物蒸發(fā)至干，在HV下干燥，留下深棕色固體(253.59g)。將該物質(zhì)溶于DCM(1100ml)，冷卻至0℃，滴加TFA(84ml，1100mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，倒在冰冷的飽和NaHCO3溶液中，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，留下深棕色固體(199.71g)，將其涂在硅膠上，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，為黃色固體。
實(shí)施例A1(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作A(方法a)，在EtOAc(250ml)中從4-碘-2-硝基苯胺(12.0g，45.5mmol；從2-硝基苯胺制備，根據(jù)Wilson，J.Gerald；Hunt，F(xiàn)rederick C.Aust.J.Chem.(奧地利化學(xué)雜志)1983，36，2317-25；CAS-No.[20691-72-9])和雙光氣(4.1ml，34.1mmol)制備異氰酸酯，然后在CH2Cl2(60ml)中用t-BuOH(12ml)處理。得到黃色固體(8.23g，82％)。
MS(EI)390(M+)；mp92-94℃實(shí)施例A2(4-異丙基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作A(方法c)，在THF中通過(guò)4-異丙基-2-硝基苯胺(CAS-No.[63649-64-9])與Boc2O和催化量DMAP反應(yīng)，然后在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色的油(14.1g)。
MS(EI)280(M+)實(shí)施例A3(4-環(huán)丙基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作A(方法c)，在THF中通過(guò)N-(4-環(huán)丙基-苯基)-乙酰胺(CAS-No.[63649-64-9]與65％HNO3在Ac2O中反應(yīng)，隨后在回流的二噁烷中用6N NaOH皂化)的硝化作用所得4-環(huán)丙基-2-硝基苯胺與Boc2O和催化量DMAP反應(yīng)，然后在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到橙色液體(2.33g)。
MS(EI)278(M+)通用操作B(合成流程C)通過(guò)(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與芳基硼酸的直接Suzuki-偶聯(lián)制備(4-芳基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯將(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0mmol)、芳基硼酸(4.5mmol)與PdCl2(PPh3)2(2mol％)的混合物在1，4-二噁烷(25ml)與2MNa2CO3溶液(7.5ml)中回流(或者與1M NaHCO3溶液(7.5ml)、LiCl(6.0mmol)和(Ph3P)4Pd(3mol％)在DME(30ml)中反應(yīng)；也有可能與Et3N(9.0mmol)、Pd(OAc)2(3mol％)、PPh3(6mol％)在DMF(10ml)中在100℃下反應(yīng))，直至TLC顯示碘化物轉(zhuǎn)化完全。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗內(nèi)，加入H2O(25ml)，產(chǎn)物用乙醚或EtOAc萃取(3×30ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，留下棕色殘余物，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙醚或環(huán)己烷/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例B1(4’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和4-甲氧基苯基硼酸制備。得到黃色固體(637mg)。
MS(ISN)343[(M-H)-]；mp107-109℃實(shí)施例B2(2-硝基-4-噻吩-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和3-噻吩硼酸制備。得到黃色固體(326mg)。
MS(ISN)319[(M-H)-]實(shí)施例B3(4-呋喃-2-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和呋喃-2-硼酸制備。得到橙色固體(282mg)。
MS(EI)304(M+)；mp169-172℃實(shí)施例B4(4’-乙基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和4-乙基苯代硼酸制備。得到橙色固體(689mg)。
MS(EI)343[(M+H)+]；mp94-99℃實(shí)施例B5(3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(994mg，2.73mmol)和苯基硼酸(576mg，3.00mmol)進(jìn)行制備。得到鮮黃色固體(800mg)。
MS(EI)314(M+)；mp119-121℃實(shí)施例B6
(4-呋喃-3-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和呋喃-3-硼酸制備。得到橙色固體(855mg)。
MS(ISP)322[(M+NH4)+]和327[(M+Na)+]；mp105-110℃實(shí)施例B7(4-萘-1-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和1-萘基硼酸制備。得到黃色泡沫(1.0g)。
MS(ISN)363[(M-H)-]；mp60-66℃實(shí)施例B8(3’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和3-甲氧基苯基硼酸制備。得到橙色固體(818mg)。
MS(ISP)345[(M+H)+]，362[(M+NH4)+]和367[(M+Na)+]；mp104-107℃實(shí)施例B9(3-硝基-4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和4-(三氟甲氧基)苯代硼酸制備。得到橙色固體(569mg)。
MS(ISN)397[(M-H)-]；mp145-147℃實(shí)施例B10(2’-氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和2-氟苯代硼酸制備。得到黃色固體(1.48g)。
MS(ISN)331[(M-H)-]；mp131-133℃實(shí)施例B11(3’-氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和3-氟苯代硼酸制備。得到黃色固體(3.87g)。
MS(ISN)331[(M-H)-]；mp93-96℃實(shí)施例B12(4’-氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和4-氟苯代硼酸制備。得到黃色固體(1.08g)。
MS(ISN)331[(M-H)-]；mp155-167℃實(shí)施例B13(4’-氟-2’-甲基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和4-氟-2-甲基苯代硼酸(CAS-no.139911-29-8；通過(guò)2-溴-5-氟甲苯與n-BuLi在-78℃下反應(yīng)然后用B(OMe)3處理隨后水解制備)制備。得到黃色固體(1.71g)。
MS(EI)346(M+)實(shí)施例B14(4’-氟-2’-甲氧基甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和4-氟-2-甲氧基甲氧基苯代硼酸(通過(guò)1-溴-4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(CAS-no.162269-78-5)與n-BuLi在-78℃下反應(yīng)然后用B(OMe)3處理隨后水解制備)制備。得到黃色固體(0.96g)。
MS(EI)392(M+)實(shí)施例B15(2’，4’-二氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和2，4-二氟苯代硼酸制備。得到黃色固體(3.26g)。
MS(ISN)349[(M-H)-]實(shí)施例B16(2’-氟-6’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和2-氟-6-甲氧基苯代硼酸制備。得到黃色固體(0.95g)。
MS(ISN)361[(M-H)-]；mp65-68℃實(shí)施例B17(2’，5’-二氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和2，5-二氟苯代硼酸制備。得到黃色固體(2.85g)。
MS(ISN)349[(M-H)-]；mp104℃實(shí)施例B18(4-苯并呋喃-2-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)和苯并[b]呋喃-2-硼酸制備。得到橙色固體(711mg)。
MS(EI)354(M+)；mp175-177℃實(shí)施例B19(2’，3’-二氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作B，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(3.64g，10mmol)和2，3-二氟苯代硼酸(2.35g，14.9mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(3.22g)。
MS(ISN)349[(M-H)-]；mp93℃通用操作C(合成流程C)通過(guò)(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與雙(頻哪醇根合)二硼的Suzuki-偶聯(lián)隨后與芳基鹵化物反應(yīng)制備(4-芳基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。
將(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0mmol)、雙(頻哪醇根合)二硼(2.2mmol)、KOAc(6.0mmol)與PdCl2(PPh3)2(3mol％)在1，4-二噁烷(25ml)中的混合物在100℃下攪拌，直至TLC顯示碘化物轉(zhuǎn)化完全(參見(jiàn)Tetr.Lett.(四面體快報(bào))1997，38，3841-3844)。加入芳基鹵化物(4.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(3mol％)和2M Na2CO3溶液(7.5ml)后，將混合物在100℃下攪拌，直至TLC顯示中間體硼酸酯轉(zhuǎn)化完全。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗內(nèi)，加入H2O(30ml)，產(chǎn)物用乙醚或EtOAc萃取(3×50ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，留下棕色殘余物，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙醚或環(huán)己烷/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例C1(2’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和2-碘茴香醚制備。得到黃色固體(735mg)。
MS(EI)344(M+)實(shí)施例C2(4’-氯-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和1-氯-4-碘苯制備。得到黃色固體(779mg)。
MS(ISN)347[(M-H)-]；mp150-155℃(分解)實(shí)施例C3(2-硝基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和2-碘噻吩制備。得到黃色固體(91mg)。
MS(ISN)319[(M-H)-]實(shí)施例C4(4’-甲基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和4-碘甲苯制備。得到橙色固體(542mg)。
MS(ISP)346[(M+NH4)+]和367[(M+Na)+]；mp105-108℃實(shí)施例C5(2-硝基-4-吡啶-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和2-溴吡啶制備。得到黃色固體(407mg)。
MS(ISP)316[(M+H)+]實(shí)施例C6(3’-甲基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和3-碘甲苯制備。得到黃色固體(524mg)。
MS(ISP)346(M+)和674[(2M+NH4)+]；mp83-85℃實(shí)施例C7(3’，4’-二氯-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和3，4-二氯-碘苯制備。得到黃色固體(540mg)。
MS(EI)382(M+)實(shí)施例C8(2’-氯-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和1-氯-2-碘苯制備。得到黃色的油(886mg)。
MS(ISN)347[(M-H)-]實(shí)施例C9(2’-甲基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和2-碘甲苯制備。得到黃色的油(755mg)。
MS(ISN)327[(M-H)+-]實(shí)施例C10(2-硝基-4-吡啶-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和3-溴吡啶制備。得到黃色固體(587mg)。
MS(ISP)316[(M+H)+]；mp107-109℃實(shí)施例C11(2-硝基-4-吡啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和4-溴吡啶制備。得到黃色固體(379mg)。
MS(ISP)316[(M+H)+]
實(shí)施例C12(3”-硝基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和4-溴聯(lián)苯制備。得到黃色固體(1.29g)。
MS(EI)390(M+)實(shí)施例C13(4’-氰基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作C，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)、雙(頻哪醇根合)二硼和4-溴芐腈制備。得到黃色固體(1.38g)。
MS(ISN)338[(M-H)-]通用操作D(合成流程C)通過(guò)(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與芳基硼酸的羰基化Suzuki-偶聯(lián)制備(4-芳?；?2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯將(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)、芳基硼酸(1.1mmol)、K2CO3(3.0mmol)與PdCl2(PPh3)2(3mol％)在茴香醚(6ml)中的混合物在80℃和CO-氣氛下攪拌，直至TLC顯示碘化物轉(zhuǎn)化完全(參見(jiàn)Tetr.Lett.(四面體快報(bào))1993，34，7595-7598)。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗內(nèi)，加入H2O(30ml)，產(chǎn)物用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，留下黃色殘余物，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D1(4-苯甲?；?2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作D，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(364mg，1.0mmol)和苯基硼酸(134mg，1.1mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(242mg)。
MS(EI)342(M+)實(shí)施例D2(2-硝基-4-三丁基甲錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯將(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(3.64g，10mmol)、六丁基二錫烷(7.5ml，15mmol)與(Ph3P)4Pd(116mg，0.1mmol)的甲苯(20ml)溶液加熱至60℃達(dá)5天(參見(jiàn)Bull.Chem.Soc.Jpn.(日本化學(xué)會(huì)通報(bào))1983，56，3855-3856)。反應(yīng)混合物用甲苯(150ml)稀釋，用KF水溶液(2×50ml)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，留下棕色的油，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/乙醚49∶1洗脫，得到(2-硝基-4-三丁基甲錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，為黃色液體(3.8g，72％)。
MS(EI)467，469，471[均為(M-丁基)+]通用操作E (合成流程C)通過(guò)(2-硝基-4-三丁基甲錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與芳基鹵化物或三氟甲磺酸乙烯酯的Stille-偶聯(lián)或(4-碘-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯與三烷基芳基錫烷的Stille-偶聯(lián)制備(4-芳基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯或(4-{鏈烯基-、環(huán)烯基-或雜環(huán)烯基}-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。
將(2-硝基-4-三丁基甲錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D2)(525mg，1.0mmol)、芳基鹵化物或三氟甲磺酸乙烯酯(0.95-6.0mmol)、無(wú)水LiCl(126mg，3.0mmol)與Pd(PPh3)4(5mol％)的DME(3ml)溶液在100℃和氬氣氛下攪拌，直至TLC顯示錫烷消耗完全。將反應(yīng)冷卻至23℃，與飽和KF水溶液(5ml)攪拌45分鐘，通過(guò)C鹽過(guò)濾，用乙醚洗滌，濾液經(jīng)MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，留下棕色的油，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例E14-(4-叔丁氧羰基氨基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照通用操作E，從(2-硝基-4-三丁基甲錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D2)(3.18g，6.06mmol)和4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.99g，6.0mmol)(按照Wustrow等，Synthesis(合成)1991，1993，通過(guò)在-78℃下在THF中用LDA處理Boc-4-哌啶酮然后與N-苯基-雙(三氟甲磺酰亞胺)反應(yīng)制備)制備。得到橙色固體(1.304g，52％)。
MS(ISP)420[(M+H)+]，442[(M+Na)+]和458[(M+K)+]；mp85-87℃實(shí)施例E2(2-硝基-4-噻唑-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作E，從(2-硝基-4-三丁基甲錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D2)(1.0g，1.9mmol)和2-溴噻唑(0.56ml，6.27mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(160mg)。
MS(EI)321(M+)實(shí)施例E3[4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作E，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(728mg，2.0mmol)和2-(苯基甲氧基)-5-(三甲基甲錫烷基)-吡啶(766mg，2.2mmol)[CAS-No.[188881-22-3]，WO 9709311]制備。得到黃色固體(876mg)。
MS(ISP)422[(M+H)+]；mp119-122℃通用操作F(合成流程E)通過(guò)(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與炔屬化合物的Sonogashira-偶聯(lián)、(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與芳基鹵化物的Sonogashira-偶聯(lián)和8-碘-4-芳基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮與炔屬化合物的Sonogashira-偶聯(lián)制備(4-炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。
將鹵化物(3.0-4.5mmol)、炔屬化合物(3.0-4.5mmol)、Et3N(13.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mol％)與PPh3(2.5mol％)在THF(12ml)中的混合物(可以加入極不溶性物質(zhì)DMF(至多12ml))在23℃下攪拌20分鐘，同時(shí)用氬凈化。加入CuI(1.2mol％)，繼續(xù)在60℃和氬氣氛下攪拌，直至TLC顯示最少組分轉(zhuǎn)化完全(參見(jiàn)J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)1998，63，8551)。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗內(nèi)，加入5％檸檬酸(50ml)，產(chǎn)物用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑，留下黃色殘余物，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫，和/或用己烷或含水EtOH研制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例F1(2-硝基-4-三甲硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(3.64g，10mmol)和三甲代甲硅烷基乙炔(4.2ml，30mmol)進(jìn)行制備。得到綠色的油(3.6g)。
MS(EI)334(M+)實(shí)施例F2(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向(2-硝基-4-三甲硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F1)(3.54g，10.6mmol)的MeOH(10ml)與THF(20ml)溶液中加入1N NaOH(13ml)，繼續(xù)在23℃下攪拌30分鐘。倒在冷的5％檸檬酸中，用EtOAc(300ml)萃取，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，留下深棕色油，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc 19∶1洗脫。得到黃色固體(2.4g)。
MS(EI)262(M+)；mp102℃實(shí)施例F3(2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(5.64g，15mmol)和苯乙炔(2.47ml，22.5mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(4.96g)。
MS(EI)338(M+)；mp146-148℃實(shí)施例F4(2-硝基-4-對(duì)甲苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(728mg，2.0mmol)和4-甲苯乙炔(349mg，3.0mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(632mg)。
MS(EI)352(M+)；mp164-165℃實(shí)施例F5[4-(2-氯-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(1.82g，5.0mmol)和2-氯苯基乙炔(1.02g，7.5mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(1.8g)。
MS(ISN)371[(M-H)-]和373[(M+2-H)-]；mp152-155℃實(shí)施例F6[4-(4-氯-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(728mg，2.0mmol)和4-氯苯基乙炔(416mg，3.0mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(658mg)。
MS(EI)372(M+)和374[(M+2)+]；mp213-218℃實(shí)施例F7(2-硝基-4-噻唑-2-基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F2)(262mg，1.0mmol)和2-溴噻唑(0.14ml，1.50mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(215mg)。
MS(ISN)344[(M-H)-]；mp137℃實(shí)施例F8(2-硝基-4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F2)(262mg，1.0mmol)和2-溴吡啶(0.15ml，1.6mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(293mg)。
MS(ISP)340[(M+H)+]；mp142-144℃實(shí)施例F9[4-(4-氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F2)(525mg，2.0mmol)和1-氟-4-碘苯(0.35ml，3mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(793mg)。
MS(ISN)355[(M-H)-]；mp157-158℃實(shí)施例F10[4-(2-氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F2)(525mg，2.0mmol)和2-氟-1-碘苯(0.35ml，3mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(759mg)。
MS(ISN)355[(M-H)-]；mp140-142℃實(shí)施例F11[4-(2，4-二氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F2)(525mg，2.0mmol)和2，4-二氟-1-碘苯(0.36ml，3mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(807mg)。
MS(ISN)373[(M-H)-]；mp134-136℃實(shí)施例F12[2-硝基-4-(4-三氟甲氧基-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作F，從(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F2)(701mg，2.67mmol)和1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.47mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(1.10g)。
MS(ISN)421[(M-H)-]；mp129-131℃通用操作G(合成流程E)通過(guò)(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的還原作用制備(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；還通過(guò)3-芳基-N-(2-硝基-苯基)-3-氧代-丙酰胺的還原作用和伴隨的環(huán)化作用制備4-芳基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮。
方法a催化氫化將硝基化合物(1.0mmol)的MeOH或EtOH與THF(1∶1至1∶9約20ml)溶液與10％披鈀碳(20mg)或阮內(nèi)鎳(20mg)的混合物在23℃和氫氣氛下劇烈攪拌，直至TLC顯示轉(zhuǎn)化完全。濾出催化劑，用MeOH或EtOH與THF(1∶1)徹底洗滌，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，對(duì)進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)一般是足夠純的。
