專利名稱：洛沙平類似物及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療睡眠障礙的方法和用于此方法的組合物。
背景技術：
入睡困難或者經(jīng)常由于各種原因而清醒的保持睡眠困難，是一個重大的醫(yī)學難題。有些情況下，這個問題是由于內(nèi)在的情況比如睡眠呼吸暫?；蚴邘淼摹＿€有些情況下，這一問題是由于外在壓力帶來的，例如，工作時間表的變更或時差。不管是外源性還是內(nèi)在原因，入睡困難或者保持睡眠困難能導致問題睡眠，從而削弱患者的健康、生活質(zhì)量以及安全。
現(xiàn)存的誘導睡眠的治療方法包括鎮(zhèn)靜劑或安眠藥例如苯化重氮以及巴比妥類衍生物。這些治療方法有很多缺陷，包括反復失眠，延遲的鎮(zhèn)靜效果，睡眠期后的仍繼續(xù)的鎮(zhèn)靜作用，以及與非特異性活動相關的副作用例如精神性運動或記憶障礙，焦慮，以及擾亂睡眠結構，包括REM睡眠抑制。此外，鎮(zhèn)靜劑或安眠葯可能形成習慣，從而在以后的使用中失去效果，以及有些人會對這類藥物的代謝變慢。
因此，在鎮(zhèn)靜劑不合適的時候，醫(yī)生推薦或使用抗組胺劑藥物作為睡眠紊亂的一種更溫和的療法。但是，很多抗組胺劑有多種副作用。這些副作用包括使得患者的心電圖中QT間期變長，也還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用例如降低肌肉伸縮性和眼皮下垂。最后，這些化合物與毒蕈堿受體結合，這就導致抗膽堿副作用例如視覺模糊，口干，便秘，泌尿系統(tǒng)疾病，眩暈和焦慮。
基于以上原因，需要一種刺激睡眠并且副作用小的治療法。此外，盡管公知的誘導睡眠的化合物對開始時失眠，即，患者難以入睡有效，但是卻沒有藥物治療難以維持失眠，即，患者在入睡后的整個普通睡眠期間保持睡眠。因此，出于患者的需求，存在著提高針對難以維持型失眠的治療方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及洛沙平類似物和它們調(diào)節(jié)睡眠的用途。洛沙平(LOXAPACTM，LOXITANETM)是一種三環(huán)二苯氧氮平類抗精神病藥物，用于精神分裂癥治療的給藥。洛沙平(2-氯-1)-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯[b，f][1，4]oxazepine)具有以下結構 一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)睡眠的方法，該方法是向患者施以治療有效量的式I的化合物
或其具有藥學活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級烷基，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，Z是磺酰胺?；酋０返睦影；酋０?，Z可有以下結構式 其中取代基團W是根據(jù)調(diào)整Z分子的表面極化面積作用以達到所需的口服吸收、CNS滲透和進入尿液或膽汁的代謝水平而選取。為此目的的合適的取代基W的例子包括烷基基團(可任選地包含雙或三鍵或被雜原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，環(huán)烷基基團(可任選地包含雙鍵)，雜環(huán)烷基基團，芳基或雜芳基，其都可任選被下述基團取代
其中V是一個或一個以上側(cè)鏈，其被選擇的標準是調(diào)節(jié)該?；酋０返腜Ka值，或影響該化合物的物理性質(zhì)或體內(nèi)代謝。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；；C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH3CF3或環(huán)丙基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸電子基團例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基異構體)， (任意嘧啶基異構體)或 在一種實施方案中，Z是磺酰胺，包括?；酋０贰＠?，Z可以有一下結構式， 其中Ra和Rb分別是例如，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，任選取代的芳基、雜芳基。具體的例子包括，
(其中，V是鹵原子，例如，F(xiàn)、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8環(huán)烷基，例如，CH3，CF3，或環(huán)丙烷基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一個吸電子基團，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶異構體)，或 (或嘧啶異構體)。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或比對于H1受體的抑制常數(shù)大5倍；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于17分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于6分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一種實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R6不是氫或鹵素。在另一種實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基(CH2OCH3)，或羥基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R1-R5和R7-R8都是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少一個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R1-R8中至少一個是非氫取代基獨立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少兩個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R1-R8中至少兩個非氫取代基獨立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少三個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R1-R8中至少三個非氫取代基獨立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R2是非氫的取代基團。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R3是非氫的取代基團。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R7是非氫的取代基團。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R2和R3是非氫的取代基團。例如，R2和R3分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R2和R6是非氫的取代基團。例如，R2和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物，R2和R7是非氫的取代基團。例如，R2和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R3和R6是非氫的取代基團。例如，R3和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R3和R7是非氫的取代基團。例如，R3和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R6和R7是非氫的取代基團。例如，R6和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一個是不是氫。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一個是氟，甲基或甲氧基。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R9和R10以及它們共同相連的碳原子缺失。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R11和R12都是甲基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R11和R12都是乙基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一個環(huán)丙基。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，q是0。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子缺失。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都缺失，X和Y都缺失。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都缺失，X和Y都缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，選自化合物1-88。例如，用于本發(fā)明的方法的式I是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的化合物是化合物1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法是通過施以式I化合物來調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過該方法縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施例中，本發(fā)明的方法是通過施用式I化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)(例如，夢游癥，夜驚，REM睡眠行為障礙，夜磨牙，睡眠遺尿)，睡眠呼吸暫停癥狀，如，中樞性睡眠呼吸暫停綜合癥，阻塞型睡眠呼吸暫停綜合癥和混合睡眠呼吸暫停癥，睡眠窒息癥，嗜眠或睡眠過度。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療晝夜節(jié)律失調(diào)。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不寧腿綜合征，夜間周期性肢體運動障礙，藥療依賴性失眠，藥物依賴性失眠，酒精依賴性失眠，以及與心里障礙相關的失眠。在另一實施例中，本發(fā)明的方法用于治療睡眠呼吸暫停癥狀。在另一實施例中，本發(fā)明的方法用于治療嗜眠。在另一實施例中，本發(fā)明的方法用于治療睡眠過度。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法中，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，與其他藥學上可接受的載體一起形成藥物組合物給藥。
在另一實施方案中，本發(fā)明的方法中，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，與一種或一種以上其他治療劑聯(lián)合給藥。
在另一實施方案中，接受本發(fā)明的方法治療的主體選自人類，伴侶動物，農(nóng)場動物，實驗室動物，或野生動物。在一個實施方案中，受體是人。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個患者睡眠的方法，通過向患者施加藥學上活性量的式II的化合物
或其具有藥學活性的鹽，m，n，o分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、環(huán)丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，Z選自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，或四唑，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于17分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于6分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R6不是氫，氟，氯，溴。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2-R3和R7都是氫。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2-R3和R6-R7分別是，氫，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R3是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明方法的式II化合物中，R6是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明方法的式II化合物中，R7是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2和R3是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2和R6是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2和R7是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R3和R6是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R3和R7是非氫的取代基團。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R6和R7是非氫的取代基團。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R6是甲氧基，并且，R2，R3和R7是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2是甲基或甲氧基，并且，R3，R6和R7是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R3是甲基，并且，R2，R6和R7是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R7是甲氧基，并且，R2，R3和R6是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R9和R10都是甲基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R9和R10都是乙基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一種環(huán)丙基。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，o是0。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，o是0，X是缺失。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，o是0，X是缺失，m和n的和是1或2。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法是通過施以式II化合物來調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過該方法縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法是通過施用式II化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是，例如，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠或睡眠過度。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個患者睡眠的方法，通過向患者施加藥學上活性量的式III的化合物
或其具有藥學活性的鹽，其中，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；前提是當Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫，進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于17分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于6分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R6不是氫，氟，氯，溴。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R2，R3和R7是氫。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R2，R3和R6-R7是，獨立地，氫，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基或羥基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R6是甲氧基。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R6是甲氧基，R2，R3和R7是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R2是甲基或甲氧基，R3，R6和R7是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R3是甲基，R2，R6和R7是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R7是甲氧基，R2，R3和R6是氫。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R9和R10都是甲基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R9和R10都是乙基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3元的螺環(huán)。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，X是缺失。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，X是缺失，m和n的和是1或2。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法是通過施以式III化合物來調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過該方法縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法是通過施用式III化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是，例如，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠或睡眠過度。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個患者睡眠的方法，通過向患者施加藥學上活性量的式IV的化合物 或其具有藥學活性的鹽，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分別是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，和四唑；前提是當Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于17分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于6分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，t是1或2。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，選自化合物IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法是通過施以式IV化合物來調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過該方法減少縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法是通過施用式IV化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是，例如，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠或睡眠過度。
在另一方面，本發(fā)明的方法是通過施以藥學上活性量的下列的化合物來調(diào)節(jié)睡眠1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物 或其具有藥學活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級烷基，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，Z是磺酰胺。磺酰胺的例子包括?；酋０罚琙可有以下結構式 其中取代基團W是根據(jù)調(diào)整Z分子的表面極化面積作用以達到所需的口服吸收、CNS滲透和進入尿液或膽汁的代謝水平而選取。為此目的的合適的取代基W的例子包括烷基基團(可任選地包含雙或三鍵或被雜原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，環(huán)烷基基團(可任選地包含雙鍵)，雜環(huán)烷基基團，芳基或雜芳基，其都可任選被下述基團取代 其中V是一個或一個以上側(cè)鏈，其被選擇的標準是調(diào)節(jié)該?；酋０返腜Ka值，或影響該化合物的物理性質(zhì)或體內(nèi)代謝。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；；C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH3CF3或環(huán)丙基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸電子基團例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基異構體)， (任意嘧啶基異構體)或 在一種實施方案中，Z是磺酰胺，包括酰基磺酰胺。例如，Z可以有一下結構式， 其中Ra和Rb分別是例如，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，任選取代的芳基、雜芳基。具體的例子包括， (其中，V是鹵原子，例如，F(xiàn)、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8環(huán)烷基，例如，CH3，CF3，或環(huán)丙烷基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一個吸電子基團，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶異構體)，或 (或嘧啶異構體)。
在另一實施方案中，式I化合物中，R6不是氫或鹵素。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基(CH2OCH3)，或羥基。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個實施方案中，式I化合物中，R1-R5和R7-R8都是氫。
在另一實施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少一個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R1-R8中至少一個非氫取代基獨立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少兩個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，式I化合物，R1-R8中至少兩個非氫取代基獨立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少三個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，式I化合物，R1-R8中至少三個非氫取代基獨立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，的式I化合物中，R2是非氫的取代基團。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式I化合物中，R3是非氫的取代基團。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式I化合物中，R7是非氫的取代基團。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式I化合物中，R2和R3是非氫的取代基團。例如，R2和R3分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式I化合物中，R2和R6是非氫的取代基團。例如，R2和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式I化合物，R2和R7是非氫的取代基團。例如，R2和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式I化合物中，R3和R6是非氫的取代基團。例如，R3和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式I化合物中，R3和R7是非氫的取代基團。例如，R3和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式I化合物中，R6和R7是非氫的取代基團。例如，R6和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，的式I化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，式I化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氫。在另一實施方案中，式I化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氫。在另一實施方案中，式I化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氫。
在一個實施方案中，式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一個是不是氫。在另一實施方案中，式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一個是氟，甲基或甲氧基。
在另一實施方案中，式I化合物中，R9和R10以及它們共同相連的碳原子不存在。在另一實施方案中，式I化合物中，R11和R12都是甲基。在另一實施方案中，式I化合物中，R11和R12都是乙基。在另一實施方案中，式I化合物中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一種環(huán)丙基。
在另一實施方案中，式I化合物中，q是0。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在另一實施方案中，式I化合物，選自化合物1-88。
例如，式I是化合物1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84在另一方面，本發(fā)明涉及式II的化合物
