專利名稱：新穎的乙烯基羧酸衍生物以及它們的治療用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、這些化合物作為藥物組合物的用途、包含這些化合物的藥物組合物和采用這些化合物及組合物的治療方法。更具體地說，本發(fā)明的化合物可以用于治療和/或預防由過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)、特別是PPARδ亞型介導的病癥。
背景技術：
冠狀動脈疾病(CAD)是2型糖尿病和代謝綜合征患者(也就是屬于葡萄糖耐量減低、胰島素抗性、高甘油三酯血和/或肥胖的“致命性四聯(lián)癥”類患者)死亡的主要原因。
降低血脂的貝特類和抗糖尿病的噻唑烷二酮類分別顯示適度有效的甘油三酯-降低活性，不過它們的效力或功效不足以作為經常在2型糖尿病或代謝綜合征患者中觀察到的血脂異常的單一療法選擇。噻唑烷二酮類還有力地降低2型糖尿病動物模型和人類的循環(huán)葡萄糖水平。不過，貝特類化合物對血糖沒有有益效果。關于這些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮類和貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)家族的不同轉錄因子而發(fā)揮它們的作用，分別導致特異性酶和載脂蛋白的表達增加和減少，二者在血漿甘油三酯含量的調節(jié)中都扮演關鍵角色。一方面，貝特類是PPARα激活劑，主要在肝內發(fā)揮作用。另一方面，噻唑烷二酮類是PPARγ的高親和性配體，主要作用于脂肪組織。
脂肪組織在脊椎動物脂質體內平衡和能量平衡維持中扮演重要角色。脂肪細胞在營養(yǎng)流入期間以甘油三酯的形式貯存能量，在營養(yǎng)缺乏時以游離脂肪酸的形式釋放之。白脂肪組織的發(fā)育是貫穿生命始終的連續(xù)分化過程的結果。大量證據證明PPARγ活化在引發(fā)和調節(jié)這種細胞分化中的重要角色。若干高度特化的蛋白質在脂肪細胞分化期間被誘導，它們大多數(shù)參與脂質貯存和代謝。從PPARγ活化到葡萄糖代謝改變(最顯著的是肌肉中的胰島素抗性降低)的確切聯(lián)系尚不得而知?？赡艿穆?lián)系是經由游離脂肪酸，以便PPARγ的活化誘導脂肪組織而非肌肉組織中的脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸轉運蛋白(FATP)和?；?CoA合成酶(ACS)。這繼而戲劇性地減少血漿中的游離脂肪酸濃度，并且由于細胞水平上的底物競爭，骨骼肌和其他代謝率高的組織從脂肪酸氧化轉換到葡萄糖氧化，結果是胰島素抗性降低。
PPARα參與刺激脂肪酸的β-氧化。在嚙齒動物中，PPARα-介導的參與脂肪酸代謝的基因表達改變歸因于過氧化物酶體增殖的現(xiàn)象，后者是一種多向性細胞應答，主要限于肝臟和腎臟，能夠引起嚙齒動物的肝癌生成。在人類中沒有見到過氧化物酶體增殖的現(xiàn)象。除了它在嚙齒動物過氧化物酶體增殖中的角色以外，PPARα還參與嚙齒動物和人類HDL膽固醇水平的控制。這種作用至少在部分程度上基于PPARα-介導的主要HDL載脂蛋白、即apoA-I和apoA-II的轉錄調節(jié)。貝特類和脂肪酸的血甘油三酯降低作用也涉及PPARα，可以總結如下(I)由于脂蛋白脂肪酶和apo C-III水平改變，增加脂肪分解和殘余粒子清除率，(II)通過誘導脂肪酸結合蛋白和酰基-CoA合酶，刺激細胞的脂肪酸攝取和它們隨后轉化為?；?COA衍生物，(III)誘導脂肪酸β-氧化途徑，(IV)減少脂肪酸和甘油三酯的合成，最后(V)減少VLDL的產生。因此，增強富含甘油三酯的粒子的分解代謝以及減少VLDL粒子的分泌都構成導致貝特類降低血脂作用的機理。
PPARδ活化最初據報道不參與葡萄糖或甘油三酯水平的調制(Berger等人，J.Biol.Chem.，1999，Vol 274，pp.6718-6725)。之后已經表明PPARδ活化導致dbldb小鼠HDL膽固醇水平增加(Leibowitz等人FEBS Letters 2000，473，333-336)。另外，當給有胰島素抗性的中年肥胖恒河猴給藥時，PPARδ激動劑引起血清HDL膽固醇的戲劇性的劑量-依賴性上升，同時降低低濃度LDL、禁食甘油三酯和禁食胰島素的水平(Oliver等人PNAS 2001，98，5306-5311)。同一文章也表明PPARδ活化增加逆膽固醇轉運蛋白ATP-結合盒A1，并且誘導載脂蛋白A1-特異性膽固醇排出。PPARδ在肌肉脂肪酸氧化中的牽涉性在PPARα剔除小鼠中得到進一步證實。Muoio等人(J.Biol.Chem.2002，277，26089-26097)指出骨骼肌中的高水平PPARδ可以補償PPARα的不足。這些發(fā)現(xiàn)結合起來表明PPARδ活化可用于治療及預防心血管疾病和病癥，包括動脈粥樣硬化、高甘油三酯血和混合血脂異常(WO 01/00603)。
已經報道了一些化合物可用于治療高血糖、高血脂和高膽固醇血(WO 02/59098，WO 01/603，WO 01/25181，WO 02/14291，WO 01/79197，WO 99/4815，WO 97/28149，WO 98/27974，WO 97/28115，WO 97/27857，WO 97/28137，WO 97/27847)。
降低葡萄糖作為單一手段不會克服與2型糖尿病和代謝綜合征有關的大血管并發(fā)癥。因此，2型糖尿病和代謝綜合征的新穎治療必須致力于降低與這些綜合征有關的明顯的高甘油三酯血以及減輕高血糖。
這表明尋找顯示不同程度PPARα、PPARγ和PPARδ活化性的化合物應當可以發(fā)現(xiàn)有效的甘油三酯和/或膽固醇和/或葡萄糖降低藥，它們在疾病治療中具有巨大的潛力，例如2型糖尿病、血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，也就是葡萄糖耐量減低、胰島素抗性、高甘油三酯血和/或肥胖)、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化)和高膽固醇血。
在WO 97/48674中，多種抗微生物的二芳基化合物已被描述為抗感染劑。該發(fā)明包含下式化合物 其中L可以選自由N、CH和C組成的組；G、E可以獨立地選自苯基、取代的苯基、苯基C1-4-烷基、取代的苯基C1-4-烷基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；J可以是CH或O；X可以選自由O、S、NR和C(O)NR組成的組；Ar可以是芳基或取代的芳基；W可以是O或S；A可以選自由i.a.NRR、脒基、COOH、CHRCOOH、CH＝CHR、CH＝C(COOH)2組成的組；q、p可以獨立地是0或1；m、n可以獨立地是0-6。
定義在本文給出的結構式和本說明書全文中，下列術語具有所示含義本文所用的術語“C1-6-烷基”單獨或者在組合中代表具有所示數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基羰基”代表通過羰基連接的、具有所示數(shù)目碳原子的如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基磺?；北硎具@樣的一價取代基，包含通過磺?；B接的如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺?；⒄酋；惐酋；?、正丁基磺?；惗』酋；?、仲丁基磺?；⑹宥』酋；⒄旎酋；愇旎酋；⑿挛旎酋；⑹逦旎酋；?、正己基磺?；惣夯酋；取?br> 本文所用的術語“C1-6-烷基酰氨基”表示通過氨基連接的?；４硇詫嵗ǖ幌抻谝阴０被?、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、新戊酰氨基、戊酰氨基等。
本文所用的術語“C3-6-環(huán)烷基”單獨或者在組合中代表具有所示數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基。代表性實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
本文所用的術語“C2-6-烯基”代表烯屬不飽和的支鏈或直鏈烴基，具有2至指定數(shù)目的碳原子和至少一條雙鍵。代表性實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文所用的術語“C2-6-炔基”代表不飽和的支鏈或直鏈烴基，具有2至指定數(shù)目的碳原子和至少-條叁鍵。代表性實例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
本文所用的術語“C4-6-烯炔基”代表不飽和的支鏈或直鏈烴基，具有4至指定數(shù)目的碳原子和至少一條雙鍵與至少一條叁鍵。代表性實例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯-5-炔基等。
本文所用的術語“C1-6-烷氧基”單獨或者在組合中表示通過醚氧連接的直鏈或支鏈構型，其游離價鍵來自該醚氧。直鏈烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支鏈烷氧基的實例有異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。
本文所用的術語“C3-6-環(huán)烷氧基”單獨或者在組合中代表通過醚氧連接的、具有所示數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基，其游離價鍵來自該醚氧。環(huán)烷氧基的實例有環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
本文所用的術語“C1-6-烷硫基”單獨或者在組合中表示這樣的直鏈或支鏈一價取代基，包含通過二價硫原子連接的如上所定義的“C1-6-烷基”，其游離價鍵來自該硫原子，并且具有1至6個碳原子。代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
本文所用的術語“C3-6-環(huán)烷硫基”單獨或者在組合中表示通過二價硫原子連接的、具有所示數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基，其游離價鍵來自該硫原子。環(huán)烷氧基的實例有環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基氨基”單獨或者在組合中表示這樣的直鏈或支鏈一價取代基，包含通過氨基連接的、如上所定義的“C1-6-烷基”，其游離價鍵來自該氮原子。代表性實例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基氨基羰基”表示這樣的一價取代基，包含通過羰基連接的C1-6-單烷基氨基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、異丙氨基羰基、正丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、異丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、2-甲基丁氨基羰基、3-甲基丁氨基羰基、正己氨基羰基、4-甲基戊氨基羰基、新戊氨基羰基、正己氨基羰基和2-2-二甲基丙氨基羰基等。
本文所用的術語“C3-6-環(huán)烷基氨基”單獨或者在組合中代表通過氨基連接的、具有所示數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基，其游離價鍵來自該氮原子。代表性實例包括但不限于環(huán)丙氨基、環(huán)丁氨基、環(huán)戊氨基、環(huán)己氨基等。
