專利名稱：制備手性酯的方法
背景技術(shù)：
將外消旋混合物轉(zhuǎn)化成具有對(duì)映體選擇性的光學(xué)純的化合物是有機(jī)合成中的一個(gè)重要目的。最近，在不對(duì)稱合成中使用金屬或酶作為催化劑的研究越來越多。在有機(jī)合成中利用酶作為催化劑對(duì)外消旋混合物進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分已經(jīng)是廣泛公知的。已經(jīng)報(bào)道了在脂肪酶作為催化劑的條件下進(jìn)行酯的水解和醇的?；亩喾N有效方法。
動(dòng)力學(xué)拆分的事實(shí)是兩個(gè)對(duì)映體以不同的速率與手性附加物進(jìn)行反應(yīng)。有效的動(dòng)力學(xué)拆分是從外消旋混合物到光學(xué)純產(chǎn)物的對(duì)映體選擇性轉(zhuǎn)化(如方案1所示)，并在反應(yīng)混合物中留下另一種對(duì)映體。方案1 由酮制備手性酯的傳統(tǒng)方法(例如從酮轉(zhuǎn)化的烯醇酯的不對(duì)稱氫化或通過酮的不對(duì)稱氫化而制備的手性醇的酯化)，從酮到烯醇酯需要至少兩步以上的合成。這些是相對(duì)較長(zhǎng)和復(fù)雜的方法。
本發(fā)明制備手性酯的方法的特征在于，將酮、可以激活所述的酮?dú)浠赏庀拇家约八鐾庀拇纪庀倪x自式1至3表示的化合物1、2和3的釕絡(luò)合物、可以對(duì)所述外消旋的醇的一種對(duì)映體進(jìn)行選擇性?；闹久?、向所述的釕絡(luò)合物提供氫化物基團(tuán)的氫化物供體和向所述的脂肪酶提供酰基的?；w進(jìn)行混合和反應(yīng)， 其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此獨(dú)立地是氫原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I； 其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此獨(dú)立地是氫原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I； 所述的釕絡(luò)合物選自下面的式5至10表示的化合物5至10。 其中X是Cl、Br或I，最優(yōu)選Cl。
下面詳細(xì)描述通過單步驟合成法由酮制備手性酯的方法。
將選自式1至3的釕絡(luò)合物、脂肪酶、氫化物供體、酰基供體和酮的混合物于方案2所示的堿存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)條件隨著釕絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)而變化。例如，當(dāng)利用式5的釕絡(luò)合物時(shí)，反應(yīng)于40～50℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)利用式8的釕絡(luò)合物時(shí)，反應(yīng)需要40～50℃的溫度。當(dāng)利用式3的絡(luò)合物時(shí)，反應(yīng)需要70～80℃的溫度。式5的釕絡(luò)合物是可以購買到的，其在醇/胺堿性條件下能夠轉(zhuǎn)化成式8的釕絡(luò)合物。因此，式5的釕絡(luò)合物和式8的釕絡(luò)合物的結(jié)果幾乎是相同的。所述的釕絡(luò)合物相對(duì)于酮的含量?jī)?yōu)選0.1～5mol％。如果該含量大于5mol％，成本變昂貴。另一方面，如果該含量小于0.1mol％，反應(yīng)速率變得非常低。方案2 其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的環(huán)烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互環(huán)化，其中所述的烷基、芳基和環(huán)烷基的取代基是諸如鹵素原子和氰基的雜原子。
所述的釕絡(luò)合物可以作為催化劑轉(zhuǎn)移氫原子來激活將酮轉(zhuǎn)化成外消旋的醇的氫化反應(yīng)，并且還可以激活所生成的外消旋的醇的外消旋化。
所述的脂肪酶是酯酶，其選擇性地?；瘉碜杂谕庀拇嫉囊环N對(duì)映體而生成手性酯。脂肪酶的例子是洋蔥假單胞菌脂肪酶和北極假絲酵母(Candida antarctica)脂肪酶，更確切地說，是負(fù)載于丙烯酸樹脂(Novozym 435，Novo公司)上的北極假絲酵母組分B脂肪酶或負(fù)載于陶瓷顆粒(脂肪酶PS-C，Amano公司)上的洋蔥假單胞菌脂肪酶，基于耐熱性、反應(yīng)率、光學(xué)純度等原因，最優(yōu)選負(fù)載于丙烯酸樹脂上的北極假絲酵母組分B脂肪酶。在Novozym 435的情況中，所述的脂肪酶相對(duì)于1mmol酮的量為10～60mg，優(yōu)選30mg，在脂肪酶PS-C的情況中，所述的脂肪酶相對(duì)于1mmol酮的量為40～240mg，優(yōu)選80mg。
