專利名稱：稠合吡咯－嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的稠合吡咯嘧啶衍生物，制備它們的方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的稠合吡咯嘧啶衍生物顯示提高的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制作用，尤其是PI3K-γ抑制，可用于預(yù)防和治療與PI3K，尤其是PI3K-γ活性有關(guān)的疾病。
更具體地說，本發(fā)明的稠合吡咯嘧啶衍生物用于治療和預(yù)防如下疾病炎性和免疫調(diào)節(jié)疾病，例如哮喘、遺傳性過敏皮炎、鼻炎、過敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒性休克、關(guān)節(jié)疾病、自免疫病理學(xué)，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和Graves疾病、癌癥、心肌收縮性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血和動脈硬化癥。
本發(fā)明的化合物還用于肺動脈高血壓、腎衰竭、心臟肥大，以及神經(jīng)退化疾病，例如帕金林疾病、早老性癡呆、糖尿病和病灶缺血，因?yàn)檫@些疾病也與人或動物患者中的PI3K活性有關(guān)。
背景技術(shù)：
源自化學(xué)引誘物因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被認(rèn)為是在炎性疾病中控制白細(xì)胞活動的重要目標(biāo)，白細(xì)胞移動由化學(xué)引誘物因子控制，所述因子活化異三聚G-蛋白質(zhì)偶合受體(GPCR)，從而引發(fā)復(fù)雜的下游細(xì)胞內(nèi)事件。在途徑之一中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+移動、細(xì)胞支架重組和定向移動，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)取決于通過磷酸肌醇3-激酶(PI3K)活性產(chǎn)生的脂質(zhì)衍生的第二信使[1，2]。
PI3K磷酸化膜磷脂磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯(PtdIns(4，5)P2)的D3-羥基位置得到磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PtdIns(3，4，5)P3)?；谀ぬ禺愋院偷鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)，PI3K家族包含三類[4-6]。在白細(xì)胞移動中尤其感興趣的是類IPI3Ks，它們均包含在受體誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞響應(yīng)中，并進(jìn)一步分成亞類IA(p110α，β，δ)和IB(p110γ)。
種類IA酶(p110α，β，δ)與p85連接體亞單元相關(guān)聯(lián)，亞單元含有兩個(gè)SH2域，形成異二聚配合物，該配合物能夠識別磷酪氨酸YxxM基元，產(chǎn)生與受體酪氨酸激酶的關(guān)聯(lián)，隨后通過受體酪氨酸激酶活化酶[1，2]。種類IA亞型被認(rèn)為與細(xì)胞增殖和致癌作用有關(guān)，IA亞型結(jié)合活化的在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)的大鼠致癌基因，以表達(dá)其酶活化。人們還發(fā)現(xiàn)p10α和β在人體癌生長中起重要作用[3]。
表達(dá)主要限制于白細(xì)胞的種類IB(p110γ)酶通過G蛋白質(zhì)βγ配合物活化，運(yùn)行7種橫跨膜的化學(xué)引誘物受體的向下流動[7-9]。與任何其它已知蛋白質(zhì)不具有類同之處的p101連接體蛋白質(zhì)對p10γ(PI3Kγ)的G蛋白質(zhì)βγ響應(yīng)是必需的[10-12]。
近年對在常規(guī)小鼠實(shí)驗(yàn)室中能夠生存、繁殖和顯示正常壽命的缺乏功能PI3Kγ(PI3Kγ-/-小鼠)的研究顯示嗜中性粒細(xì)胞在用GPCR激動劑，例如fMLP、C5a或IL-8刺激時(shí)不能夠產(chǎn)生PtdIns(3，4，5)P3。這表明PI3Kγ是這些細(xì)胞中偶合這些GPCR的惟一PI3K[13-16]。此外，在那些嗜中性粒細(xì)胞中也不存在蛋白質(zhì)激酶B(PKB)的PtdIns(3，4，5)P3依賴的活化，而PKB仍可通過GM-CSF或IgG/C3b-涂覆的酵母聚糖經(jīng)p110α，β或δ活化。同時(shí)，G-蛋白質(zhì)傳遞的響應(yīng)，PLCβ活化是完整無缺的，PI3Kγ-/-小鼠顯示削弱的胸腺細(xì)胞發(fā)育和增加嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞群體[14]。此外，由PI3Kγ-/-小鼠分離的嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在響應(yīng)于GPCR激動劑和向化劑的移動和突發(fā)性呼吸中顯示嚴(yán)重缺陷[14，16]。PI3Kγ的表達(dá)還在內(nèi)生PI3Kγ促進(jìn)劑的控制下表達(dá)綠熒光蛋白質(zhì)(GFP)的轉(zhuǎn)基因小鼠中檢查。GFP在脾和骨髓細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞中檢測，建議將PI3Kγ的表達(dá)限制于造血細(xì)胞[15]。綜上所述，種類IB磷酸肌醇3-激酶PI3Kγ在控制白細(xì)胞移動中似乎是關(guān)鍵的，因此，PI3Kγ的同種型選擇性抑制劑的開發(fā)應(yīng)該是有吸引力的消炎策略。
肥大響應(yīng)可由PI3K信號途徑引發(fā)，目前發(fā)表的最新研究確定PTEN-PI3Kγ途徑在調(diào)制心肌收縮性中的作用，然而，PI3Kα傳遞在心臟肥大至心力衰竭過程中觀察到的細(xì)胞大小變化，PI3Kγ起心臟收縮性的負(fù)調(diào)節(jié)劑的作用。
PTEN是作為磷酸肌醇磷酸酶包含在細(xì)胞生長信號中的雙重特異性蛋白質(zhì)磷酸酶，腫瘤抑制劑TPEN顯示脫磷酸化磷酸肌醇3，4，5-三磷酸鹽(PIP3)，PIP3是由于PI3K作用特異產(chǎn)生的重要第二信使。PTEN降低細(xì)胞中的PIP3含量，對抗PI3K傳遞的細(xì)胞信號。還報(bào)道，在組織培養(yǎng)中顯性負(fù)PTEN在大鼠心肌細(xì)胞(cardiomyocytes)中的表示引起肥大。
PI3Kγ調(diào)制基線cAMP水平，控制細(xì)胞的收縮性，該研究還顯示基線cAMP水平的變化有助于在突變異種小鼠中增加收縮性[17]。
因此，該研究結(jié)果顯示PI3Kγ包含在心肌收縮性中，因而抑制劑將有效治療充血心力衰竭、局部缺血、肺動脈高血壓、腎衰竭、心臟肥大、動脈硬化、血栓栓塞和糖尿病。