或其具有藥學活性的鹽，m，n，o分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、環(huán)丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，Z選自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2NH-雜芳基，或四唑，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，式II化合物中，R6不是氫、氟、氯、溴。在另一實施方案中，式II化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基或羥基。
在另一實施方案中，式II化合物中，R2-R3和R7都是氫。
在另一實施方案中，式II化合物中，R2-R3和R6-R7是，獨立地，氫，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實施方案中，式II化合物中，R2是非氫的取代基團。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式II化合物中，R3是非氫的取代基團。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式II化合物中，R7是非氫的取代基團。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式II化合物中，R2和R3是非氫的取代基團。例如，R2和R3分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式II化合物中，R2和R6是非氫的取代基團。例如，R2和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式II化合物，R2和R7是非氫的取代基團。例如，R2和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式II化合物中，R3和R6是非氫的取代基團。例如，R3和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式II化合物中，R3和R7是非氫的取代基團。例如，R3和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，式II化合物中，R6和R7是非氫的取代基團。例如，R6和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實施方案中，的式II化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，式II化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氫。在另一實施方案中，式II化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氫。在另一實施方案中，式II化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氫。
在另一實施方案中，式II化合物中，R9和R10都是甲基。在另一實施方案中，式II化合物中，R9和R10都是乙基。在另一實施方案中，式II化合物中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一種環(huán)丙基。
在另一實施方案中，式II化合物中，o是0。在另一實施方案中，式II化合物中，o是0，X是缺失。在另一實施方案中，式II化合物中，o是0，X是缺失，m和n的和是1或2。
另一方面，本發(fā)明涉及式III的化合物
或其具有藥學活性的鹽，其中，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；前提是當Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫，進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，式III化合物中，R6不是氫，氟，氯，溴。
在一個實施方案中，式III化合物中，R6不是氫，氟，氯，溴，R2，R3和R7是氫。
在一個實施方案中，式III化合物中，R2，R3和R6-R7是，獨立地，氫，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基或羥基。
在一個實施方案中，式III化合物中，R6是甲氧基。在另一實施方案中，式III化合物中，R6是甲氧基，R2，R3和R7是氫。在另一實施方案中，式III化合物中，R2是甲基或甲氧基，R3，R6和R7是氫。在另一實施方案中，式III化合物中，R3是甲基，R2，R6和R7是氫。在另一實施方案中，式III化合物中，R7是甲氧基，R2，R3和R6是氫。
在另一實施方案中，式III化合物中，R9和R10都是甲基。在另一實施方案中，式III化合物中，R9和R10都是乙基。在另一實施方案中，式III化合物中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一種環(huán)丙基。
在另一實施方案中，式III化合物中，X是缺失。在另一實施方案中，式III化合物中，X缺失，m和n的和是1或2。
在另一方面，本發(fā)明涉及式IV的化合物 或其具有藥學活性的鹽，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分別是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，和四唑；前提是當Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，t是1或2。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，選自化合物IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
在另一方面，本發(fā)明涉及的化合物選自以下1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一方面，本發(fā)明涉及的化合物選自以下1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有以下結構式的化合物1 或其鹽，溶劑化物，水合物或前體藥物。例如，本發(fā)明涉及化合物1的溶劑化物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及化合物1的水合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及化合物1的前體藥物。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及化合物1的藥學上可接受的鹽。例如，該鹽可以是一種酸加成鹽，例如鹽酸鹽。
在一個方面，本發(fā)明涉及化合物 在另一方面，本發(fā)明涉及化合物 在另一方面，本發(fā)明涉及包括下列結構式化合物或其鹽，溶劑化物，水合物或前體藥物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，的組合物 (化合物1)。在一個實施方案中，該組合物包含化合物1的水合物。在一個實施方案中，該組合物包括化合物1的溶劑。在一個實施方案中，該組合物包括化合物1的水合物。在一個實施方案中，該組合物包括化合物1的前體藥物。在另一實施方案中，該組合物包括化合物1藥學上可接受的載體。例如，該鹽可以是一種酸加成鹽。在一個實施方案中，該酸加成鹽是鹽酸鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及 和至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及 和至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個主體的睡眠的方法，通過向有需要的主體施以治療有效量的化合物1 或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物。例如，該主體是人。在一個實施方案中，這種睡眠調(diào)節(jié)選自，例如，減少入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法是通過施用式II化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是，例如，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠或睡眠過度。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)主體的睡眠的方法，通過向有需要的主體施以治療有效量的化合物1 或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物，形成包括至少一種藥學可接受賦形劑的藥物組合物。例如，該主體是人。
在一個實施方案中，化合物1，或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物，與一種或一種以上附加治療劑向一個主體共同給藥。例如，該主體是人。
上面描述相當廣泛的指出了本發(fā)明的較為重要的方面，為了下面的詳述部分可以被理解，同時也為了對現(xiàn)有技術的貢獻能更好地被接受。經(jīng)過下面的詳細敘述并結合實施例考慮，本發(fā)明的其他的目的和特征將更加顯而易見。
具體實施例方式
下面詳細介紹本發(fā)明的一個或一個以上實施方案。盡管與下列描述的相似或等同的任何方法或材料都可以實際應用或檢驗本發(fā)明，這些方法和材料現(xiàn)在被描述。本發(fā)明的其他的特征，目的，和優(yōu)點可以從說明書中清楚的獲得。在說明書中，單數(shù)形式根據(jù)上下文的清楚地暗示也有可能包括復數(shù)形式。除非另有指出，本發(fā)明中中使用的所有的技術和科學術語與本發(fā)明所屬領域普通技術人員通常理解的一樣。在有沖突的時候，使用本發(fā)明說明書指出的含義。
定義為了方便，說明書中實施例以及權利要求中使用的特定術語，在以下集中描述。
“處理”，包括任何效果，例如，減輕，減少，調(diào)節(jié)或消除，導致生理狀況，疾病或病癥等等的好轉(zhuǎn)?！疤幚怼卑ㄈ魏涡Ч?，例如，減輕，減少，調(diào)節(jié)或消除，導致生理狀況，疾病或病癥等等的好轉(zhuǎn)?！疤幚怼被颉爸委煛蹦撤N疾病狀態(tài)包括(1)阻止疾病狀態(tài)，例如，那些導致疾病癥狀的狀態(tài)在主體內(nèi)不再發(fā)展，該主體可能被暴露或易感染這種疾病，但是還沒有出現(xiàn)或表現(xiàn)出該疾病的癥狀；(2)抑制這種疾病狀態(tài)，例如，阻止該疾病狀態(tài)或其癥狀的發(fā)展；(3)解除這種疾病狀態(tài)，例如，帶來暫時或永久的該疾病狀態(tài)或其癥狀的衰退?！凹膊顟B(tài)”表示任何疾病、生理狀況、癥狀或跡象。
“烷基”包括飽和脂肪族基團，包括，直鏈烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基)，支鏈烷基(例如異丙基，特丁基，異丁基)，環(huán)烷基(例如，脂環(huán)族烷基)基團(例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)辛基，環(huán)庚基，環(huán)辛基)，烷基取代的環(huán)烷基基團，和環(huán)烷基取代的烷基基團?！巴榛边M一步包括所有的包含被氧、氮、硫或磷原子取代一個或一個以上碳氫鍵上碳原子的基團，例如，雜原子取代的CH2OCH3或CH2OCH2CH3。在特定的實施方案中，直鏈或支鏈烷基具有六個或更少的碳原子(C1-C6直鏈烷基或C3-C6支鏈烷基)，在其他的實施方案中含有四個或更少的碳原子。類似地，環(huán)烷基的碳環(huán)中具有從三個到八個碳原子，在其他的實施方案中，碳環(huán)上具有五個或六個碳原子?！癈1-C6”包括包含，1、2、3、4、5或6個碳原子的基團。C2-C6”包括包含2、3、4、5或6個碳原子的基團。
術語“烷基”也包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，其中后者指具有取代基取代碳氫鍵上的一個或一個以上氫原子或碳原子的烷基。其中的取代基包括，例如，烷基，烯基，炔基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括NH2，烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團或雜芳基。環(huán)烷基可進一步被取代，例如，被上述取代基取代。一個“烷基芳基”或“芳烷基”是被芳基取代的烷基(例如苯甲基(芐基))?！巴榛币舶ㄌ烊换蚍翘烊话被醾?cè)鏈。
“芳基”包括所有芳香性基團，包括，5-和6-元“未結合”或單環(huán)，芳族基團可以包含0、1、2、3或4個雜原子，也包括含有至少一個芳環(huán)的“結合的”或多環(huán)體系。芳基基團的例子包括，苯，苯基，吡咯，呋喃，噻吩，噻唑，異噻唑，咪唑，三唑，四唑，吡唑，噁唑，異噁唑，吡啶，吡嗪，噠嗪，和嘧啶，和類似化合物。進一步，術語“芳基”包括多環(huán)芳基，例如，三環(huán)，雙環(huán)的，如，萘，苯并惡唑，苯并二惡唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噻吩，亞甲基二氧苯基，喹啉，異喹啉，napthridine，吲哚，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，氮雜嘌呤，或中氮茚。在環(huán)結構中含有雜原子的芳基基團被稱為“芳雜環(huán)”，“雜環(huán)”，“雜芳基”或“芳香雜環(huán)”。芳香環(huán)上任何一個或一個以上環(huán)原子可被上述取代基取代，例如，烷基，鹵素，羥基，烷氧基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，胺基羰基，烷基硫代羰基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；撬峄?，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團或雜芳基。芳族基團同樣可與其他碳環(huán)或雜環(huán)稠合或橋接，形成非芳香的多環(huán)體系(例如，四氫化萘，亞甲基二羥苯基)。
“烯基”包括鏈長和可能的取代基都與上述烷基同系的不飽和脂肪族基團，但是至少含有一個雙鍵。例如，術語“烯基”包括直鏈烯基(例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，和癸烯基)，支鏈烯基，環(huán)烯基(例如脂環(huán)族)基團(例如，環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基)，被環(huán)烯基取代的烷基或烯基，以及被烯基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基。術語“烯基”進一步包括，包含氧、氮、硫或磷原子取代碳鏈上一個或一個以上碳原子的烯基基團。在特定的實施方案中，該直鏈或支鏈烯基基團的碳鏈上包括1，2，3，4，5，或6個碳原子(例如，C2-C6直鏈，C3-C6支鏈)。類似地，環(huán)烯基基團的碳環(huán)上可以含有3，4，5，6，7，或8個碳原子，在其他的實施例中，環(huán)烯基基團上含有5個或6個碳原子。術語“C2-C6”包括含有2，3，4，5，或6個碳原子的烯基基團。
術語“烯基”同樣包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者包括那些一個或一個以上碳氫鍵上碳原子上的氫原子被取代的烯基基團。取代基團包括，例如，烷基，烯基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；?，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團或雜芳基。
“炔基”包括鏈長和可能的取代基都與上述烷基同系的不飽和脂肪族基團，但是至少含有一個三鍵。例如，術語“炔基”包括直鏈炔基(例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，和癸炔基)，支鏈炔基，和被環(huán)烷基或環(huán)炔基取代的炔基。術語“炔基”進一步包括，包含氧、氮、硫或磷原子取代碳鏈上一個或一個以上碳原子的炔基基團。在特定的實施方案中，該直鏈或支鏈炔基基團的碳鏈上包括2，3，4，5，或6個碳原子(例如，C2-C6直鏈，C3-C6支鏈)。術語“C2-C6”包括含有2，3，4，5，或6個碳原子的烯基基團。
術語“炔基”同樣包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者包括那些一個或一個以上碳氫鍵上碳原子上的氫原子被取代的炔基基團。取代基團包括，例如，烷基，烯基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；?，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團或雜芳基。
除非另有特別指出，“低級烷基”包括上述定義的烷基基團，但是含有1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10個碳原子，在其他的實施例方案中，一個烷基基團含有1，2，3，4，5或6個碳原子?！暗图壪┗焙汀暗图壢不辨滈L，例如，2，3，4，5或6個碳原子。
“酰基”包括含有?；?CH3CO)或羰基的基團?！叭〈孽；卑ㄒ粋€或一個以上氫原子被下述取代基取代的?；?，例如，烷基，烯基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；撬峄?，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團或雜芳基。
“酰胺”包括?；c胺基鍵連的基團(-C(O)N-或-NC(O)-)。例如，該術語包括，烷基酰胺，芳基酰胺，氨基甲酰和脲基。
“芳?；卑ǎ蓟螂s芳基與?；I連的化合物和基團。例如，芳?；睦影ū交然?，萘基羧基，等等。
“烷氧基烷基”，“烷基胺基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括上述烷基基團，進一步包括氧、氮或硫原子取代一個或一個以上碳氫鍵上的碳原子，例如，CH3OCH2-，CH3NHCH2，或CH3SCH2-術語“烷氧基的”或“烷氧基”包括，取代或未取代的與氧原子以共價鍵相連的烷基，烯基，和炔基基團。烷氧基的(或烷氧基)基團的例子包括，甲基烷氧基，乙基烷氧基，異丙基烷氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基基團。烷氧基上取代基團的例子包括鹵代烷氧基。烷氧基基團可被下述基團取代，例如，烯基，炔基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，胺基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括NH2，烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰胺基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；撬峄?，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團或雜芳基。被鹵素取代的烷氧基的例子是，但不局限于，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基，和三氯甲氧基。
術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”包括封閉的環(huán)結構，例如，3，4，5，6，7，8，9，或10-，或4，5，6，或7-元環(huán)，其中包括一個或一個以上雜原子。在一個實施方案中，該環(huán)是5或6-元環(huán)。“雜原子”包括任何除碳和氫之外的原子。雜原子的例子，包括氮、氧、硫和磷。
雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的，包括例如，吡咯烷，四氫呋喃，四氫噻吩，哌啶，哌嗪，嗎啉，內(nèi)酯，內(nèi)酰胺，例如，azetidinones和吡咯烷酮，磺內(nèi)酰胺和磺內(nèi)酯。雜環(huán)基團，例如，吡咯和呋喃，可具備芳香性。雜環(huán)基團包括稠合的雜環(huán)例如喹啉和異喹啉。雜環(huán)基團的其他例子包括嘧啶和嘌呤。雜環(huán)上的一個或一個以上環(huán)原子可被上述取代基取代，例如，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括-NH2，烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團或雜芳基。雜環(huán)基團上的一個或一個以上原子可被例如低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基胺基，低級烷基羰基，硝基，羥基，-CF3，或-CN，或類似的基團取代。
術語“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有與硫原子以雙鍵相連的碳原子 的化合物或分子。
術語“醚”包括含有與兩個不同的碳原子或雜原子鍵連的氧原子的化合物或分子。例如，該術語包括“烷氧基烷基”，指，烷基，烯基或炔基與一個與另一烷基以共價鍵連氧原子以共價鍵連接。
術語“酯”包括一個碳原子或雜原子連接于與?；枷噙B的氧原子上的化合物或分子。術語“酯”包括，烷氧基羧基例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，等等。烷基、烯基或炔基都如上述定義的。
術語“硫醚”包括與兩個不同的碳原子或雜原子鍵連的硫原子的化合物或分子。硫醚的例子包括，但是不限于，烷硫烷基醚，烷硫烯基醚，烷硫炔基醚。術語“烷硫烷基醚”包括一個烷基、烯基或炔基與連接于另一烷基上的硫原子鍵連的化合物或分子。近似的，術語“烷硫烯基醚”和“烷硫炔基醚”指包括一個烷基、烯基或炔基與以共價鍵連接于另一炔基上的硫原子鍵連的化合物或分子。
術語“氫氧根”或“羥基”包括具有-OH或-O-的基團。
術語“鹵素”包括氟，溴，碘，等。術語“全鹵化”指一個分子其中所有的氫都被鹵素原子取代。
術語“非氫取代基”指除氫外的其他取代基。非限制的例子是烷基，烷氧基，鹵素，羥基，芳基。
“多環(huán)基”或“多環(huán)基團”指兩個或多個碳環(huán)(例如，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，芳基和/或雜芳基)與相鄰的環(huán)共用兩個或多個碳原子。通過不相鄰的原子連接的環(huán)稱為“橋”環(huán)。多環(huán)基上的每一個碳環(huán)都可以被前述的取代基取代，例如，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括-NH2，烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；?，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團或雜芳基。
此處使用的術語“負離子基團”，指在生理PH條件下帶負電的基團。負離子基團包括羧酸酯基，硫酸根，磺酸基，亞磺酸基，氨基磺酸基，四唑基，磷酸根，磷酸酯基，亞膦酸酯基，硫代磷酸酯，或其他功能等同的基團?！肮δ艿韧钡呢撾x子意圖包括生物電子等排體，例如，羧酸鹽的生物電子等排體。生物電子等排體包括classical bioisosteric equivalent和non-classicalbioisosteric equivalent。classical bioisosteric equivalent和non-classical bioisosteric equivalent為現(xiàn)有技術所公知。(參見，例如Silverman，R.B.The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Academic Press，Inc.San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。負離子基團的一個例子是羧酸基。
“保護基團”指能夠與分子中反應基團結合降低或阻止反應活性的一類原子。保護基團的例子可以在下列文獻中得到Wiley，2nded.1991)；Harrison and Harrison et ah，Compendium of Synthetic OrganicMethods，VoIs.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)；and Kocienski，Protecting Groups，(Verlag，3rded.2003)術語“胺基保護基”意圖代表那些能夠?qū)?、胺或者其他含氮部分轉(zhuǎn)變?yōu)閷μ囟ɑ瘜W反應條件惰性的功能基團。胺基保護基通常能被容易地移去，并且具有很高的選擇性不影響同一分子中的其他功能基團。胺基保護基團的例子包括，但是不限于，甲酸基，乙酰基，苯甲基，t-叔丁基二甲基硅烷基，t-叔丁基二苯基硅烷基，t-叔丁氧羰基(Boc)，p-甲氧苯甲基，甲氧基甲基，甲苯磺?；阴；?，三甲基硅烷(TMS)，芴基-甲氧基羰基，2-三甲基硅烷-乙氧基羰基(CBZ)，2-三甲基硅烷-乙基磺酰(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，9-芴甲氧羰酰(FMOC)，nitro-veratryloxycarbonyl(NVOC)，和類似的其他基團。其他的胺基保護基團可以被本領域技術人員直接確定。
代表的羥基保護基團包括那些將羥基?；蛲榛?，例如苯甲基和三苯甲基醚，或烷基醚，四氫呋喃醚，三烷基硅烷醚和烯丙基醚。
“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結構”意圖指該化合物足夠穩(wěn)定能從反應混合物中分離過程中存活下來，并能形成藥學上有效用的制劑。
在本發(fā)明說明書中，在某些情況下，為了方便，化合物的分子結構式代表一種特定的異構體，但是本發(fā)明包括了所有的異構體，比如基于幾何異構體，基于一個不對稱碳原子的光學異構體，立體異構體，互變異構體，和類似地其他結構上的異構體，和異構體混合物，并不局限于本發(fā)明說明書中的為了方便而使用的分子式，可以是異構體的一種或其混合物。因此，一個不對稱的碳原子可被表示在分子式中，光學活性的化合物和外消旋化合物可以體現(xiàn)在本發(fā)明的化合物中，但是本發(fā)明不局限于這些并且包含它們中的任何一個。此外，多晶型結晶化合物也包含在本發(fā)明中，但不局限于此，但是任何晶型可以是單晶或混晶，或脫水物或水合物。進一步，本發(fā)明化合物在生物體內(nèi)的代謝物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
還需要指出的是，一些本發(fā)明的化合物包括不對稱(手性)碳原子?？梢岳斫獾氖牵捎谠撌中蕴荚訋淼漠悩嬻w也被包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，除非另有指出。這樣的異構體可以通過常規(guī)的分離技術純化并用立體化學的方法合成。本發(fā)明的化合物可以立體異構體的形式存在，即可以作為單一異構體或混合物被制造。
“同分異構體”指具有相同分子式但是具有不同的原子連接順序或原子空間排布的化合物。有著不同空間原子排布的異構體稱為“空間異構體”。彼此不是鏡像的異構體稱為“非對映異構體”，彼此屬于不能重疊鏡像的異構體稱為“對映異構體”，有時也被稱為光學異構體。連接四個不同的取代基的碳原子被稱為“手性中心”。
“手性異構體”意為至少具有一個手性中心的化合物。它具有兩個相反旋光性的非對映異構體，可以以單獨的異構體或混合物的形式存在。含有相等量的兩個非對映異構體的混合物被稱為“外消旋混合物”。具有多于1個的手性中心的化合物有2n-1對對映異構體，其中n是手性中心的數(shù)目。具有多于一個手性中心的化合物可以作為單獨非對映異構體存在或非對映異構體的混合物存在，稱為“非對映異構體混合物”。當一個手性中心存在，一個空間異構體可以用基于該手性中心的絕對構型(R或S)來表征。絕對構型指該手性中心上連接的取代基的根據(jù)Cahn序列規(guī)則的空間排布(插入原文第39頁第6-9行文獻)。
“幾何異構體”指由于雙鍵而不能自由旋轉(zhuǎn)的非對映異構體。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，這些不同構型以前綴cis和trans命名，或Z和E，這代表了取代基團是在雙鍵的同側(cè)還是異側(cè)。
進一步本申請中所討論的化合物和結構都包括了所有的異構體?！癮tropic isomer”是指兩個異構體中所有的原子空間排布不同的異構體。atropic isomer的存在是由于一個中間鍵的取代基導致不能旋轉(zhuǎn)。這類atropic isomer的存在典型以混合物存在，但是，最近色譜技術的發(fā)展，可以在一些例子中分離兩種atropicisomer。