所述的酮通常是式4表示的化合物。但是并不限于本發(fā)明實(shí)施例的化合物4a、4b、4c、4d、4e、4f或4g， 其中R1和R2的定義如上所述。
在脂肪酶催化劑存在下，所述的?；w向脂肪酶提供酰基并將反應(yīng)平衡移動(dòng)向生成?；a(chǎn)物。優(yōu)選的?；w是芳基酯或鏈烯基醋酸酯，最優(yōu)選具有拉電子基團(tuán)的諸如對(duì)氯苯基醋酸酯的芳基酯。鏈烯基醋酸酯的例子是異丙烯醋酸酯。因?yàn)樵摲N?；w化合物具有適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)率而沒有抑制外消旋作用，所以該類?；w化合物優(yōu)選使用。所述的?；w化合物相對(duì)于1當(dāng)量酮的優(yōu)選量是2～4當(dāng)量。如果相對(duì)于1當(dāng)量酮的量大于4當(dāng)量，那么反應(yīng)后該?；w化合物難于分離。另一方面，如果相對(duì)于1當(dāng)量酮的量小于2當(dāng)量，那么?；俾首兊煤艿汀?br> 氫化物供體向釕絡(luò)合物提供氫化物。所述的氫化物供體的例子是2，6-二甲基庚-4-醇、氫和甲酸。所述的氫化物供體相對(duì)于1當(dāng)量酮的優(yōu)選量是1～2當(dāng)量。如果含量偏離該范圍，其就會(huì)抑制外消旋反應(yīng)。
同時(shí)需要堿來除去反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸。所述的堿包括三乙胺或二異丙基乙胺，其相對(duì)于1當(dāng)量酮的優(yōu)選使用量為1～2當(dāng)量。
反應(yīng)溶劑不受限制，但是由于在酶的催化反應(yīng)中溶劑通常影響產(chǎn)物產(chǎn)率，所以優(yōu)選使用二氯甲烷、甲苯、苯或己烷。所述的溶劑的量通常是酮的0.2～0.3M濃度。
將酮、釕絡(luò)合物、脂肪酶和?；w化合物于氫化物供體存在下進(jìn)行反應(yīng)可以得到式100表示的手性酯， 其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的環(huán)烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互環(huán)化，其中所述的烷基、芳基和環(huán)烷基的取代基是諸如鹵素原子和氰基的雜原子。
本發(fā)明的式100的手性酯可以用作制備各種手性化合物、手性藥劑或手性農(nóng)用化學(xué)品的合成中間體，更確切地說，可以用作制備式101表示的可用于治療高血脂癥的藥物Atorvastatin、式102表示的作為食品和藥物添加劑的L-肉毒堿和式103表示的、AIDS藥品的必需中間體的Agenerase的必需中間體。
特別是，式100a的手性化合物是本發(fā)明的其中一種化合物，其是制備記載于US 5,908,953中的分子式101的Atorvastatin的關(guān)鍵中間體。 其中R是低級(jí)烷基。
制備本發(fā)明的式100的手性酯的方法提供了最多小于5％的最小副產(chǎn)物(例如未反應(yīng)的醇?xì)堄辔?產(chǎn)率和高達(dá)100％的具有99％或更高的高光學(xué)純度的最大產(chǎn)物產(chǎn)率。由于光學(xué)純度是制備用于食品和藥品的手性化合物的重要因素，因此本發(fā)明的手性酯可以用作各種領(lǐng)域、特別是精細(xì)化工領(lǐng)域的有用原料。
下面的實(shí)施例是用于舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)該解釋為對(duì)本發(fā)明附屬的權(quán)利要求所定義的范圍的限制。
在真空條件下除去氧氣后，向反應(yīng)懸浮液中通入氬氣，然后將此懸浮液于50℃加熱78小時(shí)。
在真空條件下除去氧氣后，向反應(yīng)懸浮液中通入氬氣，然后將此懸浮液于70℃加熱44小時(shí)。
在實(shí)施例1至5和實(shí)施例11至17的手性酯制備中，將作為副產(chǎn)物的醇的形成率、手性醋酸酯的產(chǎn)率和光學(xué)純度進(jìn)行測(cè)定并將結(jié)果列于表1中。將醇和手性醋酸酯的所述產(chǎn)率用氣相色譜進(jìn)行分析，用高效液相色譜測(cè)定所述的光學(xué)純度。利用的所述氣相色譜是HewlettPackard 5890 Series II，利用的所述高效液相色譜是SpectraSystemP2000。