方法b用SnCl2·2H2O還原將硝基化合物(1.0mmol)與SnCl2·2H2O(5.0mmol)在EtOH(30ml)中的混合物在70-80℃和氬氣氛下攪拌，直至TLC顯示轉(zhuǎn)化完全(參見(jiàn)Tetr.Lett.(四面體快報(bào))1984，25，839)。加入飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至8，用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，留下黃色固體，如果有必要的話可以經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化。
方法c用Zn和NH4Cl還原向硝基化合物(1.0mmol)在EtOH/THF/飽和NH4Cl溶液(1∶1∶1，30ml)中的混合物中加入鋅粉(3.0mmol)，將混合物在70℃和氬氣氛下攪拌，直至TLC顯示轉(zhuǎn)化完全。如方法b所述進(jìn)行含水操作。
方法d用Fe和HOAc還原向硝基化合物(1.0mmol)在THF/H2O(4∶1，10-50ml)中的混合物中加入Fe粉(6.0mmol)，然后加入HOAc(10-12滴)，將混合物在70℃和氬氣氛下攪拌，直至TLC顯示轉(zhuǎn)化完全。如方法b所述進(jìn)行含水操作。
實(shí)施例G1(2-氨基-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(6.77g，30mmol)還原(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A1)(2.18g，6.0mmol)進(jìn)行制備。得到棕-黃色固體(2.0g)。
MS(EI)334(M+)；mp127-130℃實(shí)施例G2(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(1.34g，5.96mmol)還原(2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F3)(403mg，1.19mmol)進(jìn)行制備。得到橙色固體(237mg)。
MS(ISP)309[(M+H)+]；mp177-178℃實(shí)施例G3(2-氨基-4-對(duì)-甲苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(2.0g，9.1mmol)還原(2-硝基-4-對(duì)-甲苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F4)(640mg，1.82mmol)進(jìn)行制備。得到米色固體(569mg)。
MS(ISP)323[(M+H)+]；mp175℃實(shí)施例G4[2-氨基-4-(2-氯-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(5.3g，23.5mmol)還原(4-(2-氯-苯乙炔基)-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F5)(1.61g，4.3mmol)進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(1.1g)。
MS(EI)342(M+)和344[(M+2)+]；mp120-122℃實(shí)施例G5(3-氨基-4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(4’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B1)進(jìn)行制備。得到白色固體(77mg)。
MS(ISP)315[(M+H)+]和337[(M+Na)+]實(shí)施例G6(2-氨基-4-噻吩-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(2-硝基-4-噻吩-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B2)進(jìn)行制備。得到白色固體(278mg)。
MS(ISP)291[(M+H)+]實(shí)施例G7(2-氨基-4-呋喃-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(4-呋喃-2-基-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B3)進(jìn)行制備。得到灰色粉末(212mg)。
MS(EI)274(M+)實(shí)施例G8(3-氨基-4’-乙基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(4’-乙基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B4)進(jìn)行制備。得到白色固體(311mg)。
MS(ISP)313[(M+H)+]和335[(M+Na)+]實(shí)施例G9(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B5)(100mg，0.32mmol)進(jìn)行制備。得到白色固體(85mg)。
MS(ISP)285[(M+H)+]；mp137℃實(shí)施例G10(3-氨基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(2’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C1)進(jìn)行制備。得到白色固體(169mg)。
MS(ISP)315[(M+H)+]實(shí)施例G11(2-氨基-4-呋喃-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(4-呋喃-3-基-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B6)進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(744mg)。
MS(ISP)275[(M+H)+]和297[(M+Na)+]；mp158-161℃(分解)實(shí)施例G12(3-氨基-4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法c)，通過(guò)用Zn/NH4Cl還原(4’-氯-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C2)進(jìn)行制備。得到綠色固體(162mg)。
MS(EI)318(M+)實(shí)施例G13[2-氨基-4-(4-氯-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(1.83g，8.1mmol)還原(4-(4-氯-苯乙炔基)-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F6)(606mg，1.63mmol)進(jìn)行制備。得到米色固體(406mg)。
MS(ISP)343[(M+H)+]和345[(M+2+H)+]；mp170-173℃實(shí)施例G14(2-氨基-4-萘-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(4-萘-1-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B7)進(jìn)行制備。得到白色固體(226mg)。
MS(EI)334(M+)實(shí)施例G15(2-氨基-4-噻唑-2-基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(668mg，2.95mmol)還原(2-硝基-4-噻唑-2-基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F7)(205mg，0.59mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(108mg)。
MS(ISP)316[(M+H)+]；mp182℃實(shí)施例G16(3-氨基-4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(4’-甲基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C4)進(jìn)行制備。得到白色固體(125mg)。
MS(ISP)299[(M+H)+]，321[(M+Na)+]和337[(M+K)+]實(shí)施例G17(2-氨基-4-吡啶-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(2-硝基-4-吡啶-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C5)進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(339mg)。
MS(ISP)286[(M+H)+]和308[(M+Na)+]實(shí)施例G18(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(2-硝基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C3)進(jìn)行制備。得到米色粉末(151mg)。
MS(ISP)291[(M+H)+]實(shí)施例G19(2-氨基-4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(871mg，3.86mmol)還原(2-硝基-4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F8)(262mg，0.772mmol)進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(130mg)。
MS(EI)309(M+)；mp178℃實(shí)施例G20(3-氨基-3’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(3’-甲基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C6)進(jìn)行制備。得到白色粉末(212mg)。
MS(EI)298(M+)實(shí)施例G21(3-氨基-3’，4’-二氯-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(3’，4’-二氯-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C7)進(jìn)行制備。得到白色固體(485mg)。
MS(ISP)353(M+)；mp168-171℃實(shí)施例G22
(3-氨基-2’-氯-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(2’-氯-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C8)進(jìn)行制備。得到白色固體(180mg)。
MS(ISP)319[(M+H)+]，341[(M+Na)+]和357[(M+K)+]實(shí)施例G23(3-氨基-2’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(2’-甲基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C9)進(jìn)行制備。得到白色粉末(281mg)。
MS(ISP)299[(M+H)+]，321[(M+Na)+]和337[(M+K)+]實(shí)施例G24(2-氨基-4-苯甲?；?苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(4-苯甲?；?2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D1)(280mg，0.82mmol)進(jìn)行制備。得到黃色泡沫(269mg)。
MS(ISP)313[(M+H)+]實(shí)施例G25(3-氨基-3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(3’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B8)進(jìn)行制備。得到白色固體(165mg)。
MS(ISP)315[(M+H)+]實(shí)施例G26(2-氨基-4-吡啶-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(2-硝基-4-吡啶-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C10)進(jìn)行制備。得到灰色粉末(200mg)。
MS(ISP)286[(M+H)+]
實(shí)施例G27(3-氨基-4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(3-硝基-4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B9)進(jìn)行制備。得到白色固體(371mg)。
MS(ISP)369[(M+H)+]和391[(M+Na)+]實(shí)施例G28(2-氨基-4-吡啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(2-硝基-4-吡啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C11)進(jìn)行制備。得到淺灰色粉末(305mg)。
MS(ISP)286[(M+H)+]實(shí)施例G294-(3-氨基-4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照通用操作G(方法c)，通過(guò)用Zn/NH4Cl還原4-(4-叔丁氧羰基氨基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例E1)(256mg，0.61mmol)進(jìn)行制備。得到橙色泡沫(75mg)。
MS(EI)389(M+)實(shí)施例G30[2-氨基-4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法c)，通過(guò)用Zn/NH4Cl還原[4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例E3)(768mg，1.82mmol)進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(678mg)。
MS(ISP)392[(M+H)+]；mp176-177℃實(shí)施例G31[2-氨基-4-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化[2-氨基-4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G30)(160mg，0.409mmol)進(jìn)行制備。得到黃白色固體(136mg)。
MS(ISP)302[(M+H)+]；mp120-124℃(分解)實(shí)施例G32(3”-氨基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(3”-硝基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C12)(160mg，0.409mmol)進(jìn)行制備。得到米色固體(175mg)。
MS(ISP)361[(M+H)+]；mp206-207℃實(shí)施例G33[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(31.7g，140.5mmol)還原[4-(4-氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F9)(10.0g，28.1mmol)進(jìn)行制備。得到黃色固體(7.08g)。
MS(ISP)327[(M+H)+]；mp180℃實(shí)施例G34[2-氨基-4-(2-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(2.26g，10mmol)還原[4-(2-氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F10)(713mg，2mmol)進(jìn)行制備。得到橙色固體(757mg)。
MS(ISP)327[(M+H)+]；mp137-139℃實(shí)施例G35[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(2.26g，10mmol)還原[4-(2，4-二氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F11)(750mg，2mmol)進(jìn)行制備。得到棕色固體(688mg)。
MS(ISP)345[(M+H)+]；mp113-116℃實(shí)施例G36[2-氨基-4-(4-三氟甲氧基-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O(2.91g，12.9mmol)還原[2-硝基-4-(4-三氟甲氧基-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例F12)(1.09g，2.58mmol)進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(690mg)。
MS(ISP)393[(M+H)+]；mp167-169℃實(shí)施例G37(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(2’-氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B10)進(jìn)行制備。得到黃色固體(1.31g)。
MS(ISP)303[(M+H)+]；mp100-103℃實(shí)施例G38(3-氨基-3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(3’-氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B11)進(jìn)行制備。得到棕色固體(3.40g)。
MS(ISP)303[(M+H)+]；mp125-128℃實(shí)施例G39(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用阮內(nèi)鎳催化氫化(4’-氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B12)進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(3.40g)。
MS(ISP)303[(M+H)+]實(shí)施例G40(3-氨基-4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O還原(4’-氰基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例C13)進(jìn)行制備。得到黃色固體(360mg)。
MS(ISP)310[(M+H)+]；mp195℃(分解)實(shí)施例G41(3-氨基-3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(4’-氟-2’-甲基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B13)進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(1.51g)。
MS(ISP)317[(M+H)+]；mp143℃實(shí)施例G42(3-氨基-4’-氟-2’-甲氧基甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(4’-氟-2’-甲氧基甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B14)進(jìn)行制備。得到淺紫色泡沫(577mg)。
MS(ISP)363[(M+H)+]實(shí)施例G43(3-氨基-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(2’，4’-二氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B15)進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(1.77g)。
MS(ISP)321[(M+H)+]；mp120℃(分解)實(shí)施例G44(3-氨基-2’-氟-6’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(2’-氟-6’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B16)進(jìn)行制備。得到淺紫色泡沫(577mg)。
MS(ISP)333[(M+H)+]；mp165-167℃實(shí)施例G45(3-氨基-2’，5’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(2’，5’-二氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B17)進(jìn)行制備。得到淺黃色膠(2.18g)。
MS(ISP)319[(M-H)-]實(shí)施例G46
(2-氨基-4-苯并呋喃-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O還原(4-苯并呋喃-2-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B18)進(jìn)行制備。得到橙色固體(579mg)。
MS(ISP)323[(M-H)-]；mp165℃實(shí)施例G47(2-氨基-4-異丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(4-異丙基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A2)進(jìn)行制備。得到白色固體(12.59g)。
MS(ISP)251[(M+H)+]；mp100-101℃實(shí)施例G48(2-氨基-4-環(huán)丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法b)，通過(guò)用SnCl2·2H2O還原(4-環(huán)丙基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A3)進(jìn)行制備。得到深色固體(1.96g)。
MS(ISP)249[(M+H)+]實(shí)施例G49(3-氨基-2’，3’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作G(方法a)，通過(guò)用Pd/C催化氫化(2’，3’-二氟-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B19)(3.14g，8.96mmol)進(jìn)行制備。得到綠色固體(2.91g)。
MS(ISP)321[(M+H)+]；mp78℃通用操作H(合成流程F)方法a)3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯的制備3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯是這樣制備的，按照Synthesis(合成)，1993，290，在0℃至23℃下，在CH3CN中，使芳基酰氯和丙二酸乙酯或叔丁酯鉀鹽[CAS-no.6148-64-7和75486-33-8]與Et3N和MgCl2反應(yīng)。如果在該反應(yīng)中采用游離芳基羧酸，那么在與丙二酸鹽反應(yīng)之前，在0℃下在THF/CH3CN中用氯甲酸乙酯和Et3N處理使其活化。
方法b) 3-芳基-3-氧代丙酸叔丁酯的制備3-芳基-3-氧代丙酸叔丁酯或者是這樣制備的，按照Synthesis(合成)1985，45，在叔丁醇鋰的存在下，將甲基或乙基芳基酯用乙酸叔丁基鋰(在-78℃下在THF中，將乙酸叔丁酯用二異丙氨基化鋰處理而制得)處理。如果在操作后產(chǎn)物含有殘留的原料，那么在23℃下在THF/MeOH/H2O中通過(guò)LiOH的選擇性皂化作用可以除去之。
方法c)3-芳基-3-氧代-丙酸的制備3-芳基-3-氧代-丙酸是這樣制備的，按照Synth.Commun.(合成通訊)，1985，15，1039，在0℃下，在CH3CN中，使芳基酰氯和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯與Et3N和LiBr反應(yīng)(方法c1)，或者按照Synthesis(合成)，1979，787，在-60℃至0℃下，在乙醚中，與n-BuLi反應(yīng)(方法c2)。
實(shí)施例H13-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酸乙酯按照通用操作H(方法a)，將3-[1，2，4]三唑-4-基-苯甲酸(在120℃下通過(guò)3-氨基苯甲酸與水合肼和原甲酸三乙酯在乙酸中的反應(yīng)制備)用氯甲酸乙酯/Et3N活化，再與丙二酸乙酯鉀鹽、Et3N和MgCl2在CH3CN中反應(yīng)進(jìn)行制備。得到白色固體(5.74g)。
MS(EI)259(M+)實(shí)施例H23-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯按照通用操作H(方法a)，將3-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸(在三甲代甲硅烷基乙炔中回流3-疊氮苯甲酸甲酯[CAS-No.93066-93-4]，然后在回流的EtOH中用含水NaOH皂化進(jìn)行制備)用氯甲酸乙酯/Et3N活化，再與丙二酸乙酯鉀鹽、Et3N和MgCl2在CH3CN中反應(yīng)進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(2.22g)。
MS(EI)259(M+)；mp72-74℃實(shí)施例H3
3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-氰基苯甲酸甲酯[CAS-No.13531-48-1]用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到淺棕色油性半固體。
MS(EI)245(M+)實(shí)施例H43-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(在濃H2SO4/MeOH中回流3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1987，30，1342；CAS-No.108035-47-8)進(jìn)行制備)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到橙-棕色油。
MS(ISP)287[(M+H)+]實(shí)施例H53-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法a)，使2-咪唑-1-基-異煙酰氯鹽酸鹽(在80℃下在DMF中使2-氯異煙酸叔丁酯與咪唑和NaH反應(yīng)，在50℃下用甲酸處理，再在100℃下在甲苯中與亞硫酰氯反應(yīng)進(jìn)行制備)和丙二酸叔丁酯鉀鹽與Et3N和MgCl2在CH3CN中反應(yīng)進(jìn)行制備。得到棕色固體(10.8g)。
MS(EI)287(M+)；mp80℃(分解)實(shí)施例H63-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酸甲酯[CAS-No.167626-27-9]用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到橙色液體(2.41g)。
MS(EI)287(M+)實(shí)施例H73-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-(4-甲基-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(按照J(rèn).Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1987，30，1342，從3-異硫氰基苯甲酸和2-氨基丙醛二甲縮醛制備對(duì)應(yīng)的酸，然后在濃H2SO4/MeOH中回流)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到黃-棕色油(10.69g)。
MS(EI)300(M+)實(shí)施例H83-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-(2-甲基-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(在0℃下在EtOH中使3-氨基苯甲酸乙酯與乙酰亞胺酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，在23℃下在EtOH中直接用氨基乙醛二乙縮醛處理，然后加入濃H2SO4，回流進(jìn)行制備)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到棕色的油(9.66g)。
MS(ISN)299[(M-H)-]實(shí)施例H93-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(在0℃下在EtOH中使3-氨基苯甲酸乙酯與乙酰亞胺酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，在23℃下在EtOH中直接用2-氨基丙醛二甲縮醛處理，然后加入濃H2SO4，回流進(jìn)行制備)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到黃-棕色油(6.00g)。