本文所用的術語“C1-6-烷氧基C1-6-烷基”單獨或者在組合中表示連接有如上所定義的“C1-6-烷氧基”的、如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本文所用的術語“芳基”表示芳族單環(huán)的或者芳族稠合二環(huán)或三環(huán)的烴基。代表性實例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、薁基等。
本文所用的術語“亞芳基”表示二價芳族單環(huán)的或者二價芳族稠合二環(huán)或三環(huán)的烴基。代表性實例包括但不限于亞苯基、亞萘基等。
本文所用的術語“芳基羰基”代表通過羰基連接的如上所定義的“芳基”。代表性實例包括但不限于苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基、薁基羰基等。
本文所用的術語“芳基磺?；贝硗ㄟ^磺?；B接的如上所定義的“芳基”。代表性實例包括但不限于苯基磺?；?、萘基磺?；?、蒽基磺?；?、菲基磺?；?、薁基磺?；?。
本文所用的術語“芳基酰氨基”表示通過氨基連接的芳基羰基。代表性實例包括但不限于苯基碳酰氨基、萘基碳酰氨基、蒽基碳酰氨基、菲基碳酰氨基、薁基碳酰氨基等。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術語“全鹵甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
術語“全鹵甲氧基”表示三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基或三碘甲氧基。
本文所用的術語“C1-6-二烷基氨基”表示這樣的氨基，其中兩個氫原子獨立地被具有所示數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈取代。代表性實例包括但不限于二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所用的術語“C1-6-二烷基氨基羰基”表示這樣的一價取代基，包含通過羰基連接的C1-6-二烷基氨基，例如二甲氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、N-(正丁基)-N-甲基氨基羰基、二(正戊基)氨基羰基等。
本文所用的術語“?；北硎具@樣的一價取代基，包含通過羰基連接的如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、新戊?；?、戊酰基等。
本文所用的術語“雜芳基”單獨或者在組合中表示這樣的一價取代基，包含5-7元單環(huán)芳族系統(tǒng)或8-10元二環(huán)芳族系統(tǒng)，含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、蝶啶基和嘌呤基等。
本文所用的術語“亞雜芳基”單獨或者在組合中表示二價5-7元單環(huán)芳族系統(tǒng)或8-10元二環(huán)芳族系統(tǒng)，含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，例如亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞三唑基、亞吡嗪基、亞嘧啶基、亞噠嗪基、亞異噻唑基、亞異噁唑基、亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞喹啉基、亞異喹啉基、亞喹唑啉基、亞喹喔啉基、亞吲哚基、亞苯并咪唑基、亞苯并呋喃基、亞蝶啶基和亞嘌呤基等。
本文所用的術語“雜芳氧基”單獨或者在組合中表示通過氧原子連接的本文所定義的雜芳基，其游離價鍵來自該氧原子，例如吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、三唑氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、噠嗪氧基、異噻唑氧基、異噁唑氧基、噁唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基、喹唑啉氧基、喹喔啉氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基、苯并呋喃氧基、蝶啶氧基和嘌呤氧基等。
本文所用的術語“芳烷基”表示被芳烴取代的、含有1至6個碳的直鏈或支鏈飽和碳鏈。代表性實例包括但不限于芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所用的術語“芳氧基”表示苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文所用的術語“芳烷氧基”表示被芳烴取代的C1-6-烷氧基，例如芐氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基-甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文所用的術語“雜芳烷基”表示被雜芳基取代的、含有1至6個碳的直鏈或支鏈飽和碳鏈，例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所用的術語“雜芳烷氧基”表示與氧原子連接的如本文所定義的雜芳基烷基，其游離價鍵來自該氧原子。代表性實例包括與氧連接的(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所用的術語“芳硫基”單獨或者在組合中表示通過二價硫原子連接的芳基，其游離價鍵來自于該硫原子，該芳基可選地被C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基單或多取代。代表性實例包括但不限于苯硫基、(4-甲基苯基)-硫基、(2-氯苯基)硫基等。
某些上述定義術語可能在結構式中多次出現(xiàn)，在出現(xiàn)時每一術語應當是彼此獨立地加以定義的。
本文所用的術語“可選地被取代”意味著有關基團是未取代的或者被指定取代基中的一個或多個取代。當有關基團被多個取代基取代時，這些取代基可以是相同或不同的。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及通式(I)化合物 其中X1是芳基或雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺?；?、芳基磺?；?、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被-個或多個素取代；且X2是亞芳基或亞雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自
●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且X3是芳基或雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺?；?、芳基磺?；1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且X4是亞芳基或亞雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基-氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且Ar是亞芳基，它可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素、羥基或氰基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且Y1是O或S；且
Y2是O或S；且Z是-(CH2)n-，其中n是1、2或3；且R1是氫、鹵素或選自如下的取代基●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且R2是氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C4-6-鏈烯炔基或芳基；或者其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構體、立體異構體混合物，包括外消旋混合物，或多晶型。
在一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X1是芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X1是芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X1是苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X1是苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者
●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X1是雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺?；?，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X1是雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X1是呋喃基或噻吩基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X2是亞芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X2是亞苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X2是亞苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X3是芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺?；?，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X3是芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自
●鹵素；或者●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X3是苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X3是苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X3是雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺?；?，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X3是雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X3是呋喃基或噻吩基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X4是亞芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X4是亞苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者
