專利名稱：多晶型的n－[3－[[2－(3,4－二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]－4－硝基苯甲酰胺鹽酸化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物、制備該藥物的方法以及該藥物在醫(yī)療中的用途。
公開號為WO96/13479的國際專利申請公開了式(A)的某些化合物 或其鹽、或其熔劑化物，其特征在于Ar 代表取代或未取代的芳基，其中該任選取代的取代基選自烷基、羥基或烷氧基或，任何兩個取代基，如果與相鄰碳原子連接則與連接它們的碳原子一起可形成稠合的5-6個原子的雜環(huán)，其中所述原子的二或三個是氧或氮；A 代表C1-4亞烷基，其中每個碳原子可被1或2個C1-6烷基取代或不取代；R1代表氫、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基；R2、R3和R4中的一或兩個基團(tuán)代表硝基，其余基團(tuán)代表氫；X 代表-CO-NH-部分；以及Z 代表C2-4正亞烷基，其中每個碳原子可被1或2個C1-6烷基取代或不取代。
WO96/13479中的實施例2公開的是N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺的這種鹽酸化物(此后也稱其為“該鹽酸化物”)，所公開的該鹽酸化物的熔點是141.2℃。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸化物存在著一種新穎的多晶型物，這種晶型物特別適合于大量制備和處理，并且還顯示出具有極好的配制性能。這種新的多晶型物可通過一種特別適合于大規(guī)模制備的有效而經(jīng)濟(jì)并且可重新組配的方法來制備。
該新穎的多晶型物還具有一些有用的藥學(xué)性能而被認(rèn)為是一種具有聯(lián)合III級/IV級抗心律失常性能的有效的抗心律失常藥，因此與單純的III級抗心律失常藥相比改善了藥理學(xué)性能曲線，尤其是顯示出較低的引起或加重心律失常的可能性。該藥對治療房或室的心律失常特別有用。
因此，本發(fā)明提供了一種新的N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸化物的多晶型物(此后也稱其為‘化合物(I)’)，其特征在于(i) 固態(tài)核磁共振譜的化學(xué)位移基本上如表I所示；(ii) X-射線粉末衍射圖基本上如表II所示；和/或(iii)紅外光譜基本上如圖(I)所示。
本發(fā)明包括分離成為純形式或不純形式的化合物(I)，后者混有其它物質(zhì)如該鹽酸化物的已知形式或任何其它物質(zhì)。
優(yōu)選的化合物(I)是純形式的，特別優(yōu)選的是結(jié)晶形式的。
本發(fā)明還提供了制備N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸化物的該新穎多晶型物的方法，其特征在于使N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸化物從乙腈中結(jié)晶，然后將該乙腈從結(jié)晶產(chǎn)物中除去。
除去乙腈的方法優(yōu)選的是通過干燥，以真空干燥為宜。
該結(jié)晶物優(yōu)選的是在高溫下干燥，例如在60℃下長期干燥，通常大于12小時，如36小時。
結(jié)晶或任何再結(jié)晶一般在低于室溫下進(jìn)行，適宜的是在室溫下進(jìn)行。
適宜的是將該鹽酸化物熔解在高溫(例如該溶劑的回流溫度)的乙腈中。然后，一般是將該溶劑冷卻到室溫來引發(fā)結(jié)晶。
在該方法的一種優(yōu)選實施方式中，從該鹽酸化物在高溫(例如60℃)下的乙腈溶液中制備化合物(I)，將該產(chǎn)物冷卻結(jié)晶，然后將所得產(chǎn)物在60℃下真空干燥?；衔?I)的純化也是用這個上述的這一方法通過化合物(I)的重結(jié)晶來進(jìn)行的。
該鹽酸化物是根據(jù)已知的方法制備的，如WO96/13479所公開的方法。WO96/13479的公開內(nèi)容在此引用作為參考文獻(xiàn)。
這里用的“心臟節(jié)律失?！笔桥c心臟跳動的正常節(jié)律改變有關(guān)的一種病，包括但不限于竇性心律失常、早博、心傳導(dǎo)阻滯、纖顫、撲動、心動過速、陣發(fā)性心動過速和心室早收縮。
如上所述，本發(fā)明的化合物具有有效的醫(yī)療性能，因此本發(fā)明提供了用作治療活性物質(zhì)的化合物(I)。
更具體說，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防節(jié)律失常，特別是如心臟節(jié)律失常以及局部缺血性的節(jié)律失常。
化合物(I)可以單用其本身或優(yōu)選也可作為含有藥用可接受鹽的藥物組合物使用。
因此，本發(fā)明還提供了一種含有化合物(I)和其藥用可接受的鹽的藥物組合物。
化合物(I)通常以單位劑型用藥。