被預(yù)計(jì)阻斷由GPCR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和各種免疫細(xì)胞的活化的PI3K抑制劑應(yīng)具有廣泛的消炎范圍，有效用于治療炎癥和免疫調(diào)節(jié)疾病，[2]包括哮喘、遺傳性過敏皮炎、鼻炎、過敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒性休克、關(guān)節(jié)疾病、自免疫病理學(xué)，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和Graves疾病、糖尿病、癌癥、心肌收縮性疾病、血栓栓塞[18]和動脈硬化癥。
某些PI3-激酶抑制劑已被確定渥曼青霉素，由Penicilliumwortmannii作為真菌毒素分離[19]，最相關(guān)的，但未充分表征的去甲氧基綠膠霉素和LY294002，廣譜激酶抑制劑槲皮素的嗎啉代衍生物[20]。
US3644354公開了用作降血壓藥和冠狀動脈擴(kuò)張藥的如下通式表示的5-取代的2，3二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉 其中R和R0分別是H、低級烷基、低級烯基；R’和R”分別是H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或
然而，沒有參考文獻(xiàn)公開了同樣具有PI3K抑制活性的稠合吡咯嘧啶，例如，但不限于，吡咯-喹唑啉、吡咯-吡啶并嘧啶、吡咯-嘧啶并嘧啶、吡咯-嘧啶并噠嗪、吡咯-嘧啶并三嗪、吡咯-喋啶、吡咯-嘧啶并四嗪和在稠合吡咯嘧啶的5或6位上連接?；坊?CR5R6-C(O)-(R5是H或C1-6烷基和R6是鹵素、H或C1-6烷基)的其它衍生物。
仍然需要開發(fā)用于治療和預(yù)防與PI3K活性有關(guān)的炎癥、癌癥和/或心肌收縮性疾病的化合物。
發(fā)明概述作為對稠合吡咯嘧啶衍生物的化學(xué)改性的廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明有關(guān)的新化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物具有PI3K抑制活性，尤其具有PI3Kγ抑制活性，基于此發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了式(I)的新稠合吡咯嘧啶衍生物，它們的互變和立體異構(gòu)形式和它們的鹽 其中X表示CR5R6或NH；Y1表示CR3或N；
在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵或雙鍵，其前提是，當(dāng) 表示雙鍵時(shí)，Y2和Y3分別表示CR4或N，和當(dāng) 表示單鍵時(shí)，Y2和Y3分別表示CR3R4或NR4；Z1、Z2、Z3和Z4分別表示CH、CR2或N；R1表示任選帶有1-3個(gè)選自R11的取代基的芳基、任選帶有1-3個(gè)選自R11的取代基的C3-8烷基、任選被芳基、雜芳基、C1-6烷氧基芳基、芳氧基、雜芳氧基或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基、任選被羧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基芳基、芳氧基、雜芳氧基或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基，或3-15元單-或雙環(huán)雜環(huán)，它是飽和或不飽和的，含有選自N、O和S的1-3個(gè)雜原子和任選帶有1-3個(gè)選自R11的取代基，其中R11表示鹵素、硝基、羥基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(甲?；?-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺?；?氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亞甲基]氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、N-芳基氨基，其中所述芳基部分任選帶有1-3個(gè)選自R101的取代基、N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任選帶有1-3個(gè)選自R101的取代基、芳基C1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任選帶有1-3個(gè)選自R101的取代基、任選被單-、二-或三-鹵素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N，N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基、任選被單-、二-或三-鹵素、氨基、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，或5-7元飽和或不飽和環(huán)，含有1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子并任選帶有1-3個(gè)選自R101的取代基，其中R101表示鹵素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基、任選被氰基或單-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基，或任選被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基或單-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基；R2表示羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6酰氧基、氨基C1-6酰氧基、C2-6烯基、芳基、5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，它含有1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，任選被羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基取代、-C(O)-R20其中R20表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1- 