專利名稱：β二取代金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療與金屬蛋白酶活性、尤其是含鋅金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的化合物。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，以及用該化合物或藥物組合物治療金屬蛋白酶有關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
有許多結(jié)構(gòu)上相關(guān)的金屬蛋白酶會(huì)破壞結(jié)構(gòu)蛋白。這些金屬蛋白酶通常作用于胞間基質(zhì)，因此它們涉及組織的破壞和重建。這些蛋白稱為金屬蛋白酶或MP。
本領(lǐng)域中已公開了幾個(gè)通過序列同源性分類的不同的MP家族。這些MP包括基質(zhì)-金屬蛋白酶(MMP)、含鋅金屬蛋白酶、多種膜結(jié)合金屬蛋白酶、TNF轉(zhuǎn)化酶、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)、裂解素(disintegrin)(包括ADAM(見Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶、人皮膚成纖維細(xì)胞明膠酶、人痰膠原酶、軟骨聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明膠酶，以及人溶基質(zhì)素。膠原酶、溶基質(zhì)素、聚集蛋白聚糖酶和相關(guān)的酶在介導(dǎo)多種疾病癥狀中被認(rèn)為是重要的。
在文獻(xiàn)中已經(jīng)討論了MP抑制劑的潛在治療適應(yīng)征。例如參見美國專利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美國專利5,403,952(Merck & Co.)；PCT公開的申請(qǐng)WO 96/06074(British Bio Tech Ltd)；WO 96/00214(Ciba Geigy)；WO 95/35275(BritishBio Tech Ltd)；WO 95/35276(British Bio Tech Ltd)；WO 95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO 95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO 95/32944(British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO 9529892(DuPont Merck)；WO 95/24921(Inst.Opthamology)；WO 95/23790(SmithKline Beecham)；WO 95/22966(Sanofi Winthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO 95 19956(British Bio Tech Ltd)；WO 95/19957(British BioTech Ltd)；WO 95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO 95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO 95/09633(Florida State Univ)；WO 95/09620(Florida StateUniv.)；WO 95/04033(Celltech)；WO 94/25434(Celltech)；WO 94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO 94/0019(Glaxo)；WO 93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO 94/10990(Britich Bio Tech Ltd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英國專利 GB 2282598(Merck)和GB 2268934(Britich BioTech Ltd)；公開的歐洲專利申請(qǐng)EP 95/684240(Hoffman LaRoche)；EP574758(Hoffman LaRoche)；EP 575844(Hoffman LaRoche)；公開的日本專利申請(qǐng)JP08053403(Fujusowa Pharm.Co.Ltd.)；JP 7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69頁(1994)。
MP抑制劑的潛在治療用途的例子包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta (1983)695117-214)；骨關(guān)節(jié)炎(Henderson，B.等，Drugs of theFuture(1990)15495-508)；癌癥(Yu，A.E.等人，《基質(zhì)金屬蛋白酶-定向癌治療的新靶標(biāo)》，Drugs & Aging，11(3)卷，229-244頁(1997年9月)；Chamber，A.F.和Matrisian，L.M.，《綜述改變基質(zhì)金屬蛋白酶在病灶轉(zhuǎn)移中作用的看法》，J.of theNat′l Cancer Inst.，89(17)卷，1260-1270(1997年9月)，Bramhall，S.R.《胰癌中的基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑》，Internat′l J.of Pancreatology，第4卷，1101-1109頁(1998年5月)，Nemunaitis，J.等人，《基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑Marimastat對(duì)于進(jìn)展的癌中血清腫瘤標(biāo)記的影響的組合分析研究長期研究的生物活性和耐受性劑量選擇》，Clin.Cancer Res.卷4，1101-1109頁(1998年5月)，和Rasmussen，H.S.和McCann，P.P.《作為新的抗癌策略的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑特別側(cè)重于Batimastat和Marimastat的綜述》，Pharmacol.Ther.，卷75(1)，69-75頁(1997)；腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移(同上，Broadhurst，M.J.等，歐洲專利申請(qǐng)276,436(1987年公布)，Reich，R.等，48 CancerRes 3307-3312(1988))；多發(fā)性硬化(Gijbels等人，J.Clin.Invest.，卷94，2177-2182頁(1994))和各種組織潰爛或潰瘍性疾病。例如，由于堿燒傷或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘變形蟲屬寄生蟲(Acanthamoeba)、單純皰疹和牛痘病毒感染，角膜中會(huì)導(dǎo)致潰瘍性疾病。以不合需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的其它例子包括牙周病、大皰性表皮松解、發(fā)熱、炎癥和鞏膜炎(Cf.DeCicco等，WO95 29892，1995年11月9日公布)。
鑒于這種金屬蛋白酶參與許多病癥，已經(jīng)有制備這些酶的抑制劑的各種嘗試。許多種此類抑制劑公開在文獻(xiàn)中。例子包括美國專利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美國專利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美國專利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美國專利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的歐洲專利申請(qǐng)No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的國際專利申請(qǐng)WO 93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的國際專利申請(qǐng)WO 92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的歐洲專利申請(qǐng)No.498,665。
在治療與不希望的金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病中，抑制這些金屬蛋白酶是有益處的。雖然已制得各種MP抑制劑，但仍需要用于治療此類與金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的基質(zhì)金屬蛋白酶的強(qiáng)效抑制劑。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了作為金屬蛋白酶強(qiáng)效抑制劑的化合物，該化合物可有效地治療以這些酶的過度活性為特征的疾病。具體地說，本發(fā)明涉及一種有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中(A)R1選自-OH和-NHOH；(B)R2選自氫、羥基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和鹵素；(C)R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(D)R4是-(CR7R7′)k-X-(CR8R8′)l-E-A其中(1)k是0-4；(2)l是0-4；(3)R7、R7′、R8和R8′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵代烷基；(4)X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R9)-、-N(COR9)-、N(CO2R9)-、-N(CONR9R9′)-和-N(SO2R9)-，其中(i)各R9和R9′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R9和R9′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；(5)E選自共價(jià)鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R10)-、-N(COR10)-、-N(CO2R10)-、-N(CONR10R10′)-和-N(SO2R10)-，其中(i)各R10和R10′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R10和R10′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；條件是當(dāng)l＝0時(shí)，E是共價(jià)鍵；和(6)(a)A選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或(b)A與R7、R7′、R8、R8′、R9、R9′、R10或R10′合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。
(E)R5選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(F)R6選自烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和羥基；條件是當(dāng)k＞0時(shí)，R6是-OH，而當(dāng)k＝0時(shí)，R6不是-OH；(G)G選自-S-、-O-、-N(R11)-、-C(R11)＝C(R11′)-、-N＝C(R11)-和N＝N-，其中各R11和R11′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(H)Z選自(1)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(2)-L-(CR12R12′)a-R13，其中(a)a是0-4；(b)L選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)各R12和R12′當(dāng)存在時(shí)分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；和(d)R13選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，R13還可以選自-CON(R14R14′)，其中(i)R14和R14′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R14和R14′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；(3)-NR15R15′，其中(a)R15和R15′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基和-C(O)-Q-(CR16R16′)b-R17，其中(i)b是0-4；(ii)Q選自共價(jià)鍵和-N(R18)-；和(iii)各R16和R16′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；各R17和R18分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或R17和R18與和它們鍵合的原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或R15和R18與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中2-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或(b)R15和R15′與和它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；和 ，其中(a)E′和M′獨(dú)立選自-CH-和-N-；(b)L′選自-S-，-O-，-N(R20)-，-C(R20)＝(R20′)-，-N＝C(R20)-和-N＝N-，其中R20和R20′如果存在，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(c)c是0-4；(d)R19和R19′各自獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(e)A′選自共價(jià)鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)N(R21)-、-N(R21)-、和-N(R21)C(O)-；其中d為0-2；R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；和(f)G′是-(CR22R22′)e-R23，其中e是0-4；R22和R22′如果存在，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R23選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R21和R23與和它們鍵合的原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子、其中有1-3個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R20和R23與和它們鍵合的原子一起連接形成含有5-8個(gè)環(huán)原子、其中有1-3個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
本發(fā)明還包括上式的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體和對(duì)映體，其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
本發(fā)明化合物可用來治療以不合需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病和情況。因此，本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了治療與金屬蛋白酶有關(guān)的疾病的方法。
發(fā)明詳述I.術(shù)語和定義下面是本文所用術(shù)語的定義的清單。
“?；被颉棒驶笔侵竿ㄟ^除去羧酸中的羥基形成的基團(tuán)(即，R-C(＝O)-)。較佳的?；绨ㄒ阴；?、甲酰基和丙?；?br> “烷基”是有1-15個(gè)碳原子的飽和烴鏈基團(tuán)，較佳地有1-10個(gè)碳原子，更佳地有1-4個(gè)碳原子。“烯基”是有至少一個(gè)(較佳的僅有一個(gè))碳碳雙鍵且有2-15個(gè)碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個(gè)碳原子，更佳地有2-4個(gè)碳原子。“炔”是有至少一個(gè)(較佳的僅有一個(gè))碳碳三鍵且有2-15個(gè)碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個(gè)碳原子，更佳地有2-4個(gè)碳原子。烷基、烯和炔鏈(統(tǒng)稱為“烴鏈”)可以是直鏈或支鏈的，可以是取代或未取代的。較佳的支鏈烷基、烯和炔鏈有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，較佳的有一個(gè)支鏈。較佳的鏈?zhǔn)峭榛?。烷基、烯和炔烴鏈各自可被1-4個(gè)取代基取代或沒有取代；當(dāng)有取代時(shí)，較佳的鏈被單、雙或三取代。烷基、烯和炔鏈可以各自被鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、酰基氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。較佳的烴鏈基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亞甲基(exomethylenyl)。
