專利名稱：制備苯并噁嗪衍生物及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制備抗菌化合物的中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
(3S)-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星，LVFXJA-A-62-252790，這里所用的術(shù)語“JP-A”是指“公布的未經(jīng)審查的日本專利申請。) 已知是一種優(yōu)良的合成抗菌劑。
作為制造這種左氟沙星的中間體，式(VI-a)代表的化合物(以后稱為化合物(VI-a)，用其它化學(xué)式表示的化合物也同樣處理)也是有用的 (其中X1和X2彼此獨(dú)立地代表鹵原子)。
作為下式外消旋的9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(氧氟沙星，OFLX)的中間體 式(VI)代表的化合物也是有用的 (其中X1和X2各自獨(dú)立地代表鹵原子；R5和R6各自獨(dú)立地代表烷基)。
用于制造化合物(VI-a)的常規(guī)方法如下
上圖中所示的日本專利2,612,327報道的制備方法存在著在堿性或酸性條件下發(fā)生差向立體異構(gòu)化的問題，因此旋光性的(R)-NPNB產(chǎn)率降低。
日本專利2,771,871報道的方法是一種微生物還原法，產(chǎn)物的純化很麻煩，因?yàn)楫a(chǎn)物的物理性質(zhì)與起始物沒有很大差別。
另外，日本專利2,573,269報道的方法作為工業(yè)方法還要作很多改進(jìn)，因?yàn)槠渲惺褂昧税嘿F的不對稱的酰氧基硼堿金屬氫化物作為還原劑。
在JP-B-7-20946(這里所用的術(shù)語“JP-B”是指“審查過的日本專利出版物)報道的旋光拆解法中，需要解決無用異構(gòu)體的重新利用，而這種異構(gòu)體在理論上將以50％的比率形成。
美國專利5,644,056報道的制備方法涉及外消旋物的反應(yīng)。因此，為了用這種方法制備左氟沙星，需要將得到的產(chǎn)物旋光拆解，而且無用的異構(gòu)體應(yīng)當(dāng)外消旋化或者轉(zhuǎn)化。此外，該專利說明書未公開旋光性化合物的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例。
中國文獻(xiàn)(中國化學(xué)快報第6卷10期，857-860(1995))報道的方法存在的問題是，需要一個附加的步驟將作為保護(hù)基使用的對甲苯磺酰氧基去保護(hù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可以用來在短時間內(nèi)經(jīng)濟(jì)合算地合成作為制備左氟沙星的中間體的重要化合物(VI-a)的方法，該方法因此是工業(yè)上適用的制備方法。作為深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過按照以下合成途徑制備左氟沙星的中間體可以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，從而完成了本發(fā)明。下圖表示了按照本發(fā)明由化合物(I)制備化合物(VI)的方法。 因此，本發(fā)明提供了用于工業(yè)上有利地制備式(VI-a)化合物的方法，該化合物是用于工業(yè)上有利地制備左氟沙星的一種中間體 也就是說，本發(fā)明涉及以下方法。方法A該方法包括使式(I)化合物 與式(II-1-a)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-1-a)化合物 將該化合物還原成式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法B該方法包括使式(I)代表的化合物 與式(II-2-a)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-2-a)化合物 消除此化合物的羥基保護(hù)基(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法C該方法包括使式(I)化合物 與式(II-1-a)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-1-a)化合物 將此化合物還原成式(IV-a)化合物 在堿存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物 使該化合物與下式化合物反應(yīng) 方法D該方法包括使式(I)化合物 與式(II-2-a)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-2-a)化合物 消除此化合物的羥基保護(hù)基團(tuán)(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物 在堿存在下處理該化合物，得到式(VII-a)化合物 然后使此化合物與下式化合物反應(yīng) 方法E該方法包括使式(I)化合物 與式(II-1)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-1)化合物 然后將此化合物按以下方法1或2進(jìn)行處理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或該微生物的加工過的細(xì)胞處理該化合物，在處理完成后，由處理過的液體混合物中分離出產(chǎn)物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機(jī)堿反應(yīng)將該化合物旋光拆解；從而得到下式代表的羧酸化合物 將此化合物在下式表示的醇存在下酯化R7-OH得到下式代表的酯 將此化合物還原成式(IV-a)代表的化合物 使該化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法F該方法包括使式(I)化合物 與式(II-1)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-1)化合物 然后對該化合物按以下方法1或2進(jìn)行處理方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或該微生物的加工過的細(xì)胞處理該化合物，在處理完成后，由處理過的液體混合物中分離出產(chǎn)物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機(jī)堿反應(yīng)將該化合物旋光拆解；從而得到下式代表的羧酸化合物 在下式代表的醇存在下將此化合物酯化R7-OH得到下式的酯化合物 將此化合物還原成式(IV-a)化合物 在堿存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物 然后使此化合物與下式化合物反應(yīng) 方法G該方法包括使下式代表的化合物 或下式化合物 在氫氣氛和金屬催化劑存在下，并可任選地有脫水劑或酸存在，與下式化合物反應(yīng)CH3COCOOR3得到式(III-1)化合物 然后將此化合物按以下方法1或2處理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或該微生物的加工過的細(xì)胞處理該化合物，在處理完成后，由處理過的液體混合物中分離出產(chǎn)物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機(jī)堿反應(yīng)將該化合物旋光拆解；得到下式代表的羧酸化合物 將此化合物在下式的醇存在下酯化R7-OH得到下式的酯化合物 將該化合物還原成式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)表示的化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法H該方法包括使下式化合物 或下式化合物 在氫氣氛和金屬催化劑存在下，可任選地有脫水劑或酸存在，與下式化合物反應(yīng)CH3COCOOR3得到式(III-1)化合物 然后將此化合物按以下方法1或2處理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或該微生物的加工過的細(xì)胞處理該化合物，在處理完成后，由處理過的液體混合物中分離出產(chǎn)物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機(jī)堿反應(yīng)將該化合物旋光拆解；得到下式的羧酸化合物 將此化合物在下式的醇存在下酯化R7-OH得到下式的酯化合物 將該化合物還原成式(IV-a)化合物 在堿存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物 隨后使此化合物與下式化合物反應(yīng) 方法I該方法包括使下式化合物 與化學(xué)式CH3COCOOR3代表的化合物反應(yīng)，得到下式化合物 將此化合物不對稱還原成式(III-1-a)化合物 再將式(III-1-a)化合物還原成式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法J此方法包括使下式化合物 與式CH3COCOOR3代表的化合物反應(yīng)，得到下式化合物 將此化合物不對稱還原成式(III-1-a)化合物 將此化合物還原成式(IV-a)化合物 在堿存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物 然后使此化合物與下式化合物反應(yīng) 在以上各式中，X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子；R1代表一個離去基團(tuán)；R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；R4代表羥基保護(hù)基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立地代表1-6個碳原子的烷基；R7代表羧基保護(hù)基團(tuán)；Y代表1-6個碳原子的烷氧基、鹵原子或二烷基氨基(其中烷基可以相同或不同，各自代表1-6個碳原子的烷基)；而且后面要用到的取代基分別具有以上定義的含義。
本發(fā)明還涉及構(gòu)成上述各個方法的以下方法。
關(guān)于在方法G和H中制備式(III-a)化合物的方法；一種制備式(III-1)化合物的方法 其特征是使式(I-0)化合物 (其中Z代表硝基或氨基；其它基團(tuán)的定義同上)與式CH3COCOOR3化合物反應(yīng)，該反應(yīng)在金屬催化劑存在下于氫氣氛下進(jìn)行，可任選地有酸受體或酸存在；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中R3是氫原子；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中R3是甲基；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中R3是乙基；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R3是氫原子；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R3是甲基；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R3是乙基；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R3是氫原子；以上制備式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R3是甲基；和以上制備式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R3是乙基。
關(guān)于在方法E、F、G和H中涉及分離單種旋光異構(gòu)體的方法；一種制備下式羧酸化合物的方法 其特征在于，用一種能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞處理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物 然后將產(chǎn)物自處理過的液體混合物中分離；一種制備下式羧酸化合物的方法 其特征在于，用一種能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞處理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物 然后從處理過的液體混合物中除去式(III-1-b)化合物 一種制造式(III-1-a)代表的化合物中的酯化合物的方法 其特征在于，用一種能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞處理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物 然后將產(chǎn)物自處理過的液體混合物中分離；一種制造式(III-1-a)代表的化合物中的酯化合物的方法 其特征在于，用一種能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞處理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物 然后從處理過的液體混合物中除去下式代表的羧酸化合物 上述各個制備方法，其中R3是甲基；上述各制備方法，其中R3是乙基；上述各制備方法，其中在處理時用的酶是酯酶、蛋白酶或胰凝乳蛋白酶；上述各制備方法，其中的微生物是選自屬于芽胞桿菌屬、微球菌屬、放線菌屬的細(xì)菌的一種微生物；上述各制備方法，其中的微生物是選自屬于曲霉、根霉、奈尼茲皮真菌和青霉屬的真菌的一種微生物；
上述各制備方法，其中的微生物是選自屬于假絲酵母屬、酵母菌屬和接合子囊酵母屬(Zygoascus)等酵母的一種微生物。
關(guān)于方法E、F、G和H中涉及分離單一旋光異構(gòu)體的方法；一種制備由單一旋光異構(gòu)體構(gòu)成的2-(2，3，4-三鹵苯胺基)丙酸的方法，其特征在于，利用旋光性有機(jī)堿將下式化合物旋光拆解 一種制備由單一旋光異構(gòu)體構(gòu)成的2-(2，3，4-三鹵苯胺基)丙酸的方法，其特征在于，用旋光性有機(jī)堿處理下式化合物 得到2-(2，3，4-三鹵苯胺基)丙酸的旋光異構(gòu)體之一與旋光性有機(jī)堿的非對映異構(gòu)的鹽，然后將此非對映異構(gòu)的鹽用酸處理；上述的制備單一旋光異構(gòu)體的方法，其中的旋光性有機(jī)堿是下式代表的化合物 其中Aryl代表一個任選帶有鹵原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基的芳基；
R8、R9和R10各自獨(dú)立地代表(1)苯基，它可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲?；蚯杌?2)芐基，它可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；(3)1-6個碳原子的烷基；或(4)氫原子；上述制備單一旋光異構(gòu)體的方法，其中的旋光性有機(jī)堿是1-苯基乙胺；上述制備單一旋光異構(gòu)體的方法，其中的旋光性有機(jī)堿是1-(對甲苯基)乙胺；和上述的制備單一旋光異構(gòu)體的方法，其中的旋光性有機(jī)堿是1-苯基-2-(甲苯基)乙胺。
關(guān)于在方法E、F、G和H中涉及分離單一旋光異構(gòu)體的制備方法；一種制備下式代表的酯化合物的方法 其特征是在式R7-OH化合物和酸催化劑存在下處理下式羧酸化合物 一種制備下式代表的酯化合物的方法 其特征是在式R7-OH化合物和酸催化劑存在下處理下式羧酸化合物 關(guān)于在方法E、F、G和H中涉及分離單一旋光異構(gòu)體的制備方法；一種制備式(III-1)表示的外消旋物中的酯化合物的方法 其特征在于，在堿存在下處理式(III-1-b)化合物中的酯化合物 上述的制備酯化合物的方法，其中的堿是含氮雜環(huán)化合物；上述的制備酯化合物的方法，其中的堿是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，8-二氮雜環(huán)[4.3.0]十一碳-5-烯(DBN)；上述的制備酯化合物的方法，其中的堿是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽；和上述的制備酯化合物的方法，其中的堿是碳酸鉀。
關(guān)于在方法E、F、G和H中涉及分離單一旋光異構(gòu)體的制備方法；一種制備下式表示的外消旋羧酸化合物的方法 其特征在于，通過在堿存在下處理并隨后水解，將下式(III-1-b)化合物中的酯化合物外消旋化 上述的制備外消旋羧酸化合物的方法，其中的堿是金屬醇鹽；上述的制備外消旋羧酸化合物的方法，其中的堿是叔丁醇鉀；上述的制備外消旋羧酸化合物的方法，其中的堿是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽；上述的制備外消旋羧酸化合物的方法，其中的堿是碳酸鉀。
關(guān)于在方法A、B、E、G和I中制備化合物(V-a)的方法；一種制備式(V-a)化合物的方法 其特征在于，使式(IV-a)化合物 與下式化合物在堿性條件下反應(yīng) 關(guān)于在方法A、B、E、G和I中制備化合物(VI-a)的方法；一種制備式(VI-a)化合物的方法 其特征在于，使式(V-a)化合物 在堿性條件下反應(yīng)；上述的制備式(VI-a)化合物的方法，其中的堿性條件是堿與相轉(zhuǎn)移催化劑共存的堿性條件；上述的制備式(VI-a)化合物的方法，其中的堿是堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物；上述的制備式(VI-a)化合物的方法，其中的堿是氫氧化鉀；上述的制備式(VI-a)化合物的方法，其中的相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽或冠醚；上述的制備式(VI-a)化合物的方法，其中的相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽上述的制備式(VI-a)化合物的方法，其中的季銨鹽是氯化四(正己基)銨，氯化三甲基芐基銨，氯化三乙基芐基銨，氯化三甲基苯基銨或硫酸氫化四丁銨。
關(guān)于方法A、C、E、F、G、H、I和J中的酯化合物的還原步驟；一種制備式(IV-a)化合物的方法 其特征在于，將式(III-1-a)化合物 或下式化合物 在非質(zhì)子溶劑中用金屬硼氫化物和醇處理；如上所述的制備式(IV-a)化合物的方法，其中式(III-1-a)化合物是一種酯化合物；如上所述的制備式(IV-a)化合物的方法，其中R3和R7各為1-6個碳原子的烷基；如上所述的制備式(IV-a)化合物的方法，其中R3和R7各為甲基；如上所述的制備式(IV-a)化合物的方法，其中R3和R7各為乙基；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質(zhì)子溶劑是選自芳烴、烷烴、環(huán)烷烴、醚類、鹵代烴和乙酸酯類的一種溶劑；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質(zhì)子溶劑是芳烴；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質(zhì)子溶劑是烷烴；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質(zhì)子溶劑是環(huán)烷烴；
如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質(zhì)子溶劑是醚；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質(zhì)子溶劑是鹵代烴；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質(zhì)子溶劑是乙酸酯；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中醇是伯醇；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中伯醇是甲醇；如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中金屬硼氫化物是硼氫化鈉；和如上所述的制備式(IV-a)化合物的各個方法，其中X1、X2和X3各為氟原子。
關(guān)于方法A、B、E、G和I中還原酯化合物的步驟；一種制備式(VI-a)化合物的方法 其特征在于，使式(III-1-a)化合物 或下式化合物 與金屬硼氫化合物在非質(zhì)子溶劑中于醇存在下反應(yīng)，得到式(IV-a)表示的化合物 然后使此化合物在堿性條件下與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 并將此化合物在堿性條件下處理。
另外，本發(fā)明還涉及與以上方法及步驟有關(guān)的以下化合物。
式(III-1)代表的化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；式(III-1-a)代表的化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；式(III-1-b)代表的化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或烷基；式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其中R3是氫原子；式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其中R3是甲基；式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其中R3是乙基；式(V)代表的化合物 式(V-a)代表的化合物 式(III-1)、(III-1-a)、(III-1-b)、(V)或(V-a)代表的各化合物，其中X1、X3和X3各為氟原子；下式的羧酸化合物與旋光性有機(jī)堿形成的鹽 下式化合物與旋光性有機(jī)堿形成的鹽 上述的鹽，其中的旋光性有機(jī)堿是下式化合物 其中Aryl代表可任選帶有鹵原子、硝基、氰基、氨甲?；?、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基的芳基；R8、R9和R10各自獨(dú)立地代表(1)苯基，可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；(2)芐基，可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲?；蚯杌?；(3)1-6個碳原子的烷基；或(4)氫原子；上述的鹽，其中的旋光性有機(jī)堿是1-苯基乙胺；上述的鹽，其中的1-苯基乙胺是(R)-(+)-1-苯基乙胺；上述的鹽，其中旋光性有機(jī)堿是1-(對甲苯基)乙胺；上述的鹽，其中的1-(對甲苯基)乙胺是(R)-(+)-1-(對甲苯基)乙胺；上述的鹽，其中的旋光性有機(jī)堿是1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺；上述的鹽，其中的1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺是(S)-(+)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺；上述各個鹽，其中X1、X2和X3均為氟原子。
本發(fā)明還涉及使用由上述各化合物按照上述各方法制備的式(VI-a)化合物制備下式化合物(左氟沙星)的方法 其特征在于，該方法的步驟包括用方法A至J中的任一種制備式(VI-a)化合物 用三氟化硼化合物處理此化合物，將其轉(zhuǎn)化成下式代表的硼螯合物 此化合物與4-甲基哌嗪反應(yīng)，得到下式化合物 然后將此化合物的硼螯合物裂解掉。
本發(fā)明還涉及以下制備方法上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法A制備式(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法B制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法C制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法D制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法E制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法F制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法G制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法H制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法I制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中使用方法J制備(VI-a)化合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中X1和X2均為氟原子；上述的制備左氟沙星的方法，其中三氟化硼化合物是由三氟化硼和一種醚組成的三氟化硼化合物；
上述的制備左氟沙星的方法，其中三氟化硼化合物是三氟化硼乙醚絡(luò)合物或三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物；上述的制備左氟沙星的方法，其中與4-甲基哌嗪的反應(yīng)是在三烷基胺存在下進(jìn)行反應(yīng)；上述的制備左氟沙星的方法，其中三烷基胺是三乙胺或三丁胺；等。
現(xiàn)在將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。首先說明在本發(fā)明中使用的取代基。
X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，優(yōu)選為氟原子。
R1代表離去基團(tuán)。作為離去基團(tuán)，可以提到鹵原子、任選取代的烷基磺酰氧基、任選取代的芳基磺酰氧基等。
任選取代的烷基磺酰氧基的實(shí)例可以提到甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、異丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