●C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中X4是亞苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素、羥基或氰基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6一烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，可選地被甲基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中Ar是亞苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中Y1是S。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中Y2是O。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中n是1。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中R1是氫或選自如下的取代基●C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中R1是氫或選自如下的取代基●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中R1是氫。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中R2是氫。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中烷基是甲基或乙基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中鏈烯基是乙烯基或1-丙稀基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中炔基是1-丙炔基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中鏈烯炔基是1-戊烯-4-炔。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中烷氧基是甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環(huán)丙氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中芳基是苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中亞芳基是亞苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中鹵素是氟或氯。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中全鹵甲基是三氟甲基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中全鹵甲氧基是三氟甲氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中雜芳基是呋喃基或噻吩基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中芳烷基是苯甲基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中芳氧基是苯氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中芳烷氧基是芐氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中取代基R1和X4按反式構型排列。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，其中取代基R1和X4按順式構型排列。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，它們是PPARδ激動劑。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的通式(I)化合物，它們是選擇性PPARδ激動劑。
本發(fā)明化合物的實例有[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-烯丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-2-氯-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸或者其與藥學上可接受的酸或堿的鹽，或者任意旋光異構體或旋光異構體混合物、包括外消旋混合物，或者任意互變型。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽。這樣的鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽、藥學上可接受的堿加成鹽、藥學上可接受的金屬鹽、銨與烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的進一步實例包括列舉在J.Pharm.Sci.1977，66，2中的藥學上可接受的鹽，引用在此作為參考文獻。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂、鋅、鈣鹽等。胺與有機胺的實例包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺(meglumine)、乙二胺、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、N-芐基苯基乙基胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。陽離子氨基酸的實例包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。
藥學上可接受的鹽是這樣制備的，在溶劑中，例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等，使式I化合物與1至4當量的堿反應，例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等。可以使用溶劑的混合物。還可以使用有機堿，例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等。作為替代選擇，酸加成鹽無論可用在哪里都是這樣制備的，在溶劑中，例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等，用酸處理，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。還可以使用溶劑的混合物。
構成本發(fā)明一部分的化合物的立體異構體可以這樣制備，在制備過程的可能之處使用反應物的單一對映異構型，或者在試劑或催化劑的單一對映異構型的存在下進行反應，或者通過常規(guī)方法拆分立體異構體混合物。有些優(yōu)選的方法包括微生物拆分法、酶拆分法的使用，拆分與手性酸所生成的非對映異構鹽，手性酸可用在任何地方，例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等，或者拆分與手性堿所生成的非對映異構鹽，手性堿例如番木鱉堿、(R)-或(S)-苯乙胺、金雞納生物堿和它們的衍生物等。常用的方法由Jaques等編輯在“ Enantiomers，Racemates and Resolution”(Wiley Interscience，1981)中。更具體地，通過手性的胺、氨基酸、從氨基酸衍生的氨基醇的處理，可以將式I化合物轉化為非對映異構酰胺的1∶1混合物；可以采用常規(guī)反應條件轉化酸為酰胺；可以通過分級結晶法或色譜法分離非對映異構體，通過水解純的非對映異構酰胺可以制備式I化合物的立體異構體。
通過式I化合物在不同條件下的結晶可以制備構成本發(fā)明一部分的通式I化合物的各種多晶型。例如，使用不同的重結晶常用溶劑或它們的混合物；在不同溫度下結晶；在結晶期間按各種方式冷卻，從非?？斓椒浅Ｂ睦鋮s。通過加熱或熔化化合物再逐步或迅速冷卻，也可以得到多晶型。可以通過固體探針NMR光譜、IR光譜、示差掃描量熱法、粉末X-射線衍射或這類其他技術測定多晶型的存在。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的前體藥物，它們在給藥后經歷代謝過程的化學轉化，然后變?yōu)榛钚运幚砦镔|。一般來說，這類前體藥物將是本發(fā)明化合物的功能衍生物，它們容易在體內轉化為所需的式(I)化合物。關于適合的前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)工藝例如描述在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的活性代謝物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種式I化合物或其任意的旋光或幾何異構體或互變型(包括這些的混合物)或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
此外，本發(fā)明涉及通式I化合物或它們的互變型、它們的立體異構體、它們的多晶型、它們的藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑化物用于制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療和/或預防由核受體、特別是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的疾病，例如上文提到的疾病。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預防I型或II型糖尿病的方法。
在更進一步方面，本發(fā)明涉及一種或多種通式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制備治療和/或預防I型或II型糖尿病的藥物。
在更進一步方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防IGT。
在更進一步方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防2型糖尿病。
在更進一步方面，本發(fā)明化合物可用于延緩或防止從IGT發(fā)展為2型糖尿病。
在更進一步方面，本發(fā)明化合物可用于延緩或防止從非胰島素需要性2型糖尿病發(fā)展為胰島素需要性2型糖尿病。
在另一方面，本發(fā)明化合物減少血液葡萄糖和甘油三酯水平，因此可用于治療和/或預防疾病和障礙，例如糖尿病和/或肥胖。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防胰島素抗性(2型糖尿病)、葡萄糖耐量減低、血脂異常、與X綜合征有關的障礙，例如高血壓、肥胖、胰島素抗性、高血糖、動脈粥樣硬化、高血脂、冠狀動脈疾病、心肌缺血和其他心血管障礙。
在另一方面，本發(fā)明化合物有效減少哺乳動物細胞、例如朗格漢島β細胞的編程性細胞死亡。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化。
在另一方面，本發(fā)明化合物還可用于改善癡呆中的認知功能、治療糖尿病并發(fā)癥、牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)和預防與治療骨損失，例如骨質疏松。