治療上述疾病有效的用量取決于各種因素，例如所選化合物(I)的療效、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、以及被治療的哺乳動物的體重。但單位劑量一般含0.1-500mg(如2-50mg)本發(fā)明化合物。單位劑量給藥每天一次或幾次，例如一天2、3、4、5或6次，比較常用的是一天2-4次。這樣，每天總劑量范圍通常為70kg體重成年人0.1-2500mg；更通常為1-1000mg，例如1-200mg，這樣的用量范圍大約相當(dāng)于0.02-3mg/kg/天，例如0.15-2mg/kg/天。
按上述的劑量范圍用藥，本發(fā)明的化合物沒有毒理學(xué)的副作用。
在這樣的治療中，服用該活性化合物的途徑可以是口服、腸胃外給藥或局部給藥。這些用途中的本發(fā)明化合物一般采用與人用或獸用制藥載體、稀釋劑和/或賦型劑結(jié)合的藥物組合物形式，當(dāng)然，該組合物的恰當(dāng)形式要根據(jù)用藥的方式確定。
通過混合制備的并適合于口服、腸胃外或局部給藥的藥物組合物其劑型可以是片劑、口服液體制劑、粉劑、錠劑、軟錠劑、可再配的粉劑、注射和灌注的溶液或混懸液、栓劑和經(jīng)皮組件?？煽诜慕M合物是優(yōu)選的，特別是具有形狀的口服組合物，因為它們通常便于使用。
口服的片劑和膠囊通常是單位劑量的，并含有常用的賦型劑如粘結(jié)劑、填料、稀釋劑、成片劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑。這些片劑可以按本領(lǐng)域已知的方法包衣。
適合使用的填料包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羥基乙酸淀粉鈉。合適的潤滑劑例如包括硬脂酸鎂。合適的用藥可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以用共混、填充、制片等常用方法制備?？梢圆捎梅磸?fù)的共混操作將活性劑全面分布到用大量填料的那些組合物中。這樣做法在本領(lǐng)域中自然是很方便的。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性的混懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以是干燥的在使用前可用水或其它適宜的載體再組配的產(chǎn)品。這種液體制劑可以含常用的添加劑例如懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或食用氫化脂肪；乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸脂或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)例如杏仁油、餾分可可油、油狀的酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或乙酯、或山梨酸，以及如果需要還可包括常用的調(diào)味劑或著色劑。
對于非腸胃道給藥，將本發(fā)明化合物和滅菌載體配制成流體單位劑型。該化合物可以是懸浮的或者也可以是溶解的，非腸胃道給藥溶液的配制一般是將活性化合物溶解在載體中，在灌入適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴巢⑦M(jìn)行密封之前先進(jìn)行過濾滅菌。最好將一些輔劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也溶在載體中。為了提高藥物組合物的穩(wěn)定性，在灌入小瓶和真空除去水份之后可將其冷凍。
非腸胃道用混懸液用基本上相同的方式配制，只是活性化合物是懸浮在載體里的而不溶解，并在懸浮到滅菌載體里之前通過用環(huán)氧乙烷處理使其滅菌。該組合物中最好加有表面活性劑或濕潤劑以利于活性化合物的均勻分布。
對于局部給藥用的組合物可以是全身傳遞化合物的經(jīng)皮軟膏或貼片，其制備可以用如標(biāo)準(zhǔn)教科書[‘Dermatological Formulations’-B.W.Barry(Drugs and Pharmaceutical Sciences-Ddkker)或Harrys Cosmeticology(LeonardHill Books)]中所述的常用方法。
另外，這種組合物還可以含另外的活性劑例如抗高血壓藥和利尿藥。
習(xí)慣的做法是，該組合物通常附有與治療用途有關(guān)的書寫或印刷的說明書。
在此所用的“藥用可接受的”一詞包括人用和獸用的化合物、組合物和組分，例如‘藥用可接受的鹽’包括了獸用可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防人或非人哺乳動物的節(jié)律失常，特別是心臟節(jié)律失常如房性心律失常，以及局部缺血性節(jié)律失常的方法，該方法包括給需要治療和/或預(yù)防的人或非人哺乳動物服用有效且無毒劑量的化合物(I)。
為方便起見，可將活性組分作為前面所定義的藥物組合物服用，并且這也是本發(fā)明一個特定的方面。
在治療和/或預(yù)防心律失常和/或局部缺血性心律失常疾病中，用化合物(I)的劑量如上面所述。
類似的劑量方案適用于治療和/或預(yù)防非人哺乳動物的疾病。