任選取代的芳基磺酰氧基的實(shí)例可以提到苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、間甲苯磺酰氧基、對硝基苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基、對甲氧基苯磺酰氧基、對氯苯磺酰氧基、間氯苯磺酰氧基、2，4-二甲基苯磺酰氧基和3，5-二硝基苯磺酰氧基。
作為離去基團(tuán)，取代的磺酰氧基和鹵原子是優(yōu)選基團(tuán)，三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、氯原子等是更優(yōu)選的基團(tuán)。
R1代表-COOR3或-CH2OR4。
R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)。
羧基保護(hù)基團(tuán)可以是本領(lǐng)域通常使用的基團(tuán)。其具體實(shí)例包括芳烷基、烷基等。
芳烷基一詞是指由1-6個碳原子的烷基和芳基組成的基團(tuán)。其具體實(shí)例包括芐基、萘甲基等。烷基可以是有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)形烷基。其具體實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
作為R3，優(yōu)選的是有1-6個碳原子的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基和異丙基。
R4代表羥基保護(hù)基，作為羥基保護(hù)基團(tuán)，可以提到任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的?；?。
作為任選取代的烷基，可以提到甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
作為任選取代的芳基，可以提到苯基、二甲氧基苯基、對甲氧基苯基等。
作為任選取代的芳烷基，可以提到α-苯乙基、芐基、三苯甲基、甲苯基等。
作為任選取代的?；?，可以提到乙?；?、甲氧基乙?；?、三氟乙?；?、氯乙酰基、新戊?；?、甲?；⒈郊柞；籽趸S基、對硝基苯甲?；取?br> 作為R4，優(yōu)選的是任選取代的?；貏e優(yōu)選對硝基苯甲?；?br> R5和R6獨(dú)立地代表烷基，優(yōu)選甲基和乙基。
R7代表一個羧基保護(hù)基團(tuán)，它可以與上面對R3提到的基團(tuán)相同。
Y代表烷氧基、鹵原子或二烷基氨基(其中烷基可以相同或不同，但最好是相同，各具有1-6個碳原子)。其中優(yōu)選的是烷氧基。烷氧基可以有1-6個碳原子的烷基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
在上述反應(yīng)示意圖中，僅僅展示了一種異構(gòu)體的制備方法。但是，其它的異構(gòu)體可以使用具有與化合物(II-a)相反構(gòu)型的化合物類似地合成。使用外消旋化合物(II)，也可以得到外消旋形式的化合物(VI)。
現(xiàn)在將詳細(xì)說明本發(fā)明的各個步驟。由化合物(I)至化合物(III)的步驟 式(III)化合物可以通過化合物(I)與化合物(II)在堿存在下反應(yīng)得到。此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。
化合物(II)以化合物(II-1)或(II-2)的形式存在，這取決于取代基R2的定義。在化合物(II)中，一種旋光活性化合物對于制備LVFX有用。更具體地說，一種異構(gòu)體，即，化合物(II-a)，是制備LVFX所需要的。這同樣適用于化合物(II-1)和化合物(II-2)。也就是說，化合物(II-1-a)和(II-2-a)是制備LVFX所需要的。這些化合物用以下化學(xué)式表示 化合物(II)可以用各種方法制備。它可以通過乳酸酯化合物的轉(zhuǎn)化得到。
例如，化合物(II-1-a)可以通過將D-乳酸酯化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成能離去的基團(tuán)得到。即，通過用乙酸酐或三氟乙酸酐處理該化合物，可以將羥基分別轉(zhuǎn)化成乙酰氧基或三氟乙酰氧基；或者通過該化合物分別與三氟甲磺酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐在堿存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成取代的磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br> 化合物(II-2-a)的制備方法包括，將D-乳酸酯化合物的羥基保護(hù)，然后將羧酸酯部分還原成羥甲基，保護(hù)這樣得到的羥基，消除先前被保護(hù)的羥基的保護(hù)基團(tuán)以便恢復(fù)該羥基，然后用上述的同樣方法將其轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)。
或者是，化合物(II-2)可以由1，2-丙二醇得到。即，利用伯羥基和仲羥基之間反應(yīng)活性的差別，先將末端羥基保護(hù)。隨后將剩下的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)。在使用旋光性丙二醇的情形，可以得到化合物(II-2-a)。
化合物(III)可以由化合物(I)和化合物(II)得到?；衔?III-a)是通過與化合物(II-a)反應(yīng)得到；化合物(III-1)是通過與化合物(II-1)反應(yīng)得到；化合物(III-2)通過與化合物(II-2)反應(yīng)得到；化合物(III-1-a)通過與化合物(II-1-a)反應(yīng)得到；化合物(II-2-a)通過與化合物(II-2-a)反應(yīng)得到。 化合物(I)與化合物(II-1)或化合物(II-2)的反應(yīng)可以在幾乎相同的條件下進(jìn)行?，F(xiàn)在說明這些反應(yīng)。
化合物(II)可以以化合物(I)摩爾數(shù)的1-2倍，優(yōu)選0.1-1.1倍的數(shù)量使用。
作為堿，無機(jī)或有機(jī)堿均可使用。無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬和堿土金屬碳酸鹽及碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；以及堿金屬和堿土金屬鹵化物，例如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。
有機(jī)堿的實(shí)例包括三烷基胺，例如三乙胺和乙基二異丙基胺；有1-4個碳原子的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；以及可任選被1-4個碳原子的烷基取代的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶。
在R1是三氟甲磺酰氧基的情形，反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)堿(優(yōu)選2，6-二甲基吡啶)存在下進(jìn)行。在R1是鹵原子、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸那樾?，反?yīng)優(yōu)選在堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下進(jìn)行，更優(yōu)選碳酸鉀。
堿用量可以是化合物(I)摩爾數(shù)的1-3倍，優(yōu)選1.2-2倍。
作為溶劑，可以使用對反應(yīng)無影響的任何溶劑。其實(shí)例包括芳烴溶劑，例如甲苯和二甲苯，醚類溶劑，例如乙醚、四氫呋喃(THF)和1，4-二噁烷；酮類溶劑，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇類溶劑，例如甲醇、乙醇和異丙醇(IPA)。
在R1是三氟甲磺酰氧基的情形，優(yōu)選使用二氯甲烷、氯仿等。在R1是鹵原子、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸那樾危瑑?yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、丙酮、二氯甲烷等。
溶劑的用量可以是化合物(I)的5倍或更多，優(yōu)選10-15倍。(每克化合物(I)用1ml溶劑被稱為1倍數(shù)量)。
在R1是鹵原子、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸那樾?，通過使用添加劑可以提高產(chǎn)率。添加劑的實(shí)例包括相轉(zhuǎn)移催化劑、分子篩等。
相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括季銨鹽，例如氯化四(正己)銨和碘化四(正己)銨；以及冠醚，如18-冠-16，15-冠-5。
作為添加劑，優(yōu)選是相轉(zhuǎn)移催化劑。其中更優(yōu)選親脂性季銨鹽。
添加劑的用量可以是化合物(I)摩爾數(shù)的1-100％，優(yōu)選5-30％。
在化合物(II-1)起反應(yīng)的情形，對反應(yīng)溫度無嚴(yán)格限制，只要不超過所用溶劑的沸點(diǎn)。通常，溫度范圍為-5℃至50℃，優(yōu)選為-5℃至室溫。在化合物(II-2)起反應(yīng)的情形，反應(yīng)溫度通常為-78℃至50℃，優(yōu)選-50℃至0℃，更優(yōu)選-50℃至-30℃。
雖然反應(yīng)時間與反應(yīng)溫度有關(guān)，但反應(yīng)通常在約30分至5天內(nèi)完成。
在產(chǎn)物是化合物(III-1)的情形，產(chǎn)物可以不經(jīng)分離，原樣用于下一步驟。即，從化合物(I)至化合物(IV)的步驟可以連續(xù)進(jìn)行。
在由化合物(III)制備化合物(IV)的步驟中，需要根據(jù)化合物(III)，即，是化合物(III-1)或化合物(III-2)，來選擇不同的方法。
化合物(III)也可以用以下方法制備。
化合物(III-1)可以通過式(I-0)化合物 (其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子；Z代表氨基或硝基)；與丙酮酸(或其酯)CH3COCOOR3(其中R3代表氫原子或烷基)在氫氣氛和金屬催化劑存在下于溶劑中反應(yīng)得到。
此制備方法中使用的金屬催化劑無特別限制，只要它能用于催化加氫反應(yīng)。在這類催化劑中，優(yōu)選鈀/碳、Raney鎳和Raney鈷。
在此反應(yīng)中，可以加入脫水劑以促進(jìn)反應(yīng)。對脫水劑無特別限制，只要它對反應(yīng)沒有影響。例如，可以使用無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、分子篩等。在這些脫水劑中，優(yōu)選無水硫酸鎂和無水硫酸鈉。
化合物(I-0)和丙酮酸之間的反應(yīng)可以通過加入催化數(shù)量的酸和在高壓下進(jìn)行加氫反應(yīng)而更順利地進(jìn)行。所加之酸可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸。其實(shí)例包括無機(jī)酸，例如鹽酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有機(jī)酸，例如取代的羧酸化合物和取代的磺酸化合物。取代的羧酸化合物包括乙酸、三氟乙酸和富馬酸。取代的磺酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。作為要加入的無機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸和硫酸。
作為要加入的酸，可以加入上述的酸?；蛘呤?，也可以選擇丙酮酸本身(CH3COCOOH)作為當(dāng)作反應(yīng)物使用的丙酮酸衍生物，從而使丙酮酸起著反應(yīng)物和促進(jìn)反應(yīng)的酸的雙重作用。
酸可以以催化數(shù)量加入。在使用丙酮酸之外的酸的情形，其加入量可以是化合物(I-0)摩爾量的1-30％。在使用丙酮酸本身作為反應(yīng)促進(jìn)劑時，可以加入與化合物(I-0)摩爾數(shù)相等的摩爾量。但是，進(jìn)一步加入少量過剩的丙酮酸能達(dá)到促進(jìn)反應(yīng)的作用。為實(shí)現(xiàn)此催化作用，可以加入約1-5％摩爾的丙酮酸。
作為溶劑，可以無限制地使用對反應(yīng)沒有影響的任何溶劑。溶劑的實(shí)例包括醇溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇；醚類溶劑，例如乙醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；二甲基亞砜、乙腈、丙酮、乙酸酯、水等。也可以使用這些溶劑的混合物。
在這些溶劑之中，優(yōu)選的是醇類溶劑，更優(yōu)選甲醇、乙醇和異丙醇。
反應(yīng)溫度根據(jù)所用的溶劑而變，但通常是從-78℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選從室溫至溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時間為1-24小時。通常，反應(yīng)在1-16小時內(nèi)完成。
此方法在氫氣氛下進(jìn)行。氫氣壓力通常為0.1-10MPa，優(yōu)選0.1-5MPa。
在使用硝基苯衍生物(Z＝NO2)進(jìn)行此反應(yīng)的情形，首先將硝基還原成氨基(苯胺衍生物)。然后此氨基與丙酮酸內(nèi)的羰基反應(yīng)，得到亞胺化合物。 接著，將此亞胺化合物中的亞胺基氫化成氨基。(這里只展示了亞胺化合物的一種幾何異構(gòu)體)因此，不用說，具有還原的硝基的苯胺化合物可作為此反應(yīng)的起始物使用。得到的亞胺化合物或是幾何異構(gòu)體之一，或是幾種異構(gòu)體的混合物。每種情形均可用于不對稱還原。
利用在還原條件下使丙酮酸化合物與化合物(I-0)反應(yīng)的方法，通常得到的化合物(III-1)是外消旋物。為了得到旋光性化合物(III-1-a)，要將化合物(I-0)與丙酮酸化合物反應(yīng)形成的亞胺化合物在不對稱還原條件下還原。
亞胺的不對稱還原反應(yīng)可以使用以下反應(yīng)條件進(jìn)行(1)下述文獻(xiàn)中報道的使用硼和鋁化合物的還原反應(yīng)K.Yamada，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.(英國化學(xué)會志，Perkin通報)1，265(1983)；S.Ituno.Bull.Chem.Soc.Jpn.(日本化學(xué)學(xué)會通報)，60，395(1987)；S.Ituno，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1859(1990)； B.T.Cho，Tetrahedron Asymmetry(四面體不對稱)，3，1583(1992)；T.Sakai，Synlett.，753(1995)；M.Shimizu，Tetrahedron Lett.(四面體快報)，36，8607(1995)；C.Bolm，Synlett.，655(1994)；J.M.Brunel，Synlett.(合成快報)，177(1996)；R.O.Hutchins，J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)，52，704(1987)，等；(2)以下文獻(xiàn)中報道的氫化硅烷化反應(yīng)N.Langlois，TetrahedronLett.，4865(1973)；H.B.Kagan，J.Organomet.Chem.(有機(jī)金屬化學(xué)雜志)，90，353(1975)；X.Verdaguer，J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會志)，118，6784(1996)，等；(3)以下文獻(xiàn)中報道的催化加氫反應(yīng)(Rh催化劑A.Levi，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(英國化學(xué)會志，化學(xué)通訊)，6(1975)；S.Vastag，J.Mol.Catal.(分子催化雜志)，22，283(1984)；G.-K.Kang，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1466(1988)；W.R.Cullen，J.Mol.Catal.，62，243(1990)；A.G.Becalski，Inorg.Chem.(無機(jī)化學(xué)雜志)，30，5002(1991)；J.Bakos，J.Organomet.Chem.，279，23(1985)；J.Bakos，J.Organomet.Chem.，370，263(1989)；J.Bakos，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1684(1991)；C.Lensink，Tetrahedron Asymmetry，3，235(1992)；C.Lensink，Tetrahedron Asymmetry，4，215(1993)；J.M.Buriak，Organometallics(有機(jī)金屬化合物)，15，3161(1996)；M.J.Murk，J.Am.Chem.Soc.，114，6266(1992)；M.J.Burk，Tetrahedron(四面體)，50，4399(1994)；Ir catalystF.Spindler，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.(應(yīng)用化學(xué)國際英文版)，29，558(1990)；A.Togni.，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，35，1475(1996)；T.Morimoto，Chem.Pharm.Bull.(化學(xué)與藥學(xué)通報)，42，1951(1994)；T.Morimoto，Tetrahedron Asymmetry，6，2661(1995)；T.Morimoro，Synlett.，748(1995)；K.Tani，Chem.Lett.(化學(xué)快報)，955(1995)；K.Satoh，Tetrahedron Asymmetry，9，2657(1998)；Y.NgC.Chan，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，869(1990)；Y.Ng C.Chan，J.Am.Chem.Soc.，112，9400(1990)；R.Sablong，Tetrahedron.Lett.，37，4937(1996)；Ti catalystC.A.Willoughby，J.Am.Chem.Soc.，114，7562(1992)；C.A.Willoughby，J.Org.Chem.，58，7627(1993)；C.A.Willoughby，J.Am.Chem.Soc.，116，8952(1994)；C.A.Willoughby，J.Am.Chem.Soc.，116，11703(1994)；Ru催化劑C.Botteghi，Chimia(化學(xué))，29，256(1975)；W.Oppolzer，Tetrahedron Lett.，31，4117(1990)；D.E.Fogg，Inorg.Chim.Acta.(有機(jī)化學(xué)學(xué)報)，222，85(1984)；和(4)以下文獻(xiàn)中報道的氫轉(zhuǎn)移還原反應(yīng)S.Hashiguchi，J.Am.Chem.，Soc.，117，7562(1995)；A.Fujii，J.Am.Chem.Soc.，118，2521(1996)；N.Uematsu，J.Am.Chem.Soc.，118，4916(1996)，等。
在旋光性化合物(III-1-a)中，下述的羧酸化合物(見以下結(jié)構(gòu)式) 可以通過用能夠使酯不對稱水解的酶或一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞處理相應(yīng)化合物的酯化合物來得到。
為實(shí)現(xiàn)酯的不對稱水解，將化合物(III-1)的酯化合物(外消旋物)懸浮在適當(dāng)?shù)木彌_液中，然后加入能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞，隨即攪拌?？捎糜诖朔磻?yīng)中的酶等沒有特別的限制，只要它能將酯不對稱水解。酶的實(shí)例包括市售的源自微生物、動物和植物的酶制劑。例如，可以使用各種脂酶、蛋白酶或胰凝乳蛋白酶。作為微生物，可以使用屬于芽胞桿菌屬、微球菌屬和放線菌屬的細(xì)菌；屬于曲霉、根霉、奈尼茲皮真菌和青霉屬的真菌；以及屬于假絲酵母屬、酵母菌屬和接合子囊酵母屬的酵母。
通過上述的酶、微生物細(xì)胞等的處理，化合物(III-1)的異構(gòu)體(對映體)之一的酯部分被水解成羧酸。進(jìn)一步將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成羧酸鹽，從而溶解在處理液中。此時，用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、氯仿、二異丙基醚(IPE)或甲基叔丁基醚萃取該處理液。這樣，可以分離和收集作為化合物(III-1-b)的無用異構(gòu)體(對映體)的酯化合物(見以下結(jié)構(gòu)式) 在萃取化合物(III-1-b)之前，優(yōu)選將酶、微生物細(xì)胞等除掉，例如用過濾法。在萃取化合物(III-1-b)之后，將處理液酸化，然后用有機(jī)溶劑如二異丙基醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取。這樣可以得到化合物的羧酸化合物(III-1-a)，它是一種游離酸化合物。
用酶、微生物細(xì)胞等的處理通常可在5-60℃、優(yōu)選20-40℃進(jìn)行。
此處理液的pH值可以是4-9，優(yōu)選6-8。
用酶、微生物細(xì)胞等處理可進(jìn)行從4小時到7天，優(yōu)選從8小時到50小時。
處理液中化合物(III-1)的濃度通常為0.1-20％重量，優(yōu)選為0.5-5％重量。
酶或微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞的數(shù)量并無特別限制。一般，按干重量的優(yōu)選用量為化合物(III-1)重量的0.05-0.5倍。
利用對于化合物(III-1-a)的酯裂解和轉(zhuǎn)化成羧基具有反向不對稱識別能力的酶或微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞，也可以得到化合物(III-1-b)的羧酸化合物。
外消旋化合物(III-1)的羧酸化合物可以通過與旋光性有機(jī)堿形成非對映異構(gòu)的鹽并將其結(jié)晶，分離各異構(gòu)體(對映體)后得到。將這樣得到的鹽用適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)一步重結(jié)晶，可以得到具有更高的立體異構(gòu)純度的鹽。 將這樣形成的非對映異構(gòu)的鹽用酸處理，可以分離化合物(III-1-a)與化合物(III-1-b)的羧酸化合物。
這里使用的術(shù)語“含單一的(旋光)異構(gòu)體”不僅指其中完全不含其它(旋光)異構(gòu)體的情形，而且也包括其中的其它異構(gòu)體的含量對物理常數(shù)沒有影響的情形。
這里使用的“立體異構(gòu)上純的鹽”一詞具有以下含義。如果構(gòu)成鹽的酸和堿具有立體異構(gòu)體，即，由只含單一立體異構(gòu)體的酸與同樣只含單一立體異構(gòu)體的堿所形成的鹽被稱作立體異構(gòu)上純的鹽。即，它意味著鹽的組成酸及堿均由單一立體異構(gòu)物組成。這里所用的術(shù)語“含單一異構(gòu)體”可以認(rèn)為是基本上不含其它異構(gòu)體的一種狀態(tài)。
可以用來形成這類鹽的旋光活性的有機(jī)堿的實(shí)例包括下式表示的在1-位上芳基取代的旋光活性乙胺衍生物(1-芳基乙胺衍生物) (其中Aryl代表任選帶有鹵原子、硝基、氰基、氨甲?；?-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基的芳基；R8、R9和R10各自獨(dú)立地代表(1)苯基，可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲?；蚯杌?；
(2)芐基，可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；(3)1-6個碳原子的烷基；或(4)氫原子。
芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。這些芳基的芳香環(huán)可以有一或多個取代基，例如鹵原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6個碳原子的烷基和1-6個碳原子的烷氧基，或者有一或多種這些取代基。
作為這些旋光性堿的實(shí)例，可以提到1-苯基乙胺、1-(對甲苯基)乙胺和1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺。
在這些堿中，能有利地與式(III-1-a)羧酸化合物結(jié)合成鹽的旋光性堿的實(shí)例包括(R)-(+)-1-苯基乙胺、(R)-(+)-1-(對甲苯基)乙胺和(S)-(+)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺。
能有利地與式(III-1-b)的羧酸化合物結(jié)合成鹽的旋光性堿的實(shí)例包括(S)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(+)-1-(對甲苯基)乙胺和(R)-(+)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺。
另一方面，1-芳基乙胺衍生物的芳香環(huán)不限于烴基芳香環(huán)，而且還包括含有硫、氮、氧原子等的芳香雜環(huán)。其實(shí)施例包括噻吩、苯并噻吩、吡啶、喹啉、異喹啉、呋喃、苯并呋喃等。
旋光性堿通?？梢砸缘扔诨蛏儆隰人峄衔锬枖?shù)的數(shù)量使用。