本發(fā)明化合物還可以聯(lián)合一種或多種另外的藥理活性物質給藥，例如選自抗肥胖劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、用于治療和/或預防由糖尿病所導致或與之有關的并發(fā)癥的藥物和用于治療和/或預防由肥胖所導致或與之有關的并發(fā)癥和障礙的藥物。
因而，在發(fā)明的進一步方面，本發(fā)明化合物可以聯(lián)合一種或多種抗肥胖劑或食欲調節(jié)劑給藥。
這類藥物可以選自由CART(可卡因苯丙胺調節(jié)性轉錄)激動劑、NPY(神經肽Y)拮抗劑、MC4(黑皮質素4)激動劑、阿立新拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動劑、CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)激動劑、CRF BP(促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白)拮抗劑、尿皮質激素(urocortin)激動劑、β3激動劑、MSH(促黑激素)激動劑、MCH(黑素細胞收縮激素)拮抗劑、CCK(縮膽囊素)激動劑、血清素再攝取抑制劑、血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混和型血清素與去甲腎上腺素能化合物、5HT(血清素)激動劑、鈴蟾肽激動劑、促生長激素神經肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放性化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動劑、UCP2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調制劑、苗條蛋白(leptin)激動劑、DA激動劑(溴隱亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、RXR(視黃醇類X受體)調制劑或TR β激動劑組成的組。
在本發(fā)明的一種實施方式中，抗肥胖劑是苗條蛋白。
在另一種實施方式中，抗肥胖劑是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一種實施方式中，抗肥胖劑是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一種實施方式中，抗肥胖劑是西布曲明。
在進一步的實施方式中，抗肥胖劑是奧利司他。
在另一種實施方式中，抗肥胖劑是馬吲哚或芬特明。
適合的抗糖尿病劑包含胰島素、GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)衍生物，例如公開在頒給Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中的那些，引用在此作為參考文獻，以及口服有效的降血糖劑。
口服有效的降血糖劑優(yōu)選地包含磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑，例如公開在頒給Novo NordiskA/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO 99/01423中的那些；GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，例如公開在頒給Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中的那些，引用在此作為參考文獻；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、參與糖異生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調制劑、改變脂質代謝的化合物，例如抗高脂血劑和抗脂血劑，如HMG CoA抑制劑(他汀類)，降低食物攝入的化合物、RXR激動劑和作用于β-細胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物。
在本發(fā)明的一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與胰島素聯(lián)合給藥的。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種磺酰脲聯(lián)合給藥的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齊特。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種雙胍聯(lián)合給藥的，例如甲福明。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種氯茴苯酸聯(lián)合給藥的，例如瑞格列奈或色那列萘。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種α-葡糖苷酶抑制劑聯(lián)合給藥的，例如米格列醇或阿卡波糖。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種作用于β-細胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物聯(lián)合給藥的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈。
此外，本發(fā)明化合物可以與那格列萘聯(lián)合給藥。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種抗高脂血劑或抗脂血劑聯(lián)合給藥的，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種以上上述化合物聯(lián)合給藥的，例如與一種磺酰脲與甲福明、一種磺酰脲與阿卡波糖、瑞格列奈與甲福明、胰島素與一種磺酰脲、胰島素與甲福明、胰島素、胰島素與洛伐他汀聯(lián)合給藥等。
此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓劑聯(lián)合給藥?？垢哐獕簞┑膶嵗铅?阻滯劑，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊張素轉化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米；和α-阻滯劑，例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。進一步可以參考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
應當理解，根據本發(fā)明的化合物與上述化合物中的一種或多種和可選的一種或多種進一步的藥理活性物質的任意適合的組合都被視為屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明還涉及制備上述新穎的化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變型、它們的立體異構體、它們的多晶型、它們的藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物的方法。
藥物組合物本發(fā)明化合物可以單獨或者與藥學上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合按單劑量或多劑量給藥。根據本發(fā)明的藥物組合物可以與藥學上可接受的載體或稀釋劑以及其他任意已知的助劑和賦形劑按照常規(guī)技術加以配制，例如公開在RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些。組合物可呈常規(guī)劑型，例如膠囊劑、片劑、氣霧劑、溶液、懸液或局部用藥劑型。
典型的組合物包括式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽以及藥學上可接受的賦形劑，后者可以是載體或稀釋劑，或者是被載體稀釋的，或者是被載體包封的，并且可以是膠囊、藥囊、紙或其他容器的形式。在制備組合物時，可以使用用于藥物組合物制備的常規(guī)工藝。例如，通常將活性化合物與載體混合，或者用載體稀釋，或者包封在載體內，并且可以是安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器的形式。當載體充當稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質，它充當活性化合物的載體、賦形劑或介質?；钚曰衔锟梢员晃皆诹罟腆w容器上，例如藥囊。一些適合的載體實例是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠(gelatine)、乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠(gelatin)、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯與二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領域已知的任意持續(xù)釋放的材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單用或者與蠟混合。制劑還可以包括濕潤劑、乳化與懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。本發(fā)明的制劑通過采用本領域熟知程序的配制，可以在對患者給藥后提供活性成分的快速、持續(xù)或延緩釋放。
可以將藥物組合物滅菌，如果需要的話，與助劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質等混合，它們不會與活性化合物發(fā)生有害的反應。
給藥的途徑可以是任意途徑，該途徑有效地轉運活性化合物至適當或所需的作用部位，例如口服、鼻、肺、經皮或腸胃外，例如直腸、藥庫、皮下、靜脈內、尿道內、肌內、鼻內、眼科溶液或軟膏劑，口服途徑是優(yōu)選的。
如果使用固體載體進行口服給藥，那么可以將制劑壓片、以粉末或顆粒形式置于硬明膠膠囊內或者它可以是錠劑或糖錠的形式。如果使用液體載體，那么制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑或無菌可注射液的形式，例如水性或非水性液體懸液或溶液。
關于鼻給藥，制劑可以含有溶解或懸浮在液體載體、特別是水性載體中的式I化合物，用于氣霧劑用藥。載體可以含有添加劑，例如增溶劑，例如丙二醇、表面活性劑、吸收增強劑，例如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精，或防腐劑，例如對羥基苯甲酸酯。
關于腸胃外用藥，特別適合的是可注射的溶液或懸液，優(yōu)選為水溶液，活性化合物溶解在多羥基化蓖麻油中。
含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、錠劑或膠囊劑特別適合于口服用藥。片劑、錠劑或膠囊劑優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以采用甜味載體的情況下，可以使用糖漿劑或酏劑。
可以通過常規(guī)壓片工藝制備的典型片劑可以含有片心活性化合物(游離化合物或其鹽)5mg膠體二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂Ad.