本發(fā)明再有一方面是提供化合物(I)在制備治療節(jié)律失常，特別是心臟節(jié)律失常，如房性心律失常，以及治療局部缺血性節(jié)律失常的藥物中的用途。
化合物(I)按上述劑量范圍用藥時無毒副作用。
下面的實施例說明本發(fā)明而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1新的多晶體N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸化物(化合物(I))的制備如WO96/13479的實施例2所公開的方法一樣制備該鹽酸化物。將173g粗制的鹽酸化物在回流下溶解在1.3立升乙腈中。
然后使該溶液在兩小時內(nèi)冷卻到室溫，在冷卻過程中發(fā)生結(jié)晶。濾出所得到的晶體，用乙腈(IL)洗滌、在60℃下真空(0.5乇)干燥12小時后在同樣條件(0.5乇，60℃)再干燥24小時得到125.6g化合物(I)，溶點156℃，HPLC顯示的主峰為99.8％，主要雜質(zhì)含量＜0.1％?？偖a(chǎn)率(合成+提純)為59.9％。譜圖數(shù)據(jù)(A)固態(tài)NMR表I中列出了9055MHz13C CP-MAS NMR譜的化學(xué)位移。在BrukerAMX360WB光譜測量儀上，在室溫和10kHz自旋頻率下記錄這些數(shù)據(jù)。
表IC13化學(xué)位移(ppm)28.8 33.4 36.0 49.154.6 57.6107.2112.7120.5126.3 127.9 131.7 137.3 146.8 148.9 164.5
(B)X-射線粉末衍射(XRPD)表II概述了化合物(I)XRPD角的特征使用PW1710 X-射線粉末衍射儀(Cu X-射線源)和以下測量條件，產(chǎn)生該譜圖。
管電極Cu發(fā)生器強(qiáng)度40kv發(fā)生器電流30mA起始角3.5°2θ結(jié)束角35.0°2θ分段大小 0.005°2θ每段時間 0.25s表IIXRPD衍射角衍射角(°2θ)8.714.418.020.722.222.723.924.324.926.628.129.230.831.432.034.0
(C)紅外光譜用Perkin-Elmer PE2000光譜儀在2cm-1分辨率下測得化合物(I)的礦物油分散液的紅外吸收光譜。
圖(I)
權(quán)利要求
1.一種新的多晶型N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸化物，其特征在于(i)固態(tài)核磁共振譜的化學(xué)位移基本上如表I所示；(ii) X-射線粉末衍射圖基本上如表II所示；和/或(iii)紅外光譜基本上如圖(I)所示。
2.權(quán)利要求1的新的多晶型物是純的形式。
3.一種制備新的多晶型N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸化物的方法，其特征在于使N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺從乙腈中結(jié)晶，然后從該產(chǎn)物中除去該乙腈。
4.權(quán)利要求3的方法，其中該乙腈是通過干燥除去的。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中將該最終產(chǎn)物在高溫下經(jīng)過長時間干燥。
6.權(quán)利要求3-5的任一項方法，其中該新的多晶型物是從N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸化物的乙腈溶液在60℃下制備的，使該產(chǎn)物在冷卻下結(jié)晶，然后將所得的產(chǎn)物在60℃真空下干燥。
7.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的新的多晶物和其藥用可接受的載體。
8.作為治療活性物質(zhì)用的權(quán)利要求1新的多晶型物。
9.作為治療和/或預(yù)防心臟節(jié)律失?；蚓植咳毖怨?jié)律失常用的權(quán)利要求1新的多晶型物。
10.一種治療和/或預(yù)防人或非人哺乳動物心臟節(jié)律失?；蚓植咳毖怨?jié)律失常的藥物組合物，該組合物包含有效和無毒量的權(quán)利要求1新的多晶型物。
11.權(quán)利要求1的新多晶型物在制備治療心臟節(jié)律失?；蚓植咳毖怨?jié)律失常的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多晶型的N－[3－[[2－(3,4－二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]－4－硝基苯甲酰胺鹽酸化物、該化合物的制備方法、以及該化合物在醫(yī)藥中的用途。
文檔編號C07C231/00GK1384817SQ00813990
公開日2002年12月11日 申請日期2000年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月8日
發(fā)明者戴維·巴斯比 申請人:葛蘭素史密斯克萊實驗室公司, 史密斯克萊·比奇曼公司