表1
如表1所示，實(shí)施例1至5和實(shí)施例11至17證實(shí)本發(fā)明提供了由酮制備光學(xué)純的手性酯的單步驟合成法，該方法通過控制釕絡(luò)合物來活化外消旋作用和氫轉(zhuǎn)移和脂肪酶活化酯化作用而實(shí)現(xiàn)。而且，本發(fā)明提供了高產(chǎn)率的產(chǎn)物手性酯，未反應(yīng)的醇的量小于5％。
權(quán)利要求
1.一種制備本發(fā)明的式100表示的手性酯的方法，其特征在于將如下物質(zhì)混合和反應(yīng)式4表示的酮；可以激活所述的酮?dú)浠赏庀拇家约八鐾庀拇纪庀倪x自分子式1至3表示的化合物1、2和3的釕絡(luò)合物；可以對(duì)所述外消旋的醇的一種對(duì)映體進(jìn)行選擇性?；闹久?；向所述的釕絡(luò)合物提供氫化物基團(tuán)的氫化物供體；和向所述的脂肪酶提供?；孽；w， 其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此獨(dú)立地是氫原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I； 其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此獨(dú)立地是氫原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I； 其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的環(huán)烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互環(huán)化，其中所述的烷基、芳基和環(huán)烷基的取代基是諸如鹵素原子和氰基的雜原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備手性酯的方法，其中所述的酮選自式4a至4g的化合物4a、4b、4c、4d、4e、4f和4g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備手性酯的方法，其中所述的釕絡(luò)合物選自化合物5、6、7、8、9和10，其中X是Cl、Br或I。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3其中任何一個(gè)所述的制備手性酯的方法，其中X是Cl。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備手性酯的方法，其中所述的脂肪酶選自洋蔥假單胞菌脂肪酶和北極假絲酵母組分B脂肪酶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備手性酯的方法，其中所述的?；w化合物是芳基酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備手性酯的方法，其中所述的芳基酯選自對(duì)氯苯基醋酸酯和鏈烯基醋酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備手性酯的方法，其中所述的氫化物供體化合物選自2，6-二甲基庚-4-醇、氫和甲酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備手性酯的方法，其中所述的釕絡(luò)合物相對(duì)于所述酮的含量為0.1～5mol％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備分子式100表示的手性酯的方法,該方法將分子式4表示的酮、可以激活所述的酮?dú)浠赏庀拇家约八鐾庀拇纪庀倪x自分子式1至3表示的化合物1、2和3的釕絡(luò)合物、可以對(duì)所述外消旋的醇的一種對(duì)映體進(jìn)行選擇性酰化的脂肪酶、向所述的釕絡(luò)合物提供氫化物基團(tuán)的氫化物供體和向所述的脂肪酶提供?；孽；w進(jìn)行混合和反應(yīng),式(1)中,Y
文檔編號(hào)C07C29/143GK1379753SQ00814419
公開日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年10月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月18日
發(fā)明者樸載旭, 金萬柱, 高政煥, 鄭賢敏 申請(qǐng)人:三星精密化學(xué)株式會(huì)社, 學(xué)校法人浦項(xiàng)工科大學(xué)校