術語“多晶型”或“多晶”或“晶體形式”指化合物(或其鹽或溶劑化物)在不同的堆積分布下結晶形成的晶體結構，所有這些都含有相同的組分。不同的晶型有不同的X-射線衍射模型，紅外光譜，熔點，密度，晶型，光學和電學性質(zhì)，穩(wěn)定性和溶解度。重結晶溶劑，結晶率，貯藏溫度，和其他性質(zhì)可能導致某種晶型占主導?；衔锏亩嗑Э赏ㄟ^在不同的條件下制備。例如，使用不同的溶劑或不同的混合溶劑來重結晶；在不同的溫度下重結晶，；不同的冷卻模式，在結晶過程中迅速冷卻或緩慢冷卻，以及其他類似的。多晶同樣可通過加熱或溶解該化合物后逐漸或迅速冷卻而得到。多晶的存在可通過solid probe nuclear magneticresonance spectroscopy，紅外光譜，差示量熱掃描法，粉末X-射線衍射，或其他本領域技術人員公知的技術手段確定。
此外，本發(fā)明的化合物，例如，該化合物的鹽，可以以水合或脫水(無水的)形式存在，或與其他溶劑分子形成溶劑化物。非限制的實施例包括，一水合物，二水合物等等，溶劑化物的非限制性例子包括，乙醇化物，丙酮化物。
“互變異構體”指由于原子排布不同可以從結構上區(qū)分的化合物，但是處于容易和迅速的動態(tài)平衡中?？梢岳斫獾氖牵絀-IVe的化合物可以代表不同的互變異構體。同樣可以理解的是，當化合物有互變異構體的時候，所有的異構體都在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)，對化合物的命名并不排除互變異構體。
本發(fā)明的一些化合物可以以一種互變異構體的形式存在，這同樣也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物及其鹽和前體藥物可以以多種互變異構體的形式存在，包括烯醇和亞胺形式，以及酮式和烯胺形式，以及幾何異構體或其混合物。所有的互變異構體都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。互變異構體可以在溶液中以混合物的形式共存。在固體形態(tài)中，通常是某一種異構體占主導地位。盡管可能只描述了一種互變異構體，但是本發(fā)明包括了該化合物的全部互變異構體。
互變異構體是兩種或多種處于平衡狀態(tài)下的結構異構體之一，可容易地從一種異構體轉(zhuǎn)化到另一種。這一反應導致了氫原子的遷移被相鄰的另一共軛雙鍵獲得。在溶液中結構互變是可能的，達到互變異構體之間的化學平衡?；プ儺悩嬻w的精確比例取決于多種因素，包括，溫度，溶劑，和PH值。由互變異構帶來的互變異構體這一概念被稱為互變現(xiàn)象。
在多種可能的互變異構體中，有兩種是通?？色@得的。酮-烯醇式互變異構現(xiàn)象是電子和氫原子之間的同時轉(zhuǎn)變。環(huán)鏈的互變異構體現(xiàn)于葡萄糖。該異構是由于糖分子中鏈上的醛基(-CHO)與同一分子中的一個羥基(-OH)反應形成環(huán)帶來的。
互變異構可做下述分類堿1.去質(zhì)子化2.形成陰離子離域(例如烯醇化物)3.不同位置陰離子的質(zhì)子化作用；酸1.質(zhì)子化作用2.形成陽離子離域3.陽離子不同的鄰位去質(zhì)子化。
常見的互變異構體對是酮-烯醇，酰胺-氰，內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺，雜環(huán)上的氨基-亞胺酸(例如，核堿基鳥嘌呤，胸腺嘧啶，和胞核嘧啶)，胺-烯胺和烯胺-烯胺。例子包括
“溶劑化物”指包含化學計量或非化學計量量的溶劑分子的溶劑加成形式的物質(zhì)。一些化合物具有在結晶固體狀態(tài)結合一定數(shù)量溶劑分子的傾向，以形成溶劑化物。如果溶劑是水的話，就形成水合物，當溶劑是乙醇，該形成的溶劑化物是乙醇化物。水合物是結合一個或一個以上水分子而形成的，在該物質(zhì)中，水分子仍然保持其H2O分子的狀態(tài)，這樣的結合可以形成一水或多水合物。
此處使用的“類似物”指，與另一化合物結構上相似的化合物，其區(qū)別僅在于某個位置(如另一原子取代該位置的原子或一個特定的官能團被另一官能團取代)。所以，類似物是相似或功能上可以相比的化合物，但是結構上與已知化合物并不相似也不同源。
術語“衍生物”指含有相同主結構的化合物，被這里描述的不同取代基取代。例如，所有的被式I代表的化合物都是洛沙平衍生物，具有共同的主結構式I。
術語“生物電子等排體” 是指由一個原子或一組原子與其他大致相似的原子或一組原子交換的結果。生物電子等排的結果是得到與親代化合物在生物學性質(zhì)上相似的新化合物。生物電子等排基于物理化學或topologically原理。羧酸的生物電子等排體包括磺酰亞胺，四唑，磺酸鹽和磷酸鹽。參見插入原文第42頁第3-4行文獻詞語“類洛沙平化合物”或“洛沙平衍生物”“洛沙平類似化合物”意圖包括包含通過一個三環(huán)體系連接于同一個原子兩個芳基的洛沙平或抗組胺劑的類似物，例如，一個七元含氧和含氮環(huán)(例如，類似于洛沙平)連接于哌嗪環(huán)上。
術語“抗組胺劑”指結合于H1受體并阻止組胺活性，和/或降低受體組織活性的化合物。
此處使用的術語“睡眠障礙”包括所有本領域技術人員能確定為睡眠障礙的情況，例如，本領域所熟知的被作為或被發(fā)現(xiàn)為睡眠障礙狀況。睡眠障礙也可出現(xiàn)在一個患有其他疾病、病癥或傷患或受其他藥物治療或醫(yī)學治療的患者身上，此時該患者，難以入睡和/或保持持續(xù)睡眠，或正在經(jīng)歷無效睡眠或非恢復性睡眠，例如，患者正在經(jīng)歷睡眠剝奪。
術語“治療睡眠障礙”也包括治療作為其他病癥一部分的睡眠障礙，例如CNS疾病(例如，心理或神經(jīng)疾病如焦慮)。此外，術語“治療睡眠障礙”包括其他相關癥狀改善的效果。
術語“非快速峰值睡眠時間”(nonREM峰值睡眠時間)定義為，在24小時周期(CT)給藥的同時，治療后每小時nonREM睡眠的絕對最大量，該周期是在LD12:12(12小時有光，12小時無光)明暗條件下實驗室飼養(yǎng)的老鼠白晝出現(xiàn)的第6個小時。55％nonREM睡眠每小時的標準是每小時的nonREM睡眠等效于33分鐘。
此處使用的術語“累積非快速動眼睡眠”nonREM睡眠的累積凈增長，在整個催眠藥的作用期間測量，通常典型地，但并不經(jīng)常在治療后的頭6個小時出現(xiàn)，將nonREM睡眠分鐘數(shù)的累積凈增長調(diào)整為治療之前24小時的基準時間，相對于以輔劑治療。
此處定義的，術語“睡眠周期”指連續(xù)或接近連續(xù)的具體的一段睡眠，包括nonREM睡眠、REM睡眠，或nonREM睡眠和REM睡眠階段，以之前和之后連續(xù)10秒的清醒時段為分割。
此處定義的，術語“最長睡眠周期長度”指一個哺乳動物在特定的治療后的一個小時期間出現(xiàn)的單一最長睡眠周期或“階段”的保持睡眠(nonREM和/或REM睡眠階段)的總分鐘數(shù)?！八咧芷陂L度”測量標準評估睡眠以10秒鐘的周期計，記錄最突出的狀態(tài)，作為或定義為10秒間歇期間的一個獨立睡眠階段(其中睡眠階段限定為REM睡眠，nonREM睡眠，或清醒)。
術語“平均睡眠周期長度”定義為特定的一個小時的平均睡眠周期(以分鐘計)，獨立于每一個單個周期或階段。
“反跳性失眠”催眠藥或安眠藥的刺激睡眠效果停止后，又出現(xiàn)的反彈的、反常的、補償性的清醒。
“REM睡眠抑制”是指在治療后的CT-18(有光后第6小時，LD12:12)或CT-15(有光后第5小時，LD12:12)的REM睡眠時間減少。給藥后的CT-18或CT-15降低REM睡眠時間多于15分鐘(相對于基準和輔劑治療校正)的，被認為是不可接受的。
與NREM或清醒狀態(tài)相比，REM睡眠帶來呼吸抑制和間歇心血管變化。在反跳性失眠期間，REM睡眠的生理作用非常顯著并打破正常睡眠循環(huán)。
此處定義的，“不合比例地運動行為抑制”指運動行為的降低超出了正常和預期的睡眠對運動行為的降低。
“聯(lián)合藥物療法”(或“聯(lián)合治療”)包括，本發(fā)明的化合物與至少另一種第二種制劑作為特定的強化治療，以獲得聯(lián)合使用這些制劑的有益效果。聯(lián)合治療的有益效果包括，但是不限于，由于這些藥劑的組合使用帶來的藥物動力學或藥效動力學的共同作用。本發(fā)明的化合物與其他活性制劑可以以單一組合物形式或分離的形式給藥。當采用分離形式給藥時，一種成分的給藥可以先于、同時或緊接于另一種成分。這些藥劑的聯(lián)合給藥是在限定的時間段內(nèi)(通常是分鐘，小時，日或周，取決于所選用的組合)。在一個實施方案中，“聯(lián)合治療”包含確定和任意地能產(chǎn)生本發(fā)明的組合的兩種或多種藥劑的單獨使用。在另一實施方案中，“聯(lián)合治療”意圖包含這些藥劑的依次給藥，即，盡管每種藥劑是在不同的時間給藥，但是這些藥劑或其中的至少兩種，是在幾乎同時的時間給藥。幾乎同時給藥可以通過下述方式實現(xiàn)，例如，給患者服用還有固定比例的一種藥物或多種藥物的單一膠囊，每種藥劑的單一膠囊。依次或幾乎同時給藥可通過任何合適的方式起作用，包括，但不限于，口服方式，靜脈注射，肌肉注射，和通過粘膜組織液直接吸收。
本發(fā)明的治療劑可以通過同一或不同的方式給藥。例如，開始時選定的組合藥物靜脈注射的方式給藥，同時其他的治療劑可通過口服給藥?；蛘撸械闹委焺┛梢酝ㄟ^口服或靜脈注射給藥。這些治療劑的給藥順序并不是非常固定的?！奥?lián)合治療”同樣包含上述治療劑與其他生物活性的治療劑或非藥物療法(例如，外科手術，放射治療或醫(yī)療器械)共同給藥。當聯(lián)合治療進一步包含其他非藥物療法時，該非藥物療法可在任何合適的時間實施以從藥物與非藥物聯(lián)合作用中獲得有益效果。例如，在合適的例子中，當非藥物治療從聯(lián)合治療中舍棄幾天或幾周后，該有益效果仍能獲得。
此處使用的術語“非經(jīng)腸胃給藥”或“腸胃外給藥”是指除腸和局部給藥的任何其他給藥方式，通常是注射，還包括，不限于，靜脈，肌肉，動脈內(nèi)，鞘內(nèi)，囊內(nèi)，眶內(nèi)，心內(nèi)，皮內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)氣管，皮下，表皮下，關節(jié)內(nèi)，被膜下，蛛網(wǎng)膜下，軟膜內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和注入。
此處使用的術語“肺的”指患者體內(nèi)的任何部分、組織或器官其首要功能是與外部環(huán)境進行氣體交換，例如，O2/CO2交換。“肺的”典型地指呼吸道。這樣“肺部給藥”指將本發(fā)明描述的藥物組合物施加給首要功能是與外部環(huán)境進行氣體交換的任何部分、組織或器官(例如，口，鼻，咽，口咽，咽喉，喉，氣管，carina，支氣管，細支氣管，肺泡)。為了達到本發(fā)明的目的，“肺的”也包括呼吸道的附隨組織和腔，特別的，鼻竇。
viaA“藥物組合物”是指包含本發(fā)明公開的化合物的組合物，其處于適于向患者給藥的形式。在一個實施方案中，該組合物處于大塊或單元劑量形式。單元劑量形式指很多形式中的任何一種，包括，例如，膠囊，IV bag，片劑，單一泵的氣霧劑呼吸器，或劑量瓶。在每個單元的活性成分(本發(fā)明公開的化合物或其鹽)的量是有效量的，并且根據(jù)所采用的特定治療方式變化。本領域技術人員可以根據(jù)年齡和患者的狀態(tài)改變給藥方式的劑量。給藥劑量同樣也取決于給藥方式。很多給藥方式都在預期之內(nèi)，包括，口服，肺部，直腸，腸胃外，經(jīng)皮，等類似的。本發(fā)明化合物用于局部或經(jīng)皮給藥的劑量形式包括，粉末，噴霧，軟膏，糊，乳劑，水劑，凝膠，溶液，藥膏和吸入劑，及類似形式。在一個實施方案中，本發(fā)明的活性化合物在消毒條件下與一種藥學上可接受的載體、防腐劑、緩沖劑或所需的揮發(fā)劑混合。
術語“flash dose”指迅速分散的成品制劑的化合物配方。
術語“立即釋放”指從成品制劑中在相對很短的時間內(nèi)釋放出化合物，基本上大約為60分鐘。術語“緩釋”包括，延遲釋放，控釋，和脈沖釋放。術語“脈沖釋放”定義為從制劑中系列地釋放藥物。術語“緩釋”和“控釋”定義為在一個長時間內(nèi)從藥劑中連續(xù)地釋放出化合物。
“主體”包括哺乳動物，例如，人，寵物(例如狗，貓，鳥，等類似的)，農(nóng)場動物(如，牛，羊，馬，家禽，等類似的)。最優(yōu)選的，該主體是人。
此處使用的，術語“藥學上可接受的”指那些化合物、材料、組合物、載體和/或成品制劑，它們在醫(yī)療判斷的范圍之內(nèi)，適用于人與動物的體內(nèi)組織而沒有過量的毒性，發(fā)炎，過敏反應，或其他問題或并發(fā)癥，受益與風險的比例相當。
“藥學上可接受的賦形劑”指在制備藥物組合物時使用的賦形劑，其通常是安全的、無毒的、生理或其他方面都可預期的，包括可用于獸藥和人藥的賦形劑。本發(fā)明說明書和權利要求中使用的“藥學上可接受的賦形劑”包括一個或一個以上這樣的賦形劑。
本發(fā)明的化合物可進一步成鹽。所有的這些形式都在本發(fā)明權利要求預期的保護范圍內(nèi)。
化合物的“藥學上可接受的鹽”指，藥學上可接受的，以及具有母體化合物預期藥學性質(zhì)的鹽。
此處使用的“藥學上可接受的鹽”指本發(fā)明公開的化合物的衍生物，其中母體化合物形成酸或堿式鹽。藥學上可接受的鹽的例子包括，但不限于，基礎殘基上的無機或有機酸鹽例如胺，堿或酸殘基上的有機鹽例如羧酸，和等類似物。藥學上可接受的鹽包括本發(fā)明化合物的常規(guī)無毒鹽或四級胺鹽，例如，由無毒無機酸或有機酸形成的。例如，這樣的常規(guī)無毒鹽包括，但是不限于，那些從選自以下的無機或有機酸衍生的鹽，2-乙酰水楊酸，2-羥基亞乙基磺酸基，乙酸，抗壞血酸，苯磺酸，二碳酸，碳酸，檸檬酸，乙二胺四乙酸，乙二磺酸，1，2-乙二磺酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，葡(萄)糖酸，谷氨酸，乙二醇，glycollyarsanilic，hexylresorcinic，hydrabamic，氫溴酸，氫氯酸，hydroxymaleic，萘甲酸，羥乙磺酸，乳酸，乳糖酸，十二烷基磺酸，順丁烯二酸，蘋果酸，扁桃酸，甲基磺酸，napsylic，硝酸，草酸，撲酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，多聚半乳糖醛酸，丙酸，水楊酸，硬脂酸，subacetic，丁二酸，.胺磺酰，磺胺酸，磺酸，丹寧酸，酒石酸，甲苯磺酸，和常規(guī)的氨基酸，例如，氨基乙酸，丙胺酸，苯氨酸，精氨酸，等。
其他例子包括己酸，環(huán)戊基丙酸，丙酮酸，丙二酸，3-(4-羥基苯)苯甲酸，肉桂酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環(huán)-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，3-苯丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，粘康酸，等類似的。本發(fā)明同樣包含，當本發(fā)明的化合物中的質(zhì)子被金屬離子取代或與有機堿配位產(chǎn)生的鹽，金屬離子的例子是，堿金屬離子，堿土金屬離子，或鋁離子，有機堿的例子是，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡萄糖胺，等類似的。
可以理解的是，此處描述的所有藥學上可接受的鹽包括同一鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶型)。
本發(fā)明中的藥學上可接受的鹽可從包含堿或酸分子的本發(fā)明化合物通過常規(guī)的化學方法得到。通常，這樣的鹽可通過這些化合物的自由酸或堿形式，與化學計量的合適的酸或堿或兩者混合的水或有機溶劑的溶液或兩者的混合物，反應得到；通常常用的非水的介質(zhì)是例如乙醚，乙基乙酸鹽，乙醇，異丙醇，或乙腈。例如，下面的反應式表示了母體化合物形成藥學上可接受的鹽酸鹽的過程，化合物1，用鹽酸處理。
該鹽中的質(zhì)子化原子以及相應的配位離子的數(shù)目，可以通過控制母體化合物上的酸/堿原子數(shù)和使用的酸的量來控制。在一個本發(fā)明的一個實施方案中，母體化合物的單鹽酸鹽通過用鹽酸處理得到。在另一實施方案中，母體化合物的二鹽酸鹽通過用鹽酸處理得到。
合適的鹽的列表可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing Company，1990)中得到。例如，這些鹽包括，但是不限于，含脂肪族胺、羧酸胺和亞胺的本發(fā)明化合物的鹽酸鹽和乙酸鹽。
本發(fā)明的化合物也可被制備成酯，例如，藥學上可接受的酯。例如化合物上的羧酸官能團可被轉(zhuǎn)化為相應的酯，如甲酯，乙酯或其他酯。同樣，化合物上的醇官能團也能被轉(zhuǎn)化為相應的酯，如乙酯，丙酯或其他酯。
本發(fā)明的化合物也可被制備成前體藥物形式，例如，藥學上可接受的前體藥物。此處使用的術語“前體藥物”和“前體藥物”含義一致，指任何在生物體內(nèi)能釋放出活性藥物的化合物。由于前體藥物能夠加強該藥物的所期望的某些性質(zhì)(例如，溶解度，生物利用度，容易制備，等)，本發(fā)明的化合物可以以前體藥物形式給藥。因此，本發(fā)明意圖覆蓋權利要求的化合物的前體藥物，以及施用這些前體藥物的方法和制備這些前體藥物的方法?！扒绑w藥物”意圖包括任何通過共價鍵連接的載體，當該前體藥物被施用給主體后，能在生物體內(nèi)釋放出本發(fā)明的活性藥物。本發(fā)明的前體藥物可以通過修飾本發(fā)明化合物的一些官能團來獲得，這些修飾可以通過操控或在生物體內(nèi)被去掉的，得到母體化合物。前體藥物包括，本發(fā)明的化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基、或羰基與其他基團鍵連形成的化合物，其可以在生物體內(nèi)，分別分離成自由羥基、氨基、羧基或羰基。
前體藥物的離子，包括，但是不限于，式I-IV化合物中，羥基官能團形成酯(例如，乙酸酯，二烷基胺基酯，甲酸酯，磷酸酯，磺酸酯，和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酯(例如，N，N-二甲基酰胺)，羧基官能團形成酯基團(例如，乙酯，嗎啉基乙酯)，胺基官能團形成的N-?；苌?例如，N-乙酰)N-Mannich堿，Schiff堿和烯胺酮。酮和醛官能團形成的肟、縮酮和烯醇酯。參見Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″pi-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
說明書中，單數(shù)形式頁包括了復數(shù)形式，除非上下文明確指出了相反的含義。除非另有指明，所有此處使用的技術和科學術語都具有本發(fā)明所屬領域常規(guī)的含義。在有矛盾的情況下，以本發(fā)明說明書為準。
此處使用的所有百分比和比例，除非另有指明，都是指重量。
“有效量的”本發(fā)明公開的化合物是指這樣的量，當施加給一個有疾病或病癥的主體時，能夠?qū)е略撝黧w的疾病或病癥的衰退。施加給該主體的本發(fā)明公開的化合物的量取決于特定的疾病，給藥方式，以及如果有的共同給藥的其他化合物，和主體的體質(zhì)，例如平時的健康狀況，其他疾病，年齡，性別，基因型，體重和耐藥性。本領域技術人員可以根據(jù)上述以及其他因素確定本發(fā)明“有效量的”化合物是指一定量本發(fā)明的化合物或組合物，當作為一個睡眠促進劑單獨或組合施給藥時，能起到效用。例如，有效量指在制劑或裝置中的本發(fā)明化合物施加給一個主體或患者時足以引起生理活動的量。本發(fā)明的組合物時增效組合物。協(xié)同作用，如前所述，例如，插入原文第49頁第18-19行文獻名，出現(xiàn)在，當組合給藥時該化合物的效果大于這些化合物作為單劑給藥時相加的效果。通常，協(xié)同效果可以在化合物次最佳濃度下得到清楚地證明。協(xié)同作用也可表現(xiàn)在低細胞毒性或增加的睡眠刺激效果，低殘留，或與單獨給藥相比的其他由共同給藥帶來的有益效果。
“治療活性量”指一定量的化合物，當這些化合物被施加給一個哺乳動物以治療某種疾病時，足以得到治療效果的量。該“治療活性量”可能根據(jù)化合物，被治療的哺乳動物的疾病及其嚴重程度，和年齡、體重等，變化。
此處使用的“治療效果”，包括在被治療主體的體內(nèi)產(chǎn)生的所用治療的預期效果。在一個實施方案中，最基本的治療效果是被治療主體的癥狀被阻止、緩和或減輕。例如，治療效果被治療的主體的基本癥狀被阻止、緩解和減輕。在另一實施方案中，治療效果是被治療主體的疾病或癥狀被阻止、緩和或減輕。例如，治療效果可以是被治療的主體的基本癥狀被阻止、緩解和減輕之一。
本發(fā)明提供調(diào)節(jié)睡眠的方法，該方法是施加有效量的本發(fā)明的洛沙平類似物，該物質(zhì)是對組胺受體或一組組胺受體有抵抗作用。本發(fā)明也涉及新的洛沙平類似物。
有效睡眠調(diào)節(jié)劑有特定的性質(zhì)，效果提高和副作用降低。這些性質(zhì)包括預期的主體體內(nèi)的半衰期，按控制發(fā)作的預期鎮(zhèn)靜效果，可被測量的最少的精神或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的副作用(例如，記憶不足，降低肌肉伸縮性，眼瞼萎靡或嗜睡)。例如，有效的睡眠調(diào)節(jié)劑的人體半衰期少于7小時，少于6小時，少于5小時，少于4小時，大約3小時，或在3-7小時范圍內(nèi)。
一個制備有效的睡眠調(diào)節(jié)劑的方法是從已知的具有睡眠調(diào)節(jié)作用的化合物或一類化合物進行衍生得到。一個已知化合物的衍生物可能加強一種或多種生物性質(zhì)使得得到的化合物顯出一種提高的性質(zhì)。更好的生物性質(zhì)的例子包括，但不限于，誘導離散睡眠或睡眠狀態(tài)，該藥用化合物的作用在一段離散的時間期間內(nèi)，穿過血腦障礙進入CNS，例如，由于親脂取代基或親脂構象(例如，親脂性作為特定構像的一個結果，例如在羧基和質(zhì)子胺之間形成內(nèi)鹽)，調(diào)節(jié)化合物的半衰期，改變電負性，改變藥物代謝，通過一次或多次評估改變logP，提高受體選擇性，降低神經(jīng)半衰期，提高劑量，增加神經(jīng)代謝，降低抗蕈毒堿活性，降低乙酰膽堿抗性，或上述的組合。(原文第50頁第15-27行)某個化合物的衍生可導致多種效果和可改變作用機理。例如，在某些條件下，相比于不具備這些官能團的化合物，含有特定官能團，例如酯、羧酸或醇基團，的化合物，相對于對非期望的受體，對期望的受體具有高選擇性。在其他條件下，相比于不具備某些官能團的化合物，含有特定官能團的化合物作為治療睡眠障礙的藥劑，更有活性。衍生物的效果取決于特定的附加基團。
為了加強某種期望的生理性質(zhì)和降低非期望的副作用來衍生某種化合物，基于潛在效果或交互作用來執(zhí)行設計方案是可能的。例如，在某些化合物中，羧基的存在導致能形成分子間的離子鍵的能力，包括相應的羧酸離子，例如，偶極離子與該化合物或其鹽中的氮原子形成橋接。這些內(nèi)部交互作用，導致期望的生理效果例如構象上親脂，如，提高特定構像的親脂性，例如在羧基離子和質(zhì)子化胺之間形成內(nèi)鹽。這樣的親脂構象允許穿過血腦障礙到達CNS，盡管兩個極性離子的存在被認為抑制了穿越非極性血腦障礙。羧酸存在的另一益處是提高該化合物對預期受體的粘合選擇性。
本發(fā)明的化合物也可被衍生為前體藥物?！扒绑w藥物”包括該藥物的前體，在活的生物體內(nèi)可以代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生該活性藥物。本發(fā)明進一步包含前體藥物的使用，該前體藥物在活的生物體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化為本發(fā)明中使用的調(diào)節(jié)睡眠的化合物(插入原文第51頁第19-21行括號內(nèi)文獻名)。這樣的前體藥物可以用于改變睡眠調(diào)節(jié)化合物的體內(nèi)分解(例如，允許通常不能穿越血腦障礙的化合物穿越血腦障礙)或代謝。例如，陰離子基團如羧基、硫酸根、磺酸根，可被酯化，例如，與烷基基團(如甲基)或苯基，得到酯。當該酯被施加給主體，該酯鍵由于酶促或非酶促，還原反應或水解反應，而斷裂，可以得到原來的陰離子基團。這樣的酯可以是環(huán)狀的，例如碳環(huán)上的硫酸根或磺酸根，或者兩個或更多陰離子基團通過一個連接基團形成環(huán)。一個陰離子基團可以與其他基團形成酯，該酯鍵可以斷裂立即獲得調(diào)節(jié)睡眠的化合物的中間體，該中間體可以分解得到調(diào)節(jié)睡眠的活性化合物。在一個實施方案中，前體藥物是羧基、硫酸根或磺酸根的還原形式，例如醇或硫醇，該還原形式可以在生物體內(nèi)被氧化為調(diào)節(jié)睡眠化合物。進一步，一個陰離子基團可被在體內(nèi)能活性轉(zhuǎn)化的基團或?qū)δ繕似鞴儆羞x擇性的基團酯化。
這一方法應用于睡眠調(diào)節(jié)化合物是為了提高它們在臨床應用時的效果和安全性。一組用于調(diào)節(jié)睡眠的化合物與洛沙平相關，屬于常用的精神調(diào)節(jié)化合物三環(huán)類抗抑郁劑(“TCAs”)。洛沙平是二苯氧氮平類抗精神病藥，能夠在多種生物體內(nèi)產(chǎn)生常見的大部分抗精神病藥的藥物反應。盡管作用的精確機理還不明確，施加丁二酸洛沙平可以導致對自發(fā)性運動活力的強抑制。洛沙平被推薦用于精神分裂癥。
一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)睡眠的方法，該方法是向患者施以治療有效量的式I的化合物
Z選自CO2H，CO2R13，其中R13是C1-C6烷基，CONR14R15，其中R14和R15分別是氫，低級烷基，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級烷基，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于17分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于6分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
此處使用的，“連接基團”是將哌嗪上的氮與Z基團連接起來的一個原子鏈。
接受本發(fā)明的方法可用于治療多種主體，包括，例如，人類，伴侶動物，農(nóng)場動物，實驗室動物，或野生動物。
在一個實施方案中，本發(fā)明使用的調(diào)節(jié)睡眠的方法中使用的化合物是，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R9和R10以及它們共同相連的碳原子不存在。在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子或R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3元的環(huán)丙烷基。
在一個實施方案中，Z是CO2H，四唑，或磺酰胺?；酋０返睦影；酋０罚琙可有以下結構式 或 其中取代基團W是根據(jù)調(diào)整Z分子的表面極化面積作用以達到所需的口服吸收、CNS滲透和進入尿液或膽汁的代謝水平而選取。為此目的的合適的取代基W的例子包括烷基基團(可任選地包含雙或三鍵或被雜原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，環(huán)烷基基團(可任選地包含雙鍵)，雜環(huán)烷基基團，芳基或雜芳基，其都可任選被下述基團取代 其中V是一個或一個以上側(cè)鏈，其被選擇的標準是調(diào)節(jié)該?；酋０返腜Ka值，或影響該化合物的物理性質(zhì)或體內(nèi)代謝。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH3CF3或環(huán)丙基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸電子基團例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基異構體)， (任意嘧啶基異構體)或
在一種實施方案中，Z是磺酰胺，包括酰基磺酰胺。例如，Z可以有一下結構式， 其中Ra和Rb分別是例如，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，任選取代的芳基、雜芳基。具體的例子包括， (其中，V是鹵原子，例如，F(xiàn)、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8環(huán)烷基，例如，CH3，CF3，或環(huán)丙烷基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一個吸電子基團，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶異構體)，或 (或嘧啶異構體)。
在另一個實施方案中，當Z是COOH時，R1-R8中的至少一個和R9-R12中的至少一個不是氫。
在一個實施方案中，R6不是氫或鹵素。在另一實施方案中，R1-R5和R7-R8都是氫，R6不是氫或鹵素。
在一個實施方案中，R1-R8中至少一個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，R1-R8中至少一個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，R1-R8中至少兩個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，R1-R8中至少三個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，R1-R8中至少四個是非氫的取代基團，而其他是氫。在一個實施方案中，R2不是氫。在一個實施方案中，R3不是氫。在一個實施方案中，R6不是氫。在一個實施方案中，R7不是氫。在一個實施方案中，R3和R6不是氫。在另一實施方案中，R2和R6不是氫。在另一實施方案中，R3和R7不是氫。在另一實施方案中，R2和R7不是氫。在另一實施方案中，R2和R3不是氫。在另一實施方案中，R6和R7不是氫。