同樣，如本文所述的，“低級(jí)”烷基、烯或炔部分(如“低級(jí)烷基”)是有1-6個(gè)碳原子(較佳的有1-4個(gè)碳原子)的鏈(在烷基情況下)，以及有2-6個(gè)、較佳2-4個(gè)碳原子的鏈(在烯和炔情況下)。
“烷氧基”是有烴鏈取代基、且其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗难趸?即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。較佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烴環(huán)。芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳環(huán)的環(huán)中含有6個(gè)碳原子。單環(huán)芳環(huán)也稱為苯環(huán)。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)中含有8-17個(gè)碳原子，較佳的有9-12個(gè)碳原子。雙環(huán)芳環(huán)包括這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)環(huán)是芳基，另一個(gè)環(huán)是芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。較佳的雙環(huán)芳環(huán)包含5元、6元或7元環(huán)與5元、6元或7元環(huán)稠合。芳環(huán)可以未取代或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨基甲?；?、鹵代烷基、亞甲基二氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的芳環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最佳的芳環(huán)基團(tuán)是苯基。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。較佳的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲基二氧基苯氧基。
“環(huán)烷基”是飽和或不飽和的碳環(huán)。環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合的、螺接或橋接雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烷基中有大約3-9個(gè)碳原子，較佳的有3-7個(gè)碳原子。雙環(huán)環(huán)烷基中有7-17個(gè)碳原子，較佳的有7-12個(gè)碳原子。較佳的雙環(huán)環(huán)烷基包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的4元、5元、6元或7元環(huán)。環(huán)烷基環(huán)可以未取代，或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。環(huán)烷基可被鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鹵代”或“鹵素”指氟。氯、溴、或碘。較佳的鹵代是氟代、氯代和溴代；更佳的通常是氯代和氟代。
“鹵代烷基”是被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。較佳的是C1-C12鹵代烷基；更佳的是C1-C6鹵代烷基；還要佳的是C1-C3鹵代烷基。較佳的鹵素取代基是氟代和氯代。
“雜原子”是氮、硫或氧原子。含有一個(gè)以上雜原子的基團(tuán)可以含有不同的雜原子。
“雜烷基”是含有碳和至少一個(gè)雜原子的飽和或不飽和的鏈，其中沒有兩個(gè)雜原子是毗鄰的。雜烷基鏈中有2-15個(gè)組成原子(碳和雜原子)，較佳的有2-10個(gè)，更佳的有2-5個(gè)組成原子。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-雜烷基)包括在雜烷基內(nèi)。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈。較佳的支鏈雜烷基有1或2個(gè)支鏈，較佳的有一個(gè)支鏈。較佳的雜烷基是飽和的。不飽和的雜烷基有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵和/或一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵。較佳的不飽和雜烷基具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或一個(gè)三鍵，更佳的有一個(gè)雙鍵。雜烷基鏈可被1-4個(gè)取代基取代或沒有取代。較佳的取代的雜烷基可以是單、二或三取代的。雜烷基可被低級(jí)烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。
“雜芳基”是環(huán)中含有碳原子和1-6個(gè)雜原子的芳族環(huán)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)中有大約5-9個(gè)組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5或6個(gè)組成原子。雙環(huán)雜芳環(huán)中有8-17個(gè)組成原子，較佳有8-12個(gè)組成原子。雙環(huán)雜芳環(huán)包括這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)環(huán)是雜芳基，另一個(gè)環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。較佳的雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。雜芳環(huán)可以沒有取代，或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。雜芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或其任何組合取代。較佳的雜芳環(huán)包括但不局限于下列 呋喃 噻吩 吡咯 吡唑 咪唑 噁唑 異噁唑 異噻唑 噻唑1，2，5-噻二唑 1，2，3-三唑 1，3，4噻二唑 呋咱 1，2，3-噻二唑 1，2，4-噻二唑苯并三唑1，2，4-三唑 四唑 1，2，4-噁二唑 1，3，4-噁二唑 1，2，3，4-噁三唑1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 二苯并呋喃 吡啶 噠嗪 嘧啶 吡嗪 1，3，5-三嗪 中氮茚 吲哚 異吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 1H-吲唑嘌呤 喹啉 苯并咪唑 苯并噻唑 苯并噁唑 咔唑 2，3-二氫-1H-異吲哚
異喹啉 噌啉 酞嗪 喹唑啉 喹喔啉 1，8-萘吡啶 蝶啶吖啶 吩嗪 1，2-苯并異芐基磺內(nèi)酰噻唑啉 胺 香豆素 二氫吲哚 吩噁嗪2H-色烯 3H-吲哚 色酮 苯并二氫吡喃4H-3，1-苯并噁嗪 吩噻嗪 1，3-二氫異苯并呋喃“雜芳氧基”是有一個(gè)雜芳基取代基的氧基(即-O-雜芳基)。較佳的雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(異噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“雜環(huán)烷基”是環(huán)中有碳原子和1-4個(gè)(較佳1-3個(gè))雜原子的飽和或不飽和的環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。雜環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合的、橋接的或螺接的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜環(huán)烷基含有3-9個(gè)組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5-7個(gè)組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基中有7-17個(gè)組成原子，較佳的有7-12個(gè)組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基含有7-17個(gè)環(huán)原子，較佳的有7-12個(gè)環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基可以是稠合的、螺接的或橋接的環(huán)系統(tǒng)。較佳的雙環(huán)雜環(huán)烷基包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)可以沒有取代，或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。雜環(huán)烷基可被鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰氨基、?；Ⅴ０被?、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、或其任何組合取代。雜環(huán)烷基上較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的雜環(huán)烷基環(huán)包括但不局限于下列 環(huán)氧乙烷 氮丙啶 氧雜環(huán)丁烷 吖丁啶 四氫呋喃吡咯烷 1，4-氧硫雜環(huán)己烷 1，3-二氧戊環(huán)1，2-二硫戊環(huán) 1，3-二硫戊環(huán)4，5-二氫異噁唑 2，3-二氫異噁唑 六氫-哌嗪 4，5-二氫吡唑咪唑烷2H-吡咯 4H-喹嗪 吡唑烷 2H-吡喃 3，4-二氫-2H-吡喃 四氫吡喃 1，3-二噁烷 5，6-二氫-哌啶 嗎啉 4H-1，3-噁嗪 6H-1，3-噁嗪4H-1，3-噁嗪 Cepham哌嗪六氫氮雜環(huán)庚稀 1，3-二噻烷 1，4-二噁烷 Penem 1，4-二硫雜 硫代嗎啉 尿嘧啶 胸腺嘧啶胞嘧啶 硫雜環(huán)戊烷(thiolane)環(huán)己烷本文所用的術(shù)語“哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶”指在本申請(qǐng)“背景”部分中公開的蛋白酶。本發(fā)明的化合物宜對(duì)“哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶”有活性作用，包括在動(dòng)物(較佳是哺乳動(dòng)物)來源發(fā)現(xiàn)的、能在合適的測定條件下催化膠原、明膠或蛋白聚糖降解的任何含有金屬(較佳的是含有鋅)的酶。合適的測定條件例如可在美國專利No.4,743,587中找到，該文參考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中的步驟，并采用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)1391184-1187中描述的合成底物。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續(xù)靈敏測定基質(zhì)金屬蛋白酶的新的香豆素標(biāo)記的肽″，F(xiàn)EBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。當(dāng)然，可以用分析這些結(jié)構(gòu)蛋白降解的任何標(biāo)準(zhǔn)方法。更佳的本發(fā)明化合物是對(duì)這樣的金屬蛋白酶有活性，該酶是含鋅的蛋白酶，其結(jié)構(gòu)與例如人溶基質(zhì)素或皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶相似。當(dāng)然，候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力可在上述測定中進(jìn)行測試。可采用分離的金屬蛋白酶或是含有一定范圍的能分解組織的酶的粗提物來確認(rèn)本發(fā)明化合物所具有的抑制活性。
“螺環(huán)”是指烷基或雜烷基的烷基或雜烷基雙基取代基，其中所述雙基取代基是孿位連接的，其中所述雙基取代基形成了一個(gè)環(huán)，所述環(huán)有4-8個(gè)組成原子(碳原子或雜原子)，較佳的有5或6個(gè)組成原子。
盡管如上所述，烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可被羥基、氨基和酰氨基取代，本發(fā)明沒有預(yù)想到下列這些1.烯醇(OH與攜帶雙鍵的碳相連)。
2.氨基與攜帶雙鍵的碳相連(除插烯的酰胺類外)。
3.多個(gè)羥基、氨基或酰氨基與單個(gè)碳相連(除了兩個(gè)氮原子與一個(gè)碳相連且所有三個(gè)原子均是雜環(huán)烷基環(huán)中的組成原子外)。
4.羥基、氨基或酰氨基與另有一個(gè)雜原子與其相連的碳相連。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是在任何酸性基團(tuán)(如異羥肟酸或羧酸)上形成的陽離子鹽，或是在任何堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領(lǐng)域已知的，如在國際專利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公開)所述的那些，該文納入本文作參考。較佳的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)和堿土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機(jī)鹽。較佳的陰離子鹽包括鹵化物(如氯化物)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。
這些鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員能根據(jù)本領(lǐng)域的知識(shí)制得任何種鹽。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員也能認(rèn)識(shí)到，出于溶解度、穩(wěn)定性、便于配制等原因，一種鹽比其它鹽更優(yōu)先選擇。這些鹽的測定和優(yōu)化是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。
“可生物水解的酰胺”是含有異羥肟酸(即式(I)中R1是-NHOH)的金屬蛋白酶抑制劑的酰胺，它不會(huì)干擾化合物的抑制活性，或很容易由動(dòng)物(較佳為哺乳動(dòng)物，更佳為人)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰胺衍生物例如是烷氧基酰胺，其中式(I)的異羥肟酸的羥基氫被烷基部分取代，以及酰氧基酰胺，其中羥基氫被?；糠?即，R-C(＝O)-)取代。
“可生物水解的羥基酰亞胺”是含有異羥肟酸的金屬蛋白酶抑制劑的酰亞胺，它不會(huì)干擾這些化合物的抑制活性，或很容易由動(dòng)物(較佳為哺乳動(dòng)物，更佳為人)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰亞胺衍生物例如是式(I)的異羥肟酸的氨基氫被?；糠?即，R-C(＝O)-)取代的酰亞胺衍生物。
“可生物水解的酯”指含有羧酸(即式(I)中R1是-OH)的金屬蛋白酶抑制劑的酯，它不會(huì)干擾這些化合物的抑制金屬蛋白酶的活性，或很容易由動(dòng)物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酯包括低級(jí)烷酯，低級(jí)酰氧基烷酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊酰氧甲酯和新戊酰氧乙酯)、內(nèi)酯(如苯并呋喃酮酯和硫代苯并呋喃酮酯)、低級(jí)烷氧基酰氧基烷酯(如甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧乙酯和異丙氧基羰基氧乙酯)、烷氧基烷酯、膽堿酯和烷基?；被轷?如乙酰氨基甲酯)。
“溶劑化物”是溶質(zhì)(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本發(fā)明采用的藥學(xué)上可接受的溶劑包括不干擾金屬蛋白酶抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及該領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或容易確定的其它溶劑)。