6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氰基，或5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其含有1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，并任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、苯基或芐基取代，被R21任選取代的C1-6烷基、或被R21任選取代的C1-6烷氧基，其中R21表示氰基、單-、二-或三-鹵素、羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N-(鹵代苯基C1-6烷基)氨基、氨基C2-6烯基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、-C(O)-R201、-NHC(O)-R201、C3-8環(huán)烷基、異吲哚基、鄰苯二甲酰亞氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、芳基，或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，其含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，任選被羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氰基或芐基取代，其中R201表示羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(鹵代苯基C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基C2-6烯基、C1-6烷氧基，或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，其含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，任選被羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氰基或芐基取代，R3表示H、鹵素、氨基羰基或被芳基C1-6烷氧基或單-、二-或三-鹵素任選取代的C1-6烷基；R4表示H或C1-6烷基；R5表示H或C1-6烷基；和R6表示鹵素、H或C1-6烷基。
本發(fā)明的化合物顯示PI3K抑制活性和PI3Kγ抑制活性，因此，它們適應(yīng)于生產(chǎn)藥物和藥物組合物，它們可用于治療和預(yù)防PI3K和/或PI3Kγ相關(guān)的疾病，例如炎癥和免疫調(diào)節(jié)疾病，例如哮喘、遺傳性過敏皮炎、鼻炎、過敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒性休克、關(guān)節(jié)疾病、自免疫病理學(xué)，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和Graves疾病、心肌收縮性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血、心臟肥大、動脈硬化和癌癥，例如皮膚癌、膀胱癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、白血病等。
本發(fā)明的化合物還用于治療肺動脈高血壓、腎衰竭、享廷頓舞蹈病和心臟肥大，以及神經(jīng)退化疾病，例如帕金林疾病、早老性癡呆、糖尿病和病灶缺血，因?yàn)檫@些疾病也與人或動物患者內(nèi)的PI3K活性有關(guān)。
本發(fā)明還涉及在人或動物患者中治療或預(yù)防與PI3K活性，尤其是PI3Kγ活性有關(guān)的癥狀或疾病的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的式(I)所示的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其生理學(xué)可接受的鹽。
此外，本發(fā)明提供式(I)所示的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其生理學(xué)可接受的鹽在制備藥物中的用途。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽；其中X表示CR5R6或NH；Y1表示CR3或N；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵或雙鍵，其前提是，當(dāng) 表示雙鍵時(shí)，Y2和Y3分別表示CR4或N，和當(dāng) 表示單鍵時(shí)，Y2和Y3分別表示CR3R4或NR4；Z1、Z2、Z3和Z4分別表示CH、CR2或N；R1表示任選被單-、二-或三-鹵素、苯基、甲氧基苯基、苯氧基或噻吩基取代的C1-6烷基、任選被單-、二-或三-鹵素、苯基、甲氧基苯基、苯氧基或噻吩基取代的C1-6烷氧基，或如下碳環(huán)和雜環(huán)之一，其選自環(huán)丙基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、異咪唑基、吡唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1-苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-b]吡啶基、喹啉基和1，8-萘啶基，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選被1-3個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-(甲?；?-N-(C1-6烷基)氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6亞烷基)亞甲基]氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯基C1-6烷氧基羰基、被吡啶基任選取代的噻唑基、被C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代的哌嗪基和被單-、二-或三-鹵素任選取代的C1-6烷基；R2表示羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6酰氧基、氨基C1-6酰氧基、呋喃基、嗎啉代、苯基、哌啶子基、芳基、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基、被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被氰基、單-、二-或三-鹵素、羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C3-6環(huán)烷基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉代、鄰苯二甲酰亞氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、苯基任選取代的C1-6烷基、-C(O)-R201、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基或被C1-6烷基任選取代的哌嗪基，其中R201表示羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(鹵代芐基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉代、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基、或被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被氰基、單-、二-或三-鹵素、羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、吡咯基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉代、鄰苯二甲酰亞氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、苯基、-C(O)-R201任選取代的C1-6烷氧基、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基或被C1-6烷基任選取代的哌嗪基，其中R201表示羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(鹵代芐基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C2-6烯基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉代、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基、或被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、R3表示H、鹵素、被氨基羰基、芳基C1-6烷氧基或單-、二-或三-鹵素任選取代的C1-6烷基；R4表示H或C1-6烷基；R5表示H或C1-6烷基；和R6表示鹵素、H或C1-6烷基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z4表示CH；