在一個實施方案中，R1-R8中至少一個是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實施方案中，R2是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實施方案中，R3是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實施方案中，R6是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實施方案中，R7是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。
在一個實施方案中，R1-R8中至少兩個是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實施方案中，R1-R8中至少兩個是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基；和Z是COOH。在另一實施方案中，R1-R8中至少兩個是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基；R9和R10氫；和Z是COOH。
在一個實施方案中，R3和R6是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R2和R6是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R7-R8是氫。在一個實施方案中，R3和R7是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R8是氫。在一個實施方案中，R2和R7是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R8是氫。在一個實施方案中，R2和R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R4-R8是氫。
在一個實施方案中，R6是甲基。在一個實施方案中，R6是甲基，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在另一實施方案中，R6是氟，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在一個實施方案中，R6是甲氧基，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在另一實施方案中，R6是氟，R2或R3是甲氧基。
在一個實施方案中，R9和R10是氫。
在一個實施方案中，R9和R10是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10是乙基。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R11和R12是甲基。在另一實施方案中，R9和R12都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R11和R12是乙基。在另一實施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12是甲基。在另一實施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R11和R12是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R11和R12是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基。在另一實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R112與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，q是0。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子不存在。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在一方面，本發(fā)明的化合物用來調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過減少縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施例中，本發(fā)明的方法是通過施用式I化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)(例如，夢游癥，夜驚，REM睡眠行為障礙，夜磨牙，睡眠遺尿)，睡眠呼吸暫停癥狀，如，中樞性睡眠呼吸暫停綜合癥，阻塞型睡眠呼吸暫停綜合癥和混合睡眠呼吸暫停癥，睡眠窒息癥，嗜眠或睡眠過度。
在一個實施方案中，本發(fā)明的洛沙平類似物用于治療晝夜節(jié)律失調(diào)，例如，時差，倒班帶來的紊亂，睡眠周期延遲癥候群，睡眠期提前癥候群和非24小時睡眠覺醒障礙。
在另一實施方案中，洛沙平類似物用于治療失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不寧腿綜合征，夜間周期性肢體運動障礙，藥療依賴性失眠，藥物依賴性失眠，酒精依賴性失眠，以及與心里障礙相關的失眠。
在一個實施方案中，洛沙平類似物深眠狀態(tài)，例如，夢游，夜驚，REM睡眠行為障礙，睡眠磨牙癥和睡眠遺尿。
在另一實施方案中，本發(fā)明的洛沙平類似物用于治療睡眠呼吸暫停綜合癥，比如，例子有，中樞性睡眠呼吸暫停綜合征，阻塞性睡眠窒息癥和混合性睡眠窒息癥。
包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物用于調(diào)節(jié)睡眠。在一個實施方案中，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與其他一種或多種其他的療法共同給藥。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)患者睡眠的方法，通過向患者施加藥學上活性量的式II的化合物 或其具有藥學活性的鹽，m，n，o分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、環(huán)丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，Z選自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2NH-雜芳基，或四唑，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于17分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于6分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。在另一實施方案中，當Z是COOH時，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個實施方案中，o是零。
在一個實施方案中，當Z是COOH時，R2、R3、R6和R7中的至少一個，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個實施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少兩個不是氫，其他的是氫。在另一實施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三個不是氫，其他的是氫。在一個實施方案中，R2不是氫。在一個實施方案中，R3不是氫。在一個實施方案中，R6不是氫。在一個實施方案中，R7不是氫。在一個實施方案中，R3和R6不是氫。在一個實施方案中，R2和R6不是氫。在一個實施方案中，R3和R7不是氫。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基。在一個實施方案中，R9和R10都是乙基。在一個實施方案中，R9和R10都是氫。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，o是0。在另一實施方案中，o是0，X是缺失。另一實施方案中，o是0，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
在一個實施方案中，睡眠是，例如，減少縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施例中，本發(fā)明的方法是通過施用式II化合物治療睡眠障礙。
包含式II的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物用于調(diào)節(jié)睡眠。在一個實施方案中，式II的化合物或其藥學上可接受的鹽與其他一種或多種其他的療法共同給藥。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個患者睡眠的方法，通過向患者施加藥學上活性量的式III的化合物
或其具有藥學活性的鹽，其中，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；前提是當Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫，進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于17分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于6分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。在一個實施方案中，m是零。在一個實施方案中，當Z是COOH時，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，和R6不是氫或鹵素。在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個實施方案中，R2，R3和R7每個都是氫，和R6不是氫或鹵素。在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個實施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少兩個不是氫，其他的是氫。在另一實施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三個不是氫，其他的是氫。在一個實施方案中，R2不是氫。在一個實施方案中，R3不是氫。在一個實施方案中，R6不是氫。在一個實施方案中，R7不是氫。在一個實施方案中，R3和R6不是氫。在一個實施方案中，R2和R6不是氫。在一個實施方案中，R3和R7不是氫。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基。在一個實施方案中，R9和R10都是氫。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，o是0。在另一實施方案中，X是缺失。另一實施方案中，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
在一個實施方案中，睡眠是，例如，減少縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施例中，本發(fā)明的方法是通過施用式III化合物治療睡眠障礙。
包含式III的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物用于調(diào)節(jié)睡眠。在一個實施方案中，式III的化合物或其藥學上可接受的鹽與其他一種或多種其他的療法共同給藥。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個患者睡眠的方法，通過向患者施加藥學上活性量的式IV的化合物
或其具有藥學活性的鹽，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分別是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，和四唑；前提是當Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫。
在一個實施方案中，t＝1或2。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個或一個以上特征對H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；期間最長的睡眠周期大于13分鐘；當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力。
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。在一個實施方案中，當Z是COOH時，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基。在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。例如，在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，睡眠是，例如，減少縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和/或延長最大睡眠周期長度。在另一實施方中，本發(fā)明的方法是通過施用式IV化合物治療睡眠障礙。
包含式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物用于調(diào)節(jié)睡眠。在一個實施方案中，式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽與其他一種或多種其他的療法共同給藥。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，是IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
例如，當R9和R10是甲基時，化合物具有下述通式IVa 當R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)時，化合物具有下述通式IVb
當R9和R10是乙基時，化合物具有下述通式IVc 當R9和R10是乙基，并且C-1碳原子連接形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)時，化合物具有下述通式IVd
當R9和R10是氫，化合物具有下述通式IVe 在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物
或其具有藥學活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級烷基，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，該化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在一個實施方案中，Z是COOH，四唑，磺酰胺或硫酰胺。在另一實施方案中，當Z是COOH時，R1-R8中至少一個和R9-R12中至少一個不是氫。
在一個實施方案中，R6不是氫或鹵素。在另一實施方案中，R1-R5和R7-R8都是氫，R6不是氫或鹵素。在另一實施方案中，R1-R8中至少一個是非氫的取代基團，而其他是氫。
在一個實施方案中，R1-R8中至少一個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，R1-R8中至少兩個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，R1-R8中至少三個是非氫的取代基團，而其他是氫。在另一實施方案中，R1-R8中至少四個是非氫的取代基團，而其他是氫。在一個實施方案中，R2不是氫。在一個實施方案中，R3不是氫。在一個實施方案中，R6不是氫。在一個實施方案中，R7不是氫。在一個實施方案中，R3和R6不是氫。在另一實施方案中，R2和R6不是氫。在另一實施方案中，R3和R7不是氫。在另一實施方案中，R2和R7不是氫。在另一實施方案中，R2和R3不是氫。在另一實施方案中，R6和R7不是氫。
在一個實施方案中，R1-R8中至少一個是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。在另一實施方案中，R2是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。在另一實施方案中，R3是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。在另一實施方案中，R6是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。在另一實施方案中，R7是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。
在一個實施方案中，R1-R8中至少兩個是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實施方案中，R1-R8中至少兩個是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基；和Z是COOH。在另一實施方案中，R1-R8中至少兩個是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基；R9和R10氫；和Z是COOH。
在一個實施方案中，R3和R6是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R2和R6是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R7-R8是氫。在一個實施方案中，R3和R7是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R8是氫。在一個實施方案中，R2和R7是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R8是氫。在一個實施方案中，R2和R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R4-R8是氫。
在一個實施方案中，R6是甲基。在一個實施方案中，R6是甲基，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在另一實施方案中，R6是氟，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在一個實施方案中，R6是甲氧基，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在另一實施方案中，R6是氟，R2或R3是甲氧基。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子是缺失，R11和R12它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子或R11和R12它們共同相連的碳原子形成三元的環(huán)丙烷基環(huán)。
在一個實施方案中，R9和R10是氫。
在一個實施方案中，R9和R10是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10是乙基。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基亞甲基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基亞甲基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10是乙基。R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一個實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子是缺失。
在一個實施方案中，R11和R12是甲基。在另一實施方案中，R9和R12都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R11和R12是乙基。在另一實施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12是甲基。在另一實施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R11和R12是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R11和R12是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R12都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基。在另一實施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實施方案中，R11和R112與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，q是0。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子不存在。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一實施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物都可用于本發(fā)明調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
在另一方面，本發(fā)明提供具有式II的化合物
或其具有藥學活性的鹽，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、環(huán)丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，Z選自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，或四唑，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。在另一實施方案中，當Z是COOH時，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個實施方案中，o是零。
在一個實施方案中，當Z是COOH時，R2、R3、R6和R7中的至少一個，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個實施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少兩個不是氫，其他的是氫。在另一實施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三個不是氫，其他的是氫。在一個實施方案中，R2不是氫。在一個實施方案中，R3不是氫。在一個實施方案中，R6不是氫。在一個實施方案中，R7不是氫。在一個實施方案中，R3和R6不是氫。在一個實施方案中，R2和R6不是氫。在一個實施方案中，R3和R7不是氫。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基。在一個實施方案中，R9和R10都是乙基。在一個實施方案中，R9和R10都是氫。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，o是0。在另一實施方案中，o是0，X是缺失。另一實施方案中，o是0，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
包含式II的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物都可用于本發(fā)明的調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
另一方面，本發(fā)明提供式III的化合物
或其具有藥學活性的鹽，其中，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；前提是當Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫，進一步當m是零時，X缺失。
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。在一個實施方案中，m是零。在一個實施方案中，當Z是COOH時，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，和R6不是氫或鹵素。在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6不是氫或鹵素。在一個實施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6不是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個實施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少兩個不是氫，其他的是氫。在另一實施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三個不是氫，其他的是氫。在一個實施方案中，R2不是氫。在一個實施方案中，R3不是氫。在一個實施方案中，R6不是氫。在一個實施方案中，R7不是氫。在一個實施方案中，R3和R6不是氫。在一個實施方案中，R2和R6不是氫。在一個實施方案中，R3和R7不是氫。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基。在一個實施方案中，R9和R10都是氫。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，X是缺失。另一實施方案中，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
包含式III的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物都可用于本發(fā)明調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
在另一方面，本發(fā)明提供式IV的化合物 或其具有藥學活性的鹽，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分別是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，和四唑；前提是當Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫。
在一個實施方案中，化合物中，t＝1或2。
包含式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物都用于本發(fā)明中調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
在一個實施方案中，Z是CO2H，磺酰胺，硫酰胺或四唑。在一個實施方案中，當Z是COOH時，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基。在另一實施方案中，R9和R10都是乙基。在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。例如，在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在一個實施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
包含式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物都用于本發(fā)明中調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
在一個實施方案中，式IV化合物是分子式為IVa，IVb，IVc，IVd和IVe的化合物。
例如，當R9和R10是甲基時，化合物具有下述通式IVa 當R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)時，化合物具有下述通式IVb