作為結(jié)晶或重結(jié)晶目標(biāo)鹽的溶劑，可以使用各種溶劑?？梢允褂玫娜軇?shí)例包括脂族或芳族烴類溶劑，例如正己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷；酰胺類溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及鹵代烴溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷(EDC)。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等?？梢允褂眠@些溶劑中的一種或幾類溶劑的混合物。
溶劑的用量可以是1-100倍重量，優(yōu)選約2-50倍重量。
雖然用于所要鹽的結(jié)晶或重結(jié)晶的溫度并不固定，但可以選擇通常所用的溫度條件。更具體地說，可以在從冰冷卻到所用溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)時間常為1-24小時。
羧酸鹽可以用酸處理，轉(zhuǎn)化成游離的羧酸。即，將羧酸鹽用無機(jī)酸(如鹽酸或硫酸)處理后分離，例如用有機(jī)溶劑萃取。
因?yàn)樵谥苽渥蠓承侵惺褂玫漠悩?gòu)體(對映物)是化合物(III-1-a)，所以另一化合物(III-1-b)本身無應(yīng)用價值。此化合物(III-1-b)的酯化合物可以通過在堿存在下處理實(shí)現(xiàn)外消旋。因此，無用的異構(gòu)體可以用這種方法轉(zhuǎn)化成有用的異構(gòu)體。
作為能用于異構(gòu)化反應(yīng)的溶劑，可以提到各種溶劑。其實(shí)例包括脂肪烴或芳烴溶劑，例如正己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷；酰胺類溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及鹵化的烴類溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等?？梢允褂眠@些溶劑的任何一種或幾種溶劑的混合物。
在這些溶劑中，優(yōu)選芳烴，例如甲苯，以及酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
雖然反應(yīng)溫度隨所用的溶劑而變，但通常是從-78℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選從室溫至溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時間為1-24小時，優(yōu)選1-16小時。
堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿。例如，可以利用堿金屬和堿土金屬(如鈉、鉀、鋰、鎂和鈣)的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和醇鹽；金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀和氫化鋰；烷基鋰試劑，如正丁基鋰、甲基鋰和二異丙基氨基化鋰；叔胺，如三乙胺和N，N-二異丙基乙胺；含氮雜環(huán)化合物，如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和N-甲基嗎啉；N，N-二烷基苯胺，如二甲基苯胺和二乙基苯胺；等。
在這些堿中，優(yōu)選使用含氮雜環(huán)化合物，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鉀；或者堿金屬或堿土金屬醇鹽，例如叔丁醇鉀(t-BuOK)。
堿的用量可以是化合物(III-1-b)的酯化合物摩爾數(shù)的0.1-15倍，優(yōu)選1-5倍。
為促進(jìn)反應(yīng)，反應(yīng)可以在季銨鹽(如溴化四丁銨或氯化芐基三乙銨)、堿金屬或堿土金屬碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)、冠醚等存在下進(jìn)行。
化合物(III-1-b)可以通過用堿處理后再水解進(jìn)行外消旋化，轉(zhuǎn)化成化合物(II-1)的羧酸化合物。
作為溶劑，可以使用各式各樣的溶劑，例如，脂肪烴或芳烴溶劑，如正己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷；酰胺類溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及鹵代烴類溶劑，如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，還可使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用這些溶劑中的一種或幾種溶劑的混合物。
在這些溶劑中，優(yōu)選芳烴溶劑，例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
雖然反應(yīng)溫度隨所用的溶劑而變，但它常處在從-78℃至溶劑沸點(diǎn)之間，優(yōu)選從室溫至溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時間為1-24小時。通常，反應(yīng)在1-16小時內(nèi)完成。
堿可以是無機(jī)堿或有機(jī)堿。例如，可以使用堿金屬和堿土金屬(如鈉、鉀、鋰、鎂和鈣)的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和醇鹽；金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀和氫化鋰；烷基鋰試劑，如正丁基鋰、甲基鋰和二異丙基氨基化鋰；叔胺，如三乙胺和N，N-二異丙基乙胺；含氮雜環(huán)化合物，如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和N-甲基嗎啉；N，N-二烷基苯胺，如二甲基苯胺和二乙基苯胺；等。
在這些堿中，優(yōu)選使用堿金屬醇鹽，如叔丁醇鉀，或者堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鉀。
堿的用量可以是化合物(III-1-b)的酯化合物摩爾數(shù)的0.1-15倍，優(yōu)選1-5倍。
為促進(jìn)反應(yīng)，反應(yīng)可以在季銨鹽(如溴化四丁銨或氯化芐基三乙胺)、堿金屬或堿土金屬碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)、冠醚等存在下進(jìn)行。
酯是用酸或堿水解。在酸性水解時，使用例如鹽酸或硫酸。在堿性水解時，使用一種堿，例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)或堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)。堿通常以水溶液形式使用。
通過用酶、微生物的液體培養(yǎng)基、微生物細(xì)胞或加工過的微生物細(xì)胞進(jìn)行水解，或在酸性或堿性條件下水解所得到的化合物(III-a)中的羧酸化合物，可以按照常規(guī)的方式轉(zhuǎn)化成酯化合物。即，它可以在酸催化劑存在下與式R7-OH的醇反應(yīng)。
可用的醇的實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇。通過使用這樣一種醇，發(fā)生形成與該醇相應(yīng)的酯的酯化反應(yīng)。雖然反應(yīng)溫度隨所用的醇而變，但通常是從-78℃至該醇的沸點(diǎn)，優(yōu)選從室溫至醇的沸點(diǎn)?？捎玫乃岬膶?shí)例包括鹽酸、硫酸和磷酸。作為另一種酯化方法，也可以采用制備酰氯后用醇處理的酯化方式。
通過將酯不對稱水解或在酸或堿存在水解得到的化合物(III-a)中的羧酸化合物，可以利用與各種胺形成鹽來純化。作為可用于此純化過程中的胺，優(yōu)選選擇高親脂性胺，其實(shí)例包括環(huán)形烷基胺，如環(huán)己胺，和芳烷基胺，如芐胺和苯乙胺。在這些胺中，優(yōu)選環(huán)己胺和芐胺，更優(yōu)選環(huán)己胺。這些胺的鹽可以按常規(guī)方式重結(jié)晶純化。作為純化條件，可以適當(dāng)使用上述的旋光拆解條件。這樣得到的化合物(III-1)中的羧酸化合物的胺鹽可以通過用酸處理轉(zhuǎn)化成游離化合物。隨后，可以用上述方法將其酯化。也可以使用按羧酸鹽的摩爾數(shù)計過量的酸進(jìn)行酯化，免去得到游離化合物的步驟。由化合物(III-1)至化合物(IV)的步驟化合物(IV)可以通過化合物(III-1)還原得到。這一反應(yīng)可以通過在溶劑中于還原劑存在下處理化合物(III-1)來進(jìn)行。作為此還原反應(yīng)中使用的化合物(III-1)，特別優(yōu)選其中COOR3部分是酯的化合物。
還原劑的實(shí)例包括硼氫化物還原劑，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈣、硼氫化鋅、硼氫化鎂和氰基硼氫化鈉氰化物；以及氫化鋁還原劑，例如氫化鋁鋰。作為還原劑，優(yōu)選硼氫化物還原劑，特別優(yōu)選硼氫化鈉。
還原劑的用量可以是化合物(III-1)摩爾數(shù)的1.1-2.5倍，優(yōu)選1.1-1.5倍。
適用的溶劑沒有特別的限制，只要它對反應(yīng)沒有影響。其實(shí)例包括醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；醚類溶劑，例如乙醚和四氫呋喃等。作為溶劑，優(yōu)選用醇類溶劑，更優(yōu)選異丙醇。在使用異丙醇的情形，通過加入數(shù)量為化合物(III-1)摩爾數(shù)的0.5-5倍、優(yōu)選0.5-2倍的甲醇，可以促進(jìn)反應(yīng)。
反應(yīng)溫度可以是對反應(yīng)無不良影響的某個溫度。優(yōu)選從0至60℃，更優(yōu)選從室溫至50℃。反應(yīng)時間可以是從1小時至20小時。
根據(jù)本發(fā)明人對這一還原反應(yīng)的考察，發(fā)現(xiàn)在式(III-1)化合物中的旋光性化合物進(jìn)行還原反應(yīng)的情形，最好是選擇非醇類溶劑(非質(zhì)子溶劑)作為溶劑和使用金屬氫化物作為反應(yīng)的還原劑。即，已經(jīng)清楚，如果本發(fā)明方法中還原旋光性化合物的反應(yīng)是在質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，則立體結(jié)構(gòu)會部分地倒轉(zhuǎn)，從而使光學(xué)純度降低。
作為金屬氫化物，可以使用金屬硼氫化物或金屬鋁氫化物。其具體實(shí)例包括金屬硼氫化物，如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈣、硼氫化鉀、硼氫化鋅、硼氫化鎂和氰基硼氫化鈉氰化物；金屬鋁氫化物，如氫化鋁鋰。在這些化合物中，優(yōu)選金屬硼氫化物，特別優(yōu)選硼氫化鈉。
還原劑的用量可以是化合物(III-1-a)或(III-1-b)摩爾數(shù)的1-5倍，優(yōu)選約1.1-2倍。
在這一步驟中，特別優(yōu)選使用非質(zhì)子溶劑?？捎玫姆琴|(zhì)子溶劑的實(shí)例包括直鏈和支鏈的脂族烴類溶劑，例如正己烷、正戊烷、環(huán)己烷和環(huán)戊烷；芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷；以及鹵代烴類溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，也可以使用乙酸酯類等?？梢允褂眠@些溶劑中的一種或幾種溶劑的混合物。
在這些溶劑中，優(yōu)選脂族烴類溶劑(例如正己烷和環(huán)己烷)、醚類溶劑(例如二異丙基醚和甲基叔丁基醚)和芳烴溶劑(例如甲苯)。
作為加入的醇，優(yōu)選伯醇，特別優(yōu)選甲醇。醇的用量可以是化合物(III-1-a)或(III-1-b)的3-20倍，優(yōu)選約4-15倍。
雖然反應(yīng)溫度隨所用的溶劑而變，但通常為-78℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選從10℃至溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時間為1-24小時。通常，反應(yīng)在約2-16小時內(nèi)完成。
為了在這一步驟內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)而又不使旋光化合物異構(gòu)化，優(yōu)選將化合物(III-1-a)或(III-1-b)及還原劑加到質(zhì)子溶劑中，然后向其中加醇(在攪拌下)。由化合物(III-2)至化合物(IV)的步驟化合物(IV)可以通過化合物(III-2)去保護(hù)得到。
雖然去保護(hù)步驟隨作為羥基保護(hù)基團(tuán)使用的R4的種類而變，但可以用本領(lǐng)域通常用于該類R4的適當(dāng)方法進(jìn)行。在R4是芳烷基(芳甲基)或芳烷氧基羰基的情形，可以利用催化加氫反應(yīng)。在R4是?；那樾?，可以利用酸或堿進(jìn)行水解反應(yīng)。在R4是烷氧羰基或醚的情形，可以利用加酸分解的反應(yīng)或在乙酸中用鋅處理等。由化合物(IV)至化合物(V)的步驟在此步驟中，化合物(V)可以通過向化合物(IV)加入下式表示的亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物 (其中R5和R6各自獨(dú)立地代表烷基，Y代表烷氧基、鹵原子或二烷基氨基)，并隨后加熱得到；或者將化合物(IV)用亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物在溶劑中于堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下處理得到。(1)向化合物(IV)中加亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的方法該亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩爾數(shù)的1-3倍，優(yōu)選1.05-1.2倍。
反應(yīng)可以不用溶劑或在溶劑中進(jìn)行。作為溶劑，可以使用對反應(yīng)無影響的任何溶劑。其實(shí)例包括芳烴溶劑，例如甲苯和二甲苯。
最好是在不用溶劑或使用芳烴溶劑(如甲苯或二甲苯)的情況下進(jìn)行反應(yīng)。
對于反應(yīng)溫度無特別限制，只要不超過溶劑的沸點(diǎn)。優(yōu)選從100℃至溶劑的沸點(diǎn)。雖然反應(yīng)時間隨反應(yīng)溫度而變，但通常在1小時至1天內(nèi)完成。(2)在溶劑中于堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下處理化合物(IV)和亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的方法亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩爾數(shù)的1-3倍，優(yōu)選1.05-2倍。
對于溶劑沒有特別的限制，只要它對于反應(yīng)無不良影響。溶劑的實(shí)例包括脂族烴類溶劑，例如正己烷和正戊烷；芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類溶劑，例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷；酮類溶劑，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及鹵代烴類，如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。在這些溶劑中，優(yōu)選芳烴溶劑、酰胺溶劑、酮類溶劑和鹵化溶劑，更優(yōu)選的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮和二氯甲烷。其中，更為優(yōu)選的是酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
堿可以是無機(jī)堿或有機(jī)堿。無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，例如氯化鈉和氫化鋰；堿土金屬氫化物，例如氫化鈣；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氫氧化鉀；以及堿金屬或堿土金屬鹵化物，例如氟化鉀、氯化銫和碘化鉀。
有機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有1-4個碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任選地帶有1-4個碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的雜環(huán)化合物，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
在這些堿中，優(yōu)選使用堿金屬醇鹽、含氮的雜環(huán)化合物和堿金屬或堿土金屬氫氧化合物。更優(yōu)選的是叔丁醇鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和堿金屬氫氧化物，尤其是氫氧化鉀。堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鉀，很適合使用，因?yàn)樵谶@種情況下不發(fā)生異構(gòu)化作用。
堿的用量可以是化合物(IV)的酯化合物摩爾數(shù)的1-15倍，優(yōu)選1-3倍。
在此反應(yīng)中，通過加入添加劑可以提高產(chǎn)率。添加劑的實(shí)例包括相轉(zhuǎn)移催化劑和分子篩。
相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括季銨鹽，例如氯化四(正己基)銨、氯化三甲基芐基銨、氯化三乙基芐基銨、氯化三甲基苯基銨和硫酸氫化四丁銨；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。
作為添加劑，優(yōu)選相轉(zhuǎn)移催化劑。其中更優(yōu)選親脂性的季銨鹽。
在這些相轉(zhuǎn)移催化劑中，優(yōu)選的是季銨鹽，例如氯化四(正己)銨、氯化三甲基芐基銨、氯化三乙基芐基銨、氯化三甲基苯基銨和硫酸氫化四丁銨。
相轉(zhuǎn)移催化劑的用量可以是化合物(II)摩爾數(shù)的1-100％，更優(yōu)選約3-30％。
反應(yīng)溫度隨所用的溶劑而變，但通常是從-78℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選從室溫至60℃，更優(yōu)選為室溫左右。
反應(yīng)時間為1-24小時。通常，反應(yīng)在約1-12小時內(nèi)完成。
所得到的產(chǎn)物化合物(V)，可以不經(jīng)分離原樣用于下一步驟。即，由化合物(IV)至化合物(VI)的步驟可以連續(xù)進(jìn)行。由化合物(V)至化合物(VI)的步驟式(VI)化合物可以通過式(V)化合物的分子內(nèi)成環(huán)得到。這一步驟可以通過在溶劑中于堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行處理來完成。
堿可以是無機(jī)堿或有機(jī)堿。無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；堿土金屬氫化物，如氫化鈣；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；以及堿金屬和堿土金屬鹵化物，如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。
有機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有1-4個碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任選地帶有1-4個碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的雜環(huán)化合物，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
作為堿，優(yōu)選使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物或烷基金屬醇鹽。更優(yōu)選氫氧化鉀和叔丁醇鉀，最優(yōu)選的是氫氧化鉀。
堿的用量可以是化合物(V)的酯化合物摩爾數(shù)的0.1-15倍，優(yōu)選1-3倍。
如果有相轉(zhuǎn)移催化劑存在，可以促進(jìn)此步驟的反應(yīng)。
相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括季銨鹽，例如氯化四(正己基)銨、氯化三甲基芐基銨、氯化三乙基芐基銨、氯化三甲基苯基銨和硫酸氫化四丁銨；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。
在這些相轉(zhuǎn)移催化劑中，優(yōu)選季銨鹽，例如氯化四(正己)銨、氯化三甲基芐基銨、氯化三乙基芐基銨、氯化三甲基苯基銨和硫酸氫化四丁銨。
相轉(zhuǎn)移催化劑的用量可以是化合物(IV)的摩爾數(shù)的1-100％，更優(yōu)選為約3-30％。
對于溶劑沒有特別的限制，只要它對反應(yīng)無不良影響。溶劑的實(shí)例包括，脂烴溶劑，例如正己烷和正戊烷；芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；醚類溶劑，例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷；酮類溶劑，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇類溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等?？梢允褂眠@些溶劑中的一種或幾種溶劑的混合物。
作為溶劑，優(yōu)選使用芳烴溶劑、酰胺溶劑、酮類溶劑和鹵代烴溶劑，更優(yōu)選的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮和二氯甲烷。其中，更為優(yōu)選的是酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
反應(yīng)溫度隨所用的溶劑而變，但通常為-78℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選40-80℃，更優(yōu)選60℃左右。
反應(yīng)時間為1-24小時。通常反應(yīng)在約1-16小時內(nèi)完成。由化合物(IV)至(VI)的連續(xù)步驟通過將化合物(IV)與亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物混合并在堿存在下處理，可以立即得到化合物(VI)。即，利用這種方法，可以無需分離化合物(V)，由化合物(IV)立即合成出化合物(VI)。在這兩個步驟中，反應(yīng)都可以利用相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行。通過在室溫下進(jìn)行得到化合物(V)的步驟和在加熱至約60℃下進(jìn)行化合物(V)的環(huán)化步驟，各步驟的產(chǎn)物均可以高產(chǎn)率和高純度得到。
亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩爾數(shù)的1-4倍，優(yōu)選為1.5-3倍。
對于溶劑無特別限制，只要它對反應(yīng)無不良影響。溶劑的實(shí)例包括芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類溶劑，如乙醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷；酮類溶劑，如丙酮和甲乙酮；酰胺溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；鹵化烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇類溶劑，例如甲醇、乙醇和異丙醇。
作為溶劑，優(yōu)選使用芳烴溶劑、酰胺溶劑、酮類溶劑和鹵代烴溶劑，更優(yōu)選的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮和二氯甲烷。
堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿。無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；堿土金屬氫化物，如氫化鈣；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；以及堿金屬和堿土金屬鹵化物，如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。
有機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有1-4個碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任選地帶有1-4個碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的雜環(huán)化合物，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
在這些堿中，優(yōu)選使用烷基金屬醇鹽、含氮雜環(huán)化合物以及堿金屬或堿土金屬氫氧化物。更優(yōu)選的是叔丁醇鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選氫氧化鉀。
堿的用量可以是化合物(IV)的酯化合物摩爾數(shù)的2-6倍，優(yōu)選2-4倍。
在此反應(yīng)中，通過加入添加劑可使產(chǎn)率提高。添加劑的實(shí)例包括相轉(zhuǎn)移催化劑和分子篩。