術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“非對(duì)映體”具有標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)所認(rèn)同的意義(Cf.，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。對(duì)本發(fā)明化合物的具體保護(hù)方式和其它衍生物的描述沒有限制。采用其它適用的保護(hù)基團(tuán)、鹽形式等是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。
II.化合物本發(fā)明涉及一種有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、G和Z具有上述意義。下面提供了對(duì)特別優(yōu)選基團(tuán)的描述，但不是為了限制權(quán)利要求的范圍。
R1選自-OH和-NHOH；優(yōu)選-OH。
R2選自氫、羥基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和鹵素；優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫。
R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫。
R4是-(CR7R7′)k-X-(CR8R8′)l′-E-A。各k和l分別選自0、1、2、3或4；優(yōu)選k是0、1、2或3；優(yōu)選l是0、1或2。R7、R7′、R8和R8′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵代烷基；優(yōu)選都是氫。
X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R9)-、-N(COR9)-、N(CO2R9)-、-N(CONR9R9′)-和-N(SO2R9)-，其中各R9和R9′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(優(yōu)選R9和R9′分別是氫)，或(ii)R9和R9′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。優(yōu)選X是-O-、-S-、-N(SO2R9)-、-N(COR9)-、N(CO2R9)-，其中R9優(yōu)選是低級(jí)烷基或芳基。
E選自共價(jià)鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R10)-、-N(COR10)-、-N(CO2R10)-、-N(CONR10R10′)-和-N(SO2R10)-，其中(i)各R10和R10′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(優(yōu)選R10和R10′分別是氫)，或(ii)R10和R10′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。優(yōu)選E是共價(jià)鍵、-O-、-S-、-N(SO2R10)-、-N(COR10)-或-N(CO2R10)-，其中R10是低級(jí)烷基或芳基。當(dāng)l＝0時(shí)，E是共價(jià)鍵。
A選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選A是烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基。
R5選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選氫或低級(jí)烷基；更優(yōu)選是氫。
R6選自烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和羥基；優(yōu)選芳基、雜芳基或羥基。當(dāng)k＞0時(shí)，R6是-OH，而當(dāng)k＝0時(shí)，R6不是-OH；G選自-S-、-O-、-N(R11)-、-C(R11)＝C(R11′)-、-N＝C(R11)-和N＝N-；在一個(gè)優(yōu)選例中，G是-S-或-C(R11)＝C(R11′)-。R11和R11′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選至少R11和R11′中的一個(gè)是氫，更優(yōu)選兩個(gè)都是氫。
Z選自環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；-L-(CR12R12′)a-R13；-NR15R15′；和 當(dāng)Z是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基時(shí)，優(yōu)選Z是可任選取代的哌啶或哌嗪。
當(dāng)Z是-L-(CR12R12′)a-R13時(shí)，a是0、1、2、3或4，優(yōu)選0或1。L選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；優(yōu)選L是-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-或-S-；更優(yōu)選L是-C≡C-、-CH＝CH-或-N＝N-。R12和R12′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優(yōu)選R12是氫，R12′是氫或低級(jí)烷基。R13選自芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；優(yōu)選R13是芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基。然而如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，R13還可以選自-CON(R14R14′)，其中(i)R14和R14′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R14和R14′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)，優(yōu)選5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)(優(yōu)選1個(gè)或2個(gè))是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。
當(dāng)Z是-NR15R15′時(shí)，R15和R15′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基和-C(O)-Q-(CR16R16′)b-R17；優(yōu)選R15和R15′分別選自氫、烷基、芳基和-C(O)-Q-(CR16R16′)b-R17。當(dāng)R15和/或R15′是-C(O)-Q-(CR16R16′)b-R17時(shí)，b是0、1、2、3或4；b優(yōu)選是0或1。Q選自共價(jià)鍵和-N(R18)-；Q優(yōu)選是共價(jià)鍵。R16和R16′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優(yōu)選R16是氫，R16′分別是氫或低級(jí)烷基。R17和R18分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(優(yōu)選的是芳基)；或R17和R18與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)原子，其中1-3(優(yōu)選1-2)個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；優(yōu)選R17是烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。另外，R15和R18與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)原子，其中1-3(優(yōu)選1或2)個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。最優(yōu)選的R15是氫或低級(jí)烷基，而R15′是-C(O)-Q-(CR16R16′)b-R17，其中Q是共價(jià)鍵，b＝0，而R17是芳基。
或者，R15和R15′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)原子，其中1-3(優(yōu)選1或2)個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；當(dāng)Z是 (在此稱為式(A))時(shí)，E′和M′分別選自-CH-和-N-；優(yōu)選是E′是-CH，M′是-CH。L′選自-S-，-O-，-N(R20)-，-C(R20)＝(R20′)-，-N＝C(R20)-和-N＝N-；優(yōu)選L是-C(R20)＝C(R20′)-。R20和R20′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選氫或低級(jí)烷基。c是0、1、2、3或4，優(yōu)選0或1。R19和R19′各自獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優(yōu)選R19是氫，R19′分別是氫或低級(jí)烷基。A′選自共價(jià)鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)N(R21)-、-N(R21)-、和-N(R21)C(O)-；優(yōu)選A′是-O-或-S-。d是0、1或2。R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；R21優(yōu)選是低級(jí)烷基或芳基。G′是-(CR22R22′)e-R23。e是0、1、2、3或4，優(yōu)選0或1。R22和R22′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；優(yōu)選R22是氫，R22′分別是氫或低級(jí)烷基。R23選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選R23是低級(jí)烷基或芳基。另外，R21和R23與和它們鍵合的原子合起來形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)原子、其中有1-3(優(yōu)選1或2)個(gè)是雜原子的任選取代的雜環(huán)。另外，R20和R23與和它們鍵合的原子一起連接形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)原子、其中有1-3(優(yōu)選1或2)個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)。
最優(yōu)選的化合物是那些Z是-NR15R15′或 優(yōu)選化合物的亞屬是含羧酸的化合物，具有式(II)或式(III)的結(jié)構(gòu) 其中R6、X、k、l、E、A、G和Z如式(I)所述。
III.化合物制備本發(fā)明的化合物可用各種步驟制得。
用于制備本發(fā)明化合物的原料是已知的，可用已知的方法制得，或可購得。在下文的通用反應(yīng)方案中描述了特別佳的合成方法。(用來描述反應(yīng)方案的R基團(tuán)不必與描述式I化合物各個(gè)方面的各R基團(tuán)有關(guān)。即，例如，式(I)中的R1不必在這里表示成與R1相同。)制備本發(fā)明化合物的具體實(shí)施例在下文第VIII部分中有所描述。
流程1 在流程1中，醛S1a是商品可得的物質(zhì)。其合成利用性是廣泛認(rèn)識(shí)到的，對(duì)其與親和物質(zhì)的立體選擇性反應(yīng)已開發(fā)了幾種條件。這樣，可引入各種芳基或烷基R1基團(tuán)，形成醇S1b，可根據(jù)反應(yīng)條件控制同/反立體化學(xué)。S1b新形成的羥基可以再被各種烷基化試劑用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法官能團(tuán)化，引入取代基R2。然后可將產(chǎn)物S1c用化學(xué)文獻(xiàn)中詳細(xì)記錄的方法轉(zhuǎn)換成靶羧酸。這樣可在酸性條件下除去S1c的Boc和丙酮保護(hù)基團(tuán)，獲得氨基醇S1d。通過合適的芳基磺酰氯，用標(biāo)準(zhǔn)Schott和Bouman條件選擇性衍生化該中間物的氨基，得到磺酰胺S1e。可在該階段使用例如Suzuki偶聯(lián)法進(jìn)行芳基R3的進(jìn)一步加工。最后，用標(biāo)準(zhǔn)氧化法將醇官能轉(zhuǎn)換成羧酸，產(chǎn)生靶分子S1f。
如需要，可用混合酸酐法或通過形成中間物酰氯通過與羥胺偶聯(lián)將S1f型化合物內(nèi)的羧酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成羥肟酸。
流程2 在流程2中，用已知方法(Zwanenburg等，Rec.Trav.Chim.Pay.Bas 1992，111，1)將可商品購得的環(huán)氧醇S2a轉(zhuǎn)換成氮丙啶酯S2e。首先，氧化醇，酯化得到的羧酸S2b，得到環(huán)氧酯S2c。然后可在氯化銨存在下，與疊氮化鈉反應(yīng)，打開S2c的環(huán)氧化物環(huán)，得到作為區(qū)域異構(gòu)體的疊氮醇S2d。用三苯膦處理S2d后獲得的氮丙啶S2e在化學(xué)文獻(xiàn)中已顯示為具有許多用途的親電試劑，能與各種基于硫、氧和氮的親核試劑發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。例如，硫醇與S2e在乙醚合三氟化硼的催化下與S2e反應(yīng)，得到產(chǎn)量非常好的官能化的氨基酸S2f(X＝S)。類似的，可用乙酸或疊氮化物加成分別制備氧或氮官能化的氨基酸S2f(X＝O或N)(Legtersen，J.等，Rec.Trav.Chim.Pay.Bas 1992，111，59)。然后可用各種磺酰氯衍生化游離氨基，得到磺酰胺酯S2g。如需要，可在幾個(gè)合成步驟的順序中引入更復(fù)雜的芳基磺?；?。最后，酯官能可用標(biāo)準(zhǔn)水解法轉(zhuǎn)化成羧酸，得到靶分子S2h。
如需要，S2g型化合物中的酯官能團(tuán)可通過與羥胺在堿性條件下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成羥肟酸。
流程3 在流程3中，利用熟知的Evans化學(xué)建立靶氨醇S3d手性中心的絕對(duì)和相對(duì)立體化學(xué)。因此，溴乙酸噁唑烷S3a與所選的醛反應(yīng)，獲得具有高度立體選擇性的溴代醇S3b。在下一步中，使用SN2取代的標(biāo)準(zhǔn)條件，用疊氮基取代溴原子，得到中間物S3c?？衫没瘜W(xué)文獻(xiàn)中詳細(xì)描述的條件進(jìn)行噁唑烷基團(tuán)的水解，產(chǎn)生關(guān)鍵中間物氨基酸S3d。然后可用各種磺酰氯衍生S3d的游離氨基，得到靶抑制劑S3e。如需要，可在一系列合成步驟中引入一個(gè)更復(fù)雜的芳基磺?；鶊F(tuán)。溶液需要，S3e型化合物中的羧基官能團(tuán)可以通過用混合酸酐法或形成中間物酰氯與羥胺偶聯(lián)，轉(zhuǎn)化成羥肟酸。
可改變這些步驟，提高所需產(chǎn)物的產(chǎn)量。熟練技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到明智的選擇反應(yīng)物、溶劑和溫度是任何成功合成的重要因素。確定最佳條件等是常規(guī)的。因此，熟練技術(shù)人員能用上述流程制備各種化合物。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能輕易的進(jìn)行有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)操作，而不需另外指導(dǎo)；即進(jìn)行這些操作是在熟練技術(shù)人員的實(shí)踐范圍內(nèi)。這些操作包括但不限于將羰基化合物還原成其對(duì)應(yīng)的醇，氧化羥基等，?；?，芳族取代(親電和親核的)，醚化，酯化和皂化等。在標(biāo)準(zhǔn)教科書如March，高等有機(jī)化學(xué)(Wiley)，Carey and Sundberg，高等有機(jī)化學(xué)(第二卷)討論了這些操作和其它熟練技術(shù)人員知道的其它領(lǐng)域的例子。