當R9和R10是乙基時，化合物具有下述通式IVc 當R9和R10是乙基，并且C-1碳原子連接形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)時，化合物具有下述通式IVd
當R9和R10是氫，化合物具有下述通式IVe 本發(fā)明的一些代表性化合物見表1
表一洛沙平衍生物


一些例子包括







通常來說，在另一方面，本發(fā)明涉及式I-IVe的洛沙平類似物調(diào)節(jié)睡眠的用途。更特別的是，式I-IVe的化合物調(diào)節(jié)睡眠且具有低副作用例如，這些化合物不抑制REM睡眠(也就是說，被這些化合物誘導的睡眠更接近人類的自然睡眠)，使用本發(fā)明的化合物不會導致反彈性失眠，和/或這些化合物不會影響活動能力也不會對體溫有不良影響。
本發(fā)明的洛沙平衍生物在活體外的選擇標準示于表2。
表2

在一個實施方案中，脫靶結合Ki是H1受體Ki測量值的50倍。在另一些實施方案中，脫靶結合Ki是H1受體Ki測量值的100倍。
在活體外的結合評估用于確定H1結合(例如，基本靶結合)和M1、M2和M3結合(例如，脫靶結合)。這些結合評估測量洛沙平類似物從H1、M1、M2和M3受體取代已知標準的能力，其中H1是組胺受體，M1、M2和M3是膽堿能(蕈毒堿)受體。相似的評估也在H1和多巴胺受體(D1和D2)以及H1和腎上腺素能受體(α1和α2)上進行。
針對組胺受體H1的結合研究表明了結合親和力，所以結合評估的結果表示了洛沙平類似化合物的活性。針對蕈毒堿受體H1的結合研究表明了該化合物結合蕈毒堿受體的程度，該化合物的抗膽堿能活性。與蕈毒堿受體結合導致一些已知的抗組胺劑的不期望的負作用，例如，口干。相對于對H1受體的結合，化合物對M1、M2和M3受體的結合的降低，表明該化合物相對于蕈毒堿受體對組胺受體的特異性。進一步，藥物對組胺受體的特異性的提高則具備降低的抗膽堿能的副作用。
本發(fā)明的洛沙平類似物(本文中也稱為“測試化合物”或“本發(fā)明化合物”)對H1的結合通過，測量給定測試化合物或一系列測試化合物，對H1受體的特異結合來確定，并將其與已知的特異結合標準(例如，參考化合物)比較。在這個H1結合評估中用的參照化合物包括，例如，曲普立啶(Ki 3.3nm)，氯苯吡胺(Ki103.0nm)，嘧啶胺(Ki 1.9nm)賽庚啶(Ki 8.5nm)，甲氰咪胍(Ki＞10,000)和dimaprit(Ki＞10,000)(參見插入原文第99頁第1-3行文獻名)。
例如，在H1受體的結合評估的一個實施方案中，H1受體來自牛細胞膜，和放射性配體，一個最終配體濃度為2.0nM的[3H]吡拉明(15-25Ci/nmol)用于測量H1受體的特異結合。該評估性質(zhì)包括1.3nM的KD(結合親和性)和6.2fmol/mg組織(濕重)的Bmax(受體數(shù)目)。曲普立啶(10μM)用做非特異決定簇，參考化合物和正控制。結合反應在50mMNAKPO4(PH7.5)25攝氏度條件下進行60分鐘。該反應在玻璃纖維過濾器快速真空抽濾條件下終止。測量該過濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測試化合物與H1結合點之間的交互作用。
M1結合評估，通過測試化合物對M1的特異結合并與一個參照化合物的特異結合比較，確定測試化合物的M1結合。(參見插入原文第99頁第16-17行文獻名)。在這個H1結合評估中用的參照化合物包括，例如，東茛菪堿，甲基溴(Ki 0.09nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 0.27nM)，哌侖西平(Ki 2.60nM)；HHSID(Ki 5.00nM)；和美索曲明(Ki 29.70nM)。
例如，在一個M1結合評估的實施方案中，M1蕈毒堿受體是一個在CHO細胞中表達的人類重組M1，和放射性配體，[3H]吡拉明，最終配體濃度為0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于檢測對M1的特異結合。該評估性質(zhì)包括0.05nM的KD(結合親和性)和4.2pmol/mg蛋白的Bmax(受體數(shù)目)。(-)東莨菪堿，甲基-，溴(甲基東莨菪堿溴)(1.0μM)用做非特異決定簇，參考化合物和正控制。結合反應在PBS中25攝氏度條件下進行60分鐘。該反應在玻璃纖維過濾器快速真空抽濾條件下終止。測量該過濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測試化合物與M1結合點之間的交互作用。
M2結合評估，通過測試化合物對M2的特異結合并與一個參照化合物的特異結合比較，確定測試化合物的M2結合。(參見插入原文第99頁第32-33行文獻名)。在這個H1結合評估中用的參照化合物包括，例如，東茛菪堿，甲基溴(Ki 0.3nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 20.7nM)，哌侖西平(Ki 20.460nM)；HHSID(Ki 212.7nM)；和美索曲明(Ki 832.9nM)。
例如，在一個M2結合評估的實施方案中，M2蕈毒堿受體是一個在CHO細胞中表達的人類重組M2，和放射性配體，[3H]吡拉明，最終配體濃度為0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于檢測對M2的特異結合。該評估性質(zhì)包括0.29nM的KD(結合親和性)和2.1pmol/mg蛋白的Bmax(受體數(shù)目)。(-)東莨菪堿，甲基-，溴(甲基東莨菪堿溴)(1.0μM)用做非特異決定簇，參考化合物和正控制。結合反應在PBS中25攝氏度條件下進行60分鐘。該反應在玻璃纖維過濾器快速真空抽濾條件下終止。測量該過濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測試化合物與M2結合點之間的交互作用。
M3結合評估，通過測試化合物對M3的特異結合并與一個參照化合物的特異結合比較，確定測試化合物的M3結合。(參見插入原文第100頁第15-16行文獻名)。在這個H1結合評估中用的參照化合物包括，例如，東茛菪堿，甲基溴(Ki 0.3nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 0.8nM)，哌侖西平(Ki 14.5nM)；HHSID(Ki 153.3nM)；和美索曲明(Ki 700.0nM)。
例如，在一個M3結合評估的實施方案中，M3蕈毒堿受體是一個在CHO細胞中表達的人類重組M3，和放射性配體，[3H]吡拉明，最終配體濃度為0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于檢測對M3的特異結合。該評估性質(zhì)包括0.14nM的KD(結合親和性)和4.0pmol/mg蛋白的Bmax(受體數(shù)目)。(-)東莨菪堿，甲基-，溴(甲基東莨菪堿溴)(1.0μM)用做非特異決定簇，參考化合物和正控制。結合反應在含有10mMMgCl2的50MmTRIS-HCL(PH7.4)，1mM EDTA中25攝氏度條件下進行60分鐘。該反應在玻璃纖維過濾器快速真空抽濾條件下終止。測量該過濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測試化合物與M3結合點之間的交互作用。
本發(fā)明的洛沙平衍生物在活體外的選擇標準示于表3。
表3

其他本發(fā)明的洛沙平衍生物在活體外的選擇標準示于表4。
表4

H1結合(基本靶結合)和M1、M2和M3結合(脫靶結合)使用H1、M1、M2和M3結合評估描述如上。
本發(fā)明的洛沙平類似物的其他體外選擇標準包括hERG結合。基本靶結合和脫靶結合采用前述方式確定。如果測試化合物展現(xiàn)出預期的基本靶(H1)結合和基本靶/脫靶結合比率，hERG結合(脫靶結合)通過，hERG阻滯比較研究以評估給定的測試化合物對在哺乳動物細胞內(nèi)表達的克隆hERG通道的作用，來確定。(參見，Brown and Rampe，Pharmaceutical News 715-20(2000)；Rampe et al，F(xiàn)EBS Lett.，41728-32(1997)；Weirich and Antoni，Basic Res.Cardiol.93 Suppl.1125-32(1998)；和Yap and Camm，Clin.Exp.Allergy，29Suppl 3，174-81(1999))hERG的脫靶結合，人類心室中的負責延遲整流電流(IKr)的心臟鉀離子通道，被評估，由于抑制IKr是由非心臟藥帶來的心室動作電位延期最常見的原因。(參見Brown and Rampe(2000)，Weirich and Antoni(1998)；and Yap and Camm(1999))。提高的動作電位時限導致QT間期延長，QT間期延長與危險的心室不整脈、尖端扭轉(zhuǎn)型室速相關(Brown and Rampe(2000))。
在hERG評估中，hERG通道在人類胚胎腎臟細胞系(HEK293細胞)表達，缺少內(nèi)源性IKr。在哺乳動物系中的表達優(yōu)選為爪蟾卵母細胞中的轉(zhuǎn)錄表達，后者表明對hERG通道阻滯劑10-100倍的低敏感度。(參見Rampe1997)。
在hERG評估的一個實施方案中，正控制(例如，參照化合物)是特非那定(Sigma，St.Louis MO)，已被顯示，在60nM濃度下，可以大約75％阻滯hERG電流。測試化合物的灌注溶液為HEPES-緩沖液生理鹽水+0.1％二甲基亞砜(DMSO)。每一個測試化合物都在10μM的濃度條件下施加到HEK293細胞表達的hERG(n≥3，其中n＝細胞數(shù)目)。暴露于細胞的測試化合物的時間至足以達到穩(wěn)定態(tài)阻滯，但是不長于10分鐘。正控制(60nM特非那定)應用至兩個細胞。(n≥2)
然后將hERG-暴露的細胞轉(zhuǎn)移至記錄槽并用HB-PS溶液澆注。用于全細胞記錄的移液管溶液包括天門冬酸鉀(130mM)，氯化鎂(5mM)，EGTA(5mM)，ATP(4mM)，和用KOH調(diào)節(jié)至PH7.2的HEPES(10mM)。使用穩(wěn)定固定振幅(退極化+20mV持續(xù)2秒；復極化-50mV持續(xù)2秒)的脈沖模式測量測試化合物帶來的hERG電流的起始和穩(wěn)定阻滯狀態(tài)，以10秒為期間重復，從-80mV的電勢開始。測量到達-50mV2秒內(nèi)的峰尾電流。在加入測試化合物或正控制化合物的30秒前達到穩(wěn)定狀態(tài)。到下一個穩(wěn)定狀態(tài)到達，測量峰尾電流。
除了上述活體外選擇性標準，本發(fā)明的洛沙平類似物也通過下述活體內(nèi)的眠-醒和生理狀況評估來選擇NonREM睡眠洛沙平類似物將被選擇，如果，成年個體，雄性Wistar大鼠，(i)在接受治療第三小時內(nèi)，每小時峰值nonREM量超過nonREM55％；和(ii)nonREM的增長的性質(zhì)是，在治療最初的6小時后nonREM睡眠的凈累積增長(根據(jù)相應的之前的24小時生理周期的基準調(diào)整，相對于賦形劑處理)總數(shù)不少于20分鐘，當通過口服給藥，通過測量睡眠周期長度說明該化合物能最大化鞏固睡眠。
術語“nonREM峰值睡眠時間”定義為治療后每小時的nonREM睡眠絕對峰值量，給藥時間是在生理周期時間(CT)18，這一時間是對于LD12:12(12小時白晝和12小時夜晚)日-夜周期條件下的實驗室小鼠的天亮后第六小時。每小時55％nonREM睡眠名義上的標準是33分鐘nonREM睡眠每小時。
此處使用的術語“累積nonREM睡眠”定義為nonREM睡眠分鐘數(shù)合計凈累積總量增長，在藥物整個作用期間測量，這通常，但是也不總是出現(xiàn)在治療后的頭六個小時，根據(jù)相應生理周期沒有治療之前的24小時基準調(diào)整凈合計總量nonREM睡眠的分鐘數(shù)，相對于類似賦形劑處理。
此處使用的術語“睡眠周期”指離散的一系列連續(xù)或接近連續(xù)睡眠，包括nonREM睡眠、REM睡眠、nonREM睡眠和REM睡眠，定界是在之前和之后有兩個大于10秒的清醒周期。下列的非限制性描述說明了該概念WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSSSWWWW，其中每一個字母代表每10秒內(nèi)觀察的該周期內(nèi)的主要狀態(tài)(S＝睡眠，W＝清醒)。測得的睡眠“周期”是21個10-秒周期或3.5分鐘持續(xù)時間。
睡眠鞏固洛沙平類似物被選擇，如果，成年個體，雄性Wistar大鼠，(i)治療后最長持續(xù)睡眠周期(例如，“睡眠周期”)的絕對持續(xù)時間大于13分鐘；(ii)治療后的凈最長睡眠周期大于或等于3分鐘，相對于賦形劑治療根據(jù)24小時前的基準調(diào)整并計算；和(iii)按照每小時平均計算每個睡眠周期的平均絕對持續(xù)時間，以小時計的一個小時，大于或等于5分鐘。前述的選擇標準采用確定睡眠或清醒狀態(tài)為連續(xù)十秒(例如，10秒睡眠記錄為“時期”)，使用EEG和EMG標準復合測量睡眠或清醒狀態(tài)，睡眠期間(包括nonREM睡眠和/或REM睡眠)定義為連續(xù)的“周期”直到該期間被兩個臨近的10秒清醒期間打斷。
此處使用的術語“最長睡眠周期長度”定義為，出現(xiàn)在治療后的起始的一個小時中的，一個最長的睡眠周期一個動物保持睡眠(nonREM睡眠和/或REM睡眠)的總分鐘數(shù)?！八咧芷陂L度”測量標準假設在10秒周期內(nèi)測量的連續(xù)睡眠，并在優(yōu)勢狀態(tài)的基礎上記錄，計數(shù)，或確定為一個離散的睡眠階段(其中睡眠階段定義為nonREM睡眠，REM睡眠，或清醒)在定義為一個周期的十秒間隔期間。
術語“平均睡眠周期長度”定義為，在每一個給定的小時內(nèi)，每一個和所有的睡眠期間或周期的平均持續(xù)時間(以分鐘計)，獨立于每一個期間或周期單獨的持續(xù)時間。
同時測量的副作用洛沙平類似物被選擇，如果，成年個體，雄性Wistar大鼠，(i)不產(chǎn)生一點的反彈性失眠；(ii)一點也不抑制REM睡眠；和(iii)相對于睡眠本身正常的作用，不會不成比例地抑制運動活性和/或運動協(xié)調(diào)性。這三種副作用的基本定義如下“反彈性失眠”定義為，在催眠或鎮(zhèn)靜藥劑激發(fā)的睡眠之后出現(xiàn)的反彈的、反常的或補償性的清醒。反彈性失眠通常，在CT-18(LD:12:12條件下的天黑后6個小時)治療后的常規(guī)周期剩下的6-18小時中，被觀察到，但是可以在治療后的最初30小時內(nèi)任何時間出現(xiàn)。當，成年個體，雄性Wistar大鼠，在接受治療后的剩下周期時間內(nèi)(天亮的期間)，與反彈性失眠相關的過量累積清醒大于每小時NonREM睡眠平均減少的十分之一時，反彈被認為是不可接受的。
成年個體，雄性Wistar大鼠，相對于藥物誘導睡眠作用后的相應時間(24小時之前)為基準，反彈性失眠顯出增加的清醒時間，反彈失眠累積測量。
“REM睡眠抑制”定義為，在CT-18(LD:12:12條件下的天黑后6個小時)或CT-5(LD:12:12條件下的天亮后5個小時或)治療后的，REM睡眠時間的減少。減少睡眠時間大于15分鐘(相對于基準和調(diào)整的賦形劑處理)的化合物被認為是不可接受的，無論是CT-18還是CT-5給藥。
此處使用的“不成比例地運動活性抑制”是指對運動活性的降低，超出了正常和預期的睡眠對運動活性降低的程度。從邏輯上講，如果一個動物進入睡眠，則其運動活性會相應降低。如果一種催眠或鎮(zhèn)靜化合物對運動活性的降低超出了睡眠單獨作用水平的20％，該化合物被認為是不可接受的。運動活性(LMA)或動作協(xié)調(diào)性可被客觀評估，使用任何形式的運動活性檢測器(非具體動作，基于遙測的運動檢測器，三維動作探測裝置，跑籠總作，實驗測量，肌動電流描記錄)，只要同時測量客觀睡-醒的同種動物。
在一個實施方案中，籠中動物的運動活性通過植入該動物腹膜腔內(nèi)的生物遙感探測裝置測量；該植入的裝置和相應的遙感接收器探測到籠中動物是否以及如何運動。十秒期間的睡眠和清醒同時被測量。計算每個單元時間的運動活性的總數(shù)除以該單元時間內(nèi)的清醒時間，得到“運動活性密度”(LMAI)該單元時間的一個測度。在CT-18(LD:12:12條件下的天黑后6個小時)給藥，每個單元時間對運動活性的降低比賦形劑處理大20％的催眠或鎮(zhèn)靜類化合物被判斷為不可接受的。
在另一實施方案中，用表五中記載的活體內(nèi)睡眠-清醒和生理評估標準，選擇本發(fā)明洛沙平類似物
表五

衡量睡眠-清醒和生理評估標準的方法如前所述。示于表五的第二欄的“絕對值”指測定的每個測試化合物的值，同時示于表五第三欄的“改變” 反應了，當賦形劑處理值調(diào)整為基準時，絕對值相對賦形劑處理的區(qū)別。
在一些實施方案中，最長睡眠周期持續(xù)超過13分鐘。在另一些實施方案中，持續(xù)超過17分鐘。在一些實施方案中，治療后的凈最長睡眠周期增長大于或等于持續(xù)3分鐘。在另一些治療方案中，大于或等于6分鐘。
其他的用于選擇本發(fā)明洛沙平類似物的活體內(nèi)睡眠-清醒和生理評估標準包括，測量急性期體溫和潛伏期體溫相對于和賦形劑處理的基準值的變化。在1-6小時時間內(nèi)，急性期體溫的變化不能超過-0.50攝氏度，潛伏期體溫的變化不能超過+0.50攝氏度。急性期體溫(T1-6)調(diào)整至24小時前的基準，相對于賦形劑。潛伏期體溫，在藥物治療的7-18小時后測量的，調(diào)整為24小時之前相應的基準，相對于賦形劑(與賦性劑相比的降低)。
本發(fā)明提供一種調(diào)節(jié)睡眠的方法，向主體施加藥學上活性量的式I-IVe的化合物或其藥學活性的鹽。這些化合物多種方式調(diào)節(jié)睡眠，包括，減少入睡時間，增加平均睡眠周期長度，和增加睡眠周期長度的最大值。
這些化合物，或其藥學上可接受的鹽，通過以下方式給藥，口服，經(jīng)鼻，transdermallly，肺部，吸入，口腔，舌下，腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)，直腸，胸膜內(nèi)，鞘內(nèi)和腸胃外。在一個實施方案中，這些化合物通過口服給藥。本領域技術人員可以明了特定給藥方式的優(yōu)點。
通過向主體施加藥學上活性量的式I-IVe的化合物或其藥學活性的鹽的這種調(diào)節(jié)睡眠的方法，可用于治療多種睡眠障礙，包括晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠和/或睡眠過度。在一個實施方案中，本方法用于治療，時差，倒班帶來的紊亂，睡眠周期延遲癥候群，睡眠期提前癥候群和非-24小時睡眠-覺醒障礙。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不寧腿綜合征，夜間周期性肢體運動障礙，藥療依賴性失眠，藥物依賴性失眠，酒精依賴性失眠，以及與心里障礙相關的失眠。
此處使用的術語“睡眠障礙”包括，那些被本領域技術人員認為是睡眠障礙的狀況，例如，本領域被認為是睡眠障礙的狀況或被定義或發(fā)現(xiàn)為睡眠障礙的情況。參見，例如，Thorpy，MJInternational Classification of Sleep Disorders，RevisedDiagnostic andCoding Manual.American Sleep Disorders Association；Rochester，Minnesota1997；and ICD-9-CM，International Classification of Diseases，Ninth Revision，Clinical Modification，National Center for Health Statistics，Hyattsville，MD.。
例如，睡眠障礙通?？杀环譃?，睡眠障礙，例如，內(nèi)源性，外源性，和周期節(jié)律失調(diào)；深眠狀態(tài)，例如，醒覺，覺醒一睡眠過渡期疾患，和快速動眼(REM)相關疾病，和其他深眠狀態(tài)；與心理、神經(jīng)相關的疾病，和其他內(nèi)科疾??；和其他睡眠障礙。
內(nèi)源性睡眠障礙包括，例如，心理生理性失眠，主觀感覺性失眠，特發(fā)性睡眠過度，發(fā)作性睡病，復發(fā)性睡眠過度，特發(fā)性失眠，創(chuàng)傷后睡眠過度，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，中樞性睡眠呼吸暫停綜合征，中樞性肺泡換氣不足綜合征，周期性肢體動動障礙，不寧腿綜合征。
外源性睡眠障礙包括，例如，睡眠衛(wèi)生不良，環(huán)境性睡眠障礙，高空性失眠，睡眠調(diào)節(jié)障礙，睡眠不足綜合征，設限性睡眠障礙，入睡相關性障礙，食物過敏性失眠，夜食(夜飲)綜合征，催眠藥物依賴性睡眠障礙，興奮劑依賴性睡眠障礙，酒精依賴性睡眠障礙，毒素誘發(fā)性睡眠障礙。
夜生物節(jié)律睡眠障礙包括，例如，時區(qū)改變綜合征，倒班工作睡眠障礙，不規(guī)律的睡眠-覺醒模式，睡眠時相延遲綜合征，睡眠時相提前綜合征，非24小時睡眠-醒覺模式。
喚醒障礙包括，例如，錯亂性喚醒，睡行癥，睡驚或者夜驚。
睡眠-醒覺轉(zhuǎn)換障礙，包括，例如，節(jié)律性運動障礙，睡眠驚跳，睡語癥，夜間腿部痛性痙攣。
常與REM睡眠伴發(fā)的深眠狀態(tài)，包括，例如，夢魘，睡眠癱瘓，睡眠相關陰莖勃起障礙，睡眠相關痛性勃起，REM睡眠伴發(fā)竇性性停搏，REM睡眠伴發(fā)行為障礙。
其他深眠狀態(tài)，例如，包括，睡眠磨牙，睡眠遺尿，與睡眠相關異常吞咽綜合征，夜間陣發(fā)性肌張力障礙，原因不明的夜間猝死綜合征，原發(fā)性打鼾，嬰兒呼吸暫停，先天性中樞性換氣不足綜合征，嬰兒猝死綜合征，良性新生兒睡眠肌陣攣。
“睡眠障礙”同樣在患有其他疾病、病癥、病患或外傷的患者中出現(xiàn)，或者在接受其他治療的患者中出現(xiàn)，這些患者難以入睡或保持持續(xù)睡眠或經(jīng)歷無效睡眠，或非恢復性睡眠，例如，患者正在經(jīng)歷睡眠剝奪。例如，一些難以入睡的患者正在接受針對其他疾病的醫(yī)學治療，例如，化療或外科手術，或由于疼痛其他物理傷害的影響。
本領域公知，某些疾病，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如心理或神經(jīng)疾病，例如，焦慮，可以以失眠為癥狀的一部分，例如，睡眠剝奪。因此，“治療睡眠障礙”同樣包括治療作為其他疾病一部分癥狀的睡眠障礙，例如CNS疾病。進一步，對作為CNS疾病癥狀一部分的睡眠障礙的治療，也可對該疾病的其他相關癥狀有益。例如，在某些經(jīng)歷焦慮并發(fā)的睡眠剝奪的患者，對睡眠剝奪的治療也同時治療了焦慮癥狀。因此，本發(fā)明同樣也包含了治療這些疾病的方法。
伴發(fā)精神神經(jīng)或其他內(nèi)科問題的睡眠障礙包括，例如，精神障礙伴發(fā)睡眠障礙，精神病伴睡眠障礙，心境障礙伴睡眠障礙，焦慮障礙伴睡眠障礙，驚恐障礙伴睡眠障礙，酒精中毒伴睡眠障礙。
伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙的睡眠障礙包括，例如，腦變性病伴發(fā)睡眠障礙，癡呆伴發(fā)睡眠障礙，帕金森氏病伴發(fā)睡眠障礙，家族性致死性失眠，睡眠相關性癲癇，睡眠期癲癇電發(fā)放持續(xù)狀態(tài)，睡眠相關性頭痛。與其他內(nèi)科問題相關的，包括，例如，昏睡病，夜間心臟缺血伴睡眠障礙，慢性阻塞性肺部疾病伴睡眠障礙，睡眠相關性哮喘，睡眠相關性胃食道反流伴睡眠障礙，消化性潰瘍伴睡眠障礙，纖維肌痛伴睡眠障礙。
在一些情況下，睡眠障礙也與疼痛相關，例如，不寧腿綜合癥帶來的神經(jīng)性疼痛；偏頭痛，痛覺過敏，纖維疼痛；加強或夸大的對疼痛的敏感，例如，痛覺過敏、灼熱痛和異常性疼痛；銳痛；灼熱痛；非典型面痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復雜性區(qū)域疼痛綜合癥I和II；關節(jié)痛；運動外傷痛；與感染相關的疼痛，這些感染例如，HIV，小兒麻痹后遺癥，和帶狀皰疹后神經(jīng)痛；幻肢痛；陣痛；癌癥痛；化療后痛；中風后疼痛；手術后疼痛；神經(jīng)痛；與內(nèi)臟疼痛相關的狀況，包括，腸易激綜合征，偏頭痛和咽痛。
其他睡眠障礙，包括，例如，短時睡眠者，長時睡眠者，亞醒覺綜合征，斷續(xù)性肌陣攣，睡眠多汗癥，經(jīng)期伴發(fā)睡眠障礙，妊娠期伴發(fā)睡眠障礙，恐怖性入睡前幻覺，睡眠相關性神經(jīng)源性呼吸困難，睡眠相關性喉痙攣，睡眠窒息綜合征。
失眠通?？煞譃殚_始時失眠，該患者要用30分鐘以上的時間進入睡眠；和持續(xù)性失眠，該患者在本該睡眠的期間中有30分鐘以上保持清醒，或，例如，在天亮之前醒來并難以或不能再睡著。本發(fā)明公開的化合物可以有效的治療開始時失眠和持續(xù)性失眠，周期性節(jié)律失調(diào)帶來的失眠，或CNS疾病帶來的失眠。一個實施方案是治療一個周期性節(jié)律失調(diào)患者。另一實施方案是治療情感障礙導致的失眠患者。在其他的實施方案中，被治療的患者患有睡眠窒息、夢游癥、夜驚、不寧腿綜合癥，開始時失眠或保持性失眠。本發(fā)明公開的化合物可對治療開始時失眠有效。本發(fā)明公開的化合物也對治療持續(xù)性失眠有效。
使用本發(fā)明化合物的給藥方案根據(jù)多種因素選擇，包括，患者的血型，種族，年齡，體重，性別，以及疾病狀況；被治療的疾病的嚴重程度；給藥方式；患者的肝腎功能；以及采用的具體的化合物或其鹽。本領域普通醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定和開出處方，確定阻止、抑制該疾病發(fā)展的所需藥物的有效量。
本發(fā)明的口服劑量，當用于達到所述效果時，范圍在口服0.05至5000毫克/天。本發(fā)明公開的化合物的活性劑量通常在約0.01毫克/千克每天至100毫克/千克每天之間，優(yōu)選在0.1毫克/千克每天至10毫克/千克/天之間。本發(fā)明公開的化合物的具體的給藥技術可參見Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy，19thedition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。
例如，在一些實施方案中，含有胺基或其他堿性基團的化合物的酸式鹽通過將該化合物與合適的有機或無機酸反應的到，這樣的酸例如，鹽酸，氫溴酸，乙酸，高氯酸等其他類似的。含有四級銨基團的化合物也含有一個陰離子比如氯離子，溴離子，碘離子，乙酸根，高氯酸根等類似的。這樣的鹽的其他例子包括氯化氫，溴化氫，硫酸鹽，甲基磺酰，硝酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，反丁烯二酸鹽，酒石酸鹽(例如，(+)-酒石酸鹽，(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)，琥珀酸鹽，安息香酸鹽，和含有氨基酸的鹽例如谷氨酸。
含有羧基或其他酸性官能團的化合物的鹽，可通過將該化合物與適合的堿反應得到。這樣的藥學上可接受的堿可通過與能提供藥學上可接受的陽離子的堿制得，包括堿金屬鹽(特別是鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(特別是鈣鹽和鎂鹽)，鋁鹽和銨鹽，也可通過與生理上可接受的有機堿值得，如，三甲基胺，嗎啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二環(huán)己基胺，N，N’-二苯基乙基二胺，2-羥基乙胺，bis-(2-羥基乙基)胺，三-(2-羥基乙基)胺，普魯卡因，二苯基哌啶，N-苯基-β-苯乙基胺，脫氫樅胺，N，N’-雙脫氫樅胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺，三甲基吡啶，奎寧，喹啉和基本氨基酸例如賴氨酸和精氨酸。
在一些實施方案中，特定的化合物和其鹽，可以都以溶劑化物的形式存在，例如，水合物，本發(fā)明包括所有的溶劑化物和它們的混合物。
在一個實施方案中，此處描述的化合物，和其藥學上可接受的鹽，用于同可接受的載體或稀釋藥一起制備藥用組合物。和使得載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑，和消毒水溶液或有機溶液。使用在藥物組合物中的本發(fā)明化合物的量是足以提供前述劑量范圍的量。本發(fā)明化合物的制劑和給藥技術可參見Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy.
通常，該化合物制備用于口服給藥，其中本發(fā)明公開的化合物或其鹽與合適的固體或液體載體或稀釋劑，形成膠囊，藥片，藥丸，粉末，糖漿劑，溶液，懸浮液等類似的。
這些藥片、藥丸、膠囊，等類似的，包含約1重量％至99重量％的活性成分，和粘合劑，例如，黃蓍膠，阿拉伯樹膠，玉米淀粉或凝膠；賦形劑例如，磷酸二鈣；崩解劑例如，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或褐藻酸；滑潤劑例如，硬脂酸鎂；和/或甜味劑，例如，蔗糖，乳糖，糖精，木糖醇，等類似的。當制劑單元是一個膠囊，它還常含有，除上述材料外，一種液體載體例如脂油。
在一些實施方案中，多種材料用做涂層或用以修飾該制劑單元的外形。例如，在一些實施方案中，藥片可以涂覆以蟲膠，糖，或兩者都有。在一些實施方案中，漿劑或酏劑中含有，除活性成分外，蔗糖作為甜味劑，甲基和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，一種染色劑和調(diào)味劑例如櫻桃或橙調(diào)味劑，等等。