包衣HPMC大約9mg*Mywacett 9-40T大約 0.9mg*?；瘑胃视王?，用作膜包衣的增塑劑。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物可以包含式(I)化合物與其他藥理活性物質(例如上述那些)的組合。
本發(fā)明化合物可以對需要治療、預防、消除、減輕或改善涉及血糖調節(jié)的疾病的哺乳動物給藥，尤其是人。
這類哺乳動物也包括動物，既包括馴養(yǎng)的動物，例如家庭寵物，又包括非馴養(yǎng)的動物，例如野生動物。
本發(fā)明化合物在寬泛的劑量范圍內都是有效的。典型的口服劑量在每天約0.001至約100mg/kg體重的范圍內，優(yōu)選每天約0.01至約50mg/此體重，更優(yōu)選每天約0.05至約10mg/kg體重，按一劑或多劑給藥，例如1至3劑。精確的劑量將依賴于給藥的頻率與方式、受治療者的性別、年齡、體重與一般條件、所治療病癥的屬性與嚴重性和所要治療的任何伴發(fā)疾病以及其他為本領域技術人員所顯而易見的因素。
借助本領域技術人員已知的方法，制劑可以適宜地呈現(xiàn)單元劑型。典型的單元劑型供每天口服給藥一次或多次，例如每天1至3次，可以含有0.05至約1000mg，優(yōu)選約0.1至約500mg，更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
本文所述任何新穎的特征或者特征的組合被視為本發(fā)明的必需。
本發(fā)明也涉及制備上述化合物的方法，包含一般工藝(A)步驟A在一種堿的存在下，例如氫化鈉、EtONa等，使式II化合物 其中X1、X2、X3和X4是如上所定義的，通過Wittig樣過程與例如(EtO)2PO(CHR1)COOR6(其中R6是烷基)反應，得到式III化合物 其中X1、X2、X3、X4、R1和R6是如上所定義的，步驟B將式III化合物，其中X1、X2、X3、X4、R1和R6是如上所定義的，用適合的試劑還原，例如二異丁基氫化鋁，得到式IV化合物
其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定義的，和步驟C在Mitsunobu條件下，使用一種試劑，例如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使式IV化合物，其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定義的(例外的是當X1、X2、X3或X4被羥基取代時，這種官能度必須被保護)，與式V化合物反應 其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫，得到式I化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫。
一般工藝(B)步驟A轉化式IV化合物(其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定義的)中的-OH官能度為適當?shù)碾x去基團(L)，例如對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素(例如按照下列方法Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；Comprehensive Organic Transformations.A guide tofunctional group preparations，VCH Publishers 1989，1stEd.，pp.353-363以及J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯等，得到式VI化合物
其中X1、X2、X3、X4、R1和L是如上所定義的；步驟B使式VI化合物(其中L是離去基團，例如對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素、三氟甲磺酸酯等，并且其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定義的)與式V化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫)反應，得到式I化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫。
一般工藝(C)步驟A在適當?shù)呐悸?lián)條件下，例如Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/KF/THF，使式VII化合物 其中X2、X4和R1是如上所定義的，與X1或X3的代硼酸衍生物反應，得到式IV化合物，其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定義的，和步驟B使式IV化合物如工藝A步驟C所述反應，得到式I化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫。
一般工藝(D)步驟A化學或者酶促皂化式I化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫，得到式I化合物，
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2是氫。
一般工藝(E)步驟A在Mitsunobu條件下，使用一種試劑，例如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使式VII化合物(其中X2、X4和R1是如上所定義的)與式V化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫)反應，得到式VIII化合物 其中X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫。
步驟B化學或者酶促皂化式VIII化合物，其中X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫，得到式VIII化合物，其中X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2是氫；步驟C在適當?shù)呐悸?lián)條件下，例如Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/KF/THF，使式VIII化合物(其中X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的)與X1或X3的代硼酸衍生物反應，得到式I化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的。
實施例1(一般工藝(E))[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
步驟A在0℃下，向NaH(3.53g，88.2mmol)的無水甲苯(300ml)溶液滴加膦酰乙酸三乙酯(13.2g，58.8mmol)的甲苯(100ml)溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，然后加入4，4-二溴二苯甲酮(10.0g，29.4mmol)的THF(100ml)溶液。將反應混合物攪拌48小時。加入乙醇(10ml)和水(300ml)，混合物用乙酸乙酯-甲醇(2％，2×150ml)萃取。合并有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經過柱色譜純化(洗脫劑乙醚)，得到3，3-雙-(4-溴苯基)-丙烯酸乙酯，為樹膠。從己烷中結晶，得到白色晶體，收率8.77g(73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(3H，t)，4.05(2H，q)，6.35(1H，s)，7.0-7.1(4H，dm)，7.40-7.52(4H，dm)。
將3，3-雙-(4-溴苯基)-丙烯酸乙酯(8.75g，21.3mmol)溶于無水THF(35ml)。在-15℃下加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，43ml，64.0mmol)，將反應混合物攪拌30分鐘。加入氯化銨的水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到3，3-雙-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率6.0g(76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15(1H，br s)，4.16-4.20(2H，dd)，6.25(1H，t)，7.0-7.1(4H，dm)，7.40-7.52(4H，dm)。
將3，3-雙-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(2.98g，8.1mmol)和三丁基膦(2.4g，12.1mmol)溶于無水THF(150ml)，在氮氣氛下冷卻至0℃。加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(3.1g，12.1mmol)，將反應混合物攪拌5分鐘。緩慢加入(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯(2.06g，9.7mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517)(5分鐘)，繼續(xù)在0℃下攪拌2小時。加入水(100ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×150ml)。合并有機相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經過柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)，得到4.0g(88％){4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.20(3H，s)，3.44(2H，d)，3.78(3H，s)，4.64(2H，s)，6.11(1H，t)，6.55(1H，d)，6.73(2H，d)，6.98(2H，d)，7.10(2H，bs)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d)。
步驟B將{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯(530mg，0.94mmol)的乙醇(20ml)溶液和1M NaOH(2.0ml，2.0mmol)在室溫下攪拌2小時。向反應混合物加入水(20ml)和1N HCl(3.0ml)。水相用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有機相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到482mg(93％){4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.20(3H，s)，3.45(2H，d)，4.68(2H，s)，6.10(1H，t)，6.58(1H，d)，6.75(2H，d)，6.98(2H，d)，7.10-7.13(2H，m)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d)。
步驟C在保持在氮氣氛下的蒸發(fā)schlenk燒瓶中，加入{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(297mg，0.54mmol)、苯基代硼酸(152mg，1.2mmol)、KF(104mg，1.79mmol)、Pd2(dba)3(30mg，33mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(33mg，65mmol)。向固體混合物加入THF(6ml)，同時保持混合物在氮下。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，繼之以在50℃下攪拌4小時。加入飽和氯化銨溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。將有機相干燥，蒸發(fā)。殘余物經過柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷∶THF(8∶3))，得到標題化合物，收率155mg(53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.22(3H，s)，3.61(2H，d)，4.60(2H，s)，6.21(1H，t)，6.59(1H，d)，7.00-7.77(20H，m)。