Z1、Z2和Z3分別表示N、CH或CR2；R1表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、嘧啶基、噠嗪基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3-苯并噻唑基、喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、被C1-6烷基任選取代的1H-吡咯-2-基、被C1-6烷基任選取代的1H-吡咯-3-基、被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的異噁唑基、被氯、硝基、氰基或C1-6烷基任選取代的2-噻吩基、被氯、硝基、氰基或C1-6烷基任選取代的3-噻吩基、被C1-6烷氧基羰基或芐氧基羰基任選取代的哌啶基、被1-3個(gè)取代基任選取代的苯基，取代基選自氟、氯、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(甲?；?-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；⑦量┗?、咪唑基、吡唑基和被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被1或2個(gè)取代基任選取代的吡啶基，取代基選自氯、羥基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(C1-6烷基)磺酰基氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基和被三個(gè)鹵素任選取代的C1-6烷基、被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被1或2個(gè)選自C1-6烷基、吡啶基和N-(C1-6烷氧基羰基)氨基的取代基任選取代的1，3-噻唑基、被C1-6烷基任選取代的吲哚基、被C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基任選取代的苯并咪唑基、被C1-6烷基任選取代的1，2，3-苯并三唑基、被三鹵素任選取代的C1-6烷基任選取代的1，8-萘啶基、被三鹵素、苯基、苯氧基或噻吩基任選取代的C1-6烷基、或被苯基、苯氧基或噻吩基任選取代的C1-6烷氧基；R2表示氟、氯、溴、羥基、硝基、乙烯基、氰基、氨基、氨基乙酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、2-呋喃基、哌啶子基、嗎啉代、苯基、
被乙酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基任選取代的哌啶子基、被甲基、芐基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基任選取代的哌嗪基、被氰基、三氟、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、叔丁氧基羰基、四氫吡喃基或嗎啉代任選取代的C1-6烷基、被羥基、氰基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、羧基、氨基乙酰基、二甲基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、異丙基氨基羰基、氟-芐基氨基甲?；?、環(huán)丙基、吡咯烷基、哌啶子基、四氫吡喃基、嗎啉代、嗎啉代羰基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、鄰苯二甲酰亞氨-N-基或羥基C1-6烯氧基任選取代的C1-6烷氧基，R3表示H；R4表示H；R5表示H；和R6表示H。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z3和Z4表示CH；Z1和Z2分別表示CH或CR2；R1表示被羥基、氨基、乙酰氨基、甲氧基芐氧基或甲基磺酰氨基任選取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并咪唑基、吡啶基、或被1或2個(gè)甲基任選取代的1，3-噻唑基；R2表示氟、氯、溴、嗎啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲基，或被羥基、氰基、羧基、二甲基氨基羰基、四氫吡喃基、嗎啉代、嗎啉代羰基、四唑基或鄰苯二甲酰亞氨-N-基任選取代的C1-6烷氧基；R3表示H；
R4表示H；R5表示H；和R6表示H。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z3和Z4表示CH；Z1和Z2分別表示CH或CR2；在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z1和Z4表示CH；Z2和Z3分別表示CH或CR2；在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z1、Z3和Z4表示CH；Z2表示CR2；本發(fā)明的優(yōu)選化合物如下N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；
2-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；6-(乙酰氨基)-N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-{5-[2-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；2-({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；2-[7-甲氧基-8-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；2-[8-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙酸；4-({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)丁酸；({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙腈；2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；2-[7-甲氧基-8-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；5-[1-羥基-2-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-3-醇；N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5-羥基煙酰胺；6-(乙酰氨基)-N-(7，9-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5羥基煙酰胺；5-羥基-N-(7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；