熟練技術(shù)人員還能輕易的理解，當(dāng)分子上的其它潛在的反應(yīng)官能團(tuán)被屏蔽或保護(hù)時(shí)，某些反應(yīng)能最好的進(jìn)行，從而避免了任何不良副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)產(chǎn)量。熟練技術(shù)人員常常利用保護(hù)基實(shí)現(xiàn)產(chǎn)量的提高或避免不良反應(yīng)。在文獻(xiàn)中找到了這些反應(yīng)，它們也在熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。這些操作的許多例子可在T.Greene，有機(jī)合成的保護(hù)基中發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然，用作起始材料，具有反應(yīng)性側(cè)鏈的氨基酸優(yōu)選也被封阻，防止不良副反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。結(jié)果，可以選擇性制備一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，例如通過手性起始材料、催化劑或溶劑，或可以同時(shí)制備兩個(gè)立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體(外消旋體)。由于本發(fā)明的化合物可以外消旋體混合物存在，用已知方法，如手性鹽、手性層析等可以分離光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體的混合物。
另外，認(rèn)識(shí)到一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體可以比另一種的性質(zhì)更吸引人。因此當(dāng)公開和主張本發(fā)明時(shí)，當(dāng)公開一種外消旋混合物時(shí)，應(yīng)清楚的視為也公開并主張了兩種基本上不含另一種的光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體。
IV.使用方法機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的金屬蛋白酶(MP)部分通過裂解細(xì)胞外基質(zhì)(包括細(xì)胞外蛋白質(zhì)和糖蛋白)而起作用。金屬蛋白酶抑制劑在治療至少部分由此類蛋白質(zhì)和糖蛋白的裂解所引起的疾病上是有用的。這些蛋白質(zhì)和糖蛋白在維持機(jī)體組織的體積、形狀、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性上起著重要作用。因此，MP與組織重建密切相關(guān)。
作為這種活性的結(jié)果，MP被認(rèn)為在很多疾病中有活性，這些疾病涉及(1)組織的損壞，包括眼部疾?。煌诵行约膊?，如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等；體內(nèi)組織的轉(zhuǎn)移或遷移；或(2)組織的重建，包括心臟疾病、纖維化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療以MP的不希望或升高的活性為特征的失調(diào)、疾病和/或不希望出現(xiàn)的狀態(tài)。例如，這些化合物可用來抑制MP，該蛋白酶1.破壞結(jié)構(gòu)蛋白(即維持組織穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)的蛋白)；2.干擾細(xì)胞間/細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，包括涉及細(xì)胞因子上調(diào)的信號(hào)傳導(dǎo)，和/或細(xì)胞因子加工和/或炎癥、組織退化和其它疾病〔Mohler KM，等人.，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehan GM，等人，Nature 370(1994)558-561〕；和3.促進(jìn)受治療者不希望有的過程，例如精子成熟、卵受精等過程。
本文所用的“MP相關(guān)的失調(diào)”或“MP相關(guān)的疾病”是在疾病或失調(diào)的生物學(xué)表現(xiàn)中、導(dǎo)致疾病的生物學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中、或作為一種疾病癥狀所涉及的不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性的疾病。MP的“涉及”包括1.不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性作為疾病或生物學(xué)表現(xiàn)的“原因”，無論該活性的升高是由于遺傳、感染、自身免疫、外傷、生物力學(xué)的原因、生活方式(如肥胖)還是其它一些原因所致；2.MP作為疾病或失調(diào)的可觀察的表現(xiàn)的一部分，即，疾病或失調(diào)是可依據(jù)升高的MP活性測量的。從臨床角度來看，不希望出現(xiàn)的或升高的MP水平表明有病。但MP無須是疾病或失調(diào)的“標(biāo)志”；3.不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性是導(dǎo)致疾病或失調(diào)或與其有關(guān)的生化或細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一部分。在這方面，MP活性的抑制阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而控制了疾病。
術(shù)語“治療”在本文中用來指，給予本發(fā)明化合物至少緩和了哺乳動(dòng)物對(duì)象(較佳的是人)中與不希望的或升高的MP活性有關(guān)的疾病。因此，術(shù)語“治療”包括預(yù)防哺乳動(dòng)物發(fā)生MP介導(dǎo)的疾病，尤其當(dāng)哺乳動(dòng)物有獲得該疾病的傾向但還未診斷出患該疾病時(shí)；抑制MP介導(dǎo)的疾??；和/或緩解或逆轉(zhuǎn)MP介導(dǎo)的疾病。由于本發(fā)明方法涉及預(yù)防與不合需要的MP活性有關(guān)的疾病狀態(tài)，因此可以理解，術(shù)語“預(yù)防”無需完全阻礙該疾病狀態(tài)。(見Webster′s Ninth Collegiate Dictionary)。相反，如本文所用的，術(shù)語“預(yù)防”指技術(shù)人員能鑒定出一個(gè)群體有患MP相關(guān)疾病的傾向，從而可在疾病發(fā)生前給予本發(fā)明的化合物。該術(shù)語并未暗示可完全避免疾病狀態(tài)。例如，骨關(guān)節(jié)炎(OA)是最常見的類風(fēng)濕性疾病，在80％的55歲以上人中可用放射方法檢測到有一些關(guān)節(jié)發(fā)生改變。Fife，R.S.，“骨關(guān)節(jié)炎簡史”，《骨關(guān)節(jié)炎診斷和醫(yī)學(xué)/外科處理》，R.W.Moskowitz，D.S.Howell，V.M.Goldberg和H.J.Mankin編，11-14頁(1992)。增加OA發(fā)病率的一個(gè)常見的危險(xiǎn)因素是關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷性受損。在膝蓋受傷后用外科方法除去半月板增加了患放射可檢測OA的危險(xiǎn)性，且該危險(xiǎn)性隨著時(shí)間而增加。Roos，H等人，″切除半月板后的膝蓋骨關(guān)節(jié)炎與匹配的對(duì)照相比，21年后射線變化的發(fā)病率″Arthritis Rheum.，41卷，687-693頁；Roos，H等人，″前部十字韌帶或半月板受傷后膝蓋的骨關(guān)節(jié)炎時(shí)間和年齡的影響″Osteoarthritis Cartilege.，卷3，261-267頁(1995)。因此，此類患者群是可以鑒定的，并可在疾病進(jìn)展之前給予本發(fā)明的化合物。因此，將能“預(yù)防”這些個(gè)體中骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各種組織中表達(dá)的MP的分布對(duì)這些組織常常是特異性的。例如，關(guān)節(jié)組織損傷中涉及的金屬蛋白酶的分布與見于其它組織中的金屬蛋白酶的分布不同。因此，以作用于身體受影響組織或區(qū)域的特異性MP的化合物來治療某些疾病、失調(diào)和不希望發(fā)生的狀況較為適宜，盡管對(duì)于活性或效能來說不是必需的。例如，對(duì)關(guān)節(jié)(例如軟骨細(xì)胞)中的MP顯示高度親和力和抑制作用的化合物對(duì)于該處所見疾病、失調(diào)或不需要出現(xiàn)的情況的治療比特異性較低的其它化合物為佳。
另外，某些抑制劑對(duì)某些組織比對(duì)其它組織的生物利用度高。選擇對(duì)某一組織更具生物利用率且作用于該組織中所見的特異性MP的MP抑制劑提供了對(duì)失調(diào)、疾病或不希望有的情況的專一性治療。例如，本發(fā)明的化合物滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力不同。因此，可選擇化合物用以產(chǎn)生通過特異地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外發(fā)現(xiàn)的MP來介導(dǎo)的效應(yīng)。
測定MP抑制劑對(duì)特定MP的特異性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)。在文獻(xiàn)中可找到合適的測試條件。具體地說，溶基質(zhì)素和膠原酶的測定方法是已知的。例如美國專利No.4,743,587介紹了Cawston等人，Anal Biochem(1979)99340-345的方法。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續(xù)靈敏測定基質(zhì)金屬蛋白酶的新的香豆素標(biāo)記的肽″，F(xiàn)EBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。Weingarten，H.等人，BiochemBiophy Res Comm(1984)1391184-1187描述了檢測中使用合成底物。當(dāng)然，分析MP降解結(jié)構(gòu)蛋白的任何標(biāo)準(zhǔn)方法均可使用。本發(fā)明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力當(dāng)然可以用文獻(xiàn)中所見的方法或經(jīng)改變的方法加以測試?？捎梅蛛x的金屬蛋白酶確證本發(fā)明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解組織的一系列酶的粗提物。
本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防或急性治療。它們可以醫(yī)學(xué)或藥理學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員希望的任何方法給藥。熟練技術(shù)人員即刻可明了的是，較佳的給藥途徑取決于受治療的疾病狀態(tài)和所選的劑型。較佳的全身給藥途徑包括口服給藥或腸胃外給藥。
但是，熟練技術(shù)人員會(huì)容易理解將MP抑制劑直接給予受影響部位對(duì)很多疾病、失調(diào)或不希望的病情是有利的。例如，將MP抑制劑直接給予疾病、失調(diào)或不希望出現(xiàn)的情況的區(qū)域(如外科創(chuàng)傷(如血管成形術(shù))、瘢痕或燒傷(如皮膚局部)或眼部和牙周病適應(yīng)癥的受累區(qū))可能是有益的。
由于骨的重建涉及MP，因此本發(fā)明化合物可用來預(yù)防假體松脫。本領(lǐng)域眾所周知，經(jīng)歷一段時(shí)間后，假體松脫，產(chǎn)生疼痛，并可能導(dǎo)致進(jìn)一步骨損傷，因此需要更換。對(duì)這些假體更換的需求包括例如關(guān)節(jié)更換(如髖、膝和肩更換)、假牙，包括托牙、齒橋和依托于上頜骨和/或下頜骨的假牙。
MP在重建心血管系統(tǒng)(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形術(shù)的長期失敗率(過一段時(shí)間后重新閉合)高于預(yù)期值的原因之一是對(duì)于被機(jī)體識(shí)別為血管基底膜“損傷”產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)中，MP活性是不合需要的或引起MP活性升高。因此，在以下適應(yīng)癥中，MP活性的調(diào)節(jié)可提高任何其它治療的長期成功率，或其本身可作為一種治療，這些適應(yīng)癥是例如擴(kuò)張性心肌病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術(shù)再狹窄和主動(dòng)脈瘤。
在皮膚護(hù)理上，皮膚的重建或“更新”涉及到MP。結(jié)果，MP的調(diào)節(jié)改善了皮膚狀況的處理，包括(但不限于)皺紋修復(fù)、紫外線誘導(dǎo)皮膚損傷的調(diào)節(jié)、預(yù)防和修復(fù)。這樣的處理包括預(yù)防性處理或在生理學(xué)表現(xiàn)明顯之前的處理。例如，可涂敷MP用作暴露前處理來預(yù)防紫外線損傷，和/或作為暴露時(shí)或暴露后處理來預(yù)防或減小暴露后損傷。另外，與異常更新(包括金屬蛋白酶活性)所致的異常組織相關(guān)皮膚失調(diào)和疾病(如大皰性表皮松解癥、牛皮癬、硬皮病和特應(yīng)性皮炎)涉及到MP。本發(fā)明化合物對(duì)于治療皮膚“正常”損傷的后果(包括組織瘢痕或“收縮”，例如燒傷后所見)也是有用的。MP抑制劑在涉及皮膚的預(yù)防瘢痕的外科手術(shù)和在促進(jìn)正常組織生長(包括諸如肢體復(fù)置術(shù)和難治性手術(shù)(無論用激光或切開))中也是有用的。
另外，MP與涉及諸如骨等其它組織的不規(guī)則重建的疾病，如耳硬化癥和/或骨質(zhì)疏松癥，或與特殊器官(如肝硬變和肺纖維化疾病)有關(guān)。同樣，在諸如多發(fā)性硬化癥的疾病中，MP可能與血腦屏障和/或神經(jīng)組織的髓鞘的不規(guī)則建造有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)MP活性可用作治療、預(yù)防和控制這些疾病的策略。
MP還被認(rèn)為與很多感染有關(guān)，包括巨細(xì)胞病毒〔CMV〕；視網(wǎng)膜炎；HIV以及引起的綜合征AIDS。
MP還可能與血管過度形成有關(guān)(這時(shí)周圍組織需要破壞而使新血管生成)，例如血管纖維瘤和血管瘤。
由于MP破壞細(xì)胞外基質(zhì)，因此考慮到這些酶的抑制劑可用作計(jì)劃生育劑，例如用來阻止排卵、阻止精子滲入或通過卵子的細(xì)胞外環(huán)境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它們還被考慮用于預(yù)防或終止早產(chǎn)和分娩。
由于MP與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的加工有關(guān)，因此這些化合物還用作抗炎劑，用于以炎癥為主的疾病，包括炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有關(guān)的肺部疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和Reiter′s綜合征。
當(dāng)自身免疫引起疾病時(shí)，免疫應(yīng)答常觸發(fā)MP和細(xì)胞因子活性。在治療這些自身免疫性疾病中，MP的調(diào)節(jié)是有用的治療方針。因此，MP抑制劑可用于治療包括紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有時(shí)，自身免疫治療的副作用導(dǎo)致MP介導(dǎo)的其它病癥的惡化，此時(shí)MP抑制劑治療也是有效的，例如，在自身免疫治療誘導(dǎo)的纖維變性中。
另外，其它纖維化疾病也有可能采用這類治療，這些疾病包括肺部疾病、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維變性和急性呼吸窘迫綜合征(特別是急性期反應(yīng))。
當(dāng)外源性物質(zhì)引起不希望有的組織裂解中涉及MP時(shí)，可用MP抑制劑治療。例如，它們作為響尾蛇咬傷解毒藥、作為抗發(fā)皰劑(anti-vessicant)，在治療變態(tài)反應(yīng)性炎癥、敗血癥和休克上是有效的。而且，它們可作為抗寄生蟲藥(如瘧疾)和抗感染劑。例如，人們認(rèn)為它們可用于治療或預(yù)防病毒感染，包括會(huì)引起皰疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、腦膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同樣認(rèn)為MP抑制劑可用于治療阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、肌營養(yǎng)障礙、糖尿病引起的并發(fā)癥(特別是涉及喪失組織活力的并發(fā)癥)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、惡病質(zhì)、厭食、蛋白尿，或許還調(diào)節(jié)頭發(fā)生長。
對(duì)于某些疾病、病癥或失調(diào)而言，MP抑制被認(rèn)為是較佳的治療方法。這些疾病、病癥或失調(diào)包括關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)、眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)和齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)。