相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括季銨鹽，例如氯化四(正己基)銨、氯化三甲基芐基銨、氯化三乙基芐基銨、氯化三甲基苯基銨和硫酸氫化四丁銨；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。
作為添加劑，優(yōu)選的是相轉(zhuǎn)移催化劑。其中，更優(yōu)選的是親脂性季銨鹽。
相轉(zhuǎn)移催化劑的用量可以是化合物(IV)摩爾數(shù)的1-100％，更優(yōu)選為約5-30％。
對于反應(yīng)溫度無特別限制，只要它不超過溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選為室溫至60℃。
反應(yīng)時間隨反應(yīng)溫度而變，可以為1小時至3天。
在兩個步驟連續(xù)進(jìn)行的情形，在堿(氫氧化鉀等，為化合物(IV)摩爾數(shù)的1.5倍)存在下加入相轉(zhuǎn)移催化劑，將混合物在室溫下攪拌約1小時。隨后將該液體反應(yīng)混合物加熱至60℃，加入與上述相同數(shù)量的堿。攪拌約5小時后，可以得到所要的化合物。也就是說，化合物(V)一旦在室溫下攪拌形成，隨即加堿并將反應(yīng)溫度升高。這樣，直至環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)過程可以立即完成。由化合物(IV)至化合物(VII)的步驟化合物(VII)可以通過在堿存在下處理化合物(IV)以進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化來得到。
這里所用的堿可以是無機(jī)堿或有機(jī)堿。無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；堿土金屬氫化物，如氫化鈣；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；以及堿金屬和堿土金屬鹵化物，如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。
有機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鎂、乙醇鈉、乙醇鋰、乙醇鎂、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；烷基鋰，如正丁基鋰、甲基鋰和二異丙基氨基化鋰；三烷基胺，如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有1-4個碳原子的烷基的苯胺衍生物，如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任選地被1-4個碳原子的烷基取代的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的雜環(huán)化合物，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
在這些堿中，優(yōu)選使用堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、烷基金屬醇鹽和金屬氫化物。更具體地說，尤其優(yōu)選使用碳酸鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉(t-BuONa)和氫化鈉。
堿的用量可以是化合物(IV)的酯化合物的1-15倍，優(yōu)選1-3倍。
在使用堿金屬或堿金屬碳酸鹽或堿金屬氫氧化物的情形，優(yōu)選使用添加劑。添加劑的實(shí)例包括相轉(zhuǎn)移催化劑和分子篩。相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括季銨鹽，如氯化四(正己基)銨、碘化四(正己基)銨、溴化四丁銨和氯化芐基三乙基銨。也可以在堿金屬或堿土金屬碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)和冠醚(如18-冠-6，15-冠-5)存在下實(shí)施本發(fā)明。
作為添加劑，優(yōu)選相轉(zhuǎn)移催化劑。其中，更優(yōu)選親脂性季銨鹽。
添加劑的用量可以是化合物(IV)的摩爾數(shù)的1-100％，優(yōu)選5-30％。
對于溶劑無特別限制，只要它對反應(yīng)無不良影響。溶劑的實(shí)例包括芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；脂烴溶劑，例如正己烷、正戊烷和環(huán)己烷；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氫呋喃和1，4-二噁烷；酮類溶劑，如丙酮和甲乙酮；酰胺溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；鹵代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇類溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇。
作為溶劑，優(yōu)選用酰胺溶劑，更優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
對于反應(yīng)溫度沒有特別限制，但一般是從-78℃至溶劑的沸點(diǎn)。優(yōu)選從室溫至溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時間要隨反應(yīng)溫度而變，但可以是從15分到12小時。
這樣得到的化合物(VII)可以通過與下式化合物形成鹽來純化R11-SO3H[其中R11代表苯基(它可以有選自以下一種或多種基團(tuán)的一個或多個取代基鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基和氰基)、樟腦基(它可以有選自以下一種或多種基團(tuán)的一個或多個取代基鹵原子、硝基、氨甲?；?、氰基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基和1-6個碳原子的烷氧基)、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的鹵代烷基]。
因?yàn)榛衔?VII)的一種旋光異構(gòu)體是油性物質(zhì)，所以利用如上所述地形成鹽的純化方法可以提高最終產(chǎn)物左氟沙星的純度。
在這些磺酸中，優(yōu)選的是甲磺酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸。
用于形成鹽的溶劑的實(shí)例包括烴類溶劑，例如正己烷和正戊烷；芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1，2-二甲基乙烷和1，4-二噁烷；酰胺溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及鹵代烴溶劑，如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，還可使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等?？梢允褂眠@些溶劑中的一種或幾種溶劑的混合物。
在這些溶劑中，優(yōu)選的是芳烴溶劑(例如甲苯)、乙酸酯和丙酮。
溶劑的用量一般可以是約1-100倍重量，優(yōu)選約2-50倍重量。
雖然目標(biāo)鹽的結(jié)晶溫度不是恒定的，但是可以采用本領(lǐng)域通常使用的溫度條件。更具體地說，可以在從冰冷卻到所用溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。鹽可以按下述方法形成。在完成得到化合物(VII)的環(huán)化反應(yīng)之后，將溶劑換成在成鹽中要使用的另一溶劑，然后加入磺酸。不用說，環(huán)化反應(yīng)后的液體反應(yīng)混合物可以按常規(guī)方式處理和分離，從而形成鹽。
這樣形成的鹽可以通過用堿處理轉(zhuǎn)化成游離化合物。例如，可以使用的堿包括堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉和氫氧化鉀)，堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀)和堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)。這些堿通常以水溶液形式使用，游離化合物可以用萃取法等方法分離。由化合物(VII)至化合物(VI)通過化合物(VII)與亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物反應(yīng)，可以得到化合物(VI)。
在此步驟中，化合物(VI)可以通過向化合物(VII)中加入亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物并加熱，或者在溶劑中于堿存在下處理化合物(VII)和亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物得到。(1)向化合物(VII)中加入亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物并隨后加熱的方法亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(VII)的摩爾數(shù)的1-3倍，優(yōu)選1.1-1.6倍。
該反應(yīng)可以在有或無溶劑下進(jìn)行。作為溶劑，可以使用對反應(yīng)無影響的任何溶劑。其實(shí)例包括芳烴溶劑，如甲苯和二甲苯。
優(yōu)選在不用溶劑或使用芳烴溶劑(如苯和甲苯)的情形下進(jìn)行反應(yīng)。
對于反應(yīng)溫度無特別限制，只要不超過溶劑的沸點(diǎn)。優(yōu)選為100-160℃。反應(yīng)時間與反應(yīng)溫度有關(guān)，但通常在1小時至1天內(nèi)完成。(2)在溶劑中于堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下處理化合物(VII)和亞甲基丙二酸二烷基酯的方法亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(VII)摩爾數(shù)的1-3倍，優(yōu)選1.05-2倍。
對于溶劑無特別限制，只要它對反應(yīng)無不良影響。溶劑的實(shí)例包括芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類溶劑，如乙醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷；酮類溶劑，如丙酮和甲乙酮；酰胺溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；鹵代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇類溶劑，如甲醇、乙醇和異丙醇。
在這些溶劑中，優(yōu)選的是芳烴溶劑、酰胺溶劑、酮類溶劑和鹵化溶劑，更優(yōu)選的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和二氯甲烷。
堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿。無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鋰；堿土金屬氫化物，如氫化鈣；堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；以及堿金屬或堿土金屬鹵化物，如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。
有機(jī)堿的實(shí)例包括三烷基胺，如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有1-4個碳原子的烷基的苯胺衍生物，如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任選帶有1-4個碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的雜環(huán)化合物，如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
作為堿，優(yōu)選堿金屬醇鹽，更優(yōu)選的是叔丁醇鉀。
堿的用量可以是化合物(VII)的酯化合物摩爾數(shù)的1-3倍，優(yōu)選1-2倍。
雖然反應(yīng)時間隨反應(yīng)溫度而變，但通常是在1小時至1天內(nèi)完成。
通過進(jìn)行上述方法，可以由化合物(I)制得化合物(VI)。除了這些方法之外，預(yù)期還可使用以下步驟。 這樣得到的化合物(VI-a)可以利用已知方法轉(zhuǎn)化成左氟沙星?，F(xiàn)在簡要說明此方法。即，將化合物(VI-a)與多磷酸或其酯一起加熱發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，得到三環(huán)羧酸酯化合物。接著，將此羧酸酯在堿性或酸性條件下水解，得到三環(huán)羧酸化合物。再使此三環(huán)羧酸化合物與4-甲基哌嗪在堿存在下反應(yīng)，從而可以得到左氟沙星。堿可以使用無機(jī)堿或有機(jī)堿。無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽。有機(jī)酸的實(shí)例包括三烷基胺和含氮雜環(huán)化合物。更具體地說，三乙胺、三丁胺、乙基二異丙基胺等，或者4-甲基嗎啉、二甲基氨基吡啶等，或者可以使用過量的4-甲基哌嗪，使它也作為堿起作用。此反應(yīng)最好是使用溶劑，二甲基亞砜可作為溶劑使用。在4-甲基哌嗪的反應(yīng)中，更有效的是不用三環(huán)羧酸化合物，而是用該羧酸的二鹵化硼螯合物。這種二鹵化硼螯合物可以通過三環(huán)羧酸化合物與三鹵化硼化合物反應(yīng)得到。使用三鹵化硼化合物與醚化合物(例如乙醚或四氫呋喃)的絡(luò)合物會很方便。作為鹵原子，優(yōu)選是氟原子。將這種醚絡(luò)合物與羧酸在各種醚溶劑中攪拌，可以得到二鹵化硼的羧酸螯合物。與4-甲基哌嗪的反應(yīng)可以在溶劑中于和上述情形相似的堿存在下進(jìn)行。二鹵化硼的羧酸螯合物可以通過將作為二鹵化硼化合物(優(yōu)選與醚的絡(luò)合物)的式(VI-a)化合物在溶劑(例如乙酸酐)中加熱得到。在與4-甲基哌嗪的反應(yīng)完成后，必需除去(水解)該螯合物。這可以通過在堿存在下于非質(zhì)子溶劑中加熱來完成，使其裂解和消除。例如，可以在三烷基胺存在下于醇中加熱。更具體地說，可以在三乙胺存在下于乙醇中加熱并攪拌。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式現(xiàn)在參照以下實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。但是應(yīng)該理解，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。實(shí)施例1(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯在冰冷卻下，將D-乳酸甲酯(8.5g)和2，6-二甲基吡啶(11.4g)溶于二氯甲烷(100ml)中。滴加無水的三氟甲磺酸(25.4g)后，將混合物加熱至室溫，攪拌30分。然后再次冷卻到0℃，向其中滴加30ml2，3，4-三氟苯胺(12.0g)的二氯甲烷溶液。將該混合物在同一溫度下攪拌17小時。向形成的溶液中加入鹽酸(0.5mol/l)，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。這樣，得到17.1g(90％)油狀的標(biāo)題化合物。用HPLC測得光學(xué)純度為97％ee。1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ1.51(d，J＝6.9Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.07-4.13(m，1H)，4.22(brs，1H)，6.22-6.31(m，1H)，6.73-6.85(m，1H)IR(nujol)3407，2994，2956，1739cm-1MS；m/z233(M+)實(shí)施例2(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將2，3，4-三氟苯胺(100mg)溶于甲苯(1ml)。加入碳酸鉀(188mg)、(2R)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氧]丙酸甲酯(193mg)和氯化四己銨(40mg)之后，將該混合物在攪拌下加熱回流15.5小時。象實(shí)施例1中一樣處理后，得到的產(chǎn)物用反相HPLC分析，使用實(shí)施例1化合物作為樣本。結(jié)果，產(chǎn)物相應(yīng)于41mg(26％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例3(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯按照實(shí)施例2的方法，用2，3，4-三氟苯胺(100mg)、碳酸鉀(188mg)、(2R)-2-[(甲磺酰)氧基]丙酸甲酯(78mg)和氯化四己銨(40mg)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到油狀的標(biāo)題化合物。以實(shí)施例1化合物作為樣本的反相HPLC的分析結(jié)果表明，產(chǎn)物相應(yīng)于38mg(24％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例4(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯按照實(shí)施例2的方法，使用2，3，4-三氟苯胺(100mg)、碳酸鉀(188mg)、(2R)-氯丙酸甲酯(92mg)和氯化四己銨(40mg)進(jìn)行縮合反應(yīng)。使用實(shí)施例1化合物作為樣本的反相HPLC的分析結(jié)果表明，產(chǎn)物相應(yīng)于56mg(36％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例52-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將2，3，4-三氟硝基苯(100g)和丙酮酸甲酯(57.6g)溶于甲醇(1000ml)中。加入5％Pd/C(20.0g)和無水硫酸鎂(90g)后，將混合物在氫氣氛下于室溫攪拌16小時。然后將液體反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土過濾，去掉Pd/C和硫酸鎂。將得到的濾液減壓濃縮，向殘余物中加入Florisil(100g，一種硅酸鎂載體)和乙醚(700ml)。攪拌2小時后，將液體反應(yīng)混合物過濾。將得到的有機(jī)層蒸發(fā)，濾出沉淀出的晶體并用己烷洗。于是得到標(biāo)題化合物(128.2g)，為淺黃色晶體。熔點(diǎn)41-43℃1H-NMR(CDCl3)δ1.51(d，J＝6.9Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.0-4.3(m，2H)，6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)IR(KBr)3357，1719，1510cm-1元素分析C10H10NO2F3，理論值(％)C，51.51； H，4.32； N，6.01實(shí)驗(yàn)值(％)C，51.65； H，4.31； N，5.99實(shí)施例62-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將2，3，4-三氟苯胺(2.94g)和丙酮酸甲酯(2.04g)溶于甲醇(30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和無水硫酸鎂(2.65g)后，將混合物在氫氣氛下于50℃攪拌16小時。經(jīng)濾除Pd/C和硫酸鎂后，將得到的濾液減壓濃縮。濾出這樣沉淀的晶體，同時用己烷洗。于是得到淺黃色晶狀標(biāo)題化合物(4.44g)。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中得到的相同。實(shí)施例72-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將2，3，4-三氟硝基苯(3.54g)和丙酮酸甲酯(2.32g)溶于乙醇(30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和無水硫酸鎂(2.65g)后，將混合物在氫氣氛下于50℃攪拌16小時。濾除Pd/C和硫酸鎂后，將得到的濾液減壓濃縮。將這樣得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到標(biāo)題化合物(4.84g)，為淺黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)，4.0-4.3(m，2H)，4.19(dd，J＝7.3，10.9Hz，3H)，6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)IR(cm-1)1737，1524，909實(shí)施例82-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將2，3，4-三氟苯胺(2.94g)和丙酮酸乙酯(2.32g)溶于甲醇(30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和無水硫酸鎂(2.65g)后，將混合物在氫氣氛下于50℃攪拌16小時。濾除Pd/C和硫酸鎂后，得到的濾液在減壓下濃縮。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到標(biāo)題化合物(4.69g)，為淺黃色油狀物。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中得到的相同。實(shí)施例92-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將2，3，4-三氟苯胺(1.01g)和丙酮酸甲酯(0.87g)溶于甲醇(8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和濃鹽酸(0.03g)后，將混合物在2.94MPa(30kgf/cm2)的氫氣壓下于40℃攪拌2小時。濾除Pd/C后，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到了淺黃色的晶狀標(biāo)題化合物(1.31g)。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中得到的相同。實(shí)施例102-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將2，3，4-三氟硝基苯(1.01g)和丙酮酸乙酯(1.15g)溶于乙醇(8ml)。加入5％Pd/C(0.11g)和濃鹽酸(0.03g)后，將混合物在氫氣壓力(2.94MPa)下于40℃攪拌3小時。濾除Pd/C后，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到了標(biāo)題化合物(1.38g)，為淺黃色油狀物。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中得到的相同。實(shí)施例112-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將2，3，4-三氟苯胺(0.83g)和丙酮酸甲酯(0.87g)溶于甲醇(8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和濃鹽酸(0.03g)后，將混合物在壓力為2.94MPa的氫氣下于40℃攪拌2小時。濾除Pd/C后，將得到的濾液減壓濃縮，得到淺黃色晶狀的標(biāo)題化合物(1.26g)。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中得到的相同。實(shí)施例122-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將2，3，4-三氟苯胺(0.83g)和丙酮酸乙酯(1.15g)溶于乙醇(8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和濃鹽酸(0.03g)后，將混合物在壓力為2.94MPa的氫氣下于40℃攪拌2小時。濾除Pd/C后，將得到的濾液減壓濃縮，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1.32g)。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中得到的相同。實(shí)施例132-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將2，3，4-三氟硝基苯(5.03g)和丙酮酸(2.75g)溶于異丙醇(IPA，40ml)中。加入10％Pd/C(0.21g)后，將混合物在大氣壓下的氫氣氛下于40℃攪拌3小時。濾除Pd/C后，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到無色晶狀的標(biāo)題化合物(6.11g)。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與另外合成的樣品相同。實(shí)施例142-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將2，3，4-三氟硝基苯(5.03g)和丙酮酸(2.75g)溶于IPA(40ml)中。加入10％Pd/C(0.21g)后，將混合物在壓力為2.94MPa的氫氣氛下于40℃攪拌3小時。濾除Pd/C后，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到無色晶狀標(biāo)題化合物(6.09g)。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與另外合成的樣品相同。