N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]煙酰胺；N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5羥基煙酰胺；5-羥基-N-[8-(三氟甲基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺；N-{8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}煙酰胺；N-(7-溴-8-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；6-氨基-N-(8-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯醇；N-(9-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(8-溴-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-(8-溴-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(8-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(8-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5羧酰胺；N-[8-(三氟甲基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(7-氟-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-(8-氯-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；6-(乙酰氨基)-N-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；N-{5-[1-羥基-2-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；6-甲基-N-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]乙烯醇；N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；N-[7-(三氟甲基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(7，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-{5-[2-(7，9-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；N-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；和2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；和其互變或立體異構(gòu)形式，可藥用的鹽。
此外，本發(fā)明提供藥物，它包括上述化合物的一種和任選可藥用的賦形劑。
烷基本身和在烷烴、烷氧基、鏈烷?；?、烷基氨基、烷基氨基羰基和烷基氨基磺?；?、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和鏈烷酰氨基中的“烷基”表示直鏈或支鏈烷基，其通常含有1-6，優(yōu)選1-4，尤其優(yōu)選1-3個(gè)碳原子，舉例和優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、正己基等。
亞烷基表示二價(jià)直鏈或支鏈僅由碳和氫原子組成的飽和烴基，通常含有1-6，優(yōu)選1-4，尤其優(yōu)選1-3個(gè)碳原子，列舉和優(yōu)選表示亞甲基、亞乙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基等。
烷氧基列舉和優(yōu)選表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
烷基氨基表示帶有一個(gè)或兩個(gè)(獨(dú)立選擇的)烷基取代基的烷基氨基，列舉和優(yōu)選表示甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基、N-正己基-N-甲基氨基等。
烷基氨基羰基表示帶有一個(gè)或兩個(gè)(獨(dú)立選擇的)烷基取代基，列舉和優(yōu)選表示甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-異丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基、N-正己基-N-甲基氨基羰基等。
烷基氨基磺?；硎編в幸粋€(gè)或兩個(gè)(獨(dú)立選擇的)烷基取代基的烷基氨基磺酰基，列舉和優(yōu)選表示甲基氨基磺?；?、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺?；⑹宥』被酋；⒄旎被酋；?、正己基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、N，N-二乙基氨基磺?；?、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-異丙基-N-正丙基氨基磺?；?、N-叔丁基-N-甲基氨基磺?；?、N-乙基-N-正戊基氨基磺?；?、N-正己基-N-甲基氨基磺?；?。
烷基磺?；e例和優(yōu)選表示甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺?；⑹宥』酋；?、正戊基磺酰基、正己基磺酰基等。
烷氧基羰基列舉和優(yōu)選表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。
烷氧基羰基氨基列舉和優(yōu)選表示甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基、正己氧基羰基氨基等。
鏈烷酰氨基列舉和優(yōu)選表示乙酰氨基、乙基羰基氨基等。
環(huán)烷基本身和在環(huán)烷基氨基和環(huán)烷基羰基中表示環(huán)烷基，通常含有3-8，優(yōu)選5-7個(gè)碳原子，列舉和優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
芳基本身和在芳基氨基、烷氧基芳基中的“芳基”表示單-至三環(huán)芳香碳環(huán)基團(tuán)，通常含有6-14個(gè)碳原子，列舉和優(yōu)選表示苯基、萘基、菲基等。