MS(ISN)313[(M-H)-]實(shí)施例H103-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將2-氰基-異煙酸乙酯[CAS-No.58481-14-4]用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(7.70g)。
MS(ISN)245[(M-H)-]實(shí)施例H113-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-[1，2，4]三唑-4-基-苯甲酸甲酯(在120℃下在乙酸中使3-氨基苯甲酸與水合肼和原甲酸三乙酯反應(yīng)，然后在回流的MeOH中用濃H2SO4酯化進(jìn)行制備)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到淺黃色膠(870mg)。
MS(ISN)286[(M-H)-]實(shí)施例H123-[3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯(在EtOH中將3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯甲酸[CAS-No.108035-46-7]用濃H2SO4酯化，然后在THF/DMF中用氯甲基甲基醚和NaH處理進(jìn)行制備)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到橙色的油(1.82g)。
MS(EI)362(M+)實(shí)施例H133-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯(在EtOH中將3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯甲酸[CAS-No.108035-46-7]用濃H2SO4酯化，然后在THF/DMF中用甲基碘和NaH處理進(jìn)行制備)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到淺棕色油(4.41g)。
MS(ISP)333[(M+H)+]實(shí)施例H143-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯甲酸乙酯(按照Tetrahedron(四面體)1984，40，2985-2988，在50℃下在CHCl3中通過(guò)3-乙炔基苯甲酸乙酯[CAS-No.178742-95-5]與NCS、乙醛肟、Et3N和催化量吡啶的混合物的反應(yīng)進(jìn)行制備)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(2.54g)。
MS(ISP)302[(M+H)+]；mp50-56℃實(shí)施例H153-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯按照通用操作H(方法a)，將3-四唑-1-基-苯甲酸[CAS-No.204196-80-5]用氯甲酸乙酯/Et3N活化，再與丙二酸乙酯鉀鹽、Et3N和MgCl2在CH3CN中反應(yīng)進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(211mg)。
MS(EI)260(M+)實(shí)施例H163-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯按照通用操作H(方法a)，使3-氯-2-噻吩碳酰氯[CAS-No.86427-02-3]與丙二酸乙酯鉀鹽、Et3N和MgCl2在CH3CN中反應(yīng)進(jìn)行制備。得到棕色的油(6.84g)。
MS(EI)232(M+)和234[(M+2)+]實(shí)施例H173-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將5-氰基-2-噻吩羧酸乙酯[CAS-No.67808-35-9]用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(6.66g)。
MS(EI)251(M+)；mp78℃實(shí)施例H183-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯按照通用操作H(方法a)，使5-氰基-2-氟-苯甲酰氯(在80℃下在甲苯中將對(duì)應(yīng)的酸[CAS-No.146328-87-2]用SOCl2、催化量DMF處理進(jìn)行制備)與丙二酸乙酯鉀鹽、Et3N和MgCl2在CH3CN中反應(yīng)進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(3.85g)。
MS(EI)235(M+)；mp55-60℃實(shí)施例H193-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將2-咪唑-1-基-噻唑-4-羧酸乙酯[CAS-No.256420-32-3]用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到橙色的油(12.0g)。
實(shí)施例H203-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-羧酸乙酯(按照下列合成程序從2-氨基-4-噻唑羧酸乙酯[CAS-No.256420-32-3]制備1.)NaH，2-異硫氰基-1，1-二甲氧基-丙烷，DMF，23℃；2.)含水H2SO4，回流；3.)EtOH，濃H2SO4，23℃；4.)30％H2O2，HOAc，23℃)用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到棕色的油(8.73g)。
MS(EI)307(M+)實(shí)施例H213-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯按照通用操作H(方法b)，將3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸乙酯[CAS-No.168422-44-4]用乙酸叔丁基鋰處理進(jìn)行制備。得到淺黃色液體(1.26g)。
MS(ISP)301.3[(M+H)+]通用操作J(合成流程F)6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮的制備方法a)按照Chem.Pharm.Bull.(化學(xué)與藥學(xué)通報(bào))1983，31，1896，在23℃下，在乙酸異丙烯酯中，從3-芳基-3-氧代-丙酸和催化量濃H2SO4或三氟乙酸(TFA)制備6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮。最終產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫。
方法b)按照Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))1998，39，2253，在23℃下，在TFA與丙酮的混合物中，將3-芳基-3-氧代-丙酸叔丁酯用三氟乙酸酐(TFAA)處理，制備6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮。如果需要的話，最終產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫。0實(shí)施例J12，2-二甲基-6-噻吩-2-基[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c2)，在-60℃至0℃下，在乙醚中，從噻吩-2-碳酰氯(5.3ml，50mmol)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(25.6ml，100mmol)與n-BuLi(1.6M己烷溶液，62.5ml)制備3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)(7.88g)在乙酸異丙烯酯與TFA中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到黃色固體(4.09g)。
MS(EI)210(M+)；mp42℃(分解)實(shí)施例J26-(3-氯-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，從3-氯-噻吩-2-碳酰氯(7.82g，43.2mmol)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(11.6ml，45.4mmol)與Et3N(12.65ml，90.7mmol)和LiBr(3.53g，47.5mmol)制備3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)(5.69g)在乙酸異丙烯酯與濃H2SO4中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到橙色固體(2.3g)。
MS(EI)244(M+)和246[(M+2)+]；mp88-89℃(分解)實(shí)施例J36-(3-氰基-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，從3-氰基-噻吩-2-碳酰氯(24.33g，140.6mmol)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(38.0ml，147.7mmol)與Et3N(41ml，295.4mmol)和LiBr(13.5g，154.7mmol)制備3-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)(24.8g)在乙酸異丙烯酯與濃H2SO4中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到橙色固體(5.6g)。
MS(EI)235(M+)；mp116-120℃(分解)實(shí)施例J43-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈按照通用操作H(方法c2)，在-60℃至0℃下，在乙醚中，從3-氰基苯甲酰氯(828mg，5mmol)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(2.56ml，10mmol)與n-BuLi(1.6M己烷溶液，6.25ml)制備3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)(1.04g)在乙酸異丙烯酯與TFA中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到淺黃色固體(0.8g)。
MS(EI)229(M+)；mp138℃(分解)實(shí)施例J5
2，2-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，從3-三氟甲基苯甲酰氯(10ml，67.6mmol)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(18.2ml，71mmol)與Et3N(20ml，142mmol)和LiBr(6.46g，74.4mmol)制備3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)(所得15.4g中的7.0g)在乙酸異丙烯酯與濃H2SO4中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到淺黃色固體(5.3g)。
MS(EI)272(M+)；mp77-78℃(分解)實(shí)施例J66-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，從3-氯苯甲酰氯(11ml，85.7mmol)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(23.0ml，90.0mmol)與Et3N(25ml，180mmol)和LiBr(8.19g，94.3mmol)制備3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)(17.1g)在乙酸異丙烯酯與濃H2SO4中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到黃-棕色固體(8.0g)。
MS(EI)238(M+)和240[(M+2)+]；mp87-88℃(分解)實(shí)施例J76-(3-碘-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，從3-碘苯甲酰氯(21.0g，78.8mmol)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(21.0ml，82.8mmol)與Et3N(23ml，165.5mmol)和LiBr(7.54g，86.7mmol)制備3-(3-碘-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)(21.9g)在乙酸異丙烯酯與濃H2SO4中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到黃色固體(9.6g)。
MS(EI)330(M+)；mp79-80℃(分解)實(shí)施例J82，2-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，從3-三氟甲氧基苯甲酰氯和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯與Et3N和LiBr制備3-氧代-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)在乙酸異丙烯酯與濃H2SO4中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到橙色固體(2.27g)。
MS(EI)288(M+)；mp49-54℃(分解)實(shí)施例J92，2-二甲基-6-吡啶-4-基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作J(方法b)，將3-氧代-3-吡啶-4-基-丙酸(按照J(rèn)ournal of Antibiotics(抗生素雜志)1978，31，1245，在120℃下，在DMF中，從4-乙酰吡啶、甲基碳酸鎂和CO2制備)用丙酮、TFA和TFAA處理進(jìn)行制備。得到白色固體(1.3g)。
MS(EI)205(M+)實(shí)施例J106-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，從3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰氯鹽酸鹽(將3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1987，30，1342；CAS-No.108035-47-8)用SOCl2處理進(jìn)行制備)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯與Et3N和LiBr制備3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)在乙酸異丙烯酯與濃H2SO4中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到橙色半固體(617g)。
MS(EI)270(M+)實(shí)施例J112，2-二甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，從3-甲氧基苯甲酰氯(10.3g，60.4mmol)和雙(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(16.2ml，63.4mmol)與Et3N(17.7ml，127mmol)和LiBr(5.77g，66.4mmol)制備3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作J(方法a)，將粗物質(zhì)(6.38g)在乙酸異丙烯酯與濃H2SO4中攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到黃色的油(640mg)。
MS(ISP)235[(M+H)+]和252[(M+NH4)+]實(shí)施例J122，2-二甲基-6-(3-硝基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法a)，在CH3CN中，從3-硝基苯甲酰氯(2.71g，14.6mmol)和丙二酸叔丁酯鉀鹽(6.0g，30.0mmol)與Et3N(4.5ml，32.2mmol)和MgCl2(3.48g，36.52mmol)制備3-(3-硝基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯。按照通用操作J(方法b)，將粗物質(zhì)(3.88g)在TFA/丙酮中與TFAA攪拌，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。得到黃色固體(2.76g)。
MS(EI)249(M+)；mp110-117℃實(shí)施例J132，2-二甲基-6-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作H(方法b)，將3-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酸甲酯[CAS-No.167626-27-9]用乙酸叔丁基鋰處理，制備3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯。按照通用操作J(方法b)，將實(shí)施例H6在TFA/丙酮中與TFAA攪拌進(jìn)行制備。得到黃色固體(539mg)。
MS(EI)271(M+)實(shí)施例J146-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作J(方法b)，將3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H5)在TFA/丙酮中與TFAA攪拌。得到棕色固體(10.8g)。
MS(EI)271(M+)；mp151℃(分解)實(shí)施例J152，2-二甲基-6-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮按照通用操作J(方法b)，將3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H8)在TFA/丙酮中與TFAA攪拌。得到米色固體(2.13g)。
MS(EI)284(M+)；mp122℃
實(shí)施例J164-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-吡啶-2-甲腈按照通用操作J(方法b)，將3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H10)在TFA/丙酮中與TFAA攪拌。得到棕色固體(3.30g)。
MS(EI)230(M+)；mp132℃(分解)通用操作K(合成流程B)通過(guò)(2-氨基-4-芳基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯或6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮的反應(yīng)制備{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-4-芳基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯；還通過(guò)2-硝基-4-芳基-苯胺與6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮的反應(yīng)制備3-芳基-N-(2-硝基-4-芳基-苯基)-3-氧代-丙酰胺。
將(2-氨基-4-芳基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯或2-硝基-4-芳基-苯胺(1.0mmol)與3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯或6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(0.8-1.5mmol)的混合物在甲苯(4-8ml)中回流，直至薄層色譜顯示最少組分消耗完全。使溶液冷卻至23℃，由此產(chǎn)物普遍結(jié)晶出來(lái)(在結(jié)晶不能出現(xiàn)的情況下，加入己烷誘發(fā)之或者直接對(duì)全體反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜處理)。濾出固體，用乙醚或乙醚/己烷混合物洗滌，在真空中干燥，得到{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-4-芳基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯或3-芳基-N-(2-硝基-4-芳基-苯基)-3-氧代-丙酰胺，直接用于下面的步驟，或者—如果必要的話—通過(guò)重結(jié)晶或硅膠柱色譜純化。
實(shí)施例K1{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-碘-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G1)(900mg，2.7mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代丙酸乙酯(880mg，4.1mmol)制備。得到黃色固體(1.2g)。
MS(ISP)506[(M+H)+]和528[(M+Na)+]；mp182-183℃實(shí)施例K2
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)(214mg，0.7mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(250mg，1.1mmol)制備。得到淺黃色固體(260mg)。
MS(ISP)480[(M+H)+]，497[(M+NH4)+]和502[(M+Na)+]；mp168-170℃(分解)實(shí)施例K3{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G5)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到淺棕色固體(207mg)。
MS(ISP)486[(M+H)+]，508[(M+Na)+]和524[(M+K)+]實(shí)施例K4{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-噻吩-3-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-噻吩-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G6)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到棕色固體(104mg)，直接用于下面的步驟(實(shí)施例7)。
實(shí)施例K5{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-呋喃-2-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-呋喃-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G7)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到米色粉末(271mg)。
MS(ISP)446[(M+H)+]，468[(M+Na)+]和484[(M+K)+]
實(shí)施例K6{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G9)(250mg，0.88mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(243mg，1.06mmol)制備。得到白色固體(324mg)。
MS(ISP)456[(M+H)+]；mp168℃(分解)實(shí)施例K7{2-[3-(3-碘-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)(1.0g，3.24mmol)和6-(3-碘-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J7)(1.78g，3.57mmol)制備。得到淺黃色固體(1.9g)。
MS(ISP)581[(M+H)+]和603[(M+Na)+]；mp193-195℃(分解)實(shí)施例K8{3-[3-(3-疊氮基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G9)(569mg，2mmol)和3-(3-疊氮基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(700mg，3mmol；利用Synthesis(合成)，1993，290，方法A所述操作從3-疊氮基-苯甲酰氯(Bioorg.Chem.(生物有機(jī)化學(xué))1986，134)制備；MS(EI)233(M+))制備。得到橙色固體(367mg)。
MS(ISP)472[(M+H)+]和494[(M+Na)+]實(shí)施例K8{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，3’-二氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’，3’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G49)(160mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(115mg，0.5mmol)制備。得到白色固體(53mg)。
MS(ISP)492[(M+H)+]；mp118℃實(shí)施例K9{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-呋喃-3-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-呋喃-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G11)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(Pol.J.Chem.1978，25)制備。得到橙色固體(460mg)。
MS(ISP)446[(M+H)+]，463[(M+NH4)+]和468[(M+Na)+]實(shí)施例K10{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-萘-1-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-萘-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G14)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到黃白色固體(92mg)，直接用于下面的步驟(實(shí)施例20)。
實(shí)施例K11{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-噻唑-2-基乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-噻唑-2-基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G11)(89mg，0.28mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(Pol.J.Chem.1978，25)(74mg，0.34mmol)制備。得到淺黃色固體(129mg)。
MS(ISP)487[(M+H)+]；mp131℃實(shí)施例K12{2-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-吡啶-2-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-吡啶-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G17)和6-(3-氯-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J2)制備。得到無(wú)定形棕色固體(145mg)。
MS(ISP)472[(M+H)+]和494[(M+Na)+]實(shí)施例K13{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-吡啶-2-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-吡啶-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G17)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到淺棕色固體(90mg)。
MS(ISP)457[(M+H)+]和479[(M+Na)+]實(shí)施例K14[3-(3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酰氨基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G9)(144mg，0.51mmol)和3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酸乙酯(FR 7191887)(151mg，0.76mmol)制備。得到黃色泡沫(181mg)。
MS(ISN)435[(M+H)+]實(shí)施例K15{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-3’-甲基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-3’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G20)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到粘性橙色的油(290mg)。