對(duì)于(但不限于)關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的治療，較佳的化合物是對(duì)金屬蛋白酶和裂解素(disintegrin)金屬蛋白酶有選擇性的化合物。對(duì)于(但不限于)癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)的治療，較佳的化合物是優(yōu)先抑制明膠酶或IV型膠原酶的化合物。對(duì)于(但不限于)眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)的治療，較佳的化合物是廣泛抑制金屬蛋白酶的化合物。這些化合物以局部給藥為佳，更佳是以滴劑或凝膠形式給藥。對(duì)于(但不限于)齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)的治療，較佳的化合物是優(yōu)先抑制膠原酶的化合物。
V.組合物本發(fā)明的組合物含有(a)安全有效量的本發(fā)明化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
如上面所討論的，已知許多疾病是由過量或不希望有的金屬蛋白酶活性所介導(dǎo)的。它們包括腫瘤轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎和潰瘍，尤其是角膜、對(duì)感染的反應(yīng)和牙周炎等。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與該不希望有的活性有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物可因此制成用于治療或預(yù)防這些情況的藥物組合物?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)的藥物制劑技術(shù)，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中公開的那些技術(shù)。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制動(dòng)物(較佳的是哺乳動(dòng)物，更佳的是人)受治療者的金屬蛋白酶活性部位而無過分的不良副作用(如毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng)等)的用量，且用本發(fā)明的方式使用時(shí)，具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。顯而易見，具體的“安全有效量”將根據(jù)需治療的具體疾病、患者的身體狀況、療程以及并行治療(若有的話)的性質(zhì)、使用的特定劑型、使用的載體、所含式(I)化合物的溶解度和組合物所需的給藥方案等因素而變化。
除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。此處使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合給予動(dòng)物(較佳為哺乳動(dòng)物，更佳為人)的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊化物質(zhì)。此處所用的術(shù)語“相容的”是指組合物的組分能與主題化合物摻和、且彼此之間的摻和方式在通常使用的情況下沒有大大降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合給予受治療動(dòng)物，較佳的是受治療的哺乳動(dòng)物，更佳的是受治療的人。
可作為藥學(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)例如有糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多元醇類、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫Tween；濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
用于全身給藥的藥學(xué)上可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。優(yōu)選的用于胃腸外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃腸外給藥的組合物中，藥學(xué)上可接受的載體宜占組合物總重量的至少約90％。與主題化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式加以選擇。如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是無菌生理鹽水，具有與血相容的助懸劑，其pH調(diào)節(jié)至約7.4。
本發(fā)明組合物最好以單位劑量形式提供。此處使用的“單位劑量形式”一詞是指含一定量式(I)化合物的適合根據(jù)良好醫(yī)療實(shí)踐而以單劑給予受治療動(dòng)物(較佳為哺乳類受治療者，更佳為人對(duì)象)的本發(fā)明組合物。這些組合物宜含約5-1000毫克、更好約10-500毫克、還要好的約10-300毫克的式(I)化合物。
本發(fā)明組合物可以是適合(例如)口服、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)鼻、經(jīng)眼或胃腸外給藥的各種形式。根據(jù)所需的具體給藥途徑，可使用本領(lǐng)域熟知的各種藥學(xué)上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶物、表面活性劑和包囊材料。其中可任選地包括基本不影響式(I)化合物抑制活性的藥學(xué)活性物質(zhì)。與式(I)化合物一起使用的載體的量足以為給予每單位劑量的式(I)化合物提供實(shí)際的物質(zhì)量。制備用于本發(fā)明方法的劑型的技術(shù)和組合物在下述文獻(xiàn)中有所描述，它們均在此處引作參考Modem Pharmaceutics，第9和第10章(Banker&Rhodes編輯，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。
可使用各種口服劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑和散劑等固體劑型。這些口服劑型包含安全有效量的，通常至少約5％、較佳約25-50％的式(I)化合物。片劑可以是壓片、研制片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓片。片劑含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、助流劑(flow-inducing agent)和助熔劑(melting agent)。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮劑、從非泡騰的顆粒劑臨用時(shí)配制成的溶液和/或懸浮液以及從泡騰顆粒劑臨用時(shí)配制成的泡騰制劑，它含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、增甜劑、助熔劑、著色劑和調(diào)味劑。
適合制備口服給藥單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。片劑通常包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmelose)；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑(如二氧化硅)可用來改善粉狀混合物的流動(dòng)性能。為了外觀美觀，可加入著色劑，如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑(如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷及果味劑)對(duì)于咀嚼片劑是有用的助劑。膠囊通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分根據(jù)第二位的考慮，如口味、費(fèi)用和儲(chǔ)藏穩(wěn)定性來加以選擇，它們對(duì)于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。
口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮劑等。適于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液狀蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于懸浮劑來說，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐劑包括對(duì)羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可包含一種或多種上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
還可用常規(guī)的方法，以pH或時(shí)間依賴性包衣劑對(duì)這些組合物進(jìn)行包衣，從而使主題化合物在胃腸道內(nèi)鄰近所需局部給藥的部位釋放，或在不同的時(shí)間釋放以延長所需的作用。這樣的劑型通常含有(但不限于)一種或多種醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣劑、蠟和蟲膠。
本發(fā)明的組合物可任意地包含其它活性藥物。
用來全身性給予主題化合物的其它組合物包括舌下劑、頰劑和鼻用劑型。這些組合物通常包含一種或多種水溶性填充劑，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調(diào)味劑也可包含在內(nèi)。
本發(fā)明組合物還可給對(duì)象外用，即，將組合物直接放在或涂在對(duì)象的表皮或上皮組織上，或通過“貼劑”經(jīng)皮給藥。此類組合物包括例如洗液、軟膏、溶液、凝膠和固體。這些外用組合物宜包含安全有效量(通常至少約為0.1％，較佳約為1-5％)的式(I)化合物。適合外用的載體最好作為連續(xù)膜留在皮膚上并不會(huì)因出汗或浸泡在水中而被除去。載體一般是有機(jī)質(zhì)的并可能將式(I)化合物分散或溶解在其中。載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。
VI.給藥方法本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防人或其它動(dòng)物體內(nèi)與過量或不合需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，方法是給予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的術(shù)語“與過量或不合需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病”是任何以基質(zhì)蛋白質(zhì)降解為特征的疾病。本發(fā)明的方法可用于治療或預(yù)防上述失調(diào)。
如說明的，本發(fā)明組合物能局部給藥或全身給藥。全身給藥包括將式(I)化合物導(dǎo)入體內(nèi)組織的任何方法，例如關(guān)節(jié)內(nèi)(尤其在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥。本發(fā)明的式(I)化合物最好進(jìn)行口服給藥。
給予抑制劑的具體劑量以及治療時(shí)間和是局部治療還是全身治療之間是相互依賴的。劑量和治療方案還取決于以下這些因素，例如采用的具體的式(I)化合物、治療的適應(yīng)征、式(I)化合物在待抑制金屬蛋白酶部位達(dá)到最低抑制濃度的能力、對(duì)象的個(gè)人屬性(如體重)、對(duì)治療方案的順應(yīng)性、以及任何治療副作用的存在及其嚴(yán)重程度。
通常，對(duì)于成年人(體重約為70公斤)來說，全身給藥應(yīng)每日給予約5-3000毫克的式(I)化合物，較佳的為5-1000毫克，更佳的為10-100毫克。應(yīng)當(dāng)理解，這些劑量只是作為例子，而每日的給藥量可以根據(jù)上述因素來調(diào)節(jié)。
用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的較佳的給藥方法是口服或經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射的腸胃外給藥。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的并已經(jīng)實(shí)踐的那樣，用于腸胃外給藥的所有制劑必須無菌。對(duì)于哺乳動(dòng)物，尤其是人類(假定體重約為70公斤)，個(gè)體劑量宜在約10-1000毫克之間。
全身給藥的較佳方法是口服。個(gè)體劑量宜在約10-1000毫克之間，較佳的在10-300毫克之間。
可用局部給藥來全身性給予式(I)化合物，或用來對(duì)個(gè)體進(jìn)行局部治療。打算局部給藥的式(I)化合物的量取決于以下這些因素，例如皮膚敏感程度、待治療組織的類型和部位、待給藥的組合物和載體(如果有的話)、待給藥的特定的式(I)化合物、待治療的特定疾病以及所希望的全身性(與局部不同)效應(yīng)的程度。
通過采用靶向配體，本發(fā)明的抑制劑可被靶向金屬蛋白酶蓄積的特定部位。例如，為了使抑制劑集中到腫瘤中含有的金屬蛋白酶處，使抑制劑與抗體或其片段偶聯(lián)，其中抗體或其片段對(duì)腫瘤標(biāo)記物有免疫反應(yīng)性，這是制備免疫毒素中通常知道的。靶向配體也可是適合腫瘤中某一受體的配體?？梢圆捎媚芘c預(yù)期的目標(biāo)組織的標(biāo)記物發(fā)生特異反應(yīng)的任何靶向配體。將本發(fā)明的化合物與靶向配體結(jié)合的方法是眾所周知的，其與下述的與載體的結(jié)合類似。偶聯(lián)物可以如上所述那樣進(jìn)行配制和給藥。
對(duì)于局部性疾病，宜采用局部給藥。例如，為了治療潰瘍的角膜，可以用諸如滴眼劑或氣霧劑之類的制劑直接用于受累眼睛。對(duì)于角膜的治療，本發(fā)明的化合物也可配制成凝膠劑、滴劑或軟膏劑，或可摻入膠原或親水聚合物的眼罩中。該材料也可作為接觸透鏡或儲(chǔ)庫(reservoir)或結(jié)膜下制劑插入。為治療皮膚炎癥，化合物可以凝膠劑、糊劑、油膏劑或軟膏劑形式進(jìn)行局部給藥和表面給藥。為了治療口疾病，化合物可以凝膠劑、糊劑、漱口液或植入物形式局部施加。治療模式反映了疾病的性質(zhì)，對(duì)于任何選定的途徑，本領(lǐng)域中均有合適的制劑形式。
當(dāng)然，在前述所有內(nèi)容中，本發(fā)明的化合物均可單獨(dú)給藥，或以合劑形式給藥，組合物還包括適用于該適應(yīng)征的其它藥物或賦形劑。
本發(fā)明中的一些化合物還能抑制細(xì)菌金屬蛋白酶。一些細(xì)菌的金屬蛋白酶可能與抑制劑的立體化學(xué)特征沒有很大關(guān)系，但是卻發(fā)現(xiàn)各非對(duì)映體在滅活哺乳動(dòng)物蛋白酶的能力上有顯著區(qū)別。因此，這種作用模式可用于對(duì)哺乳動(dòng)物酶和細(xì)菌性酶進(jìn)行區(qū)分。
VII.抗體的制備和應(yīng)用通過將本發(fā)明化合物與對(duì)于該部位標(biāo)記物有特異性的靶向配體(如抗體或其片段或受體配體)偶聯(lián)，可以靶向在特別不希望的位置(如器官或某些類型的細(xì)胞)上有活性的金屬蛋白酶。偶聯(lián)方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
本發(fā)明還涉及利用這些化合物的獨(dú)特性質(zhì)的其它各種方法。因此，本發(fā)明另一方面涉及與固體載體偶聯(lián)的式(I)化合物。這些偶聯(lián)物可用作純化所需金屬蛋白酶的親合試劑。
另一方面，本發(fā)明涉及與標(biāo)記物偶聯(lián)的式(I)化合物。當(dāng)本發(fā)明化合物與至少一種金屬蛋白酶偶聯(lián)時(shí)，標(biāo)記物可用來檢測體內(nèi)或體外細(xì)胞培養(yǎng)物中相當(dāng)高水平金屬蛋白酶的存在。
另外，式(I)化合物可與載體偶聯(lián)，這些載體使得這些化合物能用于免疫過程，以制備與本發(fā)明化合物有特異性免疫反應(yīng)性的抗體。典型的偶聯(lián)方法是本領(lǐng)域中已知的。然后，這些抗體可用于治療和監(jiān)測抑制劑的劑量。
本發(fā)明化合物也可用標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)合方法與標(biāo)記物(如閃爍掃描標(biāo)記物，如锝99或I-131)結(jié)合。給予患者標(biāo)記過的化合物，以確定過量的一種或多種金屬蛋白酶在體內(nèi)的部位。這樣，就能利用抑制劑選擇性結(jié)合金屬蛋白酶的能力畫出這些酶的原位分布圖。該方法還可用于組織學(xué)操作中，標(biāo)記過的本發(fā)明化合物可用于競爭性免疫測定。
下列非限制性實(shí)施例描述了本發(fā)明的化合物、組合物及其應(yīng)用。
VIII.實(shí)施例-化合物的制備通常從鈉和二苯甲酮中蒸餾四氫呋喃(THF)，從氫化鈣里蒸餾二異丙胺，所有其它的溶劑按合適的級(jí)別購得。在硅膠(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merk)上進(jìn)行色譜層析。在固定于玻璃上的硅膠板(200-300目；Baker)上進(jìn)行薄層層析分析(TLC)，用UV或5％乙醇(EtOH)里的磷鉬酸顯色。