芳基氨基表示帶有一個(gè)或兩個(gè)(獨(dú)立選擇的)芳基取代基的芳基氨基，列舉和優(yōu)選表示苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基等。
雜芳基本身和在雜芳基氨基和雜芳基羰基中的“雜芳基”表示芳香單-或二環(huán)基團(tuán)，通常含有5-15，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子，至多5個(gè)，優(yōu)選至多4個(gè)選自S、O和N的雜原子，列舉和優(yōu)選表示噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，3苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并呋喃基、苯并呋喃-2，5-二基、苯并呋喃-3，5-二基等。
雜環(huán)本身和表示單-或多環(huán)，優(yōu)選單-或雙環(huán)，非芳香雜環(huán)基團(tuán)，通常含有4-10個(gè)，優(yōu)選5-8個(gè)環(huán)原子，至多3個(gè)，優(yōu)選至多2個(gè)選自N、O、S、SO和SO2的雜原子或雜基團(tuán)。雜環(huán)基可以是飽和的或部分不飽和的，優(yōu)選帶有至多兩個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-8元單環(huán)飽和雜環(huán)基團(tuán)，列舉和優(yōu)選四氫呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉代、全氫吖庚因基。
雜環(huán)基羰基列舉和優(yōu)選表示四氫呋喃-2-基羰基、吡咯烷基-2-羰基、吡咯烷基-3-羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、嗎啉羰基、全氫吖庚因羰基。
鹵素和鹵代表示氟、氯、溴和/或碘。
此外，本發(fā)明提供藥物，它包括如上所述的化合物的一種和任選可藥用的賦形劑。
發(fā)明的實(shí)施方案本發(fā)明的式(I)化合物可以，但不限于，通過如下所述的反應(yīng)制備。在某些實(shí)施方案中，用作原料或中間體的化合物的一種或多種取代基，例如氨基、羧基和羥基有利地可通過本領(lǐng)域已知的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例在Greene and Wuts的“Protective Groups inOrganic Synthesis(第三版)中描述。
本發(fā)明的式(I)化合物可以，但不限于，通過如下方法[A]和[B]制備。
式(I-a)化合物 (其中R1、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同)可以，但不限于，通過如下方法A制備。
方法[A] 式(I-a)化合物可以例如通過使式(II)化合物(其中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和Z4與如上所述相同)與式(III)化合物(其中R1、R5和R6與如上所述相同，L表示C1-6烷基)反應(yīng)制備。
反應(yīng)可沒有溶劑或在溶劑中進(jìn)行，溶劑包括，例如醚，例如乙醚、異丙基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇；水等。任選兩種或多種選自如上的溶劑可混合使用。
反應(yīng)溫度可根據(jù)反應(yīng)的化合物任選設(shè)定，反應(yīng)溫度通過是，但不限于，約10℃-200℃，優(yōu)選約50℃-160℃，反應(yīng)可通常進(jìn)行10分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-24小時(shí)。
中間體的制備式(II’)的化合物(其中Y1、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同，Y2和Y3分別表示CR3R4或NR4，通過單鍵連接)和式(II”)化合物(其中Y1、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同，Y2和Y3分別表示CH或N，通過雙鍵連接)可以，但不限于，通過如下方法[A-i]制備方法[A-i] 在步驟1中，式(II’)的化合物(其中Y1、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同，Y2和Y3分別表示CR3R4或NR4，通過單鍵連接)可例如通過式(VI)化合物(其中Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同)與二氨基烷烴衍生物，例如乙二胺反應(yīng)制備。
反應(yīng)有利地可使用合適的脫水劑，例如SOCl2進(jìn)行、POCl3、P2O5、P2S5、CS2等進(jìn)行。
反應(yīng)可沒有溶劑或在溶劑中進(jìn)行，溶劑包括，例如醚，例如乙醚、異丙基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯等。任選兩種或多種選自如上的溶劑可混合使用。
反應(yīng)溫度通過是，但不限于，約10℃-200℃，優(yōu)選約50℃-200℃，反應(yīng)可通常進(jìn)行10分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-24小時(shí)。
在步驟2中，式(II’)的化合物(其中Y1、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同，Y2和Y3分別表示CH或N，通過雙鍵連接)可例如由式(II”)化合物(其中Y1、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同，Y2和Y3分別表示CR3R4或NR4，通過單鍵連接)通過使用試劑，例如MnO2、KMnO4等的氧化反應(yīng)或通過使用鈀/碳的脫氫反應(yīng)制備。
反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，溶劑包括，例如醚，例如乙醚、異丙基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-嘧啶烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等。任選兩種或多種選自如上的溶劑可混合使用。
反應(yīng)溫度通常是，但不限于，約0℃-200℃，優(yōu)選約50℃-160℃，反應(yīng)可通常進(jìn)行30分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)-24小時(shí)。
式(VI)化合物是商業(yè)上得到的或可通過常規(guī)方法合成。
式(III)化合物可例如通過如下方法[A-ii]制備。
方法[A-ii] 式(III)化合物(其中L、R1、R5和R6與如上定義的相同)可通過使式(VII)化合物(其中R1、R5和R6與如上定義的相同)與式(VIII)化合物(其中L與如上定義的相同)在堿，例如氫化鉀、六甲基乙硅疊氮化鉀(potassium hexa甲基disilazide)等存在下反應(yīng)制備。