實(shí)施例152-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將2，3，4-三氟硝基苯(1.01g)和丙酮酸(0.75g)溶于甲醇(8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)后，將混合物在40℃于4.9MPa(50kgf/cm2)的氫氣壓下攪拌5小時。濾除Pd/C后，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到無色晶狀的標(biāo)題化合物(1.20g)。此產(chǎn)物的各種數(shù)據(jù)與另外合成的樣品相同。實(shí)施例162-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將2，3，4-三氟苯胺(4.18g)和丙酮酸(2.75g)溶于IPA(40ml)中。加入10％Pd/C(0.21g)后，將混合物在40℃于大氣壓力的氫氣氛中攪拌3小時。濾除Pd/C后，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到標(biāo)題化合物(5.69g)，為無色晶體。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與另外合成的樣品相同。實(shí)施例17N-(1-甲氧羰基亞乙基)-2，3，4-三氟苯胺將三氟苯胺(1g)和硫酸鎂(1.36g)在室溫下于甲醇(5ml)中攪拌。向其中加入丙酮酸甲酯(1.27g)后，將混合物加熱至40℃并攪拌20小時。反應(yīng)完成后，濾除硫酸鎂。將得到的濾液減壓濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離(己烷/乙醚＝1∶3)，從而得到標(biāo)題化合物(552mg)，為甲醇化晶體。1H-NMR(CDCl3)d6.92-6.74(m，2H)，5.09(brs，1H)，3.84(s，3H)，3.24(s，3H)，1.65(s，3H)實(shí)施例18(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺)丙酸甲酯將氯-1，5-環(huán)辛二烯銥二聚體(12.8mg)和(2S，4S)-BCPM(23.6mg)在氬氣流下溶于IPA(2ml)中，在室溫下攪拌1小時。向此液體混合物中加入N-(1-甲氧羰基亞乙基)-2，3，4-三氟苯胺-甲醇晶體(50mg)在IPA(2ml)中的溶液。將此液體反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中，施加壓力為50kg/cm2的氫氣。然后將此液體反應(yīng)混合物在10℃攪拌15小時。用高效液相色譜法測得最終液體反應(yīng)混合物中含有的標(biāo)題化合物的化學(xué)產(chǎn)率和光學(xué)純度分別為70％和50％ee(S型化合物)。實(shí)施例19-22通過改變旋光活性配體，用與上述反應(yīng)同樣的方法將亞氨基化合物不對稱還原。這些實(shí)施例的結(jié)果總結(jié)在下表中。表實(shí)施旋光活添加物 反應(yīng)溫 反應(yīng)時 化學(xué)產(chǎn)不對稱產(chǎn)例 性配體 度(℃)間(h)率(％)率(ee％)19 (S)-(R)-無10 15.5 19.4 63.0JOSIPHOS20 (2S，4S)- KI/SiO220 18.5 17.1 71.7BCPM21(4R，5R)-無10 14.5 97.4 20.7MOD-DIOP22(2S，4S)- 4A分子 20 16 79.5 50.5BCPM 篩(2S，4S)-BCPM(2S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(二環(huán)己基膦基)-2-[(二苯基膦基)甲基]吡咯烷(S)-(R)-JOSIPHOS(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)三茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦(4R，5R)-MOD-DIOP(4R，5R)-4，5-二[[二(4′-甲氧基-3′，5′-二甲基苯基)膦基]甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷實(shí)施例232-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(46.64g)溶于甲醇(130ml)，在0℃下緩慢加入氫氧化鋰水溶液(3mol/l，100ml)。在室溫下攪拌3小時后，蒸發(fā)溶劑。加水后，用氯仿洗殘余物。隨后向水層中慢慢加入鹽酸(6mol/l)，直到pH值達(dá)到1。然后用二異丙基醚(IPE)萃取水層。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，隨后蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(43.7g)，為無色晶體。熔點(diǎn)114-119℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(d，J＝6.9Hz，3H)，4.11(dd，J＝6.9，10.3Hz，1H)，6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)IR(cm-1)3357，1725，1524，1195元素分析C9H8NO2F3理論值(％)C，49.32； H，3.68； N，6.39實(shí)驗(yàn)值(％)C，49.33； H，3.65； N，6.34實(shí)施例242-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯(2.47g)溶于乙醇(40ml)，在0℃下慢慢加入氫氧化鈉水溶液(3mol/l，10ml)。在室溫下攪拌3小時后，蒸發(fā)溶劑。加水后，用氯仿洗殘余物。隨后向水層中慢慢加入鹽酸(6mol/l)，直到pH值達(dá)到1。然后用二異丙基醚(IPE)萃取水層。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，隨后蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.19g)，為無色晶體。此產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例23中得到的相同。實(shí)施例25(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-苯基乙胺鹽將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶劑混合物(15ml，甲醇/IPE，1∶20)中。在室溫下慢慢加入(R)-1-苯基乙胺(333.2mg)在溶劑混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。將得到的懸浮液在室溫下再攪拌2小時，然后過濾，用IPE洗。這樣得到了無色晶體標(biāo)題化合物(802mg)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為80％ee。隨后，向得到的鹽加入氯仿，將該混合物在50℃攪拌18小時，然后將懸浮液過濾，用IPE洗，得到703mg標(biāo)題化合物，為無色晶體。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。[α]D＝5.7°(c＝0.386，甲醇)熔點(diǎn)(分解)189-197℃1H-NMR(CD3OD)δ1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.61(d，J＝6.9Hz，3H)，3.80(dd，J＝6.9，15.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.9，10.0Hz，1H)，6.3-6.5(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)元素分析C17H19NO2F3理論值(％)C，60.86； H，5.96； N，7.91實(shí)驗(yàn)值(％)C，61.01； H，5.97； N，7.85實(shí)施例26(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-三乙胺鹽將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶劑混合物(15ml，甲醇/IPE＝1∶20)中。在室溫下緩慢加入(R)-1-甲苯基乙胺(371.8mg)在溶劑混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。將得到的懸浮液在室溫下再攪拌2小時，然后過濾，用IPE洗。這樣得到無色晶狀標(biāo)題化合物(860mg)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為52％ee。隨后，向得到的鹽中加入氯仿，將混合物在50℃攪拌18小時。然后將懸浮液過濾，用IPE洗，得到591g標(biāo)題化合物，為無色晶體。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。[α]D＝-2.0°(c＝0.197，甲醇)熔點(diǎn)(分解)190-197℃1H-NMR(CD3OD)δ1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.80(dd，J＝6.9，12.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.9，12.0Hz，1H)，6.3-6.5(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.2-7.3(m，4H)元素分析C18H21NO2F3理論值(％)C，59.99； H，5.63； N，8.23實(shí)驗(yàn)值(％)C，59.96； H，5.67； N，8.16實(shí)施例27(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-苯基-2-對三乙基胺鹽將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶劑混合物(15ml，甲醇/IPE＝1∶20)中。在室溫下緩慢加入(R)-1-對甲苯基乙胺(581.8mg)在溶劑混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。得到的懸浮液在室溫下再攪拌2小時，然后過濾，用IPE洗。這樣得到1.1g無色晶體標(biāo)題化合物。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為79％ee。隨后，向得到的鹽中加入氯仿，將混合物在50℃攪拌18小時。然后將懸浮液過濾，用IPE洗，得到923mg標(biāo)題化合物，為無色晶體。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。[α]D＝-5.6°(c＝0.386，甲醇)熔點(diǎn)(分解)187-193℃1H-NMR(CD3OD)δ1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，2.26(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，3.81(dd，J＝6.9，11.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝6.6，8.3Hz)，6.3-6.5(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.00(dd，J＝7.9，21.0Hz)，7.2-7.3(m，5H)元素分析C23H23O2F3理論值(％)C，66.96； H，5.85； N，6.51實(shí)驗(yàn)值(％)C，56.85； H，5.89； N，6.44實(shí)施例28(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-苯基乙胺鹽(1.0g，99％ee)中加入IPE(20ml)和鹽酸(1mol/l)，直到pH值達(dá)到1，將形成的混合物在室溫下攪拌1小時。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到無色晶體狀標(biāo)題化合物618mg。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例23中得到的化合物相同。實(shí)施例29(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)內(nèi)酸(S)-1-三乙胺鹽(1.0g，99％ee)加入IPE(22ml)和鹽酸(1mol/l)，直到pH值達(dá)到1，將形成的混合物在室溫下攪拌1小時。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑后，得到645mg無色晶狀的標(biāo)題化合物。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例23中得到的相同。實(shí)施例30(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-苯基-2-對三乙胺鹽(1.0g，99％ee)加入IPE(25ml)和鹽酸(1mol/l)，直到pH值達(dá)到1，將形成的混合物在室溫下攪拌1小時。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到510mg無色晶狀的標(biāo)題化合物。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例23中的相同。實(shí)施例31(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g，99％ee)溶于甲醇(10ml)，在室溫下向其中加入鹽酸(5mol/l，1ml)。將此液體反應(yīng)混合物加熱回流6小時，然后蒸發(fā)溶劑。向得到的殘余物中加入氯仿(10ml)。隨后，有機(jī)層用飽和NaCl水溶液和水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到油狀的標(biāo)題化合物(1.17g)。產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中得到的相同。[α]D＝-49.9°(c＝0.119，甲醇)實(shí)施例32(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g，98％ee)溶于甲醇(10ml)，在室溫下向其中加入鹽酸(5mol/l，1ml)。將此液體反應(yīng)混合物加熱回流6小時，然后蒸發(fā)溶劑。向得到的殘余物中加入氯仿(10ml)。隨后，有機(jī)層用飽和NaCl水溶液和水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到油狀的標(biāo)題化合物(1.17g)。產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中得到的相同。實(shí)施例33(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(219mg，99％ee)溶于乙醇(2ml)，在室溫下向其中加入鹽酸(5mol/l，0.2ml)。將此液體反應(yīng)混合物加熱回流6小時，然后蒸發(fā)溶劑。向得到的殘余物中加入氯仿。隨后用飽和NaCl水溶液和水洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷，1∶4)，得到標(biāo)題化合物(246mg)，為淺黃色油狀物。產(chǎn)物的光學(xué)純度為99％ee。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜與實(shí)施例7中得到的相同。[α]D＝-57.2°(c＝0.352，甲醇)實(shí)施例34(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(219mg，99％ee)溶于乙醇(2ml)，在室溫下加入鹽酸(5mol/l，0.2ml)。將此液體反應(yīng)混合物加熱回流6小時，然后蒸發(fā)溶劑。向得到的殘余物中加入氯仿(10ml)。隨后用飽和NaCl水溶液和水洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到標(biāo)題化合物(245mg)，為淺黃色油狀物。產(chǎn)物的光學(xué)純度為98％ee。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中得到的化合物相同。實(shí)施例35(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.0g)懸浮于0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，400ml)中。加入蛋白酶(Amano Seiyaku制造，來源于芽胞桿菌屬的細(xì)菌，0.4g)，將混合物溫和地攪拌。將混合物保持在30℃再攪拌14小時。加入二氯甲烷，將液體反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾以除去變性的蛋白質(zhì)，然后分離。有機(jī)層用5％NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。隨后，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.94g)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為98％ee。另一方面，將分離得到的所有水層合并，用10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，然后用IPE萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。這樣得到標(biāo)題化合物粗品(0.96g)。此產(chǎn)品的光學(xué)純度為96％ee。再將此粗產(chǎn)物自異丙醚與己烷的溶劑混合物中重結(jié)晶。這樣得到了100％ee的標(biāo)題化合物。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例28中得到的化合物相同。實(shí)施例36(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(1.0g)懸浮于0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，200ml)中。加入α-胰凝乳蛋白酶(Sigma產(chǎn)品，0.2g)后，將混合物溫和地攪拌。在保持30℃下將混合物再攪拌16小時。加入二氯甲烷后，將液體反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾以除去變性的蛋白質(zhì)，然后分離。有機(jī)層用5％NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。接著，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.43g)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為98％。另一方面，將分離得到的所有水層合并，用10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，隨后用IPE萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。這樣，得到了標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(0.47g)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為92％ee。隨后，將此粗產(chǎn)物自異丙醚與己烷的混合溶劑中重結(jié)晶。于是得到100％ee的標(biāo)題化合物。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜與實(shí)施例29中得到的化合物相同。實(shí)施例37至42象實(shí)施例36一樣進(jìn)行反應(yīng)，得是使用各種不同的底物和催化劑(酶和微生物)進(jìn)行不對稱水解反應(yīng)。表實(shí)施 底物 酶 來源 反應(yīng)率 光學(xué)純度e.e.(％)例(％) 羧酸 酯19甲酯 蛋白酶 根霉屬47 92(S)96(R)20甲酯 蛋白酶 鏈霉菌屬 53 88(S)97(R)21乙酯 蛋白酶N芽胞桿菌屬 46 93(S)99(R)22乙酯 α-胰凝乳牛胰腺48 86(R)96(S)蛋白酶23乙酯 蛋白酶 根霉屬52 90(S)98(R)24乙酯 蛋白酶 鏈霉菌屬 48 91(S)97(R)實(shí)施例43(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將微生物細(xì)胞(IAM-1623；枯草芽胞桿菌)在肉湯培養(yǎng)基(pH 7.0，50ml)中于30℃培養(yǎng)14小時。從這樣得到的培養(yǎng)物中離心除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞冷凍干燥，得到冷凍干燥的細(xì)胞。將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.0g)懸浮在0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，100ml)中。然后向其中加入上述冷凍干燥的微生物細(xì)胞(0.2g)并溫和地攪拌。在保持30℃下將混合物再攪拌6小時。加入二氯甲烷，將液體反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾以除去變性的蛋白質(zhì)，然后分離。有機(jī)層用5％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。然后經(jīng)減壓蒸發(fā)溶劑，得到(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.92g)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為97％ee。另一方面，將分離得到的所有水層合并，用10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，隨后用IPE萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到0.97g標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，為無色晶體。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為96％ee。隨后，將粗產(chǎn)物自異丙醚和己烷的溶劑混合物中重結(jié)晶，得到100％ee的標(biāo)題化合物。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR譜與實(shí)施例28中得到的化合物相同。實(shí)施例44(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將微生物細(xì)胞(IFO-1575，Zygoascus hellenicus)在30℃于MY培養(yǎng)基(pH6.0，50ml)中培養(yǎng)48小時。將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(1.0g)懸浮在0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，90ml)中。加入上述的液體培養(yǎng)基(10ml)并溫和地攪拌。在保持30℃下再攪拌該混合物16小時。然后如實(shí)施例43一樣地處理，得到(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.39g，光學(xué)純度91％ee)和標(biāo)題化合物(0.45g，光學(xué)純度84％ee)。
在利用IFO 8306石膏樣奈尼茲皮真菌作為微生物細(xì)胞進(jìn)行上述的同樣的不對稱反應(yīng)時，以55％的反應(yīng)率得到標(biāo)題化合物(羧酸80％ee(S)，酯80％ee(R))。