MS(ISP)470[(M+H)+]，492[(M+Na)+]和508[(M+K)+]實(shí)施例K16{3-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-甲基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G23)和6-(3-氯-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J2)制備。得到粘性棕色的油(154mg)。
MS(ISP)485[(M+H)+]，507[(M+Na)+]和523[(M+K)+]實(shí)施例K17{4-苯甲?；?2-[3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G24)(205mg，0.66mmol)和6-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J6)(174mg，0.73mmol)制備。得到棕色泡沫(232mg)。
MS(ISP)493[(M+H)+]實(shí)施例K18{4-苯甲酰基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G24)(375mg，1.20mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(Pol.J.Chem.1978，25)(313mg，1.44mmol)制備。得到淺黃色固體(170mg)。
MS(ISP)484[(M+H)+]，501[(M+NH4)+]和506[(M+Na)+]；mp168℃(分解)實(shí)施例K19[4-苯甲?；?2-(3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酰氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯甲?；?苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G24)(259mg，0.5mmol)和2，2-二甲基-6-噻吩-2-基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J1)(135mg，0.55mmol)制備。得到淺黃色固體(60mg)。
MS(ISP)465[(M+H)+]實(shí)施例K20{3-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G9)(100mg，0.35mmol)和6-(3-氯-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J2)(95mg，0.39mmol)制備。得到白色固體(127mg)。
MS(ISP)471[(M+H)+]；mp165℃實(shí)施例K21{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G25)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到米色固體(238mg)。
MS(ISP)486[(M+H)+]，508[(M+Na)+]和524[(M+K)+]實(shí)施例K22[5-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-2-(3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酰氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G31)(200mg，0.664mmol)和2，2-二甲基-6-噻吩-2-基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J1)(140mg，0.665mmol)制備。得到米色固體(235mg)。
MS(ISP)454[(M+H)+]實(shí)施例K23{4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-2-[3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G30)(203mg，0.52mmol)和2，2-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J5)(150mg，0.55mmol)制備。得到黃白色固體(213mg)。
MS(ISP)606[(M+H)+]；mp190℃(分解)實(shí)施例K24{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G27)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(Pol.J.Chem.1978，25)制備。得到棕色半固體(94mg)。
MS(ISP)540[(M+H)+]，557[(M+NH4)+]和562[(M+Na)+]實(shí)施例K254-{4-叔丁氧羰基氨基-3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照通用操作K，從4-(3-氨基-4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例G29)(544mg，1.4mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(336mg，1.5mmol)制備。得到橙色固體(722mg)。
MS(ISP)561[(M+H)+]；mp75-79℃(分解)實(shí)施例K26{4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-2-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G30)(216mg，0.55mmol)和6-(3-氯-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J2)(142mg，0.58mmol)制備。得到米色固體(172mg)。
MS(ISP)578[(M+H)+]；mp158-159℃(分解)實(shí)施例K27{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)(154mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)(135mg，0.5mmol)制備。得到橙色的油(179mg)。
MS(ISN)519[(M-H)-]實(shí)施例K28
{4-苯并呋喃-2-基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯并呋喃-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G46)(324mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(252mg，1.1mmol)制備。得到黃色固體(299mg)。
MS(ISP)496[(M+H)+]；mp115℃實(shí)施例K29{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3”-氨基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G32)(159mg，0.44mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(111mg，0.49mmol)制備。得到黃白色固體(156mg)。
MS(ISN)530[(M-H)-]；mp214-216℃實(shí)施例K30{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-(4-三氟甲氧基-苯乙炔基)-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-三氟甲氧基-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G36)(196mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(126mg，0.55mmol)制備。得到黃白色固體(175mg)。
MS(ISP)564[(M+H)+]；mp152-154℃實(shí)施例K31{2-[3-(3-硝基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)(1.1g，4.0mmol)和2，2-二甲基-6-(3-硝基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J12)(1.23g，4.4mmol)制備。得到淺黃色固體(989mg)。
MS(ISN)498[(M-H)-]；mp177-179℃實(shí)施例K32{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到黃色固體(257mg)。
MS(ISP)474[(M+H)+]；mp177-179℃實(shí)施例K33{4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G33)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)制備。得到橙色的油(207mg)。
MS(ISN)537[(M-H)-]實(shí)施例K34{3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G9)(142mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)(170mg，0.63mmol)制備。得到淺黃色泡沫(248mg)。
MS(ISN)495[(M-H)-]實(shí)施例K35{4’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)制備。得到淺黃色固體(489mg)。
MS(ISN)513[(M-H)-]實(shí)施例K36(3-氨基-4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G5)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)制備。得到黃色液體(195mg)。
實(shí)施例K37{4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G33)和2，2-二甲基-6-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J13)制備。得到黃色固體(230mg)。
mp131-139℃實(shí)施例K38{4-(2-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(2-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G34)(245mg，0.75mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)(300mg，1.1mmol)制備。得到黃-棕色泡沫(211mg)。
MS(ISN)537[(M-H)-]實(shí)施例K39{4’-氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)和2，2-二甲基-6-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J13)制備。得到橙色泡沫(233mg)。
實(shí)施例K40
{4’-氰基-3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G40)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到淺紅色固體(185mg)。
實(shí)施例K41{4’-氰基-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G40)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)制備。得到黃色固體(228mg)。
實(shí)施例K42{4’-氟-3-[3-(3-硝基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)和2，2-二甲基-6-(3-硝基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J12)制備。得到淺黃色固體(1.01g)。
實(shí)施例K43{4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G33)和6-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J14)制備。得到棕色固體(284mg)。
MS(ISP)540[(M+H)+]；mp169℃實(shí)施例K44{4’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)和6-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J14)制備。得到棕色固體(361mg)。
MS(ISP)516[(M+H)+]；mp124℃(分解)實(shí)施例K45{2’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)制備。得到棕色固體(352mg)。
MS(ISP)515[(M+H)+]；mp50-58℃實(shí)施例K46{4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G30)(196mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)(229mg，0.85mmol)制備。得到黃色固體(209mg)。
MS(ISN)602[(M-H)-]；mp79-83℃實(shí)施例K47(4’-氟-3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(362mg，1.2mmol)和3-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H7)(300mg，1.0mmol)制備。得到淺黃色固體(392mg)。
MS(ISP)529[(M+H)+]；mp124℃實(shí)施例K48{2’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)和6-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J14)制備。得到橙色固體(103mg)。
MS(ISP)516[(M+H)+]實(shí)施例K49(4-(4-氟-苯乙炔基)-2-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G33)(392mg，1.2mmol)和3-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H7)(300mg，1.0mmol)制備。得到黃色固體(407mg)。
MS(ISP)553[(M+H)+]；mp166℃實(shí)施例K50{4’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-甲基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G41)(158mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)(186mg，0.69mmol)制備。得到橙色的油(168mg)。
MS(ISP)529[(M+H)+]實(shí)施例K51{4’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-甲氧基甲氧基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-2’-甲氧基甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G42)(181mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)(135mg，0.5mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(221mg)。
MS(ISN)573[(M-H)-]實(shí)施例K52(2’-氟-3-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(362mg，1.2mmol)和3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H8)(300mg，1.0mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(312mg)。
MS(ISP)529[(M+H)+]實(shí)施例K53(4’-氟-3-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(362mg，1.2mmol)和3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H8)(300mg，1.0mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(302mg)。
MS(ISP)529[(M+H)+]實(shí)施例K54{3-[3-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(302mg，1.0mmol)和6-(3-氰基-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J3)(250mg，1.06mmol)制備。得到淺黃色固體(251mg)。
MS(ISP)480[(M+H)+]；mp156-157℃實(shí)施例K55{3-[3-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(302mg，1.0mmol)和6-(3-氰基-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J3)(280mg，1.19mmol)制備。得到淺黃色固體(446mg)。
MS(ISP)480[(M+H)+]；mp63-66℃實(shí)施例K56{4’-氟-3-[3-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)和3-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H15)制備。得到淺黃色固體(159mg)。
MS(ISN)515[(M-H)-]實(shí)施例K57{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到淺黃色泡沫(239mg)。
MS(ISP)474[(M+H)+]實(shí)施例K58{2’-氟-3-[3-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)和3-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H15)制備。得到淺紅色固體(129mg)。
MS(ISP)517[(M+H)+]實(shí)施例K59(3-{3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(227mg，0.75mmol)和3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H9)(157mg，0.5mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(127mg)。
MS(ISP)543[(M+H)+]實(shí)施例K60(2-{3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)(231mg，0.75mmol)和3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H9)(157mg，0.5mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(140mg)。
MS(ISP)549[(M+H)+]實(shí)施例K61{3-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(360mg，1.2mmol)和3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯(實(shí)施例H16)(350mg，1.5mmol)制備。得到白-黃色固體(353mg)。
MS(ISP)489[(M+H)+]和491[(M+2+H)+]；mp168-169℃實(shí)施例K62{2’-氟-3-[3-(3-硝基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)和2，2-二甲基-6-(3-硝基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J12)制備。得到黃色固體(113mg)。
MS(ISN)492[(M-H)-]；mp167℃實(shí)施例K63{3-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H10)制備。得到紅色固體(118mg)。
實(shí)施例K64{3-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H10)制備。得到白色固體(151mg)。
mp190℃(分解)實(shí)施例K65{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-3’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G38)(151mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(175mg，0.76mmol)制備。得到橙色固體(141mg)。
MS(ISP)474[(M+H)+]；mp148-150℃實(shí)施例K66{3’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G38)(151mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)(135mg，0.5mmol)制備。得到橙色固體(150mg)。
MS(ISP)515[(M+H)+]；mp70-83℃實(shí)施例K67{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H10)制備。得到白色固體(174mg)。
mp189℃(分解)實(shí)施例K68{2’-氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(302mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H11)(345mg，1.2mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(207mg)。
MS(ISP)516[(M+H)+]實(shí)施例K69{3-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(302mg，1.0mmol)和3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H17)(276mg，1.1mmol)制備。得到黃色固體(451mg)。
MS(ISP)480[(M+H)+]；mp201℃實(shí)施例K70(3-{3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(333mg，1.1mmol)和3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H9)(314mg，1.0mmol)制備。得到淺黃色固體(374mg)。
MS(ISP)543[(M+H)+]；mp145℃實(shí)施例K71(2’-氟-3-{3-[3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(303mg，1.0mmol)和3-[3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H12)(512mg，1.41mmol)制備。得到淺黃色固體(552mg)。
MS(ISN)589[(M-H)-]；mp83-86℃實(shí)施例K72{3-[3-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(302mg，1.0mmol)和3-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(實(shí)施例H18)(362mg，1.5mmol)制備。得到黃-棕色固體(352mg)。
MS(ISP)492[(M+H)+]；mp170℃實(shí)施例K73{3-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G43)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H10)制備。得到淺棕色固體(207mg)。
MS(ISN)491[(M-H)-]；mp160-161℃實(shí)施例K74{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-異丙基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-異丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G47)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H10)制備。得到淺棕色固體(183mg)。
MS(ISN)421[(M-H)-]；mp163-165℃實(shí)施例K75(2’-氟-3-{3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(151mg，0.5mmol)和3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H20)(154mg，0.5mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(157mg)。
MS(ISN)534[(M-H)-]實(shí)施例K76(4’-氟-3-{3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(151mg，0.5mmol)和3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H20)(154mg，0.5mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(225mg)。
MS(ISN)534[(M-H)-]實(shí)施例K77{2’-氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(152mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H2)(200mg，0.77mmol)制備。得到黃色的油(191mg)。
MS(ISP)516[(M+H)+]實(shí)施例K78{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-環(huán)丙基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-環(huán)丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G48)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到淺棕色固體(92mg)。
MS(EI)419(M+)實(shí)施例K79{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-環(huán)丙基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-環(huán)丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G48)和4-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-吡啶-2-甲腈(實(shí)施例J16)制備。得到淺棕色固體(148mg)。
MS(ISP)421[(M+H)+]實(shí)施例K80{4-環(huán)丙基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-環(huán)丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G48)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J10)制備。得到淺黃色固體(79mg)。
MS(ISP)461[(M+H)+]實(shí)施例K81{4’-氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(152mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H2)(200mg，0.77mmol)制備。得到黃色的油(107mg)。
MS(ISP)516[(M+H)+]實(shí)施例K82{4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G33)(163mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H2)(181mg，0.7mmol)制備。得到黃色的油(107mg)。
MS(ISP)540[(M+H)+]實(shí)施例K83{4’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(151mg，0.5mmol)和3-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H19)(235mg，0.8mmol)制備。得到橙色的油(162mg)。