反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，溶劑包括，例如醚，例如乙醚、異丙基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-嘧啶烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等。任選兩種或多種選自如上的溶劑可混合使用。
反應(yīng)溫度通常是，但不限于，約-100℃-100℃，反應(yīng)可通常進(jìn)行30分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)-24小時(shí)。
或者，式(III)化合物可例如通過如下方法[A-iii]制備。
方法[A-iii] 式(III)化合物(其中L、R1、R5和R6與如上定義的相同)可通過使式(IX)化合物(其中R1與如上定義的相同，L’是離去基團(tuán)，例如鹵素原子，例如氯或溴原子或咪唑)與式(X)化合物(其中L、R5和R6與如上定義的相同)或其鹽，例如鉀鹽反應(yīng)制備。
反應(yīng)可在路易斯酸，包括鎂鹽，例如溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂、乙酸鎂等或在堿，例如正丁基鋰、仲丁基鋰等存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，溶劑包括醚，例如乙醚、異丙基醚、二烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴，例如苯、甲苯和二甲苯等。任選兩種或多種選自如上的溶劑可混合和使用。
式(I-b)化合物的制備 (其中R1、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同)可以，但不限于，通過如下方法B制備。
方法[B] 式(I-b)化合物可例如通過使式(IV)化合物(其中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同)與式(V)化合物(其中R1與如上定義的相同，L”是離去基團(tuán)，例如羥基；鹵素原子，例如氯、溴或碘原子；咪唑或 其中R1與如上定義的相同)反應(yīng)制備。在L”是羥基的情況下，反應(yīng)有利地在通過使用偶合試劑，例如苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷酮鏻-六氟磷酸鹽(PyBOP)、1，1’-羰基聯(lián)(1，3-咪唑)(CDI)、1，1’-羰基聯(lián)(1，2，4-三唑)(CDT)等進(jìn)行。
在L”是鹵素原子、咪唑或 的情況下，反應(yīng)可有利地在堿，包括例如吡啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二乙基苯胺、二乙基苯胺等存在下進(jìn)行。
反應(yīng)可沒有溶劑或在溶劑中進(jìn)行，溶劑包括，例如醚，例如乙醚、異丙基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯；腈，例如乙胺；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲，例如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)等。任選兩種或多種選自如上的溶劑可混合使用。
反應(yīng)溫度通常是，但不限于，約40℃-200℃，優(yōu)選約20℃-180℃，反應(yīng)可通常進(jìn)行30分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)-12小時(shí)。
中間體制備式(IV)化合物可以，但不限于，通過如下方法[B-i]制備方法[B-i]
式(IV)化合物(其中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同)可通過使式(II)化合物(其中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同)與鹵化氰，例如溴化氰反應(yīng)制備。
反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，溶劑包括，例如醚，例如乙醚、異丙基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇等。任選兩種或多種選自如上的溶劑可混合使用。
反應(yīng)溫度通常是，但不限于，約-10℃-200℃，反應(yīng)可通常進(jìn)行30分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)-24小時(shí)。
式(II)化合物(其中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和Z4與如上定義的相同)可以方法[A-i]中描述的相同方法得到。
式(VII)、(VIII)、(IX)和(X)化合物是商業(yè)獲得的或可通過常規(guī)方法合成。
當(dāng)式(I)所示化合物或其鹽在結(jié)構(gòu)中有不對稱碳時(shí)，其旋光化合物和外消旋混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)所示的化合物的典型鹽包括通過使本發(fā)明的化合物與無機(jī)或有機(jī)酸，或有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)制備的鹽，該鹽分別稱為酸加成鹽和堿加成鹽。
形成酸加成鹽的到包括無機(jī)酸，例如，但不限于，硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等，有機(jī)酸，例如，但不限于，對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸等。
堿加成鹽包括由無機(jī)堿，例如，但不限于，氫氧化銨、非金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，和有機(jī)堿，例如，但不限于，乙醇胺、三乙胺、三(羥基甲基)氨基甲烷等形成的鹽。無機(jī)堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
根據(jù)取代基，本發(fā)明的化合物或其鹽可改性以形成低級烷基酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶劑化物，這些酯、水合物和溶劑化物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以口服形式給藥，例如，但不限于，正常和包腸溶衣的片劑、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、溶液、懸浮液、糖漿、固體和液體氣溶膠和乳液。它們還可以制藥領(lǐng)域技術(shù)人員已知的腸胃外形式給藥，例如，但不限于，靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)等。本發(fā)明12的化合物可經(jīng)合適鼻內(nèi)載體的局部使用，以鼻內(nèi)形式給藥，或經(jīng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的使用經(jīng)皮輸送體系給藥。