實施例2(一般工藝(E)){4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 步驟C在保持在氮氣氛下的蒸發(fā)schlenk燒瓶中，加入{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(208mg，0.38mmol，實施例1，步驟A-B)、4-(甲磺?；?苯基代硼酸(280mg，1.4mmol)、KF(77mg，1.33mmol)、Pd2(dba)3(21mg，23mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(23mg，46mmol)。向固體混合物加入THF(5ml)，同時保持混合物在氮下。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，繼之以在50℃下攪拌4小時。加入飽和氯化銨溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。將有機相干燥，蒸發(fā)。殘余物經過柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇(9∶1))，得到標題化合物，收率95mg(36％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.18(3H，s)，3.10(3H，s)，3.12(3H，s)，3.57(2H，d)，4，62(2H，s)，6.26(1H，t)，6.60(1H，d)，7.12(4H，m)，7.31(2H，d)，7.53(2H，d)，7.85(2H，d)，7.74(2H，d)，7.81(2H，d)，8.00(4H，m)。
實施例3(一般工藝(E)){4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 步驟C在保持在氮氣氛下的蒸發(fā)schlenk燒瓶中，加入{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(231mg，0.42mmol，實施例1，步驟A-B)、3-(三氟甲基)苯基代硼酸(203mg，1.1mmol)、KF(81mg，1.39mmol)、Pd2(dba)3(23mg，25mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(26mg，51mmol)。向固體混合物加入THF(5ml)，同時保持混合物在氮下。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，繼之以在50℃下攪拌10小時。加入飽和氯化銨溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。將有機相干燥，蒸發(fā)。殘余物經過HPLC純化，得到標題化合物，收率140mg(49％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.22(3H，s)，3.59(2H，d)，4.66(2H，s)，6.24(1H，t)，6.61(1H，d)，7.08-7.90(18H，m)。
實施例4(一般工藝(E))[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 步驟C在保持在氮氣氛下的蒸發(fā)schlenk燒瓶中，加入{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(225mg，0.41mmol，實施例1，步驟A-B)、聯(lián)苯代硼酸(163mg，0.8mmol)、KF(79mg，1.35mmol)、Pd2(dba)3(23mg，25mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(26mg，51mmol)。向固體混合物加入THF(6ml)，同時保持混合物在氮下。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，繼之以在70℃下攪拌10小時。加入飽和氯化銨溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。將有機相干燥，蒸發(fā)。殘余物經過HPLC純化，得到標題化合物，收率55mg(19％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.12(3H，s)，3.60(2H，d)，4,68(2H，s)，6.24(1H，t)，6.77(1H，d)，7.02-7.90(28H，m)。
實施例5(一般工藝(E)){4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 步驟C在保持在氮氣氛下的蒸發(fā)schlenk燒瓶中，加入{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(225mg，0.41mmol，實施例1，步驟A-B)、N，N-二甲基苯甲酰胺-3-代硼酸(182mg，0.94mmol)、KF(79mg，1.35mmol)、Pd2(dba)3(23mg，25mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(26mg，51mmol)。向固體混合物加入THF(6ml)，同時保持混合物在氮下。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，繼之以在50℃下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。將有機相干燥，蒸發(fā)。殘余物經過柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(9∶1))，得到標題化合物，收率90mg(32％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.19(3H，s)，2.99(3H，s)，3.07(3H，s)，3.14(3H，s)，3.17(3H，s)，3.48(2H，d)，4.57(2H，s)，6.25(1H，t)，6.64(1H，d)，6.74(2H，d)，6.93(1H，d)，7.17-8.00(15H，m)。
實施例6(一般工藝(E)){4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
步驟C在氮下，在微波爐用小瓶中加入{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(175mg，0.34mmol，實施例1，步驟A-B)、吡啶-3-代硼酸(91mg，0.74mmol)、碳酸鈉(215mg，2.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl(15mg，0.02mmol)、二甲醚(2.9ml)、水(1.25ml)和乙醇(99％，0.8ml)。反應在140℃微波爐中進行5分鐘。將反應物過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物經過柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1))，得到標題化合物，收率102mg(56％)。
1H NMR(MeOD，400MHz)δ2.17(3H，s)，3.55(2H，d)，4.49(2H，s)，6.36(1H，t)，6.68(1H，d)，7.00-7-65(12H，m)，8.03-8.14(2H，m)，8.51(2H，m)，8.77(1H，s)，8.85(1H，s)。
實施例7{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸
步驟A向0℃的膦酰乙酸三乙酯(11.7g，52.4mmol)的THF(230ml)溶液歷經5分鐘加入NaH 60％的油溶液(2.6g，109mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，然后歷經10分鐘加入4，4-二碘二苯甲酮(18.8g，42.4mmol；Bull.Chem.Soc.Jpn.1999，72，115-120)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(5ml)，繼之以decalite。蒸發(fā)混合物，固體殘余物用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并有機相，蒸發(fā)，得到粗產物，收率17.9g(80％)。經過柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)，得到3，3-雙-(4-碘苯基)-丙烯酸乙酯，為油，收率9.6g(43％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15(3H，t)，4.07(2H，q)，6.35(1H，s)，6.90-7.02(4H，m)，7.63-7.75(4H，m)。
步驟B在-20℃下，向3，3-雙-(4-碘苯基)-丙烯酸乙酯(706mg，1.4mmol)的THF(1.5ml)溶液歷經45分鐘加入DIBAL-H溶液(1.5M甲苯溶液，6.3ml，9.5mmol)。將反應混合物攪拌另外1小時。加入氯化銨溶液，向混合物加入乙酸乙酯(40ml)和decalite。將混合物過濾，濾器用乙酸乙酯(100ml)洗滌。合并濾液，蒸發(fā)，殘余物經過柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷∶THF(8∶3))，得到3，3-雙-(4-碘苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率541mg(84％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60(1H，br s)，4.20(2H，d)，6.23(1H，t)，6.84-7.00(4H，m)，7.57-7.75(4H，m)。
步驟C在氮下，在微波爐用小瓶中加入3，3-雙-(4-碘苯基)-丙-2-烯-1-醇(326mg，0.7mmol)、吡啶-3-代硼酸(199mg，1.6mmol)、碳酸鈉(449mg，4.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl(32mg，0.04mmol)、二甲醚(4.2ml)、水(1.8ml)和乙醇(99％，1.2ml)。反應在140℃微波爐中進行7分鐘。將反應物過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物經過柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷∶THF(1∶1))，得到3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率205mg(72％)。
1H NMR(MeOD，400MHz)δ4.18(2H，d)，6.36(1H，t)，7.32(2H，d)，7.38(2H，d)，7.44-7.54(2H，m)，7.59(2H，d)，7.69(2H，d)，8.02-8.14(2H，m)，8.51(2H，m)，8.75-8.85(2H，m)。