MS(ISP)522[(M+H)+]實(shí)施例K84(4’-氟-3-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)(151mg，0.5mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H14)(190mg，0.63mmol)制備。得到黃白色固體(86mg)。
MS(ISP)530[(M+H)+]；mp100-101℃實(shí)施例K85{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G43)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到橙色的油(95mg)。
MS(ISP)492[(M+H)+]實(shí)施例K86{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-異丙基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-異丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G47)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。得到淺紅色固體(100mg)。
MS(ISP)422[(M+H)+]；mp179-180℃實(shí)施例K87(4’-氟-3-{3-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)和3-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H13)制備。得到淺黃色油(181mg)。
MS(ISP)561[(M+H)+]實(shí)施例K88(4-異丙基-2-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(2-氨基-4-異丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G47)和2，2-二甲基-6-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J15)制備。得到黃色的油(186mg)。
MS(ISP)477[(M+H)+]實(shí)施例K89(2’，4’-二氟-3-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G43)和2，2-二甲基-6-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J15)制備。得到黃色的油(145mg)。
MS(ISP)547[(M+H)+]實(shí)施例K90{2’，4’-二氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G43)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H2)制備。得到淺黃色油(164mg)。
MS(ISP)534[(M+H)+]實(shí)施例91{2’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(151mg，0.5mmol)和3-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H19)(235mg，0.8mmol)制備。得到白色固體(98mg)。
MS(ISP)522[(M+H)+]；mp115-130℃實(shí)施例K92{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，5’-二氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’，5’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G45)(160mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(115mg，0.5mmol)制備。得到白色無(wú)定形物(110mg)。
MS(ISN)490[(M-H)-]實(shí)施例K93{2’，5’-二氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’，5’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G45)(160mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H2)(130mg，0.5mmol)制備。得到黃白色無(wú)定形物(129mg)。
MS(ISN)532[(M-H)-]實(shí)施例K94(2’-氟-3-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G37)(151mg，0.5mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H14)(190mg，0.63mmol)制備。得到白色固體(213mg)。
MS(ISN)528[(M-H)-]；mp158-160℃實(shí)施例K95{2’，3’-二氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從(3-氨基-2’，3’-二氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G49)(160mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H2)(130mg，0.5mmol)制備。得到黃色無(wú)定形物(166mg)。
MS(ISP)534[(M+H)+]實(shí)施例K96{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-(2，4-二氟-苯乙炔基)-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G35)(172mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(126mg，0.55mmol)制備。得到橙色的油(198mg)。
MS(ISP)516[(M+H)+]實(shí)施例K97{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-(2-氟-苯乙炔基)-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(2-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G34)(163mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(126mg，0.55mmol)制備。得到棕色固體(143mg)。
MS(ISN)496[(M-H)-]；mp216-217℃實(shí)施例K98{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G33)(245mg，0.75mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(190mg，0.825mmol)制備。得到黃色的油(318mg)。
MS(ISN)496[(M-H)-]
通用操作M(合成流程B)4，8-二芳基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮、4-芳基-8-芳?；?1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮或4-芳基-8-芳基乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮的制備將{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-4-芳基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯或{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-4-芳基乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)的CH2Cl2(5ml)懸液(如果必要的話可以加入茴香醚或1，3-二甲氧基苯(5-25mmol))在0℃下用TFA(0.5-5.0ml)處理，繼續(xù)在23℃下攪拌，直至TLC顯示原料消耗完全。在真空中除去溶劑，殘余物用少量乙醚處理，由此結(jié)晶。將固體與飽和NaHCO3溶液攪拌，過(guò)濾，用H2O和乙醚或乙醚/己烷混合物洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，如果必要的話從THF/CH2Cl2/乙醚/己烷中結(jié)晶純化。
實(shí)施例13-(7-碘-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-碘-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K1)(1.15g，2.3mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(880mg)。
MS(EI)387(M+)；mp198-200℃(分解)實(shí)施例23-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K2)(230mg，0.48mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(135mg)。
MS(EI)361(M+)；mp245℃(分解)實(shí)施例33-(4-氧代-7-對(duì)-甲苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作K，從(2-氨基-4-對(duì)-甲苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G3)(161mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(183mg，0.6mmol)制備。得到淺黃色固體(228mg)。按照通用操作M，將該物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到淺黃色固體(86mg)。
MS(EI)375(M+)；mp236-239℃(分解)實(shí)施例43-[7-(2-氯-苯乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作K，從[2-氨基-4-(2-氯-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G4)(172mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(230mg，0.75mmol，75％純)制備。得到黃色固體(321mg)。按照通用操作M，將該物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到淺黃色固體(148mg)。
MS(EI)395(M+)和397[(M+2)+]；mp239-240℃(分解)實(shí)施例54-(3-氯-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)和6-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J6)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到橙色固體(155mg)。
MS(EI)370(M+)實(shí)施例63-[7-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K3)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色粉末(122mg)。
MS(ISP)368[(M+H)+]；mp236-237℃(分解)實(shí)施例7
3-(4-氧代-7-噻吩-3-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-噻吩-3-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K4)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到米色固體(54mg)。
MS(EI)343(M+)；mp238-243℃(分解)實(shí)施例83-(7-呋喃-2-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-呋喃-2-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K5)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到棕色粉末(73mg)。
MS(EI)327(M+)；mp205-210℃(分解)實(shí)施例93-[7-(4-乙基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作K，從(3-氨基-4’-乙基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G8)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到米色固體(67mg)。
MS(EI)365(M+)；mp225-229℃(分解)實(shí)施例103-(4-氧代-7-苯基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K6)(268mg，0.59mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到白色固體(188mg)。
MS(EI)337(M+)；mp238-240℃(分解)實(shí)施例114-(3-碘-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2-[3-(3-碘-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K7)(871mg，1.5mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(542mg)。
MS(EI)462(M+)；mp227-229℃(分解)實(shí)施例128-苯乙炔基-4-吡啶-4-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)和2，2-二甲基-6-吡啶-4-基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J9)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到棕色固體(50mg)。
MS(EI)337(M+)；mp198-200℃(分解)實(shí)施例133-[7-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作K，從(3-氨基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G10)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到淺綠色粉末(30mg)。
MS(EI)367(M+)實(shí)施例143-(7-呋喃-3-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-呋喃-3-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K9)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色粉末(73mg)。
MS(EI)327(M+)；mp228-233℃(分解)實(shí)施例153-[7-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作K，從(3-氨基-4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G12)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到黃色粉末(79mg)。
MS(EI)371(M+)；mp244-250℃(分解)實(shí)施例163-[7-(4-氯-苯乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-氯-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G13)(187mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(184mg，0.6mmol)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)(234mg)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到淺黃色粉末(93mg)。
MS(EI)395(M+)和397[(M+2)+]；mp237-240℃(分解)實(shí)施例178-苯基-4-噻吩-2-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G9)(69mg，0.243mmol)和2，2-二甲基-6-噻吩-2-基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J1)(54mg，0.257mmol)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到棕色固體(46mg)。
MS(ISP)319[(M+H)+]實(shí)施例188-苯乙炔基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)和2，2-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J8)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到黃色固體(157mg)。
MS(EI)404(M+)實(shí)施例194-(3-氯-苯基)-8-苯基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G9)(284mg，1.0mmol)和6-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J6)(358mg，1.2mmol)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)(339mg)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到黃色固體(188mg)。
MS(EI)346(M+)和348[(M+2)+]；mp208℃(分解)實(shí)施例203-(7-萘-1-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-萘-1-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K10)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色粉末(41mg)。
MS(ISP)388[(M+H)+]；mp240-245℃(分解)實(shí)施例213-(4-氧代-7-噻唑-2-基乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-噻唑-2-基乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K11)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(36mg)。
MS(EI)368(M+)；mp230℃(分解)實(shí)施例223-(4-氧代-7-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作K，從(3-氨基-4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G16)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到白色固體(76mg)。
MS(ISP)352[(M+H)+]；mp242-245℃(分解)實(shí)施例234-(3-氯-噻吩-2-基)-8-吡啶-2-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-吡啶-2-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K12)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色粉末(51mg)。
MS(EI)353(M+)；mp220-225℃(分解)實(shí)施例243-(4-氧代-7-噻吩-2-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作K，從(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G18)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到淺黃色固體(108mg)。
MS(EI)343(M+)；mp＞250℃(分解)實(shí)施例258-碘-4-噻吩-2-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(2-氨基-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G1)和2，2-二甲基-6-噻吩-2-基-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J1)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到黃色固體(30mg)。
MS(EI)368(M+)；mp＞260℃(分解)實(shí)施例263-(4-氧代-7-吡啶-2-基乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作K，從(2-氨基-4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G19)(124mg，0.4mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)(147mg，0.48mmol)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)(199mg)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到黃色固體(124mg)。
MS(EI)362(M+)；mp229-231℃(分解)實(shí)施例274-(3-甲氧基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)和2，2-二甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J11)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到淺黃色固體(131mg)。
MS(EI)366(M+)實(shí)施例283-(4-氧代-7-吡啶-2-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-吡啶-2-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K13)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到棕色粉末(29mg)。
MS(EI)338(M+)；mp243-244℃(分解)實(shí)施例298-苯基-4-噻吩-3-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將[3-(3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酰氨基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K14)(110mg，0.25mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(53mg)。
MS(EI)318(M+)；mp233℃(分解)實(shí)施例303-(4-氧代-7-間-甲苯基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-3’-甲基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K15)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色粉末(145mg)。
MS(ISP)352[(M+H)+]；mp248-251℃(分解)實(shí)施例313-[7-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作K，從(3-氨基-3’，4’-二氯-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G21)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到淺黃色固體(150mg)。
MS(EI)405(M+)；mp252-255℃(分解)實(shí)施例328-苯基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(3-氨基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G9)(284mg，1.0mmol)和2，2-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-酮(實(shí)施例J5)(408mg，1.2mmol)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)(392mg)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到黃色固體(238mg)。
MS(EI)380(M+)；mp210℃(分解)實(shí)施例333-[7-(2-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氯-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G22)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到白色粉末(43mg)。
MS(ISP)372[(M+H)+]；mp240-244℃(分解)實(shí)施例344-(3-氯-噻吩-2-基)-8-鄰-甲苯基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{3-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-甲基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K16)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色粉末(60mg)。
MS(ISP)366(M+)和368[(M+2)+]；mp247-248℃(分解)實(shí)施例358-苯甲?；?4-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-苯甲?；?2-[3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K17)(193mg，0.39mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(93mg)。
MS(EI)374(M+)和376[(M+2)+]；mp199-202℃(分解)實(shí)施例363-(7-苯甲酰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{4-苯甲?；?2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K18)(263mg，0.54mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到橙色固體(77mg)。
MS(EI)365(M+)；mp207℃(分解)實(shí)施例378-苯甲酰基-4-噻吩-2-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將[4-苯甲酰基-2-(3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酰氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K19)(54mg，0.12mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(8mg)。
MS(EI)346(M+)實(shí)施例384-(3-氯-噻吩-2-基)-8-苯基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{3-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K20)(100mg，0.21mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(93mg)。
MS(EI)352(M+)和354[(M+2)+]；mp228℃(分解)
實(shí)施例393-[7-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K21)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色粉末(118mg)。