對于一些與針劑給藥相關的實施方案來說，本發(fā)明公開的化合物，或其鹽，溶劑化物或其多晶體，可與無毒水溶液或有機介質(zhì)組合形成注射用溶液或懸浮液。可注射用的組合物優(yōu)選是等張溶液或懸浮液。該組合物可被消毒和/或包含輔藥，例如，防腐劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑，溶液催化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。此外，也可含有其他有藥學價值的材料。該組合物通過常規(guī)的混合、粒化、或涂覆方法，獨立的，制備，并包含約0.1％至75％優(yōu)選1％至50％的活性成分。
例如，可用于注射的溶液，用溶劑，例如芝麻油或花生油或丙二醇水溶液，與本發(fā)明化合物可溶于水的鹽的水溶液，制備。在一些實施方案中，分散劑在甘油、液體丙二醇和其在油中的混合物，制備。在常規(guī)條件下儲存和使用，這些制備過程中使用防腐劑以阻止微生物的生長。此處使用的術語“針劑方式給藥”和“注射藥”，是指除了腸道和局部給藥的其他給藥方式，通常是通過注射，并包括，不限于，靜脈注射，肌肉注射，動脈內(nèi)，鞘內(nèi)，囊內(nèi)，眶內(nèi)，心臟內(nèi)，皮層內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)氣管，皮下，關節(jié)內(nèi)，囊下，蛛網(wǎng)膜下，軟膜內(nèi)，和膜內(nèi)注射和注入。
為直腸給藥，合適的藥物組合物是，例如，局部制劑，栓劑，或灌腸劑。栓劑最好是由脂肪乳劑或懸浮劑。該組合物可被消毒和/或包含輔藥，例如，防腐劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑，溶液催化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。此外，也可含有其他有藥學價值的材料。該組合物通過常規(guī)的混合、?；⒒蛲扛卜椒?，獨立的，制備，并包含約0.1％至75％優(yōu)選1％至50％的活性成分。
在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物被制備成將該活性化合物通過肺部給藥，例如，通過來自下述裝置的包括該活性化合物霧劑來給藥，例如，人工噴射泵，噴霧器或密封計量吸入器。在一些實施方案中，合適此類的制劑也包括其他成分，例如，抗靜電劑，以保持本發(fā)明公開的化合物在氣霧劑中有效。
用于施加氣霧劑的送藥裝置包含合適的具備計量閥的密封罐，該密封罐包含前述的藥物氣霧制劑，和控制該閥門以及控制送藥的制動裝置。在該送藥裝置閥門有頂部預留空間，該空間大約是該閥門總?cè)莘e的15％。通常，打算通過肺部給藥的聚合物，分散、懸浮或乳化在一個溶劑、表面活性劑和推進劑構成的混合物中。該混合物保存在閥門的壓力下，以一計量栓密封。
為用于鼻腔給藥，可使用固體或液體載體。固體載體包括具有特定粒徑的粗粉末，粒徑在約20至約500微米，這樣的制劑可以通過鼻腔快速吸入給藥。在一些實施方案中，當使用液體載體時，該制劑可以通過鼻腔噴霧或滴露的形式給藥，制劑包括該活性化合物的油或水溶液。
同樣包含在本申請中的是快速分散制劑形式，也被稱為“flash dose”。特別的，本發(fā)明的一些實施方案中，將制劑制備成可以在很短時間內(nèi)釋放出活性化合物的組合物形式，例如，通常少于約5分鐘，優(yōu)選少于約90秒，更有選少于30秒，最有選少于10秒或15秒。這樣的制劑適合通過很多方式給藥，例如，通過注入體腔或向潮濕的體表或傷口給藥。
通常，“flash dosage”是固體制劑形式，通過口服方式給藥，迅速在口腔內(nèi)分散，并因此不需要吞咽并使得該化合物被迅速咽下或被口腔粘膜吸收。在一些實施方案中，合適的快速分散劑同樣也用于，處理傷口和其他身體傷口和其他疾病，在這些狀況中，藥劑通過外部潮濕狀態(tài)給藥不是不可能的。
“flash dose”制劑為本領域公知，參見，例如，美國專利5,578,322和5,607,697中的泡騰劑和不溶解微粒的迅速釋放涂層；美國專利4,642,903和5,631,023中的低溫干燥泡沫體和流體；美國專利4,855,326，和5,380,473中的melt spinning of dosageform；美國專利6,741,992中的固體自由實體造型；美國專利5,587,172，5,616,344，6,277,406和5,622,719中的糖基載體和液體粘合劑，和其他本領域熟知的制劑形式。
本發(fā)明的洛沙平類似物可制備為“脈沖式釋放”制劑，在該制劑中該類似物從藥物組合物中系列地釋放(例如，脈沖式)。洛沙平類似物也可制備成“持續(xù)釋放”制劑，在該制劑中該類似物從藥物組合物中在一個長時期內(nèi)持續(xù)地釋放。
本發(fā)明同樣包括下述制劑形式，例如，液體制劑，包括環(huán)狀或非環(huán)狀化合物成囊或溶劑，例如，環(huán)式糊精，聚醚，或多糖(例如，甲基纖維素)，或更優(yōu)選地，具有從親脂端以烷基醚空間鍵分離的磺酸鈉鹽基團多離子β-環(huán)式糊精衍生物或多糖。在一個實施方案中，該試劑是甲基纖維素。在另一實施方案中，該試劑是具有從親脂端以烷基醚空間鍵分離的磺酸鈉鹽基團多離子β-環(huán)式糊精衍生物或多糖，例如，CAPTOSOL(CyDex，Overland，KS)。本領域技術人員可以評估合適的試劑/本發(fā)明公開的化合物在配制水溶液時的合適比例，例如40％重量的溶液，制備系列的分散液，例如，配置20％、10、5％、2.5％、0％(控制)，等類似的；加入過量的(與可以被溶解的量相比)本發(fā)明公開的化合物，在合適的條件下混合，例如，加熱，攪拌，聲波降解，等類似的；離心過濾或過濾得到的混合物，獲得澄清溶液，分析該溶液中本發(fā)明公開的化合物的濃度。
除了上述的藥劑形式，包含本發(fā)明化合物的治療任選地包括，與另一或多個另外的治療聯(lián)合給藥，例如，藥物或物理或行為治療(例如，光線治療，電流刺激，行為校正，認知療法，生理周期校正，等類似的)。這樣的實踐被認為“聯(lián)合治療”。聯(lián)合治療中的其他治療或療法被本領域技術人員所熟知，能預期其能與本發(fā)明的化合物共同作用，例如，本領域熟知的治療或療法，能夠治療睡眠障礙和與睡眠障礙相關的疾病的，例如，能治療本文所公開的任何睡眠障礙或疾病的療法。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物作為共同給藥的一種，而在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物單獨治療。
通常，本發(fā)明的化合物作為單獨治療給藥。
本領域技術人員能夠得知合適的與本發(fā)明化合物共同治療的其他療法，該療法能夠與本發(fā)明的化合物作用于相同或不同的疾病。先將本發(fā)明化合物給藥，然后進行其他治療；或者，相反，先進行其他治療。這種其他治療時任何本領域公知的可以治療、阻止或減輕目標疾病的癥狀，例如，睡眠障礙，或者其他疾病，如其他CNS疾病。此外，在本發(fā)明的其他一些實施方案中，本發(fā)明的化合物與針對目標疾病的本領域公知療法聯(lián)合治療。更進一步，該其他療法包含任何當與本發(fā)明公開的化合物聯(lián)合治療時能對患者有益的療法。
例如，在一些實施方案中，這種其他治療是一種藥物，它可以作為單獨的藥劑給藥，或者與本發(fā)明的化合物在同一藥劑中給藥。本發(fā)明的化合物可以與任何一種或多種商業(yè)上可獲得的、或不通過交易可獲得的或處方治療的藥物共同給藥，這些藥物包括，但不限于，抗組胺劑，抗微生物劑，制真菌劑，殺菌劑，激素，退熱劑，支氣管擴張劑，抗糖尿病藥，抗心律失常藥，冠狀動脈擴張藥，葡糖苷，抗痙攣藥，抗高血壓藥，抗抑郁劑，抗焦慮藥，其他精神治療藥物，類固醇類，皮質(zhì)甾(類)，鎮(zhèn)痛劑，冷療法，維他命，鎮(zhèn)靜劑，催眠藥，避孕藥，非類固醇抗炎藥，其他抗癲癇藥，免疫調(diào)節(jié)劑，抗膽堿能藥物，抗交感神經(jīng)的藥，類交感神經(jīng)藥物，血管擴張劑，抗凝血劑，抗心律失常劑，含有多種藥理活性的前列腺素，利尿劑，助睡眠劑，抗組胺劑，抗腫瘤藥，腫瘤消解劑，抗雄激素物質(zhì)，抗瘧藥，抗麻風病藥，和多種其他類型的藥。參見Goodman and Gilman′s The Basis of Therapeutics(Eighth Edition，Pergamon Press，Inc.，USA，1990)和The Merck Index(Eleventh Edition，Merck & Co.，Inc.，USA，1989)。
可以與本發(fā)明的化合物共同給藥的例子包括，但不限于，AMBIENSTILNOX(酒石酸唑吡坦)，indiplon，ESTORRATM(右佐匹克隆)，NEURONTIN(加巴噴丁)，LYRICA(普瑞巴林)，eplivanserin，SONATA(扎來普隆)，ESTORRATM(右佐匹克隆)，ZOPICLONETM(imovane)，DESYRELTM(鹽酸曲唑酮)，SEROQUEL(富馬酸喹硫平)，CLOZARIL(clozapine)，ZYPREXATM(olanzapine)，RISPERDAL(risperidone)，Ml 00907和LUNESTATM在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物用于與一種，例如被稱為“CPAP”的，療法聯(lián)合治療?！癈PAP”或“持續(xù)性正壓呼吸”是一種醫(yī)療裝置，用于治療睡眠窒息和其他睡眠相關的呼吸疾病(包括打鼾)。使用CPAP裝置治療通常是通過患者的鼻或嘴給藥。
在CACP治療下，患者在睡眠時在鼻子上戴上一個緊貼的塑料面具。該面具與一個壓縮器相連，該壓縮器迫使氣體進入在患者的鼻腔產(chǎn)生正壓。這種方法的基本原理是在鼻腔內(nèi)增壓得到一個機械“加板”作用，這一作用阻止或減輕了鼻腔的塌陷，應此阻止或減輕了阻塞性睡眠窒息。盡管進行CPAP治療的患者中，發(fā)現(xiàn)確有治療效果，但是很多患者不能忍受該裝置或壓力并拒絕使用。更進一步，最近的不記名調(diào)查研究證明關于CPAP治療的長期的抱怨非常少。眾所周知的是患者在睡眠時將該面具去掉。
在一方面，本發(fā)明的化合物與CPAP裝置一起聯(lián)合給藥。在另一方面，本發(fā)明的化合物與CPAP裝置一起聯(lián)合給藥以改善睡眠。在另一方面，本發(fā)明的化合物與CPAP裝置一起聯(lián)合給藥以減少患者對CPAP裝置的不滿。理論上不需要粘合，可以通過聯(lián)合一個CPAP裝置治療將活性量的本發(fā)明刺激睡眠化合物施加給患者，該患者可以睡眠更好，并因此不傾向于將該面具去掉。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物在使用CPAP裝置之前給藥。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物在使用CPAP裝置幾乎同時給藥。在另一實施方案中，通過在該CPAP裝置中的空氣壓力治療部分增加一個噴霧閥，這樣通過氣霧劑形式經(jīng)由CPAP的鼻腔或口腔面具輸送本發(fā)明的化合物，實現(xiàn)有效量的本發(fā)明化合物平行給藥。同樣，有效量的本發(fā)明化合物也可加入貯水或貯液器中，該器件通常是CPAP治療裝置的一部分使用該CPAP面具治療，本發(fā)明的化合物可以在整個夜晚低濃度或高濃度給藥，如快速推注，在不同的時間點開始，持續(xù)整個夜晚。
所有在此引用的專利和刊物都被在此引證而全部合并于本文，就如同每個專利文件和刊物都被分別明確逐個的引證而合并于本文。引用刊物和專利文件并不表明其是現(xiàn)有技術文獻，也不表明對其內(nèi)容或日期的認可。本發(fā)明已通過書面描述和舉例的方式進行描述，本領域技術人員將意識到本發(fā)明可在多種不同實施方案中實踐。前面的描述和下面的實施例都是用以闡述的而不是對所附權利要求的限制。
實施例1洛沙平類似物的合成本發(fā)明的化合物，以及相關衍生物，可以被本領域技術人員熟知的方法合成。
實施例2本發(fā)明化合物的誘導-睡眠的性質(zhì)哺乳動物的睡眠可以被分為睡眠出現(xiàn)期，這是在快速動眼(REM)期間，這一期間伴隨著充足的大腦活動，和非REM(NREM)睡眠期，在該期間伴隨著大腦活動減少。通常，正常的夜間睡眠期間基本上都是NREM睡眠，因此，NREM累積時間可以作為衡量整個睡眠累積時間的標準，例如，NREM睡眠的顯著減少可與失眠相關和形成累積的“睡眠欠債”，例如對睡眠的生理需求的累積會持續(xù)到直到獲得充足的多余睡眠。因此，某項治療帶來的NREM的增加表明該種治療對治療失眠的有效性。
睡眠質(zhì)量與睡眠連續(xù)性或睡眠保持相關。例如，一個睡眠呼吸暫停癥的患者在睡眠期間可能醒來很多次，例如，該患者在保持連續(xù)睡眠上很有困難。盡管該患者的累積通常夜間睡眠長度可能有，例如8小時，但是該這種睡眠是無效的或無助于復元的，因為這段睡眠備基于睡眠呼吸暫停癥帶來的清醒而打斷。因此，伴隨某種治療的長時間不間斷的睡眠周期(LUSB，也被稱為最長睡眠周期)的延長，可表明該種治療在加強睡眠連續(xù)性上的有效性，因此可治療睡眠保持性失眠。
監(jiān)測用測試化合物(例如洛沙平類似物)處理后的雄性Wistar大鼠的睡眠-清醒、活動能力、體溫，最初該化合物的濃度是10mg/kg。對選定的化合物用更高或更低的劑量評估(例如，高達45mg/kg，和低達無效的劑量)。治療和給藥在CT-18，控制周期內(nèi)的活動高峰(天亮后的第6小時)，產(chǎn)生催眠(誘導睡眠)的效果，該效果的特征是延長的non-REM睡眠時間，提高的睡眠持續(xù)性，并且沒有證據(jù)說明其抑制REM睡眠或帶來反彈性失眠。
使用了特定本發(fā)明公開的睡眠誘導化合物(例如，化合物1，2，3，5，6，7，8，9，10，12，14，17，19，20，21，23，30，31，32，39，40，42，46，50，51，52，54，56，和58)和其他表1內(nèi)化合物的活體，體內(nèi)的睡眠-清醒、活動能力和體溫被監(jiān)測。成年，雄性Wistar大鼠(接受治療時250克Charles River Laboratories WilmingtonMA)被麻醉(2％isoflourane醫(yī)用等級氧氣)并顱內(nèi)植入以允許持續(xù)記錄腦電圖(EEG)和肌電圖(EMG)。通過一個植入腹部的小型發(fā)報機(Mini-Mitter，Bend，OR)檢測活動能力和體溫。顱內(nèi)植入物由不銹鋼螺栓(two frontal(+3.2AP from bregma，±2.0ML))和用來記錄EEG的兩個枕頁(-6.9AP，±5.5ML)。兩個Teflon-涂覆的不銹鋼金屬絲置于背部韌帶肌肉下以記錄EMG。所有的導管在手術之前都焊接在微型連接器上，氣體在環(huán)氧乙烷下消毒。該植入物用牙科合成樹脂固定在顱骨上。手術后最少有三周的恢復期。
每一個大鼠都關在各自的記錄籠內(nèi)，在通風充足的定制的不銹鋼架子上分別隔間內(nèi)放置。每一個籠子都用filter-top豎板和低轉(zhuǎn)矩swivel-commutator加強。事物和水不限量供應。在研究過程中保持24-小時白天-黑夜(12小時白晝，12小時黑夜)循環(huán)。在接受治療前和治療后的48小時內(nèi)，該動物都不被打擾。
睡眠和清醒，使用“SCORE-2000TM”(Hypnion，Worcester，MA)，一個基于網(wǎng)絡的睡眠-清醒和生理檢測體系。該體系檢測放大的EEG(帶通1-30Hz)，結合通過遙感勘測得到的EMG(帶通10-100Hz)、體溫和非特異活動能力(LMA)，和飲水活動，連續(xù)并同時地。覺醒狀態(tài)可被分為non-REM睡眠(NREM)，REM睡眠，清醒，或θ-控制清醒每十秒鐘。統(tǒng)計所有的飲水和活動能力，每分鐘記錄一次體溫，使用EEG特征摘錄和模型匹配算法。從這些數(shù)據(jù)中得出最長未被打斷的睡眠周期(LUSB)。使用個體接觸EEG-覺醒-狀態(tài)模版作為分類法則，在來自θ-控制清醒的不同的REM睡眠上加上REM基準，加上行為依賴的一些規(guī)則(例如，如果該動物在喝水則表明其是清醒的)。飲水和運動能力密度(LMA)每十秒鐘記錄一次，體溫每分鐘記錄一次。活動能力用籠子下面的遙感接收器(Mini-Mitter)監(jiān)測。遙感測量器(LMA和體溫)不是記錄法則的一部分，因此，睡眠記錄和遙感勘測器數(shù)據(jù)是互相獨立的評價。
化合物在CT-18給藥，這是活動主導的時段峰值，在天亮(給藥后第6小時)前有充足的時間觀測治療效果?；衔飸腋∮?.25％或0.5％的消毒甲基纖維素(1-2ml/kg)中。制劑以丸劑的形式口服給藥。
采用一個平行組研究。從一個大的樣本群(N＞200)中抽取子集作為輔料控制的樣本，基于計算匹配于活性化合物治療組的24-小時治療前基準。
測量以下洛沙平類似物的NERM和LUSB參數(shù)結果，例如，化合物插入原文第119頁第12-13行數(shù)字和58，以及其他表1中的化合物。它們各自的結果示于表6中。
表6化合物的睡眠誘導性質(zhì)*


*劑量以mg/kg為單位；NREM和LUSB以分鐘為單位實施例3針對副作用的Irwin檢測Irwin檢測可以提供關于化合物對常規(guī)生理和行為功能的潛在的副作用。該檢測是的實施是通過將測試化合物0.25％的甲基纖維素水溶液口服施加給雄性Wistar大鼠，這種動物是常用在這類研究中的物種，由于背景數(shù)據(jù)很容易得到。
Irwin檢測是在被施加以測試化合物的動物體內(nèi)檢測多種因素。例如，該檢測可以包括籠內(nèi)效果，例如，離散度，呼吸速率，活動能力，不安，好斗，和突眼；場地效果，例如，轉(zhuǎn)移喚醒，空間運動，垂瞼，驚嚇，尾跳，立毛，接觸躲避，位置遲鈍，強直性昏厥，反射緊張，visual placing，握力、耳廓、角膜疼痛反應和wire manoeuvre；處理過程中發(fā)現(xiàn)的因素，例如，發(fā)紺，皮膚血液流量，體溫過低，身體顏色，瞳孔大小，瞳孔對光反射，眼淚分泌，理毛行為，紅染色，流涎癥，和被激怒的撕咬；generalscores，例如，恐懼，易怒，非常態(tài)的步態(tài)，非正常的體態(tài)，顫動，抽搐，痙攣，異常的動作，扭動身體，發(fā)音，腹瀉，排泄次數(shù)，小便次數(shù)，呆滯，死亡率，和變態(tài)率。在Irwin中可觀察到進一步的細節(jié)；全面觀測評估Ia.一個系統(tǒng)的，量化的程序，以評估大鼠的行為和生理狀態(tài)，Psychopharmacologia(Berl.)13222-257，1968，該文獻的全部教導通過引證在此并入全文。
本發(fā)明公開的誘導睡眠制劑的Irwin檢測按照Covance(Princetion，NJ)根據(jù)Irwin執(zhí)行；Covance Standard OperatingProcedure(current revision of SOP PHARM8.10)；相關校正權威指南是ICH(International Committee for Harmonization)指南(TopicS7A；CPMP/ICH/539/00)關于人用藥物的藥學安全性研究(Novermber 2000)；并且所有的在活動物上操作都符合英國法律的規(guī)定，尤其是the Animals(Scientific Procedure)Act，1986。該法案要求所有的英國實驗室的所有操作過程中保持道德風俗，確保對所有被使用的動物足夠的關愛和公正；所有降低、改進或替代的可能被合適的考慮，以及獲得高標準的關心和照顧。
所有這里使用的化學物質(zhì)購買自Colorcon，Ltd，Dartford，UK除非另有指明，并且都是ACS試劑純級別或更高。所有的測試化合物制劑都是在給藥當天由Covance Harrogate Dispensary制備。測試化合物在0.25％的甲基纖維素溶液中以所需的最大濃度制備制劑。低濃度的制劑通過將高濃度制劑用0.25％的甲基纖維素溶液稀釋獲得。劑量水平以被給藥的測試化合物的量計算而不是純度或活性成分。所有的制劑都在室溫(通常是10至30攝氏度)下密封避光儲存。
足夠數(shù)量的雄性Wistar大鼠(Crl:WI(Glx/BRL/Han)BR:WH).。這些大鼠約5周大，平均重在150至170克之間。這些小動物分組飼養(yǎng)，每組不超過6個，在聚丙烯籠中(33×15×13cm)或(45×28×20cm)，該籠具有實心地板，以10級的木薄片制成(Datesand Ltd，Cheshire，United Kingdom)寢具。在使用前，該籠子是干凈和干燥的。為豐富環(huán)境，在籠內(nèi)置入白楊木咀嚼塊。常規(guī)的，飼養(yǎng)室保持溫度和相對濕度保持在可接受的限度內(nèi)(通常分別是19至25攝氏度和40％-70％)。該飼養(yǎng)室在每24小時循環(huán)中以熒光照射12小時，每小時至少通風換氣15次。食譜(RM1.(E).SQC.(Special Diets Services Ltd.Witham，UnitedKingdom))和水來自于水龍頭，無限制的提供(除了在處理過程中)。這些經(jīng)過常規(guī)的針對具體成分的分析，并未發(fā)現(xiàn)包含任何生物或化學的導致干擾測試系統(tǒng)的物質(zhì)。在到達的時候，所有的小動物都做了疾病-健康檢測。這些動物至少經(jīng)過5天的適應期。在這期間，以籠上的編號來區(qū)分這些動物。在任何實驗程序開始前經(jīng)過獸醫(yī)檢測，以確保它們適合用于研究。在研究開始之前，對這些小動物隨機分配成治療小組，處理前對每個的尾巴進行標記。在研究結束，對這些小動物實施安樂死。
每一個小動物得到一次口服給藥或者是賦形劑或者是測試物質(zhì)，使用常量1mg/kg。每個劑量取決于個體的體重，該體重在施藥的當天獲得。
以上的Irwin檢測參數(shù)根據(jù)相應的控制來進行系統(tǒng)評估。通常，誘導藥物變化，或在某些正常動物中的確實，都被以整數(shù)記錄“0”代表正常(+/-，存在/缺失，也被使用)正常動物中出現(xiàn)的參數(shù)被以整數(shù)記錄，可以增加或減少。在給藥后30，60，90，180，和300分鐘后詳細觀察。在給藥后7天的期間內(nèi)這些動物每天被保持觀測，觀察其總毒效和死亡率。
實施例4本發(fā)明公開的藥劑的hERG副作用心臟鉀離子通道，hERG，負責人體心室內(nèi)快速遲滯校正電流(IKr)。選擇該通道作為評估，基于IKr的抑制是非心臟藥物帶來的不期望的心臟動作電位延長的常見原因。提高的心臟動作電位時限導致QT間期的延長，這與危險的心臟心律不齊相關，Brown，AM；Rampe，D.(2000).Drug-induced long QT syndromeis hERGthe root of all evil？；和Pharmaceutical News 7，15-20；Rampe，D；Roy，ML；Dennis，A；Brown，AM.(1997)。hERG通道在人體胚胎腎臟(HEK293)細胞系中表達，該細胞系中缺乏內(nèi)生IKr。在哺乳動物細胞系中的表達優(yōu)選是在蛙卵細胞內(nèi)的瞬時表達，由于后者對hERG通道阻滯劑的敏感性低10-100倍。同樣參見，例如A mechanism forthe pro-arrhythmic effects of cisapride(Propulsid)high affinity blockade ofthe human cardiac potassium channel hERG.FEBS Lett.411，28-32；Weirich，J；Antoni，H.(1998)；Rate-dependence of anti-arrhythmic and pro-arrhythmicproperties of class I and class III anti-arrhythmic drugs.Basic Res Cardiol 93Suppl 1，125-132；and Yap，YG；Camm，AJ.(1999)；and Arrhythmogenicmechanisms of non-sedating antihistamines.Clin.Exp.Allergy 29 Suppl 3，174-181.這些前述文獻的全部教導通過引證在此全部并入本文。
本發(fā)明公開的睡眠誘導藥劑在活體外對hERG(人類ether-a-go-go-related基因)通道電流(IKr快速應激延緩性整流鉀電流)的作用，由ChanTest(Cleveland，OH)確定，按照ChanTest的標準操作程序進行。
所有這里使用的化學物質(zhì)購自Sigma(St.Louis，MO)除非另有指明，都是ACS試劑純級別或更高。測試物質(zhì)的儲備液和特非那定(正控制)由二甲基亞砜(DMSO)制備并冷藏。測試物質(zhì)和正控制濃度由儲備液在HEPES(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N’-[2-乙硫基酸])緩沖生理鹽(HB-PS)溶液(組分以mM)插入原文第124頁第1-2行組分；pH用氫氧化鈉(一周前制備好，冷藏至使用)調(diào)整至7.4。由于前述結果表明0.3％的DMSO不影響通道電流，所有的測試和控制溶液只含有0.1％的DMSO。如果DMSO最終濃度必須大于0.3％，為達到特定的測試物質(zhì)濃度，在最高最終DMSO濃度下，進行一個單獨的n＞2的賦性劑控制的測試。測試和控制溶液從儲備液當天制備。
使用的細胞是人體胚胎腎臟細胞(HEK293；源株，AmericanType Culture Collection，Manassas，VA；亞株，ChanTest，Cleveland，OH)，以腺苷病毒5DNA轉(zhuǎn)錄，并用hERG cDNA轉(zhuǎn)染。穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子由與引入表達質(zhì)粒的G418-抗病基因共表達來選擇。選擇壓力由培養(yǎng)介質(zhì)中包含的G418來保持。細胞在Dulbecco’sModified Eagle Meidum/Nutrient Mixture F-12(D-MEN/F)，補充10％牛胚胎血清，100U/ml盤尼西林G鈉，100μg/ml鏈霉素硫酸鹽和500μg/mlG418。
所有的實驗都在室溫(18至24攝氏度)下進行。每一個細胞獨自作用。測試物質(zhì)的一個濃度(10μM)被應用于表達hERG(n≥3，其中n是細胞數(shù)目)的細胞上。暴露于每個濃度下的持續(xù)期間足以達到穩(wěn)定態(tài)阻滯，但是不超過10分鐘。正控制物質(zhì)的一個濃度(60nM特菲那定)應用至兩個細胞(n≥2)。這些細胞被轉(zhuǎn)錄至記錄室并以HB-PS溶液澆蓋。用于所有細胞記錄的移液管溶液是(組分以mM計)天門冬胺酸鉀，130；氯化鎂，5；EGTA(乙二醇雙四乙酸)5；ATP(三磷酸腺苷)，4；HEPES，10；用氫氧化鉀將ph值調(diào)節(jié)至7.2。成批配制移液管溶液，并被等分，冷藏，每天解凍一次。膜片移液管由玻璃毛細管使用P-97微移液管拉制器制備(Sutter Instrument，CA)。商業(yè)上可獲得的膜片鉗放大器在全程細胞記錄中使用。在數(shù)字化之前，電流記錄在五分之一樣品頻率被低通波過濾。
由于測試制劑帶來的hERG電流開始和穩(wěn)定阻滯，在-80mv固定電位的基礎上，使用固定振幅(去極，+20mv 2秒；復極-50mv 2秒)的一個脈沖模式測量，每十秒間斷一次。在轉(zhuǎn)到-50mv的2秒間測量峰尾電流。在施用測試物質(zhì)或正控制前至少30秒到達穩(wěn)定狀態(tài)。直到獲得另一新的穩(wěn)定狀態(tài)后再測峰尾電流。
表7表明了在多種本發(fā)明公開的睡眠誘導化合物指示濃度下對hERG通道的阻滯。通常，10％或更少的被看作是期望的，如果該化合物有強誘導睡眠的作用并沒有其他副作用那12％-30％是可以接受的；大于30％則被認為是不期望的。
表7 hERG阻滯

實施例5針對H1組胺受體的特異性使用本發(fā)明公開的選自表1的睡眠誘導化合物或其衍生物，用已知的針對H1組胺受體。以及M1、M2、M3蕈毒堿受體、α1和α2受體，和D1、D2受體的，競爭結合評估標準，進行結合評估。
組胺HI評估被描述于Chang，et al.，Heterogeneity of Histamine H1-ReceptorsSpecies Variation in[3H]Mepyramine Binding of Brain Membranes.Journal of Heurochemistry.321653-1663(1979)；Martinez-Mir，M.I.，Pollard，H.，Moreau，J.，et al.Three Histamine Receptors(H1，H2，and H3)Visualized inthe Brain of Human and Non-Human Primates.Brain Res.526322-327(1990)；Haaksma，E.E.J.，Leurs，R.and Timmerman，H.Histamine ReceptorsSubclasses and Specific Ligands.Pharmac.Ther.4773-104(1990).muscarinic實驗在下面文獻中進行了描述Buckley，NJ.，Bonner，T.I.，Buckley，CM.，and Brann，M.R.Antagonist Binding Properties of Five ClonedMuscarinic Receptors Expressed in CHO-Kl Cells.MoI.Pharmacol.35469-476(1989).根據(jù)上述文章進行實驗，但是有些改進。下面方法中的化學試劑購自Sigma，St.Louis，MO.