類似地，利用IFO-12883Actinomyces leporis(放線菌)以42％的反應(yīng)率(羧酸92％ee(S)，酯60％ee(R))得到標(biāo)題化合物。另外，用NRIC 1271產(chǎn)黃青霉以37％的反應(yīng)率得到標(biāo)題化合物(羧酸91％ee(S)，酯50％ee(R))。各產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例28中得到的化合物相同。實(shí)施例452-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(100mg，38％ee)溶于甲苯(2ml)，在室溫下向其中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，71.8mg)。然后將此液體反應(yīng)混合物在110℃攪拌16小時。加入鹽酸(1mol/l，1ml)，用甲苯萃取水層。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到無色晶體標(biāo)題化合物(86.8mg)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為0％ee。產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中得到的化合物相同。實(shí)施例462-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(50mg，57％ee)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，1ml)中，在室溫下向其中加入碳酸鉀(63.2mg)。然后在110℃攪拌此液體混合物19小時。向此液體反應(yīng)混合物中加水，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到無色晶體標(biāo)題化合物(42.5mg)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為0％ee。產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中得到的相同。實(shí)施例472-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，57％ee)溶于二甲基乙酰胺(DMAc，3ml)中，在室溫下向其中加入碳酸鉀(474.1mg)。然后在95℃攪拌此液體混合物19小時。向此液體反應(yīng)混合物中加水，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到無色晶體標(biāo)題化合物(42.5mg)。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為0％ee。產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中得到的相同。實(shí)施例482-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將叔丁醇鉀(123.4mg)懸浮于DMAc(2ml)中。在冰冷卻下，向其中加入(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(223mg，91％ee)在DMAc(2ml)中的溶液。將液體反應(yīng)混合物在同一溫度下攪拌1小時，然后加入NaOH水溶液(3mol/l，2ml)，攪拌該混合物1小時。用鹽酸水溶液(3mol/l)將液體反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH2，然后用IPE萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。這樣得到的粗產(chǎn)物自二氯甲烷與正己烷的溶劑混合物中重結(jié)晶，得到無色晶體標(biāo)題化合物(206mg)。產(chǎn)物的光學(xué)純度為0％ee。此產(chǎn)物的各種光學(xué)數(shù)據(jù)與實(shí)施例23中得到的相同。實(shí)施例492-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(223mg，91％ee)溶于DMAc(3ml)中，室溫下向其中加入碳酸鉀(474.1mg)。將此液體反應(yīng)混合物在95℃攪拌19小時。加入氫氧化鈉水溶液(3mol/l)，將液體反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后用鹽酸(3mol/l)調(diào)節(jié)至pH2，隨后用IPE萃取。接著用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將這樣得到的粗產(chǎn)物自二氯甲烷與正己烷的溶劑混合物中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(198mg)，為無色晶體。此產(chǎn)物的光學(xué)純度為0％ee。產(chǎn)物的各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例23中得到的相同。實(shí)施例502-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸將碳酸鉀(1.66g)懸浮于DMAc(18ml)中。然后逐滴加入(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.33g，54％ee)的DMAc溶液(5ml)。在同一溫度下攪拌該液體反應(yīng)混合物2小時。加入氫氧化鉀水溶液(3mol/l，2ml)，將混合物攪拌15分。用鹽酸(6mol/l)將液體反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH2，用甲基叔丁基醚萃取，用無水硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發(fā)后，將這樣得到的粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(12ml)中，在30分鐘內(nèi)于60℃滴加到環(huán)己胺(991.8mg)的乙酸乙酯溶液(10ml)中。然后在同一溫度攪拌此液體反應(yīng)混合物2小時，過濾收集沉淀的2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸環(huán)己胺鹽(2.74g)。
此2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸環(huán)己胺鹽的數(shù)據(jù)如下。元素分析C15H21F3N2O2理論值(％)C，56.59； H，6.65； N，8.80實(shí)驗(yàn)值(％)C，56.52； H，6.67； N，8.771H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.11-2.05(m，16H)，2.90-3.13(m，1H)，3.73-3.86(m，1H)，6.30-6.47(m，1H)，6.75-6.89(m，1H)隨后，向此環(huán)己胺鹽中加入鹽酸(6mol/l)，混合物用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到標(biāo)題化合物(1.92g)，為無色晶體。其光學(xué)純度為0％ee。實(shí)施例51(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)-1-丙醇在冰冷卻下，將硼氫化鈉(1.2g)溶于IPA(50ml)中。加入甲醇(5ml)后，向其中滴加實(shí)施例1中得到的化合物(5.0g)在IPA中的溶液。然后將液體反應(yīng)混合物加熱至50℃，攪拌1小時。隨后加入鹽酸(1mol/l)，攪拌混合物片刻。然后加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到3.7g(84％)標(biāo)題化合物，為油狀物。1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ1.21(d，J＝6.3Hz，3H)，1.77(brs，1H)，3.55-3.71(m，4H)，6.39-6.48(m，1H)，6.75-6.87(m，1H)IR3394，2967，2933 cm-1MS；m/z205(M+)實(shí)施例52(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于甲苯(0.2ml)中。隨后向該溶液加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的甲苯溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，將液體反應(yīng)混合物攪拌6小時。然后向液體反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到162.9mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例53(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于氯苯(0.2ml)中，然后向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的氯苯溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，將液體反應(yīng)混合物攪拌6小時。然后向液體反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到162.9mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例54(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于己烷(0.2ml)中。然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的己烷溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，將液體反應(yīng)混合物攪拌1小時。向液體反應(yīng)混合物中加水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到176mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例55(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)溶于環(huán)己烷(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的環(huán)己烷溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，將液體反應(yīng)混合物攪拌6小時。然后向液體反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到176mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例56(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于IPE(0.2ml)中，然后向該溶液加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的IPE溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，將液體混合物攪拌2小時。向液體反應(yīng)混合物中加水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到176mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例57(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7 mg)懸浮于甲基叔丁基醚(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的甲基叔丁基醚溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，將液體反應(yīng)混合物攪拌1小時。向液體反應(yīng)混合物中加水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到176mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例58(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于THF(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的THF溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，將液體反應(yīng)混合物攪拌1小時。向液體反應(yīng)混合物中加水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到176mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例59(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于1，2-二甲氧基乙烷(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的DME溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，將液體反應(yīng)混合物攪拌1小時。向液體反應(yīng)混合物中加水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到176mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例60(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于氯仿(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的氯仿溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，將液體反應(yīng)混合物攪拌6小時。然后向液體反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到137.3mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例61(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于二氯甲烷(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的二氯甲烷溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，將液體反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物用硅膠柱色譜分離，得到159.8mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油質(zhì)物。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例62(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮于1，2-二氯乙烷(EDC，0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的EDC溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，將液體反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物用硅膠柱色譜分離，得到159.8mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為油質(zhì)物。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中得到的化合物相同。實(shí)施例63[2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯將實(shí)施例51得到的化合物(300mg)、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(632mg)和氯化四己銨(57mg)溶于丙酮(3ml)，加入碳酸鉀(445mg)，將混合物在室溫下攪拌4.5小時。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑。將這樣得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到338mg(84％)標(biāo)題化合物，為無色固體。1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ1.13(t，J＝7.26Hz，3H)，1.23(t，J＝7.26Hz，3H)，2.34(brs，1H)，3.62-3.81(m，5H)，4.16(q，J＝7.26，2H)，6.87-7.11(m，2H)，7.70(s，1H)IR(KBr)3451，3093，2989，1706，1678 cm-1MS；m/z375(M+)實(shí)施例64[2，3，4-三氟[(1 S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯將實(shí)施例51得到的化合物(103mg)、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(108mg)和氯化四己銨(29mg)溶于二氯甲烷(1ml)。加入碳酸鉀(138mg)，將混合物在室溫下攪拌22小時。反應(yīng)完成后，將殘渣濾除并蒸發(fā)溶劑。隨后將這樣得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到147mg(78％)標(biāo)題化合物，為無色固體。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例63中得到的相同。實(shí)施例65[2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯將叔丁醇鉀(62mg)加到DMF(2ml)中并冷卻到0℃，然后向其中滴加實(shí)施例51中得到的化合物(100mg)的DMF(200μl)溶液。攪拌15分鐘后，向其中滴加乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，將形成的混合物在室溫下攪拌8小時。按常規(guī)方式處理后，進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到137mg(75％)標(biāo)題化合物，為無色固體。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例63中得到的相同。實(shí)施例66[2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯向?qū)嵤├?1中得到的化合物(103mg)加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(127mg)，然后將得到的混合物攪拌1小時，同時在大氣壓下加熱至100℃。隨后在減壓下于同一溫度攪拌1.5小時，再在大氣壓下攪拌16小時。使用實(shí)施例63化合物作為樣本進(jìn)行反相HPLC分析，得到的產(chǎn)物相應(yīng)于142mg(78％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例67[2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯將實(shí)施例51得到的化合物(103mg)和乙氧基亞甲基丙二酸二甲酯(87mg)溶于甲苯(3ml)，將混合物加熱回流21小時。濾除殘渣并蒸發(fā)溶劑。得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到125mg(72％)標(biāo)題化合物，為無色晶體。1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ1.22-1.25(m，3H)，3.27(s，1H)，3.57-3.82(m，8H)，6.96-7.10(m，2H)，7.76(s，1H)IR(KBr)3452，2954，1722cm-1MS；m/z347(M+)，316，284實(shí)施例68[2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將氫氧化鉀(330mg)和氯化四己銨(190.1mg)溶于DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，將形成的混合物攪拌1小時。加水后，將此液體反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶劑混合物萃取。有機(jī)層用水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，向得到的殘余物中加IPE，將混合物在0℃攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體，將得到的濕產(chǎn)物減壓干燥。這樣得到了標(biāo)題化合物(1.65g，99.8％ee)，為無色晶體。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例63中得到的相同。實(shí)施例69[2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將氫氧化鉀(330mg)和硫酸氫化四丁銨(82.7mg)溶于DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，將形成的混合物攪拌1小時。加水后，將此液體反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶劑混合物萃取。有機(jī)層用水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，向得到的殘余物中加IPE，將混合物在0℃攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體，將得到的濕產(chǎn)物減壓干燥。這樣得到標(biāo)題化合物(1.7g，99.8％ee)，為無色晶體。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例63中得到的相同。實(shí)施例70[ 2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將氫氧化鉀(330mg)和硫酸氫化四丁銨(82.7mg)溶于DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，將形成的混合物攪拌1小時。加水后，將此液體反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶劑混合物萃取。有機(jī)層用水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，向得到的殘余物中加IPE，將混合物在0℃攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體，將得到的濕產(chǎn)物減壓干燥。這樣得到標(biāo)題化合物(1.65g，99.8％ee)，為無色晶體。此產(chǎn)物的1H-NMR和IR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例63中得到的相同。實(shí)施例71[(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氫-4H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯在冰冷卻下，向DMF(5ml)中加入叔丁醇鉀(74mg)。滴加實(shí)施例63中得到的化合物(200mg)的DMF(1ml)溶液，將形成的混合物在60℃攪拌18小時。按常規(guī)方式處理后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到149mg(79％)標(biāo)題化合物。所得化合物的物理常數(shù)與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實(shí)施例72[3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氫-4H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯在冰冷卻下，向DMF(2ml)中加入叔丁醇鉀(226mg)。滴加實(shí)施例51中得到的化合物(100mg)和乙氧基亞甲丙二酸二乙酯(293mg)在DMF(0.5ml)中的溶液，將形成的混合物在室溫下攪拌18小時。按常規(guī)方式處理后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到113mg(65％)標(biāo)題化合物。所得化合物的物理常數(shù)與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實(shí)施例73(3S)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯將氫氧化鉀(180mg)和硫酸氫化四丁銨(90.4mg)在DMF(15ml)中加熱至60℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(85ml)中的溶液。得到的混合物在同一溫度下攪拌2小時。加水后，用乙酸乙酯萃取該液體反應(yīng)混合物。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。得到852mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。各種光譜數(shù)據(jù)與日本專利No.2，769，174中所述的相同。實(shí)施例74(3S)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯將氫氧化鉀(180mg)和氯化芐基三甲銨(49.5mg)在DMF(15ml)中加熱至70℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1 S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(5ml)中的溶液。將得到的混合物在同一溫度下攪拌4小時。加水后，用乙酸乙酯萃取該液體反應(yīng)混合物。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。得到871mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。各種光譜數(shù)據(jù)與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實(shí)施例75(3S)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯將氫氧化鉀(180mg)和氯化芐基三甲銨(60.7mg)在DMF(15ml)中加熱至60℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(5ml)中的溶液。