本文采用下列縮寫MeOH甲醇 Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et2O(二)乙醚Ph苯基 boc叔丁氧羰基DMFN，N-二甲基甲酰胺 acac乙?；宜狨ME二甲氧基乙烷 dil稀釋的conc.濃縮的wrt.關(guān)于DCC1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺 HOBT1-羥基苯并三唑用來描述化合物例子的R基團(tuán)與用于描述式(I)各部分的各個(gè)R基團(tuán)無關(guān)。就是說，例如，在發(fā)明概述部分和詳述部分II中用來描述式(I)的R1，R2和R3不表示與本部分VIII中的R1，R2和R3相同。
實(shí)施例1-3下列圖顯示了根據(jù)下文實(shí)施例1-3的描述制備的化合物的結(jié)構(gòu)
室溫?cái)嚢?S)-4-甲?；?2，2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(4.86克，21.2摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液，然后用30分鐘滴加2-(三甲基甲硅烷基)噻唑(5.0克，31.8毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔镞^夜。減壓除去溶劑，用1N四丁基氟化銨的THF(31.8毫升，31.8毫摩爾)溶液處理。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔?小時(shí)，然后減壓除去溶劑。加入飽和NaHCO3，用EtOAc抽提得到的混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)抽提物，然后減壓濃縮成油。在硅膠上用8/2己烷/EtOAc層析純化產(chǎn)物，得到白色固態(tài)的所需產(chǎn)物。
b)2，2-二甲基-4-[(4-甲基-苯甲氧基)-噻唑-2-基甲基]-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯室溫?cái)嚢?-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯1a(3.95克，12.6摩爾)的DME(100毫升)溶液，然后加入氫化鈉(0.55克，13.9毫摩爾，1.1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘，然后加入4-甲基芐基溴(2.57克，13.9毫摩爾，1.1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔镞^夜，然后加入飽和NaHCO3溶液(20毫升)終止反應(yīng)。將混合物倒入水中，然后用二氯甲烷抽提。用Na2SO4干燥有機(jī)抽提物，然后減壓濃縮成油。在硅膠上用9/1己烷/EtOAc作為洗脫液層析純化油，得到無色油狀的所需產(chǎn)物。
c)(2S，3S)-2-氨基-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基-丙-1-醇室溫?cái)嚢?，2-二甲基-4-[(4-甲基-苯甲氧基)-噻唑-2-基甲基]-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯1b(5.05克，12.06摩爾)的甲醇(100毫升)溶液，然后加入Amberlyst 15(10克)。室溫?cái)嚢璧玫降漠愒椿旌衔?4小時(shí)。用三乙胺(30毫升)處理混合物，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。在甲醇的幫助下將得到的混合物濾過硅藻土。然后除去溶劑，得到所需的褐色油狀產(chǎn)物。
d)(2S，3S)-4-溴-N-[1-羥甲基-2-(4-甲基-苯甲氧基)-2-噻唑-2-基-乙基]-苯磺酰胺室溫?cái)嚢?2S，3S)-2-氨基-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基-丙-1-醇1c(3.05克，10.9摩爾)的二噁烷(40毫升)和水(40毫升)溶液，然后加入三乙胺(2.20克，21.8毫摩爾)，再加入4-溴苯磺酰氯(3.06克，11.9毫摩爾)。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔镞^夜。用1N HCl稀釋反應(yīng)物，然后用二氯甲烷抽提。干燥有機(jī)抽提物，然后減壓濃縮成油。
e)(2R，3S)-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2基丙酸甲酯室溫?cái)嚢?2S，3S)-4-溴-N-[1-羥甲基-2-(4-甲基-苯甲氧基)-2-噻唑-2-基-乙基]-苯磺酰胺1d(3.05克，6.13摩爾)的丙酮(50毫升)溶液，然后慢慢加入Jones試劑(8N，30毫升過量)。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔?小時(shí)，然后加入異丙醇淬滅反應(yīng)。攪拌混合物30分鐘后形成綠色沉淀。然后然后在丙酮的幫助下將溶液濾過硅藻土。濾液減壓濃縮成油。將油溶于甲醇，然后加入重氮甲烷的乙醚溶液。當(dāng)加入過量重氮甲烷時(shí)溶液稍變黃。將混合物濃縮成淡黃色固體。在硅膠上用8/2己烷/EtOAc作為洗脫液層析純化固體，提供了黃色固態(tài)產(chǎn)物。
f)(2R，3S)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基4-磺酰氨基)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基丙酸甲酯用10毫升苯、1.5毫升EtOH和1.5毫升水在Pd(PPh3)4(40毫克，0.03毫摩爾)和237毫克Na2CO3的存在下吸收(2R，3S)-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基丙酸甲酯1e(590毫克，1.12毫摩爾)和4-甲氧基苯基硼酸(260毫克，1.68毫摩爾)，回流18小時(shí)。冷卻混合物至室溫，傾倒入水中，用二氯甲烷抽提。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。用6/4己烷/EtOAc硅膠層析純化粗產(chǎn)物，得到所需的無色油狀產(chǎn)物。
g)(2R，3S)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基4-磺酰氨基)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基丙酸將(2R，3S)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基4-磺酰氨基)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基丙酸甲酯1f(550毫克，1.00毫摩爾)溶于水/甲醇/THF(5毫升/5毫升/5毫升)，然后加入氫氧化鋰(1克，過量)。得到的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。用1N HCl酸化反應(yīng)物，產(chǎn)物沉淀出溶液，形成白色粉末。過濾產(chǎn)物，得到所需的白色粉末狀產(chǎn)物。
實(shí)施例2(2R，3S)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-2-(4′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-噻唑-2-基丙酸a)(2R，3S)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-2-(4′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-噻唑-2-基丙酸甲酯用10毫升苯、1.5毫升EtOH和1.5毫升水在Pd(PPh3)4(44毫克，0.03毫摩爾)和267毫克Na2CO3的存在下吸收(2R，3S)-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基丙酸甲酯1e(660毫克，1.26毫摩爾)和4-硫代甲氧基苯基硼酸(320毫克，1.88毫摩爾)，回流4小時(shí)。冷卻混合物至室溫，傾倒入水中，用二氯甲烷抽提。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。用8/2己烷/EtOAc硅膠層析純化粗產(chǎn)物，得到所需的無色油狀產(chǎn)物。
b)(2R，3S)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-2-(4′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-噻唑-2-基丙酸將(2R，3S)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-2-(4′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-噻唑-2-基丙酸甲酯2a(500毫克，0.88毫摩爾)溶于水/甲醇/THF(5毫升/5毫升/5毫升)，然后加入氫氧化鋰(1克，過量)。得到的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。用1N HCl酸化反應(yīng)物，產(chǎn)物從溶液中析出。獲得白色粉末狀產(chǎn)物(345毫克)。
實(shí)施例3(2R，3S)-3-苯并噻唑-2-基-3-甲氧基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丙酸a)4-(苯并噻唑-2-基-羥基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯室溫?cái)嚢?S)-4-甲酰基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(7.37克，32.1毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液，然后用30分鐘滴加2-(三甲基甲硅烷基)苯并噻唑(10.0克，48.2毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔镞^夜。減壓除去溶劑，用1N氟化叔丁銨的THF溶液(48毫升，48毫摩爾)處理混合物。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔?小時(shí)，然后減壓除去溶劑。加入飽和NaHCO3，用EtOAc抽提混合物。干燥(Na2SO4)有機(jī)抽提物，減壓濃縮成油。用85/15己烷/EtOAc硅膠層析純化產(chǎn)物，得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
b)4-(苯并噻唑-2-基-甲氧基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯叔丁酯室溫?cái)嚢?-(苯并噻唑-2-基-羥基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯3a(3.40克，9.30毫摩爾)的DME(75毫升)溶液，然后加入氫化鈉(60％，0.45克，11.2毫摩爾，1.1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘，然后加入碘甲烷(1.45克，10.2毫摩爾，1.1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔镞^夜，然后加入飽和NaHCO3溶液(20毫升)淬滅反應(yīng)。將混合物傾倒入水中，然后用二氯甲烷抽提。干燥(Na2SO4)有機(jī)抽提物，然后減壓濃縮成油。在硅膠上用8/2己烷/EtOAc作為洗脫液層析純化油，得到所需的無色油狀產(chǎn)物。
c)(2S，3S)-2-氨基-3-苯并噻唑-2-基-3-甲氧基-丙-1-醇室溫?cái)嚢?-(苯并噻唑-2-基-甲氧基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯叔丁酯3b(2.00克，5.28毫摩爾)的甲醇(100毫升)溶液，加入Amberlystl5(5克)。室溫?cái)嚢璧玫降牟痪鶆蚧旌衔?4小時(shí)。用三乙胺(25毫升)處理混合物，室溫?cái)嚢?小時(shí)。在甲醇的幫助下將得到的混合物濾過硅藻土。然后除去溶劑得到所需的褐色油狀產(chǎn)物。
d)(2S，3S)-N-(2-苯并噻唑-2-基-1-羥甲基-2-甲氧基-乙基)-4-溴-苯磺酰胺室溫?cái)嚢?2S，3S)-2-氨基-3-苯并噻唑-2-基-3-甲氧基-丙-1-醇3c(1.0克，4.20毫摩爾)的二噁烷(20毫升)和水(20毫升)溶液，然后加入三乙胺(0.85克，8.40毫摩爾)，再加入4-溴苯磺酰氯(1.18克，46毫摩爾)。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔镞^夜。用1N HCl稀釋反應(yīng)物，然后用二氯甲烷抽提。干燥有機(jī)抽提物，然后減壓濃縮成油。
e)(2S，3S)-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酸(2-苯并噻唑-2-基-1-羥甲基-2-甲氧基-乙基)-酰胺用10毫升苯、1.5毫升EtOH和1.5毫升水在Pd(PPh3)4(38毫克，0.03毫摩爾)和225毫克Na2CO3的存在下吸收(2R，3S)-N-(2-苯并噻唑-2-基-1-羥甲基-2-甲氧基-乙基)-4-溴-苯磺酰胺3d(505毫克，1.10毫摩爾)和4-甲氧基苯基硼酸(252毫克，1.65毫摩爾)，回流18小時(shí)。冷卻混合物至室溫倒入水中，用二氯甲烷抽提，干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。用6/4己烷/EtOAc硅膠層析純化粗產(chǎn)物，得到所需的無色油狀產(chǎn)物。
f)(2R，3S)-3-苯并噻唑-2-基-3-甲氧基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丙酸室溫?cái)嚢?2S，3S)-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酸(2-苯并噻唑-2-基-1-羥甲基-2-甲氧基-乙基)-酰胺3e(400毫克)的丙酮(50毫升)溶液，然后緩慢加入Jones試劑(8N，15毫升過量)。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔?小時(shí)，然后加入異丙醇淬滅反應(yīng)。攪拌混合物30分鐘后形成綠色沉淀。然后在丙酮的幫助下將溶液濾過硅藻土。濾液減壓濃縮成油。將油溶于甲醇，然后加入重氮甲烷的乙醚溶液。當(dāng)加入過量重氮甲烷時(shí)溶液稍變黃。將混合物濃縮成淡黃色固體。在硅膠上用8/2己烷/EtOAc作為洗脫液層析純化固體，提供了白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例4-36下圖顯示了根據(jù)下文實(shí)施例4-36所述制備的化合物的結(jié)構(gòu)
a)(2S，3R)-2-氨基-3-乙基硫烷基-3-苯基-丙酸甲酯在(2R，3S)-(+)-3-苯基氮丙啶-2-羧酸甲酯(302毫克，1.70毫摩爾；如Letgers等，于Recueil des Travaux Chimiques des PaysBas 111/1，p.16-21，1992年1月所述制備)和乙硫醇(0.260毫升，3.51毫摩爾)的二氯甲烷(14毫升)溶液中在氬氣下加入乙醚合三氟化硼(0.220毫升，1.74毫摩爾)。室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。在反應(yīng)物中加入飽和NaHCO3。分離層，用額外的二氯甲烷抽提水層。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。用柱層析(硅膠，10-20％ EtOAc/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物，得到所需的淡黃色油狀產(chǎn)物。
b)(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-3-苯基-丙酸甲酯在(2S，3R)-2-氨基-3-乙基硫烷基-3-苯基-丙酸甲酯4a(49毫克，0.20毫摩爾)的二氯甲烷(2.0毫升)溶液中加入三乙胺(0.060毫升，0.43毫摩爾)和4′-氟-4-聯(lián)苯基磺酰氯(66毫克，0.24毫摩爾)。氬氣下室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用1.0N HCl水溶液洗滌。用二氯甲烷抽提水層。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，減壓濃縮。柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物。
c)(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-3-苯基-丙酸(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯4b(28毫克，0.059毫摩爾)和碘化鋰(105毫克，0.785毫摩爾)的吡啶(3毫升)混合物在氬氣下回流過夜。將混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和1.0NHCl水溶液之間分配。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。用反相制備級(jí)HPLC(梯度洗脫，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)純化粗產(chǎn)物，得到所需的淡橙色固態(tài)粗產(chǎn)物。