MS(ISP)368[(M+H)+]；mp240-243℃(分解)實(shí)施例403-(4-氧代-7-吡啶-3-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作K，從(2-氨基-4-吡啶-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G26)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到米色粉末(161mg)。
MS(EI)338(M+)；mp210-214℃(分解)實(shí)施例418-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-4-噻吩-2-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將[5-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-2-(3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酰氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K22)(127mg，0.28mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(57mg)。
MS(ISP)336[(M+H)+]；mp＞250℃實(shí)施例428-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-2-[3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K23)(198mg，0.33mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(49mg)。
MS(ISP)488[(M+H)+]；mp195℃(分解)
實(shí)施例433-[4-氧代-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K24)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色粉末(23mg)。
MS(EI)421(M+)；mp237-241℃(分解)實(shí)施例443-(4-氧代-7-吡啶-4-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作K，從(2-氨基-4-吡啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G28)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到紅-棕色固體(25mg)。
MS(EI)338(M+)；mp＞200℃(分解)實(shí)施例453-[7-(1-苯磺?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈在23℃下在THF(2ml)中，從3-[4-氧代-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(按照通用操作M，將4-{4-叔丁氧羰基氨基-3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例K25)(690mg，1.23mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到棕色固體(309mg))(56mg，0.164mmol)和苯磺酰氯(0.164mmol)制備。得到棕色固體(40mg)。
MS(ISP)483[(M+H)+]；mp92-95℃(分解)實(shí)施例463-[7-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈在23℃下在THF(3ml)中，從3-[4-氧代-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(按照通用操作M，將4-{4-叔丁氧羰基氨基-3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例K25)(690mg，1.23mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到棕色固體(309mg))(60mg，0.175mmol)、甲磺酰氯(0.014ml，0.175mmol)和Et3N(0.025ml，0.175mmol)制備。得到橙色固體(35mg)。
MS(ISP)421[(M+H)+]；mp211-213℃(分解)實(shí)施例473-[7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈在23℃下在THF(3ml)中，從3-[4-氧代-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(按照通用操作M，將4-{4-叔丁氧羰基氨基-3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例K25)(690mg，1.23mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到棕色固體(309mg))(54mg，0.158mmol)和Ac2O(0.017ml，0.173mmol)制備。得到橙色固體(65mg)。
MS(EI)384(M+)；mp220-222℃(分解)實(shí)施例488-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-4-(3-氯-噻吩-2-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-2-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K26)(172mg，0.3mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(38mg)。
MS(ISP)460[(M+H)+]；mp213-215℃(分解)實(shí)施例493-[7-(4-甲氧基-苯乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作F，從3-(7-碘-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈(實(shí)施例1)(290mg，0.75mmol)和4-甲氧基-苯乙炔(350mg，1.57mmol)制備。得到淺黃色固體(172mg)。
MS(EI)391(M+)；mp234-235℃(分解)實(shí)施例503-(4-氧代-7-噻吩-2-基乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作F，從3-(7-碘-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈(實(shí)施例50)(185mg，0.48mmol)和2-乙炔基噻吩(78mg，0.72mmol)(按照J(rèn).Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)1982，47，2201-2204，從2-噻吩甲醛制備)制備。得到淺黃色固體(146mg)。
MS(EI)367(M+)；mp235-238℃(分解)實(shí)施例513-[7-(2，3-二氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，3’-二氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K8)(35mg，0.07mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到灰色固體(23mg)。
MS(ISP)374[(M+H)+]；mp240℃實(shí)施例524-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K27)(170mg，0.33mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到棕色固體(64mg)。
MS(EI)402(M+)；mp193-196℃實(shí)施例533-(7-苯并呋喃-2-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{4-苯并呋喃-2-基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K28)(255mg，0.51mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(260mg)。
MS(EI)377(M+)；mp＞250℃實(shí)施例543-(7-聯(lián)苯-4-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K29)(135mg，0.25mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(100mg)。
MS(EI)413(M+)；mp251-253℃實(shí)施例553-[4-氧代-7-(4-三氟甲氧基-苯乙炔基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-(4-三氟甲氧基-苯乙炔基)-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K30)(170mg，0.3mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到米色固體(112mg)。
MS(EI)445(M+)；mp239-241℃實(shí)施例564-(3-硝基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2-[3-(3-硝基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K31)(970mg，1.94mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(631mg)。
MS(EI)381(M+)；mp228-229℃實(shí)施例573-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K32)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到橙色固體(141mg)。
MS(EI)355(M+)實(shí)施例588-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K33)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到米色固體(89mg)。
MS(EI)420(M+)；mp216-218℃實(shí)施例594-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K34)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(125mg)。
MS(EI)378(M+)；mp201-205℃實(shí)施例608-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K35)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到橙色固體(261mg)。
MS(EI)396(M+)實(shí)施例614-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(3-氨基-4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K36)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(100mg)。
MS(EI)408(M+)；mp207-208℃實(shí)施例62
8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K37)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(156mg)。
MS(EI)421(M+)；mp217-218℃實(shí)施例638-(2-氟-苯乙炔基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-(2-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K38)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(99mg)。
MS(EI)420(M+)；mp201-203℃實(shí)施例648-(4-氟-苯基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4’-氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K39)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(115mg)。
MS(EI)397(M+)；mp241-245℃實(shí)施例653-[7-(4-氰基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{4’-氰基-3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K40)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(102mg)。
MS(EI)362(M+)；mp240℃(分解)實(shí)施例664-[2-(3-咪唑-1-基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-7-基]-芐腈按照通用操作M，將{4’-氰基-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K41)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(128mg)。
MS(EI)403(M+)；mp209-213℃(分解)實(shí)施例678-(4-氟-苯基)-4-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4’-氟-3-[3-(3-硝基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K42)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(719mg)。
MS(ISP)376[(M+H)+]；mp220-226℃(分解)實(shí)施例688-(4-氟-苯乙炔基)-4-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K43)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(189mg)。
MS(ISP)422[(M+H)+]；mp206℃(分解)實(shí)施例698-(4-氟-苯基)-4-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K43)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(209mg)。
MS(ISP)398[(M+H)+]；mp213℃(分解)實(shí)施例704-(3-氨基-苯基)-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作G(方法a)，將8-(4-氟-苯基)-4-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例67)用阮內(nèi)鎳催化氫化進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(16mg)。
MS(ISP)346[(M+H)+]；mp210-217℃(分解)實(shí)施例718-(2-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K45)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(176mg)。
MS(ISP)397[(M+H)+]；mp179-182℃實(shí)施例72N-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-乙酰胺在80℃下在HOAc中，將4-(3-氨基-苯基)-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例70)用Ac2O處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(9mg)。
MS(EI)387(M+)實(shí)施例73N-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-甲磺酰胺在23℃下在THF中，將4-(3-氨基-苯基)-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例70)用甲磺酰氯和Et3N處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(24mg)。
MS(ISP)424[(M+H)+]；mp232-235℃實(shí)施例748-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K46)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(75mg)。
MS(ISP)486[(M+H)+]；mp225-231℃實(shí)施例754-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作G(方法a)，將8-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例74)用阮內(nèi)鎳催化氫化進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(17mg)。
MS(ISP)396[(M+H)+]實(shí)施例768-(4-氟-苯基)-4-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(4’-氟-3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K47)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(196mg)。
MS(EI)410(M+)；mp215℃實(shí)施例778-(2-氟-苯基)-4-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K48)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(32mg)。
MS(EI)397(M+)實(shí)施例788-(4-氟-苯乙炔基)-4-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(4-(4-氟-苯乙炔基)-2-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K49)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(122mg)。
MS(EI)434(M+)；mp210℃
實(shí)施例798-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-甲基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K50)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到米色固體(82mg)。
MS(EI)410(M+)；mp170-172℃實(shí)施例808-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-甲氧基甲氧基-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K51)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(13mg)。
MS(ISP)413[(M+H)+]；mp220℃實(shí)施例818-(2-氟-苯基)-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(2’-氟-3-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K52)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(174mg)。
MS(ISP)411[(M+H)+]；mp187℃實(shí)施例828-(4-氟-苯基)-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(4’-氟-3-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K53)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(178mg)。
MS(ISP)411[(M+H)+]；mp227℃實(shí)施例83
2-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-噻吩-3-甲腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K54)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到橙色固體(209mg)。
MS(EI)361(M+)；mp239-240℃實(shí)施例842-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-噻吩-3-甲腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K55)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(258mg)。
MS(EI)361(M+)；mp238-240℃實(shí)施例858-(4-氟-苯基)-4-(3-四唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4’-氟-3-[3-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K56)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(54mg)。
MS(EI)398(M+)實(shí)施例863-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K57)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(128mg)。
MS(EI)355(M+)實(shí)施例878-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-四唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G33)和3-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例H15)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到米色粉末(5.5mg)。
MS(EI)422(M+)實(shí)施例888-(2-氟-苯基)-4-(3-四唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’-氟-3-[3-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K58)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(31mg)。
MS(EI)398(M+)；mp179-180℃實(shí)施例894-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(3-{3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K59)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(54mg)。
MS(EI)424(M+)；mp188℃實(shí)施例904-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(2-{3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K60)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(57mg)。
MS(EI)430(M+)；mp134℃(分解)實(shí)施例914-(3-氯-噻吩-2-基)-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{3-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K61)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(232mg)。
MS(EI)370(M+)；mp255-256℃實(shí)施例923-[7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作K，從(3-氨基-2’-氟-6’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G44)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯-4-基)-芐腈(實(shí)施例J4)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到白色固體(47mg)。
MS(EI)385(M+)實(shí)施例938-(2-氟-苯基)-4-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’-氟-3-[3-(3-硝基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K62)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(62mg)。
MS(EI)375(M+)實(shí)施例944-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-甲腈按照通用操作M，將{3-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K63)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到橙色固體(23mg)。
MS(EI)356(M+)實(shí)施例954-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-甲腈按照通用操作M，將{3-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K64)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到綠色固體(40mg)。
MS(EI)356(M+)實(shí)施例963-[7-(3-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-3’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K65)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(57mg)。
MS(EI)355(M+)；mp232-235℃實(shí)施例978-(3-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{3’-氟-3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K66)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(69mg)。
MS(EI)396(M+)；mp200-201℃實(shí)施例984-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-吡啶-2-甲腈按照通用操作M，將{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K67)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(10mg)。
MS(EI)362(M+)實(shí)施例998-(2-氟-苯基)-4-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’-氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K68)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(79mg)。
MS(EI)397(M+)；mp198℃實(shí)施例1005-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-噻吩-2-甲腈按照通用操作M，將{3-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K69)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(263mg)。