在0℃下，將三苯膦(138mg，0.68mmol)和ADDP(173mg，0.68mmol)加入到3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-2-烯-1-醇(100mg，0.27mmol)的THF(5ml)溶液中。將反應混合物在氮氣氛下攪拌5分鐘。向反應混合物緩慢加入(4-巰基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙基酯(類似于BioOrg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517中工藝制備)(92mg，0.32mmol.)，將反應物在0℃下攪拌另外2小時。將反應混合物蒸發(fā)，殘余物用乙醚研制(2×15ml)。將經過過濾的乙醚相蒸發(fā)，經過柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸乙基酯，收率100mg(60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.24(3H，t)，3.61(2H，d)，4.22(2H，q)，4.70(2H，s)，6.23(1H，t)，6.77(1H，d)，7.05(2H，d)，7.25-7.62(10H，m)，7.74-7.95(2H，m)，8.60(2H，m)，8.82-8.94(2H，m)。
將{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸乙基酯(70mg，0.1mmol)在乙醇(10ml)和1N NaOH(0.5ml)中的溶液在75℃下攪拌1小時。將反應混合物蒸發(fā)，殘余物用1N HCl(0.7ml)處理，用二氯甲烷萃取(2×25ml)。將有機相干燥，蒸發(fā)，得到標題化合物，收率23mg(34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.45(2H，d)，4.89(2H，s)，6.27(1H，t)，6.80(3H，m)，7.27(2H，d)，7.38-7.75(8H，m)，8.06(1H，m)，8.33(1H，m)，8.58(2H，m)，8.85(1H，s)，9.27(1H，s)。
藥理學方法體外PPARα、PPARγ和PPARδ活化活性PPAR瞬時反式活化測定法是基于兩種質粒向人HEK293細胞的瞬時轉染的，這兩種質粒分別編碼嵌合供試蛋白和報道蛋白。嵌合供試蛋白是來自酵母GAL4轉錄因子的DNA結合結構域(DBD)與人PPAR蛋白的配體結合結構域(LBD)的融合。除了配體結合袋以外，PPAR-LBD部分也隱匿天然活化結構域(激活功能2＝AF2)，允許融合蛋白充當PPAR配體依賴性轉錄因子。GAL4 DBD將引導嵌合蛋白僅結合Gal4增強子(它們都不存在于HEK293細胞中)。報道質粒含有驅使螢火蟲熒光素酶蛋白表達的Gal4增強子。轉染后，HEK 293細胞表達GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。融合蛋白將繼而結合控制熒光素酶表達的Gal4增強子，在沒有配體的存在下不起作用。在向細胞加入PPAR配體后，將產生熒光素酶蛋白，數(shù)量相當于PPAR蛋白的活化。熒光素酶蛋白的量是借助加入適當?shù)孜锖蟮墓獍l(fā)射而加以測量的。
細胞培養(yǎng)和轉染使HEK 293細胞生長在DMEM+10％FCS中。在轉染前一天將細胞接種在96孔平板中，得到在轉染時的融合率為50-80％?？傆?.8μg的DNA含有0.64μg pM 1α/γLBD、0.1μg pCMVβGal、0.08μgpGL2(Gal4)5和0.02μg pADVANTAGE，按照廠商指導(Roche)，使用FuGene轉染試劑對每孔進行轉染。使細胞表達蛋白質達48小時，繼之以加入化合物。
質粒使用借助mRNA的逆轉錄合成的cDNA進行PCR擴增，分別從人的肝臟、脂肪組織和胎盤得到人PPARα、γ和δ。將經過擴增的cDNA克隆到pCR2.1中，測序。利用PCR生成每一PPAR同工型的配體結合結構域(LBD)(PPARαaa167-C-末端；PPARγaa165-C-末端；PPARδaa128-C-末端)，通過將框架內的片斷亞克隆到載體pM1中而與酵母轉錄因子GAL4的DNA結合結構域(DBD)融合(Sadowski等人(1992)，Gene 118，137)，生成質粒pM1αLBD、pM1γLBD和pM1δ。繼發(fā)的融合得到測序的驗證。報道基因是這樣構建的，向載體pGL2啟動子(Promega)插入編碼GAL4識別序列的五個重復單位的寡核苷酸(5xCGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster等人(1988)，Nucleic Acids Res.16，8192)，生成質粒pGL2(GAL4)5。pCMVβGal是從Clontech購買的，pADVANTAGE是從Promega購買的。
體外反式活化測定法化合物將所有化合物溶于DMSO，按1∶1000稀釋后加入到細胞中。一式四份測試化合物，濃度從0.001至300μM。將細胞用化合物處理24小時，繼之以熒光素酶測定。每一化合物都在至少兩個獨立的實驗中進行測試。
熒光素酶測定法抽吸包括供試化合物的培養(yǎng)基，向每孔加入100μl PBS，包括1mM Mg++和Ca++。按照廠商指導(PackardInstruments)，利用LucLite試劑盒進行熒光素酶測定法。通過在Packard LumiCounter上計數(shù)，量化光的發(fā)射。為了測量β-半乳糖苷酶活性，將來自每一轉染溶胞產物的25μl上清液轉移至新的微量平板中。利用來自Promega的試劑盒在微孔平板中進行β-半乳糖苷酶測定法，在Labsystems Ascent Multiscan讀數(shù)器中讀取。β-半乳糖苷酶數(shù)據用于歸一化熒光素酶數(shù)據(轉染效率、細胞生長等)。
統(tǒng)計學方法化合物的活性被計算為與未經處理的樣本相比而言的誘導倍數(shù)。就每一化合物而言，功效(最大活性)是與Wy14，643(PPARα)、羅格列酮(PPARγ)和Carbacyclin(PPARδ)而言的相對活性。EC50是產生50％最大觀測活性的濃度。EC50值是利用GraphPad PRISM 3.02(GraphPad Software，San Diego，Ca)經由非線性回歸計算而來的。結果以平均±SD表示。
權利要求
1.通式(I)化合物 其中X1是芳基或雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者·C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺?；?、芳基磺?；?、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-二烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且X2是亞芳基或亞雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者·C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且X3是芳基或雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者·C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺?；?、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-二烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且X4是亞芳基或亞雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者·C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基-氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且Ar是亞芳基，它可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基或氰基；或者·C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且Y1是O或S；且Y2是O或S；且Z是-(CH2)n-，其中n是1、2或3；且R1是氫、鹵素或選自如下的取代基·C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；且R2是氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C4-6-鏈烯炔基或芳基；或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構體、立體異構體混合物、包括外消旋混合物，或多晶型。
2.根據權利要求1的化合物，其中X1是芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基；或者·C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基磺?；?、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
3.根據權利要求2的化合物，其中X1是芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺?；1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
4.根據權利要求2的化合物，其中X1是苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基；或者·C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
5.根據權利要求4的化合物，其中X1是苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺?；1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
6.根據權利要求1的化合物，其中X1是雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基；或者·C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基磺?；⒎蓟０被?、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
7.根據權利要求6的化合物，其中X1是雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
8.根據權利要求7的化合物，其中X1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基或嘧啶基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
9.根據權利要求8的化合物，其中X1是吡啶基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
10.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中X2是亞芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素或·C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
11.根據權利要求10的化合物，其中X2是亞苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素或·C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
12.根據權利要求11的化合物，其中X2是亞苯基。
13.根據前述權利要求1-9任意一項的化合物，其中X2是亞雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素或·C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
14.根據權利要求13的化合物，其中X2是亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞噻唑基、亞咪唑基、亞噁唑基、亞異噁唑基、亞異噻唑基、亞吡啶基或亞嘧啶基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素或·C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