實(shí)施例5(2S，3R)-3-乙硫基-2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基)-3-苯基-丙酸a)(2S，3R)-3-乙硫基-2-[(4-碘代苯基]磺?；鵠氨基)-3-苯基丙酸甲酯在(2S，3R)-2-氨基-3-乙硫基-3-苯基-丙酸甲酯4a(248毫克，1.04毫摩爾)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.290毫摩爾，2.08毫摩爾)。將該混合物冷卻至0℃，滴加對(duì)碘苯磺酰氯(378毫克，1.25毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液處理?；旌衔镌跉鍤庀聰嚢?，同時(shí)從0℃溫至室溫。用二氯甲烷抽提水層，用1.0N HCl水溶液洗滌。用二氯甲烷抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)抽提物，過濾并減壓濃縮。柱層析(硅膠，15％ EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物。
b)(2S，3R)-3-乙硫基-2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基)-3-苯基丙酸甲酯在(2S，3R)-3-乙硫基-2-[(4-碘代苯基]磺酰基]氨基)-3-苯基丙酸甲酯5a(376毫克，0.744毫摩爾)的苯(50毫升)溶液中加入碳酸鈉(158毫克，1.49毫摩爾)、水(0.75毫升)、四(三苯膦)鈀(0)(25毫克，0.022毫摩爾)，最后加入4-甲氧基苯基硼酸(166毫克，1.09毫摩爾)的乙醇(0.75毫升)溶液。該混合物在氬氣下回流24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用35wt％過氧化氫(0.300毫升)處理，攪拌0.25小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)物，用二乙醚抽提三次。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)抽提物，過濾并減壓濃縮。柱層析(硅膠，15-30％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，得到所需的淡黃色固態(tài)產(chǎn)物。
c)(2S，3R)-3-乙硫基-2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基)-3-苯基丙酸從5b用與實(shí)施例4的制備方法類似的酯水解條件制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6-36從對(duì)應(yīng)的硫醇和S2e用實(shí)施例4或5所述的方法制備實(shí)施例6-36。
實(shí)施例37 (2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-[5-(4-甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸根據(jù)實(shí)施例5所述的方法，用5-溴噻吩基磺酰氯代替對(duì)碘苯磺酰氯制備了該化合物。
實(shí)施例38 (2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-[4-(4-甲氧基苯基乙炔基)-苯磺酰氨基]-3-苯基-丙酸根據(jù)實(shí)施例5所述的方法，用4-甲氧基苯基乙炔硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制備了該化合物。
實(shí)施例39

(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-3-苯基-丙酸根據(jù)實(shí)施例5所述的方法，用4-硝基苯磺酰氯代替對(duì)碘苯磺酰氯，然后1)用氯化錫(II)還原硝基，和2)用4-甲氧基苯甲酰氯形成酰胺，制備了該化合物。
實(shí)施例40-43下面的圖表顯示了根據(jù)下文所述的實(shí)施例40-43的描述制備的化合物結(jié)構(gòu)


實(shí)施例40-43從(2S，3R)-(-)-3-苯基氮丙啶-2-羧酸甲酯用實(shí)施例4或5所述的方法制備了實(shí)施例40-43。
實(shí)施例44-68下面的圖表顯示了根據(jù)下文所述的實(shí)施例44-68的描述制備的化合物結(jié)構(gòu) 實(shí)施例44(2S，3R)-4-苯甲氧基-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丁酸(a)4(S)-芐基-3-[(2S，3R)-4-苯甲氧基-2-溴-3-羥基-丁?；鵠-噁唑烷-2-酮將如前所述(J.Am.Chem.Soc.1986，108，4595)制備的4(S)-芐基-3-(2-溴-乙?；?-噁唑烷-2-酮(1.621克，5.43毫摩爾)的乙醚(25毫升)溶液冷卻到-78℃，加入三乙胺(770毫克，7.61毫摩爾)，然后加入三氟甲磺酸二丁基硼(1.84克，5.98毫摩爾)。除去冷卻浴，攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，加入苯甲氧乙醛(898毫克，5.98毫摩爾)，攪拌10分鐘后，將混合物溫至0℃，攪拌3小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用1N KHSO4水溶液洗滌，真空除去溶劑。將剩余物溶于甲醇(10毫升)，冷卻至0℃，加入30％過氧化氫(5毫升)。除去冷卻浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3水溶液和二氯甲烷。分離層，用額外的二氯甲烷洗滌水層。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)抽提物，過濾，減壓濃縮。柱層析(硅膠，1％MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物，得到所需的淡黃色油狀產(chǎn)物。
(b)4(S)-3-[(2R，3R)-2-疊氮基-4-苯甲氧基-3-羥基-丁?；鵠-4-芐基-噁唑烷-2-酮在4(S)-芐基-3-[(2R，3S)-4-苯甲氧基-2-溴-3-羥基-丁?；鵠-噁唑烷-2-酮(969毫克，2.16毫升)的二甲基甲酰胺(9.0毫升)溶液中加入疊氮化鈉(211毫克，3.25毫摩爾)，35℃攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，并用水、鹽水洗滌數(shù)次，干燥(Na2SO4)。過濾并真空除去溶劑得到油狀4(S)-3-[(2R，3S)-2-疊氮基-4-苯甲氧基-3-羥基-丁酰基]-4-芐基-噁唑烷-2-酮。
(c)(2R，3S)-2-疊氮基-4-苯甲氧基-3-羥基丁酸在冷卻到0℃的4(S)-3-[(2S，3R)-2-疊氮基-4-苯甲氧基-3-羥基-丁?；鵠-4-芐基-噁唑烷-2-酮的二噁烷-水(3.5毫升，6∶1，v/v)溶液中加入氫氧化鋰水合物(113毫克，2.7毫摩爾)的水(1.5毫升)溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。然后加入1N鹽酸(4毫升)，減壓除去溶劑。將剩余物溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)。過濾并真空除去溶劑得到稠油狀(2S，3R)-2-疊氮基-4-苯甲氧基-3-羥基丁酸。
(d)(2R，3S)-4-苯甲氧基-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丁酸在(2R，3S)-2-疊氮基-4-苯甲氧基-3-羥基丁酸(50毫克)的甲醇(1毫升)溶液中加入氯化錫(II)(60毫克)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將剩余物溶于二噁烷-水(1.6毫升，1∶1 v/v)。在混合物中加入三乙胺(0.1毫升)和(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰氯(110毫克)，室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，用甲醇(3毫升)和乙酸(1毫升)處理剩余物。濾去沉淀，濃縮濾液并用RF HPLC純化粗產(chǎn)物，得到白色晶狀(2R，3S)-4-苯甲氧基-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丁酸。
實(shí)施例45-68用相應(yīng)的醛和S3a根據(jù)實(shí)施例44所述的方法制備實(shí)施例45-68。
IX.實(shí)施例-組合物和使用方法本發(fā)明的化合物用于制備組合物，用于治療與不良MP活性有關(guān)的疾病。下列組合物和方法實(shí)施例不限制本發(fā)明，而是對(duì)熟練技術(shù)人員提供制備和使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法的指導(dǎo)。在每一種情況下，本發(fā)明內(nèi)的其它組合物可代替下面所示的化合物例子，提供基本上類似的結(jié)果。熟練技術(shù)人員將理解實(shí)施例提供了指導(dǎo)，而且可以根據(jù)治療的病況和病人變化。
使用了下列縮寫EDTA乙二胺四乙酸SDA合成的變性乙醇USP美國藥典實(shí)施例A根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于口腔給藥的片劑組合物，含有

用本發(fā)明的方法治療重60公斤(132lbs)、患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性病人。特別是，對(duì)所述病人實(shí)施2年的口腔給藥，一日三片。
在治療期終點(diǎn)，檢測病人，發(fā)現(xiàn)炎癥減少，活動(dòng)能力改善，而且沒有伴隨的疼痛。
實(shí)施例B根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于口腔給藥的膠囊，含有

用本發(fā)明的方法治療重90公斤(198lbs)、患有骨關(guān)節(jié)炎的男性病人。特別是，對(duì)所述病人實(shí)施5年每日口腔施用上述含有70毫克實(shí)施例4化合物的膠囊。
在治療期終點(diǎn)，用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢測病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有進(jìn)一步發(fā)生糜爛/纖維化。
實(shí)施例C根據(jù)本發(fā)明制備了一種局部給藥用的基于鹽水的組合物，含有

對(duì)患有深度角膜擦傷的病人雙眼每日施加一滴組合物兩次。加速愈合，而且沒有視覺后遺癥。
實(shí)施例D根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于局部給藥的外用組合物，含有

對(duì)患有化學(xué)燒傷的病人在每次換藥(1日2次)時(shí)涂用該組合物。疤痕基本消失。
實(shí)施例E根據(jù)本發(fā)明制備了一種吸入氣溶膠組合物，含有

在吸氣時(shí)將0.01毫升組合物通過泵促動(dòng)器噴灑到哮喘患者口中。哮喘癥狀消失。
實(shí)施例F根據(jù)本發(fā)明制備了一種外用的眼炎組合物，含有


用本發(fā)明的方法治療重90公斤(198lbs)、患有角膜潰瘍的男性病人。特別是，對(duì)所述病人患病的眼睛每日兩次施用上述含有10毫克實(shí)施例16的化合物的鹽溶液為時(shí)2個(gè)月。
實(shí)施例G制備了一種胃腸外給藥的組合物，含有

混合上述成分，形成懸液。通過注射，對(duì)患有轉(zhuǎn)移前的腫瘤的病人施用約2.0毫升懸液。注射位點(diǎn)與腫瘤并列。每次重復(fù)該劑量兩次，約30日。30日后，疾病癥狀減退，逐漸減少劑量來保養(yǎng)病人。
實(shí)施例H制備了一種漱口組合物


具有齒齦疾病的病人每日三次使用1毫升漱口水，以防止進(jìn)一步口腔潰變。
實(shí)施例I制備了一種錠劑組合物

病人用該錠劑防止上頜骨中植入物松動(dòng)。
實(shí)施例J制備了一種口香糖，含有下列

病人嚼該口香糖防止蛀牙。
實(shí)施例K

首先混合80公斤甘油和全部苯甲醇，加熱到65℃，然后緩慢加入并混合對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯、水、黃原膠和瓜爾豆膠，制備組合物。用Silverson串聯(lián)混合器混合這些成分約12分鐘。然后以下列順序加入下列成分剩余的甘油、山梨糖醇、防沫劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。分別混合調(diào)味劑和冷卻劑，然后緩慢加到其它成分中?；旌匣旌衔锛s40分鐘。病人服用制劑防止結(jié)腸炎發(fā)作。
實(shí)施例L對(duì)已確定易患骨關(guān)節(jié)炎的肥胖女病人施用實(shí)施例B所述的膠囊，以防止骨關(guān)節(jié)炎癥狀。具體是，每日對(duì)病人施用一次膠囊。
用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢測病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的糜爛/纖維化進(jìn)展。
實(shí)施例M
對(duì)重90公斤(198磅)、患有運(yùn)動(dòng)損傷的男病人施用實(shí)施例B所述的膠囊，以防止骨關(guān)節(jié)炎癥狀。具體說，每日對(duì)該病人施用一次膠囊。
用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢測病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的糜爛/纖維化進(jìn)展。
本文所述的所有參考文獻(xiàn)在此引入以供參考。
雖然已描述了本發(fā)明具體的實(shí)施例，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是可在不違背本發(fā)明的精神和范圍下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改。所有這些本發(fā)明范圍內(nèi)的修改應(yīng)包括在所附權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu) 其中(A)R1選自-OH和-NHOH；(B)R2選自氫、羥基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和鹵素；(C)R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(D)R4是-(CR7R7′)k-X-(CR8R8′)l-E-A其中(1)k是0-4；(2)l是0-4；(3)R7、R7′、R8和R8′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵代烷基；(4)X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R9)-、-N(COR9)-、N(CO2R9)-、-N(CONR9R9′)-和-N(SO2R9)-，其中(i)各R9和R9′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R9和R9′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；(5)E選自共價(jià)鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R10)-、-N(COR10)-、-N(CO2R10)-、-N(CONR10R10′)-和-N(SO2R10)-，其中(i)各R10和R10′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R10和R10′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；條件是當(dāng)l＝0時(shí)，E是共價(jià)鍵；和(6)(a)A選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或(b)A與R7、R7′、R8、R8′、R9、R9′、R10或R10′合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。