對于進行組胺HI評估，該受體得自牛小腦膜組織，Bmax(受體數(shù)目)為6.2毫微微摩爾/毫克組織(濕重)和KD為1.3nM。采用放射性配體([3H]吡拉明(15-25Ci/nmol)，Ki 1.9nM，最終濃度為2.0nM)，曲普立啶(10μM)用做非特異決定簇，參照化合物，和正控制。受體和放射性配體，在測試化合物濃度范圍10-10-10-6M內(nèi)，與測試化合物混合，該混合物在50mMNAKPO4(PH7.5)25攝氏度條件下進行60分鐘。該反應在玻璃纖維過濾器快速真空抽濾條件下終止。測量該過濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測試化合物與H1結合點之間的交互作用。
對于蕈毒堿評估，受體得自一個在CHO細胞中表達的人類重組受體(PerkinElmer，Inc.Wellesley，MA)。采用得放射性配體是[3H]吡拉明，N-甲基氯(80-100Ci/nmol)，(-)-甲基東莨菪堿溴1.0μM，用做非特異決定簇，參照化合物，和正控制。孵化后，該反應在玻璃纖維過濾器快速真空抽濾條件下終止。確定該過濾器捕捉的被取代的放射配體的放射性，并與控制值比較，以查明給定測試化合物與各自配體之間的交互作用。
對于M1受體評估，Bmax(受體數(shù)目)是4.2pmol/mg蛋白質(zhì)，受體的KD(結合親和性)是0.05nM。最終配體濃度為0.5nM，(-)甲基東莨菪堿溴的Ki是0.09nM。受體和放射性配體，在測試化合物濃度范圍10-12-10-5M內(nèi)，與測試化合物于25攝氏度在Dulbecco′s磷酸緩沖鹽(PBS)中混合60分鐘，然后采用前述操作。
對于M2受體評估，Bmax(受體數(shù)目)是2.1pmol/mg蛋白質(zhì)，受體的KD(結合親和性)是0.29nM。最終配體濃度為0.5nM，(-)甲基東莨菪堿溴的Ki是0.3nM。受體和放射性配體，在測試化合物濃度范圍10-12-10-5M內(nèi)，與測試化合物于25攝氏度在Dulbecco′s磷酸緩沖鹽(PBS)中混合60分鐘，然后采用前述操作。
對于M3受體評估，Bmax(受體數(shù)目)是4.0pmol/mg蛋白質(zhì)，受體的KD(結合親和性)是0.14nM。最終配體濃度為0.2nM，(-)甲基東莨菪堿溴的Ki是0.3nM。受體和放射性配體，在測試化合物濃度范圍10-12-10-5M內(nèi)，與測試化合物于25攝氏度在包含10mM氯化鎂、1mM EDTA的50mM TRIS-HCL(PH7.4)中混合60分鐘，然后采用前述操作。
腺苷嘌呤A1結合評估按照已公開的程序進行，參見Bruns，etal.，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol，335(1)59-63(1987)，具有一些改進；和Ferlany，et al.Drug Dev.Res.985-93(1986)。
腺苷嘌呤A2結合評估按照已公開的程序進行，參見Jarvis，etal.，J.Pharmacol.Exper.Ther.251(3)888-93(1989)具有一些改進；和Bruns，et al.，MoI.Pharmacol.29(4)331-46(1986)具有一些改進。
根據(jù)下列文獻公開的方法進行多巴胺D1(人源重組)。參見，例如，Jarvie，et al.J.ReceptRes.，13(1-4)573-90(1993)；和Billard，et al.Life Sciences，35(18)1885-93(1984)，具有一些改進。
根據(jù)下列文獻公開的方法進行多巴胺D1(人源重組)。參見，例如，Jarvie，et al.J.ReceptRes.，13(1-4)573-90(1993)；和Gundlach，et al.Life Sciences，35(19)1981-8(1984)with modifications具有一些改進。
與H1的結合可以看作該化合物期望的睡眠誘導性質(zhì)的表現(xiàn)。與蕈毒堿受體的結合表現(xiàn)出非特異結合，表明了抗膽堿能的性質(zhì)這可能導致不期望的副作用，例如，許多已知的抗組胺副作用，例如，視覺模糊，口干，便秘，小便異常，暈眩，焦慮等類似的。相對于對H1受體結合，該化合物與M1-M3受體的結合的降低，說明這種化合物對組胺受體比對蕈毒堿受體有更高的特異性。而且，對組胺受體有高特異性的藥物將具有低的抗乙酰膽堿副作用。
表8表明了對H1和蕈毒堿受體的抑制常數(shù)Ki，單位是nM?？梢钥闯霰景l(fā)明公開的化合物對H1受體比蕈毒堿受體有高的特異性。因此，本發(fā)明公開的化合物可以預期能顯示出睡眠誘導的性質(zhì)并有關蕈毒堿受體抑制的副作用非常有限。
表8對H1組胺受體的特異性

111.5 in rat，23.7 in human；2 58.8 in rat，31.7 in human；32730 in rat
實施例6洛沙平類似物下面的藥物代謝動力學參數(shù)是，使用無房室方法和合適的驗證藥代動力學軟件(例如，WinNonlin Professional)得到的修正的抗組胺化合物在個體血漿內(nèi)的濃度來計算的。被報告為BLQ的濃度值被指定為零。如果濃度數(shù)據(jù)可以得到，如果可能的話，進行期間之間的過渡計算(non-QC.d data)。劑量的增加并不依賴于藥代動力學的計算。
統(tǒng)計描述，包括平均值，標準誤差，變異系數(shù)，幾何平均值，中間數(shù)，極小值和極大值，針對每一個劑量組的藥代動力學參數(shù)進行上述計算。針對每一個劑量水平，進行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax這樣的統(tǒng)計描述。此外，也提供平均值和半數(shù)濃度VS時間的曲線圖。
治療研究后的劑量比例，通過分析進行了自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的變量AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax來測定，使用線性模型包括自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量作為相關變量。如果的相關變量斜率的95％的置信區(qū)間包含數(shù)值1，則劑量比例可被總結得到。AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax的劑量線性關系也可用一個線性模型研究，參見插入原文第130頁第19-21行文獻名。標稱樣本收集時間被用于計算，除非實際的樣本時間落在了特定治療可接受的時間范圍內(nèi)。下列參數(shù)被評估。
Cmax最大血漿濃度Tmax到達最大濃度的時間Cmax和Tmax從濃度-時間數(shù)據(jù)直接得到AUC0-t血漿濃度-時間曲線從時間9到可測量濃度的最后時間點之下的區(qū)域，用線性梯形法評估AUC0-00血漿濃度-時間曲線外推到無限大，曲線下的區(qū)域，用以下公式計算AUC0-00＝AUC0-1+C0/λ0其中Ct是血漿中的最后可測量濃度，λz是在終端消除階段，使用對數(shù)-線性回歸估算的終端階段消除速率常數(shù)。計算λz使用的點的數(shù)目，取決于描述終端階段的數(shù)據(jù)的視覺信息。至少，可測量值的最后三個時間點用于計算λz。計算nλz使用的點的數(shù)目，基于得自描述終端消除階段時間點的最佳相關(r2校正)。線性回歸的r2校正值被認為精確限定了終端消除階段如果該值大于0.7。
T1/2消除半衰期，被In(2)λz決定。
CL全身清除；用靜脈注射藥劑或注射液，用以下公式計算CL＝Dose/AUC0-00 Report CL/F其中F＝絕對生物利用度，針對其他所有給藥方式V2所有給藥方式的分散體積，用以下公式計算Vz＝CLλz CL/F用于計算血管外給藥時的V2/F使用WinNonlin Professional Edition(Pharsight Corporation，Version 3.3 or4.1)進行藥代動力學分析。統(tǒng)計描述例如平均值和標準誤差用Microsoft Excel(Version 8.0e)
測試化合物在冷藏的猴子和人類肝細胞的新陳代謝，評估如下材料

制備前的預培養(yǎng)樣品用DMSO稀釋，以制備100μM和10μM的儲備液。通過向1升乙腈(在室溫下存儲3個月)中加入1毫升的蟻酸，制備0.1％的蟻酸的乙腈溶液。10分鐘，60分鐘和120分鐘96坑的淬火盤中，在每個坑中加入150μL乙腈+0.1％蟻酸。在冰上儲存或冷藏。
然后，肝細胞被解凍，并且100μL的細胞懸浮液與100μL0.4％臺盼藍溶液置于微量離心管中，輕微倒置混合。少量的細胞懸浮液(約15μL)被置于血球計中用蓋玻片蓋住。將血球計置于顯微鏡平臺上，調(diào)整焦點和倍率直到可以單個數(shù)出正方形填滿整個區(qū)域。在血球計四個外角分割成的正方形中的細胞數(shù)目被計算?？梢暤募毎侨榘咨?，圓形的，以及黑色的外邊線。不可視的細胞是暗的、不透明的。
可視細胞數(shù)的百分比的計算方法是將可視的細胞數(shù)除以總細胞數(shù)再乘以100。
可視細胞密度和總可視細胞數(shù)目被計算可視細胞密度(D)＝可視細胞數(shù)目(C)×104×f2的Mean 3；可視細胞的總數(shù)(E)＝D×26(再懸浮體積)。為達到1×106細胞/毫升濃度需要加入的附加介質(zhì)的計算方法 細胞在室溫下稀釋和儲存培養(yǎng)198μL肝細胞轉(zhuǎn)入劑量盤的相關小坑中。剩余的細胞懸浮液與接近沸騰的水混合并置于一個合適的容器中，放置5分鐘使細胞失活(用于非活性控制和標準曲線制備)198μL的非活性肝細胞轉(zhuǎn)移至控制小坑中，198μL的空白介質(zhì)轉(zhuǎn)移入緩沖控制小坑中。該劑量盤預培養(yǎng)至少15分鐘。從劑量盤上2μL合適的測試化合物稀釋溶液開始反應。該盤在設置為37攝氏度的培養(yǎng)器中培養(yǎng)10分鐘，然后50μL培養(yǎng)物被轉(zhuǎn)移至記錄淬火盤上，該盤包含150μL乙腈+0.1％蟻酸，并冷藏或置于冰上。60分鐘后，50μL培養(yǎng)物被轉(zhuǎn)移至60記錄淬火盤上，該盤包含150μL乙腈+0.1％蟻酸，并冷藏或置于冰上。120分鐘后，50μL培養(yǎng)物被轉(zhuǎn)移至120記錄淬火盤上，該盤包含150μL乙腈+0.1％蟻酸，并冷藏或置于冰上。剩下的50μL在培養(yǎng)盤上冷凍。試管在～4攝氏度～1400xg下離心分離。在分析盤中100μL上清液用100μL水稀釋，在分析前該盤在零下20攝氏度冷藏。
標準曲線的制備在標準制備盤中將2μL的10μM劑量溶液加入198μL的非活性肝細胞中，制備0.1μM標準樣。向標準淬火盤上加入150μL乙腈+0.1％蟻酸。150μL的0.1μM標準樣轉(zhuǎn)移入標準盤中的一列。75μL非活性肝細胞加入剩下的小坑中。來自0.1μM標準樣的75μL轉(zhuǎn)移入該盤上相鄰的小坑中，用滴定的方式混合。繼續(xù)系列的稀釋。75μL從最終標準中移出(包括含有75μL)。這些盤在37攝氏度的條件下培養(yǎng)大約10分鐘。50μL轉(zhuǎn)移入包含150μL乙腈+0.1％蟻酸的標準淬火盤。這些盤與樣本以及與水1∶1稀釋上清液一起離心分離。樣本在零下20攝氏度冷凍。
對于化合物5，在1μm治療后該肝細胞保持120分鐘，75.105為靈長類動物以及90.405為人類。
實施例7洛沙平類似物的臨床評估人類臨床實驗的目標是收集洛沙平衍生物的效果數(shù)據(jù)。這樣的數(shù)據(jù)包括，例如，臨床表現(xiàn)和身體測試的癥狀，有害的狀況，實驗安全性(例如，血液學，血清臨床化學檢驗，尿檢)，身體跡象(例如，血壓，心律，體溫，呼吸頻率)和心電圖(ECG)數(shù)據(jù)。
臨床實驗按照如下進行
I主體選擇最少使用18個主體(9個一組分成2組)。候選主體符合下列進行研究所需的標準·健康的成年男性主體 年齡18-45·體重最少60公斤，在理想體重的15％以內(nèi)(參見成年標準理想表格，Metropolitan Life Company，1983)·臨床非重要檢測結果(例如，實驗室檢查分析，疾病史，ECGS，體檢)顯示主體在醫(yī)學上健康符合下列條件之一的候選主體不滿足進行研究的要求·以前患過或正患有心血管、肺部、肝、腎、血液、胃腸、內(nèi)分泌、免疫的、皮膚的、神經(jīng)的、精神的疾病。
·以前患過或正患有睡眠障礙·研究前90天內(nèi)，患有需要H1受體拮抗治療(例如，特非那定，阿司咪唑)的慢性或季節(jié)性過敏·2年內(nèi)有酗酒或藥物濫用史·研究前90天內(nèi)用過煙草或尼古丁·已知的對研究藥物和可能用到的輔劑(Captisol；sodiumsaccharin，F(xiàn).C.C.；glycerin，U.S.P.；orange flavor；methylcellulose 400centipoise，U.S.P.；opurified water)以及相關化合物的超敏性或特異體質(zhì)。
·研究前90天捐獻過血液(標準獻血量或更多)或血液產(chǎn)品·在第一劑量之前90天內(nèi)進行其他臨床試驗·曾患有或正患有任何能影響藥物吸收、代謝、分散或排泄的疾病、疾病狀態(tài)或外傷·在研究前30天內(nèi)體重減輕或增加(±10％)·在研究前30天內(nèi)規(guī)律性的過量消耗(例如每天服用了不需要的)含咖啡因的飲料·任何在Investigator或Sponsor觀點中被認為不適合做此研究的情況·在使用任何之前或伴隨的禁止的治療每一個接受本發(fā)明研究檢測評估，滿足所有的合格標準，被接受并編號，接受設定劑量的修飾的抗組胺劑或隨機的安慰劑。該隨機順序只對那些制備了這些藥物的臨床藥劑人員知道，實驗主體、分析者、負責檢測者和負面影響的評估者都不知道。
根據(jù)Principal Investigator由于以下原因，主體可從該研究中撤出·第二次出現(xiàn)主要主要排除標準·為保護它們的健康·負面影響
·收集血液出現(xiàn)困難·保護研究的完整性·未按實驗計劃執(zhí)行·與研究方向不一致臨床實驗報告包括了退出的主體和退出的詳細原因。在研究完成之前退出的所有主體也完成所有的研究步驟。由于任何反面跡象(不管嚴重還是不嚴重)或臨床非正常的實驗室測試值而退出的主體被Ivestigator或醫(yī)師檢測，并被治療，直到所有的癥狀或值回復到被Ivestigator認為正常或可接受的水平。
II研究限制沒有采用處方或相反的藥物處理(包括草藥制品)的主體在7天的期間內(nèi)完成該研究直到藥代動力學樣品期間的最后一個樣品被收集。此外，食物和飲料包含下面成分的將被禁止·甲基黃嘌呤任何一個給藥之前的72小時和以及在整個樣本收集期間，例如，咖啡因飲料或等同物(例如，巧克力板)被禁止。
·酒精任何一個給藥之前的72小時和以及在整個樣本收集期間。
在研究前30天期間接受的任何醫(yī)藥治療都被記錄。任何研究前90天針對慢性和季節(jié)性敏感癥的醫(yī)藥治療都被記錄。
測試前的主體檢測Informed Consent Form在檢測前給藥。在給藥前14天，治療歷史和人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)，包括姓名、性別、年齡、種族、體重(kg)、身高(cm)、酒精使用和煙草使用，都被記錄。每一個主體都接受體檢，包括全部生命征、12-leadECG，和實驗室特異性檢測。實驗室測試包括下述a)血液學包括血色素，MCV，紅細胞數(shù)目，血細胞比容，MCHC，與血小板數(shù)目不同的白血球數(shù)目和MCH；b)血液化學包括酒精，白蛋白，ALT(SGOT)，肌氨酸酐，堿性磷酸酶，特異比重，總膽紅素，肌氨酸磷酸激酶(CPK)，鈉鹽，尿酸，AST(SGOT)和甘油三酸酯。
尿檢包括外觀和顏色，葡萄糖，亞硝酸根，PH，酮，尿膽素原，特異比重，總膽紅素，白細胞，蛋白質(zhì)和血；其他的檢測包括HIV，尿藥檢測，HbsAg，大麻，HCV，benzodiasepine，HCV，安非他明，肝炎A(1gM)，鴉片制劑，酒精，可卡因和菸草素。
主體管理直到完成24-小時給藥后事件，主體在給藥前留宿36個小時。他們在最后一次給藥后或在提前退出一周將返回進行后續(xù)的觀察。
在給藥后的4個小時，主體將半躺在床上。然而，負面情況隨時可以出現(xiàn)，主體被置于一個合適的位置或允許他們在右側(cè)躺下。在被禁閉的期間的任何時間主體都不能介入任何艱苦的活動。
在第一天和第二天提供標準餐。在第一天，主體被要求最少給藥前最少過夜10小時以及給藥后4小時禁食。然而，如果在第2組Period3中使用了給藥前為進食后狀態(tài)，一個標準高脂肪食物將在給藥前30分鐘提供。在這種情況下，該高脂早餐(例如，大約50％卡路里來自脂肪)包含兩個涂上黃油的雞蛋，兩條熏肉，兩片涂上黃油的面包，四盎司灰馬鈴薯雜拌猜，八盎司牛奶。在禁閉期間，包含咖啡因或同等物(例如，巧克力板)的食品和飲料被禁止。
從給藥前2小時到給藥后2小時被禁止飲水。在其他時間允許飲水。在給藥后大約4和9小時提供標準餐，以及其后適合的時間。
III給藥根據(jù)劑量順序隨機化表格給每個劑量(分配的)組，在確定好的期間向主體給藥。主體接受的確定劑量藥物在一個玻璃劑量杯中，在每個劑量組，所有的劑量，活性的和安慰劑，都在同樣的體積下給藥，以保持都不知情。主體被指示完全服下藥劑。
在給藥時提供總量240毫升的水。向空劑量杯中加入預先設定一部分水(根據(jù)給藥劑#量)，攪拌澄清，被主體服下。這一過程重復兩次，剩下的水被主體喝下。
第一個人用劑量的起始劑量取決于該臨床研究的整體毒性和安全性。人到大鼠的等體積表面區(qū)域轉(zhuǎn)換是1/6(插入原文第137頁第9行括號內(nèi)文獻名)。按照NOAEL的大鼠30mg/kg/天和體表面積等量標準，對一個60公斤的人等量劑量是300毫克/天(1/6×30mg/kg/day×[rat NOAEL]×60kg)。按照NOAEL的大鼠的劑量(30mg/kg/天)，劑量3毫克大約是NOAEL大鼠劑量的約1/10。在NOAEL大鼠劑量的最大允許劑量是160mg。
如果一個有限毒性(根據(jù)修正的WHO Common ToxicityCriteria-Appendix I等級范圍的第三、四等級)的劑量，被看作與被研究的治療有關，出現(xiàn)在任意劑量水平6個主體中的任意2個中，劑量增加就被停止，之前的劑量就被認為是最大毒性劑量(MTD)。
如果在任意以劑量水平的主體經(jīng)歷劑量有限毒性，PrincipalInvestigator(咨詢Sponsor)決定，使用良好的醫(yī)療判斷，是否按照計劃進行下一劑量水平的測試，或者下一劑量水平比原計劃低。此外，如果由于持續(xù)的用藥出現(xiàn)安全或毒性問題變得明顯(例如，不必到達3級或4級)，表明逐漸升高的過程需要更慢，則原定的計劃劑量可被中間劑量代替。
只有，根據(jù)Principal Investigator的觀點，在之前的低劑量測試中足夠的安全和可承受性被證明，升高劑量才被允許。在所有的情況下，Principal Investigator使用良好的臨床判斷，基于相關該主體安全的所有的因素進行評估，來決定是否調(diào)整劑量或停止研究。
Principal Investigator審查初始數(shù)據(jù)(例如，體檢數(shù)據(jù)，生命征，問卷，和臨床實驗結果(例如，血液化學，血液學，尿檢和尿液藥物檢測))，來確定自檢測以來或之前階段的臨床重要變化。在這一評估的基礎上，Principal Investigator確定該主體是否被給藥或退出研究。
IV臨床觀察在每一個給藥開始和接下來的24小時，最后一次給藥后的一周，或在退出前，血液檢測、血液化學檢測和尿檢被進行。血樣(大約7毫升)從靜脈留置管收集入真空玻璃試管中，該真空玻璃試管包含預先置入的肝素鈉，分別在給藥0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18和24小時之后。在給藥前和每一個間期中間的0-8小時收集尿樣。在間斷中取得的樣本不作為樣本池。每一個空白被考慮為一個樣本?？瞻状螖?shù)是隨意的，不是事先安排好的(例外是給要前空白和間期的末尾8小時)。
在這些檢測期間生命征被檢測。當生命征的檢測時間和ECG一致的時候，生命征在ECG前10分鐘檢測。當生命征的檢測時間與抽血或抽血和ECG一致的時候，生命征在抽血前10分鐘檢測。呼吸和體溫在開始時，每次給藥后24小時，和最后一次給藥后一周，或退出前，檢測。在采用半躺姿勢后的最少5分鐘，進行單獨的血壓和心律測試。在研究期間進行測試被AVS機器監(jiān)視，在最初；0(給藥前)，給藥后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18和24小時；和最后一次給藥后一周，和提前退出前。對于心律測試，每分鐘大于100，則在兩分鐘后重測一次。在第一天，給藥前大約24小時，血壓和心律測試3次，間隔2分鐘，如前述描述的。
針對每一個主體進行標準的12-lead ECG測試，在第一天，時間與第一天給藥前1小時，給藥后1，1.5，2，3，4，和6小時一致。如果被認為需要，那在其他時間也可進行額外的ECG測試。所有的12-lead ECG記錄10秒。針對所有主體的ECGs的時間和記錄技術是標準化的。Principal Investigator估計PR，QRS，QT和QTc間斷。當ECGs測試的時間與抽血的時間一致，則ECG將被在抽血后進行。
醫(yī)師檢查每一個測試中的對像，在開始時，每次給藥后24小時，終止給藥后一周，或在退出給藥前。如果被認為需要，在其他時間可進行附加的檢查。在給藥前1小時和給藥后1，2，6和24小時進行的生命征(在這些時間，生命征測試預定在抽血10分鐘前進行)測試在之前，這些主體被進行視覺模擬評分，并在Very Sleppy和Alert/Wide Awake之間被要求沿著一條100mm的線畫一條直線，這最好的描述了他們的當時的機敏程度。
這些主體被指導告知在試驗期間，通知醫(yī)師和醫(yī)務人員任何負面情況和并發(fā)的癥狀。此外，在給藥前，給藥2，4，8和24小時后，最后一次給藥后一周，或退出前，進行關于負面情況的專門詢問。詢問時在一種非特別的狀態(tài)下進行的，防止引起偏見。
任何出現(xiàn)了任何負面情況(不管嚴不嚴重)或出現(xiàn)了臨床顯著非正常實驗室測試值的主體，都被Investigator或一個監(jiān)視醫(yī)師評估，并被治療直到這些癥狀或值，被Investigator確定，返回正常或可接受的水平。一個醫(yī)師，不管是在當場還是附近的醫(yī)院急診室，管理任何嚴重負面情況的治療。合適的醫(yī)療測試和檢測以記錄這些情況的解決。結果被分類，例如，解決，提高，不變，嚴重，致命或未知(未能繼續(xù)探究)。
V.報告所有在試驗期間出現(xiàn)的負面情況都被記錄。負面情況按照MedDRA(4.1版)編號。一種負面情況/經(jīng)歷(AE)在患者或臨床觀察主體中出現(xiàn)的不應當?shù)尼t(yī)療狀況，該患者或主體被施加藥學產(chǎn)品，這種狀況與該治療(ICH/WHO)并不必然有常見的關系。因此，負面狀況(AE)是，任何不期望的和預料之外的跡象，(包括，例如，一個非正常的實驗結果)，癥狀，或疾病，短暫的與某種醫(yī)療產(chǎn)品的使用相關，不管是否被認為與該醫(yī)療產(chǎn)品相關(ICH/WHO)。
Investigator審查每一個情況和估計其與藥物治療的關系(例如，不相關，不可能，有可能，差不多，幾乎確定)。報告的每一個情況或癥狀按照三種嚴重標準評級(輕微，中等，或嚴重)以及發(fā)生的日期和時間，與給藥劑量、期間的時間關系，每一個情況的結果被記錄。下述嚴重比率的定義被使用(1)輕微，該負面情況容易忍受和并不影響日?；顒?；(2)中等該負面情況干擾日常生活，但是主體仍能保持功能；(3)嚴重該負面情況不能忍受并需要治療干預。
如果任何上述負面狀況嚴重，則進行特殊程序。所有嚴重的負面情況在24小時內(nèi)報告給Sponsor，并在48小時內(nèi)給出書面報告，不管該負面狀況是否與該藥物相關。