將得到的混合物在同一溫度下攪拌7小時。加入水，用乙酸乙酯萃取該液體反應(yīng)混合物。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘余物用硅膠柱色譜法分離。得到899mg(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。各種光譜數(shù)據(jù)與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實(shí)施例76(3S)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將氫氧化鉀(330mg)和氯化四己銨(190.1mg)溶于DMF(15ml)中，向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，攪拌1小時。隨后將其加熱至60℃，加入KOH(330mg)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF中的溶液(5ml)。在同一溫度下攪拌所形成的混合物5小時。加入水，用乙酸乙酯萃取該液體反應(yīng)混合物。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。得到1.37g(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。各種光譜數(shù)據(jù)與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實(shí)施例77(3S)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將KOH(330mg)和硫酸氫化四丁銨(82.7mg)溶于DMF(15ml)中。向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，攪拌1小時。隨后將其加熱至60℃，加入KOH(330mg)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF中的溶液(5ml)。在同一溫度下攪拌所形成的混合物5小時。加入水，用乙酸乙酯萃取該液體反應(yīng)混合物。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。得到1.3g(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。各種光譜數(shù)據(jù)與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實(shí)施例78(3S)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-[1，4]苯并噁嗪向DMF(2ml)中加入氫化鈉(39mg)，將混合物于油浴中加熱至60℃。隨后向其中滴加實(shí)施例51得到的化合物(100mg)在DMF中的溶液并將得到的混合物攪拌1小時。按常規(guī)方式處理后，將混合物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到60mg(66％)標(biāo)題化合物。用HPLC測得光學(xué)純度＞94％ee。各種光譜數(shù)據(jù)與另外合成的樣品相同。實(shí)施例79(3S)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-[1，4]苯并噁嗪在冰冷卻下向DMF(2ml)中加入叔丁醇鉀(110mg)。隨后向其中滴加實(shí)施例51得到的化合物(100mg)的DMF溶液，將得到的混合物攪拌30分。按常規(guī)方式處理后，將混合物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到72mg(79％)標(biāo)題化合物。用HPLC測定光學(xué)純度＞94％ee。各種光譜數(shù)據(jù)與另外合成的樣品相同。實(shí)施例80(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪對甲苯磺酸鹽向叔丁醇鈉(t-BuONa，748mg)中加入DMAc(8ml)。加熱至80℃溶解后，在同一溫度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。攪拌30分鐘后并放置冷卻后，室溫下加水(30ml)。所形成的混合物用乙酸乙酯(AcOEt，20ml)萃取三次。將萃取過的有機(jī)層減壓濃縮。將得到的溶液滴入對甲苯磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液。在室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將這樣得到的濕產(chǎn)物減壓干燥，得到無色晶狀標(biāo)題化合物(1.6g)。1H-NMR(CD3OD)δ1.43(d，3H，J＝5.7Hz)，2.34(d，3H，J＝12.2Hz)，3.85-3.89(m，1H)，4.09-4.17(m，1H)，7.22-7.32(m，1H)，6.77-6.89(m，1H)熔點(diǎn)131至133℃(分解)元素分析C16H17NO4S理論值(％)C，53.77； H，4.79； N，3.92％實(shí)驗(yàn)值(％)C，53.80； H，4.81； N，3.86％實(shí)施例81(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪對甲苯磺酸鹽向叔丁醇鉀(t-BuOK，1.24g)中加入DMF(18ml)。在80℃加熱溶解后，在同一溫度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分鐘并放置冷卻后，在室溫下加水(40ml)。所形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取三次。將萃取過的有機(jī)層減壓濃縮。將得到的溶液滴加到對甲苯磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液中。在室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的晶體減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.39g)，為無色晶體。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例80中得到的相同。實(shí)施例82(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪對甲苯磺酸鹽向氫化鈉(NaH，262mg)中加入DMF(18ml)。在80℃下加熱溶解后，在同一溫度向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分鐘并放置冷卻后，室溫下加水(40ml)。所形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。將萃取過的有機(jī)層減壓濃縮，所得溶液滴加到對甲苯磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液中。在室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的晶體減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.14g)，為無色晶體。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例80中得到的相同。實(shí)施例83(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪將(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪對甲苯磺酸鹽(1g)懸浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3，10ml)。室溫下攪拌1小時后，將混合物用AcOEt萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(516mg，99.8％ee)，為黃色油狀物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，4.60(s，2H)，6.28(ddd，1H，J＝2.3，4.7，8.9Hz)，6.50-6.80(m，1H)實(shí)施例84(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪甲磺酸鹽向t-BuONa(748mg)中加入DMAc(8ml)。加熱至80℃溶解后，在同一溫度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。攪拌30分并放置冷卻后，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。將有機(jī)層合并，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(5ml)洗。將得到的濕產(chǎn)物干燥，得到標(biāo)題化合物(960.4mg)，為無色晶體。1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，2.68(s，3H)，3.89-3.93(m，1H)，4.17(dd，1H，J＝8.9，12.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝2.7，11.9Hz)，6.96-7.15(m，2H)熔點(diǎn)131至133℃(分解)元素分析C10H13F2NO4S理論值(％)C，42.70； H，4.66％； N，4.98％實(shí)驗(yàn)值(％)C，42.70； H，4.66％； N，4.92％實(shí)施例85(2S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪甲磺酸鹽向t-BuOK(1.24g)中加入DMF(18ml)。加熱至80℃溶解后，在同一溫度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分并放置冷卻后，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。將有機(jī)層合并，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(5ml)洗。將得到的濕產(chǎn)物干燥，得到標(biāo)題化合物(875mg)，為無色晶體。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例84中得到的相同。實(shí)施例86(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪甲磺酸鹽向NaH(262mg)中加入DMF(18ml)。加熱至80℃溶解后，在同一溫度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分并放置冷卻后，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。將有機(jī)層合并，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(5ml)洗。將得到的濕產(chǎn)物干燥，得到標(biāo)題化合物(894mg)，為無色晶體。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例84中得到的相同。實(shí)施例87(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪將(3 S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪對甲苯磺酸鹽(1g)懸浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3，10ml)。室溫下攪拌1小時后，將混合物用AcOEt萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(645.2mg，99.8％ee)，為黃色油狀物。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例83中得到的相同。實(shí)施例88(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪·(±)-樟腦磺酸鹽向t-BuONa(748mg)中加入DMAc(8ml)。在80℃加熱溶解后，在同一溫度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。攪拌30分鐘并放置冷卻后，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機(jī)層合并，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到(±)-樟腦磺酸(1.137g)在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的濕產(chǎn)物減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.8g)，為無色晶體。1H-NMR(270MHz，CD3OD)0.613(s，3H)，0.847(s，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.45(d，3H，J＝6.5Hz)，1.55-1.65(m，1H)，1.88(d，1H，J＝18.4Hz)，1.98-2.06(m，2H)，2.76(d，1H，J＝14.6Hz)，3.27(d，1H，J＝14.6Hz)，3.85-3.97(m，1H)，4.18(dd，1H，J＝8.6，12.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝2.7，11.9Hz)，6.49-7.19(m，2H)熔點(diǎn)232-236℃(分解)元素分析C19H25NO5S理論值(％)C，54.66； H，6.04； N，3.36％實(shí)驗(yàn)值(％)C，54.63； H，6.04； N，3.29％實(shí)施例89(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪·(±)-樟腦磺酸鹽向t-BuOK(1.24g)中加DMF(18ml)。在80℃加熱溶解后，在同一溫度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分鐘并放置冷卻后，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機(jī)層合并，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到(±)-樟腦磺酸(1.137g)在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的濕產(chǎn)物減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.72g)，為無色晶體。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例88中得到的相同。實(shí)施例90(3 S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪·(±)-樟腦磺酸鹽向NaH(242mg)中加DMF(18ml)。在80℃加熱溶解后，在同一溫度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分鐘并放置冷卻后，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機(jī)層合并，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到(±)-樟腦磺酸(1.137g)在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室溫下再攪拌1小時后，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的濕產(chǎn)物減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.41g)，為無色晶體。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例88中得到的相同。實(shí)施例91(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪將(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪對甲苯磺酸鹽(1g)懸浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3，10ml)。室溫下攪拌1小時后，將混合物用AcOEt萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(438.9mg，99.8％ee)，為黃色油狀物。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例83中得到的相同。實(shí)施例92[(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氫-4H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯在冰冷卻下向DMF(2.5ml)中加入叔丁醇鉀(75ml)。滴加實(shí)施例78中得到的化合物(100mg)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(223mg)在DMF(0.5ml)中的溶液，將形成的混合物攪拌2小時。按常規(guī)方式處理處，將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到153mg(88％)標(biāo)題化合物，為油狀產(chǎn)物。所得化合物的物理常數(shù)與日本專利2,769,174中所述的相同。實(shí)施例93[(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氫-4H-[1，4]苯并噁嗪-4-基]亞甲基丙二酸二乙酯將1.20g(99.8％ee)(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪溶于甲苯(0.5ml)。加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(1.92g)，將混合物在120℃攪拌30分，然后在140℃于減壓下攪拌30分。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。這樣得到2.19g(99.8％ee)標(biāo)題化合物，為黃色油狀產(chǎn)物。所得化合物的物理常數(shù)與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實(shí)施例944-硝基苯甲酸2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酯將4-硝基苯甲酸2-羥基丙酯(225mg)于攪拌下溶于二氯甲烷(1ml)中。在-50℃，向其中加入溶于二氯甲烷(1ml)中的三氟甲磺酸酐(339mg)溶液。在同一溫度下攪拌30分后，在0℃下減壓蒸除二氯甲烷。將殘余物溶在1ml二氯甲烷中，在0℃下滴加2，3，4-三氟苯胺(147.1mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，所形成的混合物在同一溫度下攪拌30分。隨后向溶液中加入二氯甲烷(10ml)，用水(10ml)洗。減壓濃縮二氯甲烷層，用硅膠柱色譜法將得到的殘余物分離和純化，得到159.4mg(45％)標(biāo)題化合物，為黃色晶體。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.38(d，6.6Hz，3H)，3.76-3.92(m，2H)，4.30(dd，J＝5.3，11.2Hz，1H)，4.49(dd，J＝5.3，11.2Hz，1H)，6.46-6.55(m，1H)，6.77-6.88(m，1H)，8.17(dd，J＝2.0，6.9Hz，2H)，8.29(dd，J＝2.0，6.9Hz，1H)實(shí)施例952-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇將4-硝基苯甲酸2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酯(50mg)和氫氧化鉀(11.8mg)加到甲醇(2ml)中，并攪拌溶解。隨后在室溫下攪拌該混合物18小時。減壓蒸發(fā)甲醇后，加氯仿(5ml)和水(5ml)，將得到的混合物分離。將氯仿層濃縮并用硅膠柱色譜法純化，得到19.8mg(69.1％)標(biāo)題化合物，為無色油狀產(chǎn)物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝5.9Hz，3H)，3.55-3.74(m，4H)，6.3-6.5(m，1H)，6.76-6.87(m，1H)。實(shí)施例964-硝基苯甲酸2-羥基丙酯將2-羥基丙醇(4.57g)在攪拌下溶于甲苯(80ml)，在0℃下向其中滴加三乙胺(6.68g)。在同一溫度下攪拌30分鐘后，慢慢加入對硝基苯甲酰氯(11.4g)的甲苯(12ml)溶液。將形成的混合物加熱至室溫并攪拌2小時。隨后加入二氯甲烷(50ml)，使沉淀出的晶體溶解。該溶液用碳酸氫鈉烯水溶液(100ml)洗，然后用鹽酸水溶液(0.5mol/l)洗。將得到的有機(jī)層濃縮，殘余物在加熱下溶于甲苯(45ml)中。然后在室溫下放置冷卻使之結(jié)晶。過濾收集沉淀的晶體，減壓干燥，得到6.90g(51％)標(biāo)題化合物，為黃色晶體。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.32(d，3.6Hz，3H)，4.24-4.42(m，3H)，8.22-8.33(m，4H)實(shí)施例97(3S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯向S-(-)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氫-4H-[1，4]苯并噁嗪(15.8g)加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(24.0g)，將混合物在減壓下于130-140℃攪拌1小時。冷卻后，將液體反應(yīng)混合物溶于乙酸酐(50ml)。在冰冷卻和攪拌下，向其中分批加入乙酸酐與濃硫酸(2∶1，v/v)的液體混合物(80ml)。在室溫下攪拌1小時后，在50-60℃的浴溫下攪拌30分。加入冰水后，加入碳酸鉀粉末中和該液體反應(yīng)混合物，用氯仿萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，用芒硝干燥。蒸除氯仿后，向殘余物中加乙醚。過濾收集晶體，得到20.0g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)257-258℃[α]D＝-68.1°(c＝0.250，乙酸)實(shí)施例98(3S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸將以上得到的酯化合物(19.5g)溶于乙酸(150ml)中。加入濃鹽酸(400ml)，將混合物回流3小時。冷卻后，過濾收集沉淀的晶體，依次用水、乙醇和乙醚洗，隨后干燥，得到16.2g標(biāo)題化合物羧酸。熔點(diǎn)＞300℃。[α]D＝-65.6°(c＝0.985，DMSO)實(shí)施例99(3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)將以上得到的羧酸(14.3g)懸浮于乙醚(600ml)中。加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(70ml)，將混合物在室溫攪拌5小時。傾倒掉上清液后，加入乙醚，過濾收集殘余物并用乙醚洗，隨后干燥。然后將其溶在二甲基亞砜(100ml)中。加入三乙胺(14.2ml)和N-甲基哌嗪(7.3ml)，將混合物在室溫下攪拌18小時。減壓蒸除溶劑后，向殘余物中加乙醚。將過濾收集到的黃色粉末懸浮于95％乙醇(400ml)中，加入三乙胺(25ml)。加熱回流25小時后，將溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物溶在10％鹽酸(500ml)中，用氯仿洗三次，然后用氫氧化鈉水溶液(4mol/l)調(diào)節(jié)至pH11。隨后，再用鹽酸(1mol/l)調(diào)節(jié)至pH7.3，用氯仿萃取(2000ml×3)，用芒硝干燥。蒸除氯仿后，得到的晶態(tài)固體自乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得到12.0g標(biāo)題化合物(左氟沙星)。熔點(diǎn)226-230℃(分解)[α]D＝-76.9°(c＝0.655，NaOH(0.05mol/l))實(shí)施例100(3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)將(S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(281mg)溶于乙醚(30ml)。在室溫和攪拌下，向其中加入大量過量的三氟化硼乙醚絡(luò)合物，使混合物反應(yīng)45分鐘。過濾收集沉淀物，用乙醚洗，減壓干燥，得到硼螯合化合物。分解溫度＞300℃[α]D＝-9.4°(c＝0.490，DMSO)元素分析C13H8BF4NO4理論值(％)C，47.46； H，2.46； N，4.26實(shí)驗(yàn)值(％)C，47.68； H，2.59； N，4.32將此螯合物(310mg)溶于二甲基亞砜(6ml)中，向其中加入三乙胺(0.32ml)和N-甲基哌嗪(0.13ml)。形成的混合物在室溫下攪拌17小時，然后在減壓下固化至干。殘余物用乙醚洗，溶于含三乙胺(0.5ml)的95％乙醇(20ml)中，隨后加熱回流8小時。冷卻后，將固化至干得到的殘余物溶于稀鹽酸(5％)中，與氯仿一起搖動分離。用氫氧化鈉(1mol/l)將水層調(diào)節(jié)至pH11，然后用鹽酸(1mol/l)調(diào)節(jié)至pH7.4。隨后用氯仿(50ml×3)萃取，用芒硝干燥。蒸除氯仿后，將得到的粉末自乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得到120mg標(biāo)題化合物，為透明的細(xì)小針形物。熔點(diǎn)225-227℃(分解)元素分析C18H20FN3O4理論值(％)C，58.37； H，5.72； N，11.35實(shí)驗(yàn)值(％)C，58.17； H，5.58； N，11.27實(shí)施例101(3 S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸二氟化硼螯合絡(luò)合物將(S)-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪-4-基)亞甲基丙二酸酯(2g)與乙酸酐(2ml)混合。在140℃向其中加入47％三氟化硼/四氫呋喃絡(luò)合物(0.8ml)，將得到的混合物在同一溫度下攪拌1小時。蒸除形成的低沸點(diǎn)物，將液體反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入10ml丙酮，將液體反應(yīng)混合物在同一溫度攪拌30分。收集沉淀出的晶體，用丙酮洗，得到1.55g標(biāo)題化合物。實(shí)施例102(3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)將(S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(21mg)和N-甲基哌嗪(30mg)溶于無水二甲基亞砜(3ml)中，在130-140℃攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑后，向殘余物中加乙醇(2ml)。過濾收集沉淀的固體，依次用少量乙醇和乙醚洗。將得到的14mg粉末進(jìn)行硅膠柱色譜分離，使用5g硅膠，用氯仿/甲醇/水(7∶3∶1)的下層溶液洗脫，得到(S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶基[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。將上述的過濾母液分級并進(jìn)行薄層色譜分離(硅膠，20×20cm，0.5mm)，通過用氯仿/甲醇/水(15∶3∶1)的下層溶液展開進(jìn)行純化。將產(chǎn)物合并，得到14mg目標(biāo)化合物晶體。熔點(diǎn)220-228℃(分解)。元素分析C18H20FN3O4理論值(％)C，59.82； H，5.58； N，11.63實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.01； H，5.69； N，11.53MS(m/e)；361(M+)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.63(3H，d，J＝7Hz)，2.38(3H，s)，2.54-2.60(4H，m)，3.40-3.44(4H，m)，4.35-4.52(3H，m)，7.76(1H，d)，8.64(1H，s)