MS(EI)361(M+)；mp＞250℃實(shí)施例1014-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-8-(2-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(3-{3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K70)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(92mg)。
MS(EI)424(M+)；mp92℃實(shí)施例1028-(2-氟-苯基)-4-[3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(2’-氟-3-{3-[3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K71)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(100mg)。
MS(EI)472(M+)；mp189-190℃實(shí)施例1034-氟-3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(5-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K72)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(92mg)。
MS(EI)373(M+)；mp239℃實(shí)施例1044-[7-(2，4-二氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-甲腈按照通用操作M，將{3-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K73)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(24mg)。
MS(ISP)375[(M+H)+]；mp250-253℃實(shí)施例1054-(7-異丙基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-吡啶-2-甲腈按照通用操作M，將{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-異丙基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K74)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(33mg)。
MS(ISP)305[(M+H)+]；mp173-178℃實(shí)施例1068-(2-氟-苯基)-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(2’-氟-3-{3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K75)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(75mg)。
MS(ISP)418[(M+H)+]；mp229℃實(shí)施例1078-(4-氟-苯基)-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(4’-氟-3-{3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K76)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(101mg)。
MS(ISP)418[(M+H)+]；mp229℃實(shí)施例1083-(4-氧代-7-苯乙基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作G(方法a)，將3-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈(實(shí)施例2)用Pd/C催化氫化進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(156mg)。
MS(EI)365(M+)；mp212-214℃實(shí)施例1093-(4-氧代-7-苯乙烯基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作G(方法a)，在10當(dāng)量環(huán)己烯的存在下將3-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈(實(shí)施例2)用林德樂(lè)催化劑催化氫化進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(159mg)。
MS(EI)363(M+)；mp185-188℃實(shí)施例1108-(2-氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’-氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K77)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(100mg)。
MS(EI)397(M+)；mp209-212℃實(shí)施例1113-(7-環(huán)丙基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-環(huán)丙基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K78)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(44mg)。
MS(ISP)302[(M+H)+]；mp204-209℃實(shí)施例1124-(7-環(huán)丙基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-吡啶-2-甲腈按照通用操作M，將{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-環(huán)丙基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K79)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(88mg)。
MS(ISP)303[(M+H)+]；mp227-230℃實(shí)施例1138-環(huán)丙基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-環(huán)丙基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K80)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(41mg)。
MS(ISP)303[(M+H)+]；mp198-200℃實(shí)施例1148-(4-氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’-氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K81)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(29mg)。
MS(EI)397(M+)；mp218-220℃實(shí)施例1158-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K82)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(53mg)。
MS(EI)421(M+)；mp246-248℃實(shí)施例1168-(4-氟-苯基)-4-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{4’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K83)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(64mg)。
MS(ISP)404[(M+H)+]；mp214℃實(shí)施例1178-(4-氟-苯基)-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(4’-氟-3-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K84)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(33mg)。
MS(EI)411(M+)；mp＞250℃實(shí)施例1183-[7-(2，4-二氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K85)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(37mg)。
MS(ISP)374[(M+H)+]實(shí)施例1193-(7-異丙基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-異丙基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K86)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃白色固體(25mg)。
MS(ISP)304[(M+H)+]實(shí)施例1208-(4-氟-苯基)-4-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(4’-氟-3-{3-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K87)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(104mg)。
MS(ISP)443[(M+H)+]實(shí)施例1218-異丙基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(4-異丙基-2-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K88)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(94mg)。
MS(ISP)359[(M+H)+]實(shí)施例1228-(2，4-二氟-苯基)-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(2’，4’-二氟-3-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K89)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(71mg)。
MS(ISP)429[(M+H)+]實(shí)施例1238-(2，4-二氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’，4’-二氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K90)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺棕色固體(78mg)。
MS(ISP)416[(M+H)+]實(shí)施例1248-(2-氟-苯基)-4-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K91)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(46mg)。
MS(ISP)404[(M+H)+]；mp194-197℃實(shí)施例1253-[7-(2，5-二氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，5’-二氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K92)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(49mg)。
MS(EI)373(M+)；mp247℃實(shí)施例1268-(2，5-二氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’，5’-二氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K93)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(67mg)。
MS(EI)415(M+)；mp231℃實(shí)施例1278-(2-氟-苯基)-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將(2’-氟-3-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K94)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(100mg)。
MS(EI)411(M+)；mp222-224℃實(shí)施例1287-甲基-4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作K，從(2-氨基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G2)(620mg，2.0mmol)和3-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例H21)(1.26g，4.2mmol)制備。按照通用操作M，將所得物質(zhì)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行去保護(hù)和環(huán)化。得到淺黃色固體(81mg)。
MS(ISP)417.2[(M+H)+]；mp202-205℃實(shí)施例1298-(2，3-二氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作M，將{2’，3’-二氟-3-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-聯(lián)苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K95)(118mg，0.22mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(74mg)。
mp230℃實(shí)施例1303-[7-(2，4-二氟-苯乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-(2，4-二氟-苯乙炔基)-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K96)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(87mg)。
MS(EI)397(M+)；mp240-246℃實(shí)施例1313-[7-(2-氟-苯乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將[2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-(2-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K97)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃色固體(82mg)。
MS(EI)379(M+)；mp213-214℃實(shí)施例1328-苯乙炔基-4-(3-三甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作F，從4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(231mg，0.5mmol)和三甲代甲硅烷基乙炔(0.4ml，1.0mmol)制備。得到淺棕色固體(102mg)。
MS(EI)432(M+)；mp169-171℃(分解)實(shí)施例1334-(3-乙炔基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮在23℃下在MeOH(3ml)和THF(0.5ml)中，將8-苯乙炔基-4-(3-三甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例132)(63mg，0.146mmol)用1N NaOH(3滴)處理進(jìn)行制備。得到棕色固體(31mg)。
MS(ISP)361[(M+H)+]；mp＞250℃(分解)實(shí)施例1343-[7-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作F，從4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(194mg，0.5mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(105mg，1.25mmol)制備。得到黃色固體(147mg)。
MS(EI)343(M+)；mp243℃實(shí)施例1353-[7-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作F，從4-(3-碘-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(308mg，0.80mmol)和1-乙炔基-1-環(huán)己醇(248mg，2.00mmol)制備。得到米色固體(262mg)。
MS(ISP)384[(M+H)+]；mp196℃實(shí)施例1363-(7-環(huán)己-1-烯基乙炔基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈按照通用操作M，將3-[7-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例135)(50mg，0.13mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(22mg)。
MS(EI)365(M+)；mp228℃實(shí)施例1373-[7-(3-甲基-丁-3-烯-1-炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將3-[7-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例134)(50mg，0.15mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到沙樣固體(33mg)。
MS(ISP)326[(M+H)+]；mp231℃實(shí)施例1383-[7-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將3-[7-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(按照通用操作F，從4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(387mg，1.0mmol)和4-乙炔基-四氫-吡喃-4-醇[CAS-No.57385-16-7](315mg，2.5mmol)制備。得到黃色固體(296mg))(50mg，0.13mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到淺黃色固體(16mg)。
MS(EI)367(M+)；mp238℃實(shí)施例1394-[2-(3-氰基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-7-基乙炔基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照通用操作F，從4-(3-碘-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(1.16g，3.0mmol)和4-乙炔基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯[CAS-No.177984-28-0](0.93g，4.5mmol)制備。得到黃色固體(620mg)。
MS(ISP)467[(M+H)+]；mp239℃實(shí)施例1403-[4-氧代-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基乙炔基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將4-[2-(3-氰基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-7-基乙炔基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例139)(573mg，1.13mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到黃白色固體(434mg)。
MS(ISP)367[(M+H)+]；mp184℃實(shí)施例1413-[7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈在23℃下在THF(3ml)中，將3-[4-氧代-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基乙炔基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例140)(55mg，0.15mmol)用Ac2O(0.017ml，0.165mmol)處理1小時(shí)進(jìn)行制備。得到沙樣固體(59mg)。
MS(ISP)409[(M+H)+]；mp203℃實(shí)施例1423-[7-(1-甲磺?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈在23℃下在THF(3ml)中，將3-[4-氧代-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基乙炔基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例140)(55mg，0.15mmol)用甲磺酰氯(0.012ml，0.15mmol)和Et3N(0.021ml，0.15mmol)處理23小時(shí)進(jìn)行制備。得到黃色固體(38mg)。
MS(EI)444(M+)；mp235℃實(shí)施例1433-{7-[1-(2，2-二甲基-丙?；?-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基乙炔基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基}-芐腈在23℃下在THF(3ml)中，將3-[4-氧代-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基乙炔基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例140)(55mg，0.15mmol)用新戊酰氯(0.02ml，0.165mmol)和Et3N(0.021ml，0.15mmol)處理19小時(shí)進(jìn)行制備。得到沙樣固體(26mg)。
MS(ISP)451[(M+H)+]；mp219℃
實(shí)施例1443-[4-氧代-7-(3-氧代-環(huán)己-1-烯基乙炔基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作F，從4-(3-碘-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(500mg，1.29mmol)和3-乙炔基-環(huán)己-2-烯酮[CAS-No.124267-26-1](310mg，2.58mmol)制備。得到黃色固體(346mg)。
MS(EI)379(M+)；mp110℃實(shí)施例1453-[7-(4-氟-苯乙炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈按照通用操作M，將[2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例K98)(307mg，0.62mmol)在CH2Cl2中用TFA處理進(jìn)行制備。得到蛋殼樣固體(146mg)。
MS(EI)379(M+)；mp245-246℃下列實(shí)施例涉及在仲胺存在下的、鈀催化的4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮的羰基化作用，直接生成對(duì)應(yīng)的酰胺，如合成流程H所示。
通用操作N通過(guò)Pd-催化的4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮的羰基化胺化作用制備4-[3-(氨基-4-羰基)-苯基]-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮。
將4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(1.0mmol)、仲胺(5.0mmol)、PPh3(6mol％)或dppp(3mol％)、Pd(OAc)2(3mol％)與Et3N(2.0mmol)的DMF(4ml)溶液在23℃和CO-氣氛下攪拌，直至TLC顯示碘化物消耗完全。用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，留下棕色的油，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1464-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作N，從4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(471mg，1.02mmol)和嗎啉(0.44ml，5.09mmol)制備。得到淺黃色固體(324mg)。
MS(ISP)450[(M+H)+]；mp142-145℃(分解)實(shí)施例1474-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照通用操作N，從4-(3-碘-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(231mg，0.5mmol)和N-甲基哌嗪(0.28ml，2.5mmol)制備。得到淺黃色固體(65mg)。
MS(ISP)463[(M+H)+]；mp168-172℃(分解)實(shí)施例1483-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-苯甲酰胺按照通用操作N，從4-(3-碘-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(實(shí)施例11)(231mg，0.5mmol)和六甲基二硅氮烷(0.52ml，2.5mmol)制備。得到黃色固體(104mg)。
MS(EI)379(M+)；mp＞250℃(分解)實(shí)施例1493-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-硫代苯甲酰胺按照Pen-Yuan Lin等，Synthesis(合成)1992，1219，制備(4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)硫代苯甲酰胺在23℃下，向六甲基二硅硫烷(1.45g，8.0mmol)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(8ml)溶液中加入甲醇鈉(0.31g，6.8mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然后將所生成的藍(lán)色溶液加入到3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例57)(1.42g，4mmol)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(12ml)溶液中。將混合物在23℃下攪拌3小時(shí)，然后倒在水(100ml)中。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾分離沉淀，用乙酸乙酯(50ml)研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.38g)。
MS(ISN)387.9[(M-H)-]；mp267-270℃(分解)實(shí)施例1503-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-硫代苯甲酰胺按照與實(shí)施例149所述操作相似的方式處理3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例86)(0.53g)，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯研制后，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.46g)。
MS(ISN)387.9[(M-H)-]；mp232-234℃(分解)實(shí)施例1514-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-硫代羧酸酰胺按照與實(shí)施例149所述操作相似的方式處理實(shí)施例94(0.36g)，粗產(chǎn)物用丙酮研制后，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.33g)。