15.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中X3是芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基；或者·C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
16.根據權利要求15的化合物，其中X3是芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
17.根據權利要求15的化合物，其中X3是苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基；或者·C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基磺?；?、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
18.根據權利要求17的化合物，其中X3是苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
19.根據前述權利要求1-14任意一項的化合物，其中X3是雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基；或者·C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基磺?；⒎蓟０被?、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
20.根據權利要求19的化合物，其中X3是雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
21.根據權利要求20的化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基或嘧啶基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺?；1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
22.根據權利要求21的化合物，其中X3是吡啶基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、苯基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基羰基或C1-6-二烷基氨基羰基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
23.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中X4是亞芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素或·C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
24.根據權利要求23的化合物，其中X4是亞苯基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素或·C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
25.根據權利要求24的化合物，其中X4是亞苯基。
26.根據前述權利要求1-23任意一項的化合物，其中X4是亞雜芳基，可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素或·C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
27.根據權利要求26的化合物，其中X4是亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞噻唑基、亞咪唑基、亞噁唑基、亞異噁唑基、亞異噻唑基、亞吡啶基或亞嘧啶基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素或·C1-6-烷基，可選地被一個或多個鹵素取代。
28.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素、羥基或氰基；或者·C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
29.根據權利要求28的化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個取代基取代，取代基選自·鹵素；或者·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或苯基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
30.根據權利要求28的化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被甲基或三氟甲基取代。
31.根據權利要求30的化合物，其中Ar是亞苯基。
32.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中Y1是S。
33.根據前述權利要求1-31任意一項的化合物，其中Y1是O。
34.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中Y2是O。
35.根據前述權利要求1-33任意一項的化合物，其中Y2是S。
36.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中n是1。
37.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中R1是氫或選自如下的取代基C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
38.根據權利要求37的化合物，其中R1是氫或選自如下的取代基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
39.根據權利要求38的化合物，其中R1是氫。
40.根據前述權利要求任意一項的化合物，其中R2是氫。
41.根據前述權利要求任意一項的化合物，它是[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸；或者其與藥學上可接受的酸或堿的鹽，或者任意旋光異構體或旋光異構體混合物，包括外消旋混合物，或者任意互變型。
42.根據前述權利要求1-40任意一項的化合物，它是[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}--苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]--苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-2-乙基-烯丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-烯丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-二甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(4-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-2-氯-苯氧基]-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙酸(4-{3，3-雙-[4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氨基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基)-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]-乙酸[4-(3，3-雙-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-苯氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(4′-異丙基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸{4-[3，3-雙-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸或者其與藥學上可接受的酸或堿的鹽，或者任意旋光異構體或旋光異構體混合物、包括外消旋混合物，或者任意互變型。
43.根據前述權利要求1-42任意一項的化合物，它是PPAR激動劑。
44.根據權利要求43的化合物，它是選擇性PPARδ激動劑。
45.根據前述權利要求任意一項的化合物作為藥物組合物的用途。
46.藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種根據前述權利要求1-44任意一項的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
47.根據權利要求46的藥物組合物，呈單元劑型，包含每天約0.05mg至約1000mg、優(yōu)選約0.1至約500mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約200mg的根據前述權利要求1-44任意一項的化合物。
48.治療和/或預防由核受體、特別是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的病癥的藥物組合物，該組合物包含根據前述權利要求1-44任意一項的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
49.治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抗性或肥胖的藥物組合物，該組合物包含根據前述權利要求1-44任意一項的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
50.根據權利要求46-49任意一項的藥物組合物，供口、鼻、經皮、肺或腸胃外給藥。
51.根據前述權利要求1-44任意一項的化合物在藥物組合物制備中的用途，所述藥物組合物用于治療和/或預防由核受體、特別是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的病癥。
52.根據前述權利要求1-44任意一項的化合物在藥物組合物制備中的用途，所述藥物組合物用于治療和/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，也就是葡萄糖耐量減低、胰島素抗性、高甘油三酯血和/或肥胖)、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化)和高膽固醇血。
53.治療和/或預防由核受體、特別是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的病癥的方法，該方法包括對需要的受治療者給以有效量的根據前述權利要求1-44任意一項的化合物或者包含所述化合物的藥物組合物。
54.治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抗性或肥胖的方法，該方法包括對需要的受治療者給以有效量的根據前述權利要求1-44任意一項的化合物或者包含所述化合物的藥物組合物。
55.根據權利要求53或54的方法，其中根據前述權利要求1-44任意一項的化合物的有效量為每天約0.05mg至約1000mg、優(yōu)選約0.1至約500mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的通式(I)化合物、這些化合物作為藥物組合物的用途、包含這些化合物的藥物組合物和采用這些化合物及組合物的治療方法。本發(fā)明的化合物可以用于治療和/或預防由過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)、特別是PPARδ亞型介導的病癥。
文檔編號C07C323/60GK1688540SQ03824179
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月4日 優(yōu)先權日2002年9月5日
發(fā)明者J·杰佩森, J·P·摩根森, I·佩特森, P·索爾伯格 申請人:諾沃挪第克公司