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法 其中包括利用以下方法A至J中的任何一種方法得到式(VI-a)化合物 用三氟化硼化合物處理此化合物，將其轉(zhuǎn)化成下式代表的硼的螯形化合物 使此化合物與4-甲基哌嗪反應(yīng)，得到下式代表的化合物 然后將此化合物的硼螯合物裂解和消除方法A該方法包括使式(I)化合物 與式(II-1-a)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-1-a)化合物 將該化合物還原成式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法B該方法包括使式(I)代表的化合物 與式(II-2-a)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-2-a)化合物 消除此化合物的羥基保護(hù)基(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法C該方法包括使式(I)化合物 與式(II-1-a)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-1-a)化合物 將此化合物還原成式(IV-a)化合物 在堿存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物 使該化合物與下式化合物反應(yīng) 方法D該方法包括使式(I)化合物 與式(II-2-a)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-2-a)化合物 消除此化合物的羥基保護(hù)基團(tuán)(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物 在堿存在下處理該化合物，得到式(VII-a)化合物 然后使此化合物與下式化合物反應(yīng) 方法E該方法包括使式(I)化合物 與式(II-1)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-1)化合物 然后將此化合物按以下方法1或2進(jìn)行處理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或該微生物的加工過的細(xì)胞處理該化合物，在處理完成后，由處理過的液體混合物中分離出產(chǎn)物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機(jī)堿反應(yīng)將該化合物旋光拆解；從而得到下式代表的羧酸化合物 將此化合物在下式表示的醇存在下酯化R7-OH得到下式代表的酯 將此化合物還原成式(IV-a)代表的化合物 使該化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法F該方法包括使式(I)化合物 與式(II-1)化合物在堿存在下反應(yīng) 得到式(III-1)化合物 然后對該化合物按以下方法1或2進(jìn)行處理方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或該微生物的加工過的細(xì)胞處理該化合物，在處理完成后，由處理過的液體混合物中分離出產(chǎn)物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機(jī)堿反應(yīng)將該化合物旋光拆解；從而得到下式代表的羧酸化合物 在下式代表的醇存在下將此化合物酯化R7-OH得到下式的酯化合物 將此化合物還原成式(IV-a)化合物 在堿存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物 然后使此化合物與下式化合物反應(yīng) 方法G該方法包括使下式代表的化合物 或下式化合物 在氫氣氛和金屬催化劑存在下，并可任選地有脫水劑或酸存在，與下式化合物反應(yīng)CH3COCOOR3得到式(III-1)化合物 然后將此化合物按以下方法1或2處理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或該微生物的加工過的細(xì)胞處理該化合物，在處理完成后，由處理過的液體混合物中分離出產(chǎn)物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機(jī)堿反應(yīng)將該化合物旋光拆解；得到下式代表的羧酸化合物 將此化合物在下式的醇存在下酯化R7-OH得到下式的酯化合物 將該化合物還原成式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)表示的化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法H該方法包括使下式化合物 或下式化合物 在氫氣氛和金屬催化劑存在下，可任選地有脫水劑或酸存在，與下式化合物反應(yīng)CH3COCOOR3得到式(III-1)化合物 然后將此化合物按以下方法1或2處理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或該微生物的加工過的細(xì)胞處理該化合物，在處理完成后，由處理過的液體混合物中分離出產(chǎn)物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機(jī)堿反應(yīng)將該化合物旋光拆解；得到下式的羧酸化合物 將此化合物在下式的醇存在下酯化R7-OH得到下式的酯化合物 將該化合物還原成式(IV-a)化合物 在堿存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物 隨后使此化合物與下式化合物反應(yīng) 方法I該方法包括使下式化合物 與化學(xué)式CH3COCOOR3代表的化合物反應(yīng)，得到下式化合物 將此化合物不對稱還原成式(III-1-a)化合物 再將式(III-1-a)化合物還原成式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿存在下處理此化合物；方法J此方法包括使下式化合物 與式CH3COCOOR3代表的化合物反應(yīng)，得到下式化合物 將此化合物不對稱還原成式(III-1-a)化合物 將此化合物還原成式(IV-a)化合物 在堿存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物 然后使此化合物與下式化合物反應(yīng) 在以上各式中，X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子；R1代表一個離去基團(tuán)；R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；R4代表羥基保護(hù)基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立地代表1-6個碳原子的烷基；R7代表羧基保護(hù)基團(tuán)；Y代表1-6個碳原子的烷氧基、鹵原子或二烷基氨基(其中烷基可以相同或不同，各自代表1-6個碳原子的烷基)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法A。
3.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法B。
4.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法C。
5.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法D。
6.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法E。
7.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法F。
8.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法G。
9.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法H。
10.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法I。
11.權(quán)利要求1的方法，其中制備式(VI-a)化合物的方法是方法J。
12.權(quán)利要求1至11中任一項的方法，其中X1和X2均為氟原子。
13.權(quán)利要求12的方法，其中三氟化硼化合物是由三氟化硼和一種醚化合物組成的三氟化硼化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中三氟化硼化合物是三氟化硼乙醚或三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中4-甲基哌嗪的反應(yīng)是在三烷基胺存在下的反應(yīng)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中三烷基胺是三乙胺或三丁胺。
17.一種制備式(III-1)化合物的方法 該方法包括在氫氣氛中于金屬催化劑存在下，可任選地有酸受體或酸存在，處理式(I-0)化合物 和式CH3COCOOR3化合物；在以上各式中，X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，Z代表硝基或氨基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中R3是氫原子。
19.權(quán)利要求17的方法，其中R3是甲基。
20.權(quán)利要求17的方法，其中R3是乙基。
21.權(quán)利要求17-20中任一項的方法，其中Z是氨基。
22.權(quán)利要求17-20中任一項的方法，其中Z是硝基。
23.權(quán)利要求17的方法，其中Z是氨基，R3是氫原子。
24.權(quán)利要求17的方法，其中Z是氨基，R3是甲基。
25.權(quán)利要求17的方法，其中Z是氨基，R3是乙基。
26.權(quán)利要求17的方法，其中Z是硝基，R3是氫原子。
27.權(quán)利要求17的方法，其中Z是硝基，R3是甲基。
28.權(quán)利要求17的方法，其中Z是硝基，R3是乙基。
29.一種制備下式代表的羧酸化合物的方法 其中包括將式(III-1)化合物中的酯化合物 用能將酯不對稱水解的酶、或用微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞，進(jìn)行處理，隨后從處理過的液體中分離和收集；上述各式中，X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)。
30.一種制備下式代表的羧酸化合物的方法 其中包括在能將酯不對稱水解的酶或微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞存在下，對式(III-1)化合物中的酯化合物進(jìn)行處理 然后從處理過的液體中分離和除去式(III-1-b)化合物 其中X1、X2、X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)。
31.一種制備式(III-1-a)化合物中的酯化合物的方法 其中包括用能將酯不對稱水解的酶或微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞處理式(III-1)化合物中的酯化合物 然后從處理過的液體中分離和收集；其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)。
32.一種制備式(III-1-a)化合物中的酯化合物的方法 其中包括在能將酯不對稱水解的酶或微生物的液體培養(yǎng)基、該微生物的細(xì)胞或加工過的細(xì)胞存在下，處理式(III-1)化合物中的酯化合物 然后從處理過的液體中分離和除去下式代表的羧酸化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)。
33.權(quán)利要求29至32中任一項的方法，其中R3是甲基。
34.權(quán)利要求29至32中任一項的方法，其中R3是乙基。
35.權(quán)利要求29至32中任一項的方法，其中在處理中使用的酶是脂酶、蛋白酶或胰凝乳蛋白酶。
36.權(quán)利要求29至32中任一項的方法，其中的微生物是選自屬于芽胞桿菌屬、微球菌屬和放線菌屬的細(xì)菌的一種微生物。
37.權(quán)利要求29至32中任一項的方法，其中的微生物是選自屬于曲霉屬、根霉屬和奈尼茲皮真菌屬的真菌的一種微生物。
38.權(quán)利要求29至32中任一項的方法，其中的微生物是選自屬于假絲酵母屬、酵母菌屬和接合子囊酵母屬的酵母的一種微生物。
39.一種制備由單一旋光異構(gòu)體構(gòu)成的2-(2，3，4-三鹵苯胺基)丙酸的方法，該方法包括利用旋光活性的有機(jī)堿將下式代表的化合物旋光拆解 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子。
40.一種制備由單一旋光異構(gòu)體構(gòu)成的2-(2，3，4-三鹵苯胺基)丙酸的方法，該方法包括用旋光活性的有機(jī)堿處理下式化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子；得到2-(2，3，4-三鹵苯胺基)丙酸的一種旋光異構(gòu)體與該旋光活性有機(jī)堿的非對映異構(gòu)的鹽，隨后用酸處理該非對映異構(gòu)的鹽。
41.權(quán)利要求39或40中的方法，其中的旋光活性有機(jī)堿是下式表示的化合物 其中Aryl代表芳基，它可任選地帶有鹵原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R8、R9和R10各自獨(dú)立地代表(1)苯基，它可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；(2)芐基，它可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲?；蚯杌?；(3)1-6個碳原子的烷基；或(4)氫原子。
42.權(quán)利要求39或40的方法，其中的旋光活性有機(jī)堿是1-苯基乙胺。
43.權(quán)利要求39或40的方法，其中的旋光活性有機(jī)堿是1-(對甲苯基)乙胺。
44.權(quán)利要求39或40的方法，其中的旋光活性有機(jī)堿是1-苯基-2-(甲苯基)乙胺。
45.一種制備式(III-1)化合物中外消旋形式的酯化合物的方法 該方法包括在堿存在下處理式(III-1-b)化合物中的酯化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)。
46.權(quán)利要求45的方法，其中的堿是一種含氮雜環(huán)化合物。
47.權(quán)利要求45的方法，其中的堿是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳(undec)-5-烯(DBN)。
48.權(quán)利要求45的方法，其中的堿是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽。
49.權(quán)利要求45的方法，其中的堿是碳酸鉀。
50.一種制備下式代表的外消旋形式的羧酸的方法 該方法包括將式(III-1-b)化合物中的酯化合物在堿存在下處理，然后水解，進(jìn)行外消旋化 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)。
51.權(quán)利要求50的方法，其中堿是金屬醇鹽。
52.權(quán)利要求50的方法，其中堿是叔丁醇鉀。
53.權(quán)利要求50的方法，其中堿是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽。
54.權(quán)利要求50的方法，其中堿是碳酸鉀。
55.一種制備式(VI-a)化合物的方法 該方法包括，使式(III-1-a)化合物 或下式化合物 與金屬硼氫化物在非質(zhì)子溶劑中于醇存在下反應(yīng)，得到式(IV-a)化合物 使此化合物與下式化合物在堿性條件下反應(yīng) 得到式(V-a)化合物 然后在堿性條件下處理此化合物。
56.一種制備式(V-a)化合物的方法 該方法包括，使式(IV-a)化合物 與下式化合物在堿性條件下反應(yīng)
57.一種制備式(VI-a)化合物的方法 該方法包括，使式(V-a)化合物在堿性條件下反應(yīng) 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R5和R6各自獨(dú)立地代表有1-6個碳原子的烷基。
58.權(quán)利要求57的方法，其中的堿性條件是堿與相轉(zhuǎn)移催化劑一起存在的堿性條件。
59.權(quán)利要求57或58的方法，其中的堿是堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。
60.權(quán)利要求57或58的方法，其中的堿是碳酸鉀。
61.權(quán)利要求57至60中任一項的方法，其中的相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽或冠醚。
62.權(quán)利要求57至60中任一項的方法，其中的相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽。
63.權(quán)利要求62的方法，其中的季銨鹽是氯化四(正己基)銨、氯化三甲基芐基銨、氯化三乙基芐基銨、氯化三甲基苯基銨或硫酸氫化四丁銨。
64.一種制備式(IV-a)化合物的方法 該方法包括，在非質(zhì)子溶劑中用金屬硼氫化物和醇處理式(III-1-a)化合物 或下式化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R7代表羧基保護(hù)基團(tuán)。
65.權(quán)利要求64的方法，其中式(III-1-a)化合物是一種酯化合物。
66.權(quán)利要求65的方法，其中R3和R7均為有1-6個碳原子的烷基。
67.權(quán)利要求64-66中任一項的方法，其中R3和R7各為甲基。
68.權(quán)利要求64至66中任一項的方法，其中R3和R7各為乙基。
69.權(quán)利要求64至68中任一項的方法，其中的非質(zhì)子溶劑是選自芳烴、烷烴、環(huán)烷烴、醚類、鹵代烴和乙酸酯等化合物的一種溶劑。
70.權(quán)利要求64至68中任一項的方法，其中的非質(zhì)子溶劑是芳烴。
71.權(quán)利要求64至68中任一項的方法，其中的非質(zhì)子溶劑是烷烴。
72.權(quán)利要求64至68中任一項的方法，其中的非質(zhì)子溶劑是環(huán)烷烴。
73.權(quán)利要求64至68中任一項的方法，其中的非質(zhì)子溶劑是醚。
74.權(quán)利要求64至68中任一項的方法，其中的非質(zhì)子溶劑是鹵代烴。
75.權(quán)利要求64至68中任一項的方法，其中的非質(zhì)子溶劑是乙酸酯。
76.權(quán)利要求64至75中任一項的方法，其中的醇是一種伯醇。
77.權(quán)利要求64至75中任一項的方法，其中的伯醇是甲醇。
78.權(quán)利要求64至77中任一項的方法，其中的金屬硼氫化物是硼氫化鈉。
79.權(quán)利要求64至69中任一項的方法，其中X1、X2和X3均為氟原子。
80.一種式(III-1)化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地表示鹵原子，R3代表氫原子或烷基。
81.一種式(III-1-a)化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或烷基。
82.一種式(III-1-b)化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R3代表氫原子或烷基。
83.權(quán)利要求80至82中任一項的化合物，其中R3是氫原子。
84.權(quán)利要求80至82中任一項的化合物，其中R3是甲基。
85.權(quán)利要求80至82中任一項的化合物，其中R3是乙基。
86.一種式(V)化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R5和R6各自獨(dú)立地代表烷基。
87.一種式(V-a)化合物 其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地代表鹵原子，R5和R6各自獨(dú)立地代表烷基。
88.權(quán)利要求80至87中任一項的方法，其中X1、X2和X3均為氟原子。
89.一種下式表示的羧酸化合物與一種旋光活性有機(jī)堿形成的鹽
90.下式化合物與旋光活性有機(jī)堿形成的鹽
91.權(quán)利要求89或90的鹽，其中的旋光活性有機(jī)堿是下式代表的化合物 其中Aryl代表芳基，它可任選地帶有鹵原子、硝基、氰基、氨甲?；?、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R8、R9和R10各自獨(dú)立地代表(1)苯基，它可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲?；蚯杌?；(2)芐基，它可任選地帶有鹵原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲?；蚯杌?；(3)1-6個碳原子的烷基；或(4)氫原子。
92.權(quán)利要求89或90的鹽，其中的旋光活性堿是1-苯基乙胺。
93.權(quán)利要求89或90的鹽，其中的1-苯基乙胺是(R)-(+)-1-苯基乙胺。
94.權(quán)利要求89或90的鹽，其中的旋光活性有機(jī)堿是1-(對甲苯基)乙胺。
95.權(quán)利要求89或90的鹽，其中的1-(對甲苯基)乙胺是(R)-(+)-1-(對甲苯基)乙胺。
96.權(quán)利要求89或90的鹽，其中的旋光活性有機(jī)堿是1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺。
97.權(quán)利要求89或90的鹽，其中的1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺是(S)-(+)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了工業(yè)上有利的制備抗微生物藥物的方法和工業(yè)上有利的制備抗微生物藥物中間體的方法。特別是,按照以下反應(yīng)示意圖制備化合物(VI－a)及其中間體的方法。
文檔編號C07C227/36GK1379779SQ00814383
公開日2002年11月13日 申請日期2000年9月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月8日
發(fā)明者佐藤耕司, 高柳佳弘, 岡野克彥, 中山敬司, 井村明弘, 伊藤干廣, 八木努, 小林幸業(yè), 長井智之 申請人:第一制藥株式會社