(E)R5選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(F)R6選自烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和羥基；條件是當(dāng)k＞0時(shí)，R6是-OH，而當(dāng)k＝0時(shí)，R6不是-OH；(G)G選自-S-、-O-、-N(R11)-、-C(R11)＝C(R11′)-、-N＝C(R11)-和N＝N-，其中各R11和R11′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(H)Z選自(1)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(2)-L-(CR12R12′)a-R13，其中(a)a是0-4；(b)L選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)各R12和R12′當(dāng)存在時(shí)分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；和(d)R13選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，R13還可以選自-CON(R14R14′)，其中(i)R14和R14′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R14和R14′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。(3)-NR15R15′，其中(a)R15和R15′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基和-C(O)-Q-(CR16R16′)b-R17，其中(i)b是0-4；(ii)Q選自共價(jià)鍵和-N(R18)-；和(iii)各R16和R16′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；各R17和R18分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或R17和R18與和它們鍵合的原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或R15和R18與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中2-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或(b)R15和R15′與和它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；和 ，其中(a)E′和M′獨(dú)立選自-CH-和-N-；(b)L′選自-S-，-O-，-N(R20)-，-C(R20)＝(R20′)-，-N＝C(R20)-和-N＝N-，其中R20和R20′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(c)c是0-4；(d)R19和R19′當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(e)A′選自共價(jià)鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)N(R21)-、-N(R21)-、和-N(R21)C(O)-；其中d為0-2；R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；和(f)G′是-(CR22R22′)e-R23，其中e是0-4；R22和R22′當(dāng)存在時(shí)，分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R23選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R21和R23與和它們鍵合的原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)原子、其中有1-3個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R20和R23與和它們鍵合的原子一起連接形成含有5-8個(gè)環(huán)原子、其中有1-3個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是-OH，而R2、R3和R5分別選自氫、低級(jí)烷基、芳烷基和雜芳烷基。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，k＝0；R6是芳基或低級(jí)烷基；X選自O(shè)、S、-N(SO2R10)-、-N(COR10)-和-N(CO2R10)-，其中R10是低級(jí)烷基或芳基，優(yōu)選X是-S-；l＝0、1或2；E選自共價(jià)鍵、-O-和-S-；和A選自低級(jí)烷基、芳基和雜芳基。
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，k＝1、2或3；R6是-OH；X選自-O-、-S-、-N(SO2R9)-、-N(COR9)-和-N(CO2R9)-，其中R9是低級(jí)烷基或芳基，X優(yōu)選是-O-或-S-；l＝0、1或2；E選自共價(jià)鍵、-O-、-S-、-N(COR10)-、N(CO2R10)-、-N(CONR10R10′)-和-N(SO2R10)-；和A選自低級(jí)烷基、芳基和雜芳基。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的化合物，其特征在于，E選自共價(jià)鍵、-O-、-S-。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的化合物，其特征在于，G選自-S-和-CH＝CH-，Z選自-L-(CR12R12′)a-R13、-NR15R15′；和
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的化合物，其特征在于，Z是-L-(CR12R12′)a-R13，其中L選自-C≡C-、-CH＝CH-和-N＝N-；a是0；和R13選自芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基。
8.如權(quán)利要求1-7任一所述的化合物，其特征在于，其中Z是-NR15R15′，其中R15是氫，R15′是-C(O)-Q-(CR16R16′)b-R17，其中Q是共價(jià)鍵，b是0，和R17選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述的化合物，其特征在于，Z是 其中E′和M′都是-CH-；c是0；和L′是-HC＝CH-。
10.一種化合物，其特征在于，該化合物選自(2R，3S)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基-丙酸，(2R，3S)-3-(4′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(4-甲基-苯甲氧基)-3-噻唑-2-基丙酸，(2R，3S)-3-苯并噻唑-2-基-3-甲氧基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丙酸，(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基丙酸，(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基硫烷基-3-苯基丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-3-苯基硫烷基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-溴-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-3-(吡啶-3-基硫烷基)-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-溴-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-3-(嘧啶-2-基硫烷基)-丙酸，(2S，3R)-3-(4-氟-苯基硫烷基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-3-(噻唑-2-基硫烷基)-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(噁唑-2-基硫烷基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-[芐基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-氨基]-3-苯基-3-苯基硫烷基丙酸，(2S，3R)-3-芐基硫烷基-2-(聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-芐基硫烷基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯乙基硫烷基-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-(4-甲基-芐基硫烷基)-3-苯基-2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丙酸，(2S，3R)-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-(4′-甲基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-(4-氟-芐基硫烷基)-2-(4′-甲基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-(2，4-二氟-芐基硫烷基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-3-(吡啶-4-基甲基硫烷基)-丙酸，(2S，3R)-2-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲基-氨基]-3-苯基-(吡啶-3-基甲基硫烷基)-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(5-甲基-噁唑-2-基甲基硫烷基)-3-苯基-內(nèi)酸，(2S，3R)-3-(苯并噻唑-2-硫烷基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氮基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-(2-乙?；被?乙基硫烷基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-[2-(甲磺?；?吡啶-3-基氨基)-乙基硫烷基]-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-溴-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-[2-(甲磺酰基-吡啶-3-基-氨基)-乙基硫烷基]-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-(2-苯甲氧基-乙基硫烷基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-溴-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基硫烷基]-3-苯基-2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丙酸，(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-[4-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-苯磺酰氨基]-3-苯基-丙酸，(2S，3R)-3-乙基硫烷基-2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-3-苯基-丙酸，(2R，3S)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基硫烷基-3-苯基-丙酸，(2R，3S)-3-乙基硫烷基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-3-苯基-丙酸，(2R，3S)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基-3-苯基硫烷基-丙酸，(2R，3S)-3-芐基硫烷基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-3-苯基-丙酸，(2R，3S)-4-芐氧基-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-4-苯氧基-丁酸，(2R，3S)-4-芐氧基-2-(聯(lián)苯基-4-磺?；被?-3-羥基-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-5-苯氧基-戊酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-5-(吡啶-3-氧基)-戊酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-4-(噻唑-2-基硫烷基)-丁酸，(2R，3S)-4-(4-氟-芐基硫烷基)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-己酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-5-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-戊酸，(2R，3S)-4-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-硫烷基氨基)-丁酸，(2R，3S)-5-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-硫烷基氨基)-戊酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-硫烷基氨基)-6-苯氧基-己酸，(2R，3S)-4-(3，3-二甲基-丁氧基)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-硫烷基氨基)-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-硫烷基氨基)-4-(3-甲基-丁氧基)-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-4-(2-異丙氧基-乙氧基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-4-(2-異丙氧基-乙氧基)-2-(4′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丁酸，(2R，3S)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-戊酸，(2R，3S)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-己酸，(2R，3S)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-2-(4′-甲氧基-苯磺酰氨基)-戊酸，(2R，3S)-2-(4-丁氧基-苯磺酰氨基)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-戊酸，(2R，3S)-3-羥基-4-(甲磺?；?苯基-氨基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丁酸，(2R，3S)-3-羥基-5-(甲磺?；?吡啶-3-基-氨基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-戊酸，和(2R，3S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-丁酸。
11.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有(a)安全有效量的權(quán)利要求1-10任一所述的化合物；和(b)藥物學(xué)上可接受的載體。
12.一種治療由金屬蛋白酶調(diào)節(jié)的疾病的方法，其特征在于，該疾病選自關(guān)節(jié)炎、癌癥、心血管疾病、皮膚病、眼部疾病、炎癥和齒齦疾病，該方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用安全有效量的權(quán)利要求1-10所述的金屬蛋白酶抑制劑。
13.一種治療由金屬蛋白酶調(diào)節(jié)的疾病的方法，其特征在于，該疾病是(i)關(guān)節(jié)炎，選自骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；(ii)癌癥，治療預(yù)防或停止腫瘤生長或轉(zhuǎn)移；或(iii)心血管疾病，選自擴(kuò)張性心肌病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術(shù)再狹窄和主動(dòng)脈瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開了作為金屬蛋白酶抑制劑的化合物,它可有效治療以這些酶活性過量為特征的病況。具體地說,化合物具有式(I)結(jié)構(gòu),其中R
文檔編號(hào)C07D401/06GK1379762SQ00814334
公開日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月14日
發(fā)明者S·皮庫爾, N·E·奧勒, K·M·索林斯基, N·G·阿爾姆斯特德, B·德, M·G·納切斯 申請(qǐng)人:寶潔公司