MS(ISN)388.9[(M-H)-]；mp280-283℃(分解)實(shí)施例1528-(4-氟-苯基)-4-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮向3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-硫代苯甲酰胺(實(shí)施例149)(97mg，0.25mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入氯丙酮(0.1ml，1.25mmol)，將混合物在回流下加熱。加熱1小時(shí)和5小時(shí)后加入更多的氯丙酮(0.1ml，1.25mmol 2次)。20小時(shí)后，將混合物冷卻至0℃，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾分離標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(61mg)。
MS(ISP)428.4[(M+H)+]；mp259-261℃(分解)
實(shí)施例1532-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸乙酯將3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-硫代苯甲酰胺(實(shí)施例149)(39mg，0.1mmol)與溴丙酮酸乙酯(29mg，0.15mmol)在乙醇(0.5ml)中的混合物在回流下加熱7小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾分離標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(29mg)。
MS(ISN)484.2[(M-H)-]；mp236-238℃(分解)實(shí)施例1542-{3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸乙酯按照與實(shí)施例153所述操作相似的方式處理3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-硫代苯甲酰胺(實(shí)施例150)(0.24g)。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.29g)。
MS(ISP)503.4[(M+NH4)+]；mp172-175℃實(shí)施例1552-{4-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-羧酸乙酯按照與實(shí)施例153所述操作相似的方式處理4-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-硫代羧酸酰胺(實(shí)施例151)(160mg)。冷卻后的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)作為洗脫劑，純化產(chǎn)物用二氯甲烷/二乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(40mg)。
MS(ISN)485.1[(M-H)-]；mp238-240℃(分解)實(shí)施例1568-(4-氟-苯基)-4-[3-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮向2-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸乙酯(實(shí)施例153)(110mg，0.23mmol)的THF(7ml)溶液中加入3.5M二氫合-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液(0.66ml，2.3mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌15分鐘，然后倒在冰冷的10％含水乙酸中。混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層連續(xù)用H2O、飽和Na2CO3溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(48mg)。
MS(ISN)442.1[(M-H)-]；mp235-239℃(分解)實(shí)施例1578-(2-氟-苯基)-4-[3-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照與實(shí)施例156所述操作相似的方式處理2-{3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸乙酯(實(shí)施例154)(97mg)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(30mg)。
MS(ISN)442.1[(M-H)-]；mp238-244℃(分解)實(shí)施例1588-(4-氟-苯基)-4-[2-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-吡啶-4-基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照與實(shí)施例156所述操作相似的方式處理2-{4-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-羧酸乙酯(實(shí)施例155)(84mg)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)和乙酸乙酯作為洗脫劑，純化產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(16mg)。
MS(ISP)445.2[(M+H)+]；mp225-229℃實(shí)施例1592-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸向2-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸乙酯(實(shí)施例153)(49mg，0.1mmol)在MeOH(1ml)與DMSO(1.5ml)的混合物中的溶液中加入2N KOH(1ml，2mmol)。將混合物在23℃下攪拌0.5小時(shí)，然后在乙酸乙酯與H2O之間分配。加入3N HCl設(shè)置含水相的pH為3，然后在冰浴中攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，用EtOH/Et2O(1/1)研制，干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(25mg)。
MS(ISN)456.4[(M-H)-]；mp286-290℃(分解)實(shí)施例1602-{3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸按照與實(shí)施例159所述操作相似的方式處理2-{3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸乙酯(實(shí)施例154)(97mg)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(60mg)。
MS(ISN)456.2[(M-H)-]；mp261-263℃(分解)實(shí)施例1612-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺將2-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸乙酯(實(shí)施例153)(49mg，0.1mmol)的2-氨基-乙醇溶液加熱至40℃達(dá)40分鐘。使冷卻后的溶液在乙酸乙酯與H2O之間分配，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(21mg)。
MS(ISP)518.3[(M+NH4)+]；mp238-245℃實(shí)施例1622-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-4-甲基-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺將3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-硫代苯甲酰胺(實(shí)施例149)(78mg，0.2mmol)與4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(164mg，1.0mmol)在乙醇(4ml)中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾分離晶體，隨后懸浮在2-氨基-乙醇(4ml)中。將混合物在70℃下攪拌4小時(shí)，冷卻至23℃，在乙酸乙酯與H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)，殘余物用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(37mg)。
MS(ISP)515.3[(M+H)+]；mp248-251℃(分解)實(shí)施例1633-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯甲酸向3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例57)(355mg，1mmol)的EtOH(2ml)懸液中加入2NKOH(5ml)。將混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后冷卻至23℃，在乙酸乙酯與H2O之間分配。加入3N HCl設(shè)置含水相的pH為3，有沉淀生成。將混合物在冰浴中攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾收集晶狀固體，用乙酸乙酯研制，干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(218mg)。
MS(ISN)373.3[(M-H)-]；mp290-296℃(分解)*實(shí)施例1644-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-羧酸按照與實(shí)施例163所述操作相似的方式處理4-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-甲腈(實(shí)施例94)(356mg)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與H2O之間分配，加入3N HCl設(shè)置含水相的pH為3，有沉淀生成?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物用EtOH研制，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(190mg)。
MS(ISN)374.2[(M-H)-]；mp211-213℃(分解)實(shí)施例1658-(4-氟-苯基)-4-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮將3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯甲酰肼(原料8a-2)(58mg，0.15mmol)與乙酰亞胺酸乙酯鹽酸鹽(74mg，0.6mmol)在吡啶(0.6ml)中的混合物加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，用H2O(30ml)稀釋，攪拌20分鐘。過(guò)濾收集沉淀，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)作為洗脫劑。純化產(chǎn)物從Et2O/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(28mg)。
MS(ISP)430.3[(M+NH4)+]；mp254-256℃(分解)原料8a-13-[7-(3-氟甲基-苯基)-8-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯甲酸烯丙酯向3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯甲酸(實(shí)施例163)(749mg，2mmol)與1，1，3，3-四甲基胍(230mg，2mmol)的DMSO(24ml)溶液中加入烯丙基溴(242mg，2mmol)，將混合物在23℃下攪拌2.5小時(shí)。加入H2O(100ml)，繼續(xù)攪拌20分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用乙酸乙酯/Et2O(1∶1)研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(705mg)。
MS(ISP)415.2[(M+H)+]；mp226-228℃原料8a-23-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯甲酰肼向3-[7-(3-氟甲基-苯基)-8-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯甲酸烯丙酯(原料8a-1)(207mg，0.5mmol)的MeOH(3.5ml)懸液中加入水合肼(0.25ml，5mmol)。將混合物在60℃下攪拌15小時(shí)，然后冷卻至23℃，用H2O(35ml)稀釋。過(guò)濾收集沉淀，干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作為洗脫劑。純化產(chǎn)物從Et2O/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(64mg)。
MS(ISN)387.0[(M-H)-]；mp256-258℃(分解)實(shí)施例1664-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮將3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯甲酰肼(原料8a-2)(234mg，0.6mmol)與乙酰亞胺酸乙酯鹽酸鹽(185mg，1.5mmol)在EtOH(12ml)中的混合物在回流下加熱0.5小時(shí)。將混合物冷卻，在乙酸乙酯與H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)，得到無(wú)定形殘余物(261mg)。將該物質(zhì)樣本(92mg)溶于甲胺在EtOH中的33％溶液(3ml)。在23℃下攪拌0.5小時(shí)后，在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物在1，4-二噁烷(5ml)中加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇(4∶1)作為洗脫劑。純化產(chǎn)物用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(26mg)。
MS(ISP)426.4[(M+H)+]；mp238-240℃(分解)實(shí)施例1673-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-N-羥基-芐脒在23℃下，歷經(jīng)6小時(shí)向攪拌著的3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-芐腈(實(shí)施例57)(355mg，1mmol)的EtOH(60ml)懸液中分6部分加入50％羥胺水溶液(3.48ml，60mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，用H2O(100ml)稀釋，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，用水和Et2O洗滌，用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(336mg)。
MS(ISP)389.2[(M+H)+]；mp257-259℃(分解)實(shí)施例1688-(4-氟-苯基)-4-{3-[5-(3-羥基-丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮在23℃下，向攪拌著的3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-N-羥基-芐脒(實(shí)施例167)(78mg，0.2mmol)的EtOH(3ml)懸液中加入氫化鈉(55％油分散系，32mg，0.8mmol)，將混合物在23℃下攪拌5分鐘。加入丁內(nèi)酯(103mg，1.2mmol)，將混合物加熱至70℃達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至23℃，在乙酸乙酯與H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)，殘余物從二氯甲烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(60mg)。
MS(ISP)457.3[(M+H)+]；mp220-222℃實(shí)施例1698-(4-氟-苯基)-4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯基}-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮向冷卻至0℃的3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯甲酸(實(shí)施例163)(262mg，0.7mmol)與1-羥基苯并三唑(130mg，0.84mmol)的CH3CN/DMF(7ml/10ml)溶液中加入EDC(161mg，0.84mmol)，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。加入N-羥基-乙脒(62mg，0.84mmol)，繼續(xù)在23℃下攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與H2O之間分配，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)。在甲苯(30ml)中將殘余物在回流下加熱20小時(shí)。將混合物冷卻，在真空中蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)作為洗脫劑。純化產(chǎn)物用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(49mg)。
MS(ISN)411.2[(M-H)-]；mp266-268℃實(shí)施例1708-(4-氟-苯基)-4-(2-羥基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮將4’-氟-聯(lián)苯-3，4-二胺(將(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)用TFA處理進(jìn)行制備)(121mg，0.6mmol)與4-羥基香豆素(97mmol，0.6mmol)在二甲苯(8ml)中的混合物加熱至130℃達(dá)6小時(shí)。大約1小時(shí)后開(kāi)始生成黃色沉淀。將混合物冷卻至23℃，用乙酸乙酯(8ml)和己烷(8ml)稀釋，繼續(xù)攪拌15分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研制，得到標(biāo)題化合物與異構(gòu)的7-(4-氟-苯基)-4-(2-羥基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮的混合物，為黃色固體(117mg)。
MS(ISP)347.3[(M+H)+]實(shí)施例1714-(3-氯-2，4-二羥基-苯基)-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮按照與實(shí)施例170所述操作相似的方式處理4’-氟-聯(lián)苯-3，4-二胺(將(3-氨基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例G39)用TFA處理進(jìn)行制備)(121mg，0.6mmol)和8-氯-4，8-二羥基香豆素(128mmol，0.6mmol)，得到標(biāo)題化合物與異構(gòu)的4-(3-氯-2，4-二羥基-苯基)-7-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮的混合物，為淺黃色固體(103mg)。
MS(ISN)395.1[(M-H)-]實(shí)施例I按常規(guī)方式制備下列組成的片劑mg/片活性成分 100粉狀乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重250實(shí)施例II按常規(guī)方式制備下列組成的片劑mg/片活性成分 200粉狀乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片重400實(shí)施例III制備下列組成的膠囊劑
mg/膠囊活性成分 50結(jié)晶性乳糖 60微晶纖維素 34滑石 5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量150將粒徑適中的活性成分、結(jié)晶性乳糖和微晶纖維素彼此均勻混合，過(guò)篩，然后混入滑石和硬脂酸鎂。將最終的混合物填充在適當(dāng)大小的硬明膠膠囊內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物 其中X是單鍵或亞乙炔基，其中在X是單鍵的情況下，R1是氫；鹵素；硝基；低級(jí)烷基；鹵代-低級(jí)烷基；烷氧羰基；低級(jí)環(huán)烷基，可選地被氧取代；苯甲?；蛇x地被低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基或鹵素取代；苯基，可選地被鹵素、羥基、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基或氰基取代；苯乙烯基；苯乙基；萘基；聯(lián)苯；苯并呋喃基；或5或6元雜環(huán)，可選地被氧代、芐氧基、苯甲?；⒓谆酋；⒈交酋；蛞阴；〈?；在X是亞乙炔基的情況下，R1是氫；低級(jí)烷基，可選地被羥基取代；鹵代-低級(jí)烷基；低級(jí)環(huán)烷基，可選地被羥基、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基或鹵素取代；低級(jí)環(huán)烯基，可選地被低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、鹵素或氧代取代；低級(jí)鏈烯基；苯基，可選地被鹵素、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代取代；5或6元雜環(huán)，可選地被低級(jí)烷基、鹵素、氧代、芐氧基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、乙酰基、新戊?；?、叔丁氧羰基或叔丁基羰基取代；或苯并呋喃基；R3是苯基；吡啶；噻吩基或噻唑基，它們可選地被鹵素、氰基、硝基、疊氮基、羥基、羧基、嗎啉-4-羰基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、N-羥基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基-乙炔基取代，或者來(lái)自低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷基、4-低級(jí)烷基-哌嗪-1-羰基、低級(jí)烷基氨基羰基，它們可選地被氨基、低級(jí)烷基氨基、酰基氨基、氧代、羥基取代；低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、或可選被酯化或酰胺化的羧基；或5-元芳族雜環(huán)，它可選地被氨基、低級(jí)烷基氨基、酰基氨基、氧代、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、可選被低級(jí)烷基酯化或被最終被羥基取代的低級(jí)烷基氨基酰胺化的羧基、或低級(jí)烷基取代，該低級(jí)烷基可選地被鹵素、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、?；被螂呋〈?，該脒基可選地被低級(jí)烷基、-C(NRR’)＝NR”(其中R、R’和R”是氫或低級(jí)烷基)、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、酰氧基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷氧基-低級(jí)烷基硫烷基、低級(jí)烷基硫烷基、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；㈦炕?、可選被酯化或酰胺化的低級(jí)烷氧基亞氨基、低級(jí)鏈烯基、氧代、氰基、氨基甲酰氧基或氨磺?；〈摪被酋；蛇x地被低級(jí)烷基取代，其條件是如果X是單鍵，R3是吡啶基，那么R1不是氫或甲基；和它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是在間位被下列基團(tuán)取代的苯基氰基；鹵素；或咪唑基，它可選地被低級(jí)烷基取代；或1，3-噻唑基，它可選地被羥基-低級(jí)烷基、羧基或-CO-NH-(CH2)2OH取代；1，3-噁唑基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基，它可選地被低級(jí)烷基取代；四唑基；或異噁唑基，它可選地被低級(jí)烷基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，它是3-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈；4-(3-氯-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-芐腈；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-苯基)-4-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-四唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(2-氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(4-氟-苯基)-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(2，4-二氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(2，3-二氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；8-(2-氟-苯基)-4-[3-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；2-{3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸；2-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-苯基}-4-甲基-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺；和4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮。
4.式I化合物，其中R3是噻吩基，可選地被鹵素、氰基取代；或吡啶基，可選地被鹵素或氰基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，它是8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮；2-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-噻吩-3-甲腈；4-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基)-吡啶-2-甲腈；和4-[7-(2，4-二氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜_-2-基]-吡啶-2-甲腈。
6.一種藥物，含有一種或多種權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙，包括精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。
8.一種制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包含使式III化合物 與式IV或IVa化合物反應(yīng)， 其中R是乙基或丁基，生成式II化合物 隨后經(jīng)歷氨基的去保護(hù)和環(huán)化，得到權(quán)利要求1的式I化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的化合物，總是通過(guò)如權(quán)利要求9所要求保護(hù)的方法或等價(jià)方法制備的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的化合物的用途，用于治療急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙，包括精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5的一種或多種化合物和/或一種或多種它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的用途，用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙，包括精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。
13.如前文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物,其中R
文檔編號(hào)C07D409/14GK1379764SQ00814221
公開(kāi)日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月15日
發(fā)明者G·亞當(dāng), A·阿蘭因, E·格斯啻, V·穆特爾, T·J·沃特林 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司