一種嚴重的負面狀況(SAE)是任何困難的醫(yī)療狀況，在任何劑量下，導致死亡，是威脅到生命的，導致永久殘疾或或失去能力，需要病人住院治療，延長病人住院治療時間，先天異常，可能使主體處于危險中或可能需要干涉以阻止一個或一個以上上述的其他結果。
VI藥代動力學下面的藥物代謝動力學參數(shù)是，使用無房室方法和合適的驗證藥代動力學軟件(例如，WinNonlin Professional)得到的修正的抗組胺化合物在個體血漿內(nèi)的濃度來計算的。被報告為BLQ的濃度值被指定為零。如果濃度數(shù)據(jù)可以得到，如果可能的話，進行期間之間的過渡計算(non-QC.d data)。劑量的增加并不依賴于藥代動力學的計算。
統(tǒng)計描述，包括平均值，標準誤差，變異系數(shù)，幾何平均值，中間數(shù)，極小值和極大值，針對每一個劑量組的藥代動力學參數(shù)進行上述計算。針對每一個劑量水平，進行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax這樣的統(tǒng)計描述。此外，也提供平均值和半數(shù)濃度VS時間的曲線圖。
治療研究后的劑量比例，通過分析進行了自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的變量AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax來測定，使用線性模型包括自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量作為相關變量。如果的相關變量斜率的95％的置信區(qū)間包含數(shù)值1，則劑量比例可被總結得到。AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax的劑量線性關系也可用一個線性模型研究。
VII安全性評估一個次要主體治療-急性負面情況數(shù)據(jù)表提供，包括逐字術語，優(yōu)選術語，治療，嚴重程度，和與治療的關系。
出現(xiàn)負面狀況的主體的數(shù)目和負面情況的數(shù)目使用頻度計數(shù)按劑量水平總結。
安全性數(shù)據(jù)包括實驗室評估和生命征評估，按劑量水平和收集時間，進行總結。為得到數(shù)量安全性數(shù)據(jù)計算統(tǒng)計描述，頻度數(shù)據(jù)按照安全性數(shù)據(jù)分類。此外，從基準線表格的主要變化為生命征被列出，一個描述了正常范圍替代的替換表為臨床實驗結果提供。
ECG結果按正常和非正常兩組，根據(jù)劑量組和采集時間使用頻度，進行總結。對PR，QRS，QT和QTc間斷進行統(tǒng)計描述。
體檢中的變化在下一個報告的最終描述。
心律數(shù)據(jù)，按照治療組和時間點，使用統(tǒng)計描述，進行總結，由于個體會從基準值變化。從基準值的主要變化結果，用于比較每一個時間點上活性劑量組和安慰劑。從六個完成的主體的給藥前水平可以提供80％的把握度對探測每分鐘20下的差異。對每一個周期后進行中期分析。
VIII功效評估VAS鎮(zhèn)靜數(shù)據(jù)，由每一個劑量水平的收集時間點，使用統(tǒng)計描述來總結。
實施例8洛沙平類似物的臨床前評估在進行化合物人類臨床測試之前，進行臨床預評估測試。臨床預評估包括下述測試i臨床前吸收、分散、代謝和排泄將本化合物施加給大鼠、狗和獼猴，劑量為約3mg/kg口服或靜脈注射。收集所有動物的血樣以進行藥代動力學分析。測量大鼠、狗和獼猴體內(nèi)的Tmax和半衰期(小時計)。大鼠和人類血液中的蛋白質(zhì)結合百分比也被測量。
收集口服給藥后的大鼠大腦以確定本發(fā)明的藥物的大腦水平。
細胞色素P450抑制在活體外研究。此外，測定每一個化合物的大鼠、狗、猴和人類肝細胞培養(yǎng)液的體外代謝率。
ii強心劑作用集中在基本的毒物學病理研究中，該實驗的臨床樣本相是QT間期變長。從以往經(jīng)驗看，H1拮抗與這一效果相關。在很少情況下，QT變長可能導致威脅生命的心臟心律失常。預測一個化合物是否導致QT變長最好的體外實驗是，hERG結合評估，這是最好可選擇的研究一個化合物導致這一效果的潛能的體系。人類hERG通道，轉(zhuǎn)染至一個穩(wěn)定的細胞系，研究心電圖，并報告對通道電流的抑制。
確定一個化合物是否能產(chǎn)生QT間期變化，該化合物在遙感的畢爾格犬中研究。這些狗被植入連續(xù)監(jiān)測ECG和動脈血壓的裝置。這些狗(分為4組)在拉丁方交叉設計方式下被研究，每個狗得到3種不同的劑量和一個安慰劑。對劑量0.3，1，3，10和30mg/kg研究2次。
iii急性鼠實驗本研究的目的是評估毒性，和當以口服方式向大鼠給藥時候測試物質(zhì)的最大忍受劑量(MTD)。雄性CrlCD？(SD)IGS BR大鼠(3個/組)被分為5組。在給藥開始時，動物的情況是最少7周大、體重范圍在172-206克。每個組接受包含本發(fā)明化合物的制劑每天一次接連5天，劑量為50，100，150，200或250mg/kg中的一個。在第六天所有活下來的動物被殺死。對毒性的評估基于死亡率、臨床觀測、和體重數(shù)據(jù)。
iv急性狗實驗本研究的目的是評估毒性，和當以口服方式向狗給藥時候測試物質(zhì)的最大忍受劑量(MTD)。兩個雄性純種畢爾格犬用于這以研究。在給藥開始時，動物的情況是最少6個月大、體重范圍在8.0-10.9公斤。這些狗接受包含本發(fā)明化合物的制劑每天一次接連5天，劑量逐漸增多，25，50或75mg/kg。
這些狗在給藥后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，和2.0小時±5分鐘，和4，6，8和24小時±5分鐘，時被觀察。在第一天到第六天都被稱重。
在給藥前，以及第5天給藥劑量40mg/kg的給藥后第1.4和24小時，測量心電圖和血壓。
在觀察的范圍和臨床癥狀的嚴重性基礎上，該化合物的MTD被計算。
v14-天大鼠研究與恢復研究這一研究的目的是，在以口服方式向大鼠給藥至少14天的時，評估本化合物的毒性，和評估可逆性，持續(xù)性，或在長達14天的恢復期后任何延遲出現(xiàn)的效果。
雄性和雌性CrlCD(SD)IGS BR大鼠被分為七組，其中四個主研究組和三組用于毒物代謝動力學研究。每個組接受包含0.25％甲基纖維素的制劑，400cps在200mM乙酸緩沖液中，或10，30，或150毫克測試化合物/kg體重(mg/kg/天)，制劑的體積5mL/kg。
對毒性的評估基于死亡率，臨床和眼科觀察，體重，食物消耗，臨床病理學，器官重量，和肉眼或顯微鏡觀察結果。收集血樣用于毒物代謝動力學研究。
具有恢復期的14-天狗研究在以口服管飼(階段1)或膠囊(階段2)方式每天向狗給藥至少14天，確定本發(fā)明化合物的毒性和毒物代謝動力學。可逆性，持續(xù)性，或在7天(階段1)或14天(階段2)的恢復期后任何延遲出現(xiàn)的可被觀察到的效果，也被評估。3，10，30和70mg/kg/天的劑量被研究。所有階段1和階段2的狗都存活直到按照時間表被殺死。
以上化合物和方案在本發(fā)明洛沙平化合物的臨床前評估中有用。
實施例9鎮(zhèn)痛性質(zhì)評估洛沙平類似物在口服給藥后的鎮(zhèn)痛性質(zhì)被分析。鎮(zhèn)痛性質(zhì)通過大鼠和小鼠中的腰部痙攣測試評估。也使用小鼠尾夾測試和大鼠擊尾實驗來評估鎮(zhèn)痛性質(zhì)。大鼠Randall-Selitto測試和比較，與輔劑控制組同時進行。參照化合物ASA(乙酰水楊酸)和嗎啡也被包括在比較中。
尾夾測試和擊尾實驗為被測試化合物的中樞鎮(zhèn)痛性質(zhì)提供了有用的信息。Randall-Selitto測試為化合物的疼痛過敏狀態(tài)提供信息，腰部痙攣測試為被測試化合物的周圍鎮(zhèn)痛性質(zhì)提供了信息。測試化合物通過口服管飼的方式給藥，這是預期的臨床給藥路線。采用的劑量水平預期包含有效劑量并足夠安全。
測試物質(zhì)，參照化合物和刺激物制劑所有的制劑按劑量每天制備。測試物質(zhì)按最大所需濃度以0.25％(w/v)MC制備。更低的劑量通過將最高濃度使用0.25％(w/v)MC系列稀釋得到。參照化合物，乙酰水楊酸，在0.25％(w/v)MC中按所需濃度配制制劑。Brewer’s yeast在水中按所需濃度制成注射用制劑。乙酸用水稀釋用于注射，以提供給藥所需的濃度。
劑量水平以測試化合物的量表達，參照化合物/刺激物，不管純度和活性成分。
動物充足數(shù)目的雄性CrlCD(SD)IGS BR鼠和Wistar大鼠來自Charles River(UK)Ltd.，Margate，Kent.到達時，這些鼠大約4周大，重量在18和22克之間。大鼠大約5周大，重量在150和170克之間。這些動物在研究開始時的年齡和體重被記錄在原始數(shù)據(jù)和最終報告中。
這些動物根據(jù)使用的籠子的大小分成合適的組飼養(yǎng)，這些飼養(yǎng)籠符合在Scientific Procedure Act中使用的Code of Practice關于圈養(yǎng)和照顧動物的規(guī)定。(Home Office Animals ScientificProcedure Act 1986)。寢具使用干凈的Aspen薄木片制成(Datesand Ltd，Manchester UK)。針對特定污染物分析寢具，結果記錄于Covance。使用前對籠子進行清潔和干燥。為豐富環(huán)境，放入白楊木咀嚼塊。常規(guī)的，飼養(yǎng)室保持溫度和相對濕度保持在可接受的限度內(nèi)(通常分別是19至25攝氏度和40％-70％)。該飼養(yǎng)室在每24小時循環(huán)中以熒光照射1.2小時，每小時至少通風換氣15次。
RM1.(E).SQC.(Special Diets Services Ltd.Witham，UnitedKingdom))和水來自于水龍頭，無限制的提供，除非以下特別指出。這些經(jīng)過常規(guī)的針對具體成分的分析，并未發(fā)現(xiàn)包含任何生物或化學的導致干擾測試系統(tǒng)的物質(zhì)。用于研究的治療組在表9中示出
表9處理組

對于每個動物壓力測量是從左到右后爪，在施加輔劑、測試物質(zhì)或參照化合物口服給藥前或口服給藥后30，60，120和240分鐘后。壓力測量的順序是先左后右。
大鼠腰部痙攣測試每個動物得到輔劑、測試物質(zhì)或參照化合物之一的單獨給藥，通過口服管飼，恒定劑量在10mg./kg。每個個體的劑量基于每個個體在給藥當天的體重。處理組示于表10。
表10處理組

每個動物口服給藥45分鐘后，腹膜注射1毫升1％乙酸。立即置于個體觀察室中，在其后的25分鐘出現(xiàn)腰部痙攣的數(shù)目被記錄。
老鼠腰部痙攣測試每個動物得到輔劑、測試物質(zhì)或參照化合物之一的單獨給藥，通過口服管飼，恒定劑量在10mg./kg。每個個體的劑量基于每個個體在給藥當天的體重。處理組示于表11。
表11處理組

每個動物口服給藥45分鐘后，腹膜注射0.25毫升0.5％乙酸。立即置于個體觀察室中，在其后的25分鐘出現(xiàn)腰部痙攣的數(shù)目被記錄。
最后步驟在測試最后，這些動物以表1的化合物(例如，例如，在頸部被扭斷后暴露于濃度升高的二氧化碳氣體中)仁慈地殺死，不解剖丟棄。如果一個動物在研究過程中表現(xiàn)出任何嚴重不舒服的跡象，它立即被仁慈地殺死。任何在研究過程中被發(fā)現(xiàn)過早死亡或被殺死的動物被解剖研究。在打開胸腔和腹腔后，進行肉眼觀察，觀察組織在原位的外觀。任何非正常的現(xiàn)象被記錄。
實施例10酰基磺酰胺化合物的合成?；酋０坊衔?0的合成總結于方案I。這一過程可以作為?；酋０坊衔飶谋疚闹邢鄳乃衢_始的常規(guī)合成。
在N，N-二甲基苯胺的甲苯溶液存在的條件下，用磷氧氯化物處理三環(huán)10H-二苯[b，f][1，4]氧氮雜卓-11-酮(3)，與過量的哌嗪反應轉(zhuǎn)化為11-哌嗪-1-基-二苯[b，f][1，4]氧氮雜卓(5)。用2-羰基甲氧基2-甲基丙醛還原胺化三環(huán)脒(5)得到烷基化的哌嗪(6)，用硅膠純化。5的甲基酯在乙醇水溶液中水解，然后酸化得到羧酸(7)。與溶于水的碳二亞胺結合，羧酸(7)轉(zhuǎn)化為?；谆酋０罚苡诙燃谆投谆粪奏さ腅DCI作為催化劑。酸化結合產(chǎn)物得到?；酋０坊衔?0(HY-10427)的bis-鹽酸鹽。
其他實施方案盡管本發(fā)明結合詳細的描述進行了說明，但前面的詳述意在解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍被所附的權利要求所限定。在所附權利要求范圍內(nèi)包括其他方面，優(yōu)點，和修飾。本領域技術人員可以理解，在不超出本發(fā)明權利要求覆蓋范圍的情況下，在形式和細節(jié)上可以存在多種變化。
權利要求
1.調(diào)節(jié)主體睡眠的方法，包括向所需要的主體施以治療有效量的式I的化合物 或其具有藥學活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 和 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級烷基，其中該化合物進一步具備一下一種或一種以上的性質(zhì)(i)關于H1受體結合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM；(ii)對于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶Ki是對于H1受體的Ki的超過5倍；(iii)從該化合物施給患者第三小時，每小時非REM睡眠的峰值時間值比55％REM睡眠大；(iv)鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時間不少于20分鐘；(v)期間最長的睡眠周期大于13分鐘；(vi)當使用在對主體給藥所述化合物之前至少24小時獲得的基線值調(diào)整時，最長的睡眠周期大于等于3分鐘；(vii)在絕對峰值時平均睡眠周期大于5分鐘；(viii)對主體施以該化合物并沒有引起反跳性失眠；(ix)對主體施以該化合物也沒有抑制需要的REM睡眠；和(x)對主體施以該化合物也沒有不恰當?shù)匾种普Ｋ呦嚓P的活動能力；前提是，當Z是COOH或COOR13，且R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不都是氫；更進一步，當m是零時，X為缺失。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中R6是甲基，甲氧基亞甲基，甲氧基，或羥基。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中R1-R8中至少一個獨立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中R1-R8中至少兩個獨立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
5.根據(jù)權利要求3的方法，其中R2是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
6.根據(jù)權利要求3的方法，其中R3是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
7.根據(jù)權利要求3的方法，其中R7是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
8.根據(jù)權利要求5的方法，其中R2和R6分別是，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
9.根據(jù)權利要求6的方法，其中R3和R6分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
10.根據(jù)權利要求6的方法，其中R3和R7分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
11.根據(jù)權利要求1的方法，其中R9和R10以及它們共同相連的碳原子不存在。
12.根據(jù)權利要求1的方法，其中R11和R12都是甲基。
13.根據(jù)權利要求1的方法，其中R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)。
14.根據(jù)權利要求1的方法，其中Z選自COOH，四唑，和C(O)NHSO2-烷基。
15.根據(jù)權利要求1的方法，其中該化合物選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
16.根據(jù)權利要求1的方法，其中該化合物選自1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
17.根據(jù)權利要求1的方法，其中睡眠調(diào)節(jié)選自，縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和延長最大睡眠周期長度。
18.根據(jù)權利要求1的方法，其中該睡眠調(diào)節(jié)用于治療睡眠障礙。
19.根據(jù)權利要求18的方法，其中的睡眠障礙選自，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠和睡眠過度。
20.根據(jù)權利要求1的方法，其中式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，與其他藥學上可接受的載體一起形成藥物組合物給藥。
21.根據(jù)權利要求1的方法，其中式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，與一種或一種以上其他治療劑聯(lián)合給藥。
22.根據(jù)權利要求1的方法，其中接受治療的主體是人。
23.式I的化合物 或其具有藥學活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 和 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級烷基，前提是當Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進一步當m是零時，X缺失。
24.根據(jù)權利要求23的化合物，其中R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
25.根據(jù)權利要求23的化合物，其中R1-R8中至少一個是非氫的取代基團，而其他R1-R8是氫。
26.根據(jù)權利要求23的化合物，其中R1-R8中至少兩個是非氫的取代基團，而其他R1-R8是氫。
27.根據(jù)權利要求25的化合物，其中R2是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
28.根據(jù)權利要求25的化合物，其中R3是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
29.根據(jù)權利要求25的化合物，其中R7是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
30.根據(jù)權利要求27的化合物，其中R2和R6分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
31.根據(jù)權利要求28的化合物，其中R3和R6分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
32.根據(jù)權利要求28的化合物，其中R3和R7分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
33.權利要求23的化合物，其中R9和R10以及它們共同相連的碳原子缺失。
34.權利要求23的化合物，其中R11和R12都是甲基。
35.權利要求23的化合物，其中R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)。
36.權利要求23的化合物，其中Z選自COOH，四唑，和C(O)NHSO2-烷基。
37.化合物選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
38.根據(jù)權利要求37的化合物，該化合物選自1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
39.具有下面結構式的化合物1 或其鹽，溶劑化物，水合物或其前體藥物。
40.根據(jù)權利要求39的化合物，其中該化合物1為一種溶劑化物。
41.根據(jù)權利要求39的化合物，其中該化合物1為一種水合物。
42.根據(jù)權利要求39的化合物，其中該化合物1為一種藥學上可接受的鹽。
43.根據(jù)權利要求42的化合物，其中該鹽是一種酸加成的鹽。
44.根據(jù)權利要求43的化合物，其中該鹽是一種鹽酸鹽。
45.根據(jù)權利要求44的化合物，該化合物是
46.根據(jù)權利要求44的化合物，該化合物是
47.根據(jù)權利要求39的化合物，其中該化合物是一種前體藥物。
48.包括下面結構式化合物的組合物 或其鹽，溶劑化物，水合物，或其前體藥物，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
49.根據(jù)權利要求48的組合物，其中該化合物為一種溶劑化物。
50.根據(jù)權利要求48的組合物，其中該化合物為一種水合物。
51.根據(jù)權利要求48的組合物，其中該化合物為一種藥學上可接受的鹽。
52.根據(jù)權利要求51的組合物，該鹽是一種酸加成的鹽。
53.根據(jù)權利要求51的組合物，該鹽是一種鹽酸鹽。
54.根據(jù)權利要求53的組合物，其中該組合物為
55.根據(jù)權利要求53的藥學上可接受的組合物，其中該組合物為
56.根據(jù)調(diào)節(jié)主體睡眠的方法，該方法是向所需要的主體施以治療有效量的化合物 或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或其前體藥物。
57.根據(jù)權利要求56的方法，其中睡眠調(diào)節(jié)選自，縮短入睡時間，提高每次睡眠周期平均長度，和延長最大睡眠周期長度。
58.根據(jù)權利要求56的方法，其中該睡眠調(diào)節(jié)用于治療睡眠障礙。
59.根據(jù)權利要求58的方法，其中的睡眠障礙選自，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠和睡眠過度。
60.根據(jù)權利要求56的方法，其中的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物，與至少一種藥學上可接受的賦形劑一起形成藥物組合物給藥。
61.根據(jù)權利要求56的方法，其中的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物，與一種或一種以上其他治療劑聯(lián)合給藥。
62.根據(jù)權利要求56的方法，其中接受治療的主體是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物以及使用他們調(diào)節(jié)睡眠的方法。
文檔編號C07D267/02GK101060847SQ200580039730
公開日2007年10月24日 申請日期2005年9月21日 優(yōu)先權日2004年9月21日
發(fā)明者戴爾·M·愛德佳, 戴維·G·漢格爾, 潮崎和美, 麥克·索羅蒙, 詹姆斯·F·懷特 申請人:海平有限公司