使用本發(fā)明化合物的劑量制度由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)各種因素選擇，包括，但不限于，患者的年齡、體重、性別和臨床癥狀、所治療的癥狀的嚴(yán)重程度、給藥途徑、患者代謝和分泌功能的水平、所使用的劑量形式、所使用的具體化合物和其鹽。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選在給藥與一種或多種可藥用的賦形劑配制。賦形劑是惰性物質(zhì)，例如，但不限于，載體、稀釋劑、調(diào)味劑、增甜劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、片崩解劑和包膠囊材料。
本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方案是藥物制劑，其含有本發(fā)明的化合物和一種或多種與制劑的其它成分相容，并對患者無害的可藥用的的賦形劑。本發(fā)明的藥物制劑通過將治療有效量的本發(fā)明的化合物與一種或多種可藥用的賦形劑混合制備。在制備本發(fā)明的組合物過程中，活性成分可與稀釋劑混合，或封閉在可以是膠囊、扁囊、紙或其它容器形式的載體內(nèi)。載體可用作稀釋劑，它可以是用作賦形劑的固體、半固體或液體材料，或可以是片、丸、粉末、錠、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠、含有，例如至多按重量計(jì)10％的活性成分的軟膏、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射液和無菌包裝粉末。
對于口服給藥，活性成分可與口服和無毒可藥用的載體混合，例如，但不限于，乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸鈉、甘露醇、山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、甲基纖維素等，任選的崩解劑，例如，但不限于，玉米淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、藻酸等；任選的粘合劑，例如，但不限于，膠囊、天然糖、β-乳糖、玉米增甜劑、天然和合成膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；任選的潤滑劑，例如，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石等。
在粉末形式中，載體是細(xì)粉碎的固體，它與細(xì)粉碎的活性成分混合?；钚猿煞挚膳c具有粘合性質(zhì)的載體以合適比例混合，以所需的形狀和尺寸壓制以生產(chǎn)片劑。粉末和片劑優(yōu)選含有約1-約99％重量的活性成分，它是本發(fā)明的新組合物，合適的固體載體是羧甲基纖維素鎂、低熔點(diǎn)蠟和可可脂。
無菌液體制劑包括懸浮液、乳液、糖漿和酏劑，活性成分可溶解或懸浮在可藥用的載體，例如無菌水、無菌有機(jī)溶劑或無菌水和無菌有機(jī)溶劑的混合物中。
活性成分還可溶解在合適的有機(jī)溶劑，例如含水丙二醇中。其它組合物可通過將細(xì)粉碎的活性成分分散在含水淀粉或羧甲基纖維素鈉溶液或合適油中。
制劑可以是單位劑量形式，它是含有單位劑量的物理上分散的單位，適用于人體或其它哺乳動物。單位劑量形式可以是膠囊或片劑或許多膠囊或片劑，“單位劑量”是與一種或多種賦形劑混合的計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的本發(fā)明的活性化合物的預(yù)定數(shù)量。在單位劑量中活性成分的數(shù)量可根據(jù)所包含的特定治療由約0.1-約1000mg變化或調(diào)節(jié)。
在用于所示的效果時(shí)，本發(fā)明的典型口服劑量將是約0.01mg/kg/天-約100mg/kg/天，優(yōu)選0.1mg/kg/天-30mg/kg/天，最優(yōu)選約0.5mg/kg/天-約10mg/kg/天。在腸胃外給藥的情況下，通常證明有利的是給藥約0.001-100mg/kg/天，優(yōu)選0.01mg/kg/天-1mg/kg/天。本發(fā)明的化合物可單一的日劑量給藥，或總?cè)談┝靠梢苑珠_的劑量，每天2、3或多次給藥。在輸送是經(jīng)皮形式時(shí)，給藥當(dāng)然是連續(xù)的。
實(shí)施例本發(fā)明將在如下以實(shí)施例的形式詳細(xì)描述，但它們不應(yīng)意味著構(gòu)成本發(fā)明的邊界和范圍。
在如下實(shí)施例中，所有定量的數(shù)據(jù)，如果沒有另外說明，是指重量百分?jǐn)?shù)。
1H NMR光譜用Bruker DRX-300(300MHz for 1H)光譜儀或Brucker500 UltraShieledTM(500MHz for 1H)記錄，化學(xué)位移以每百萬份份(ppm)報(bào)導(dǎo)，使用0ppm的四甲基甲硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)。偶合常數(shù)以赫茲為單位，縮寫s、d、t、q、m和br分別是指單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰和寬峰。質(zhì)量測定用MAT95(Finnigan MAT)進(jìn)行。
液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)數(shù)據(jù)用配備Shimadzu Phenomenex ODS柱(4.6mm×30mm)，以1ml/流量乙腈-水(9∶1-1∶9)的混合物沖洗的Micromass Platform LC記錄。質(zhì)譜用電子噴霧(ES)離子技術(shù)(Micromass Platform LC)得到，TLC在預(yù)涂覆的硅膠板(Merck silicagel 60F-254)上進(jìn)行，硅膠(WAKO-凝膠C-200(75-150μm))用于所有柱色譜分離。所有化學(xué)品是試劑級的，由Sigma-Aldrich、Wakopuechemical industries，Ltd.、Tokyo kasei kogyo Co.，Ltd.、Nacalaitesque，Inc.、Watanabe Chemical Ind.Ltd.、Maybridgeplc，Lancaster Synthesis Ltd.、Merck KgaA，Kanto ChemicalCo.，Ltd購買。
本發(fā)明的化合物的效果用如下試驗(yàn)檢測。
化學(xué)物質(zhì)和試驗(yàn)材料磷酸肌醇(PtdIns)和磷脂?；z氨酸(PtdSer)由DOOSANSERDARY RESEARCH LABORATORIES(Toronto，Canada)購買。重組人體PI3Kγ(在S.frugiperda9昆蟲細(xì)胞中表達(dá)的在C-端融合His6-標(biāo)簽的全長度人體PI3Kp110γ)由ALEXIS BIOCHEMICALS(#201-055-C010；San Diego，CA)。[γ33P]ATP和未標(biāo)記的ATP分別由AMERSHAMPHARMACIA BIOTECH(Buckinghamshire，UK)和ROCHE DIAGNOSTICS(Mannheim，Germany)得到。閃爍雞尾酒和MicroScint PSTM由PACKARD(Meriden，CT)購買，MaxisorpTM板由NALGE NUNC INTERNATIONALK.K.(Tokyo，Japan)購買，氣態(tài)其它的未另外說明的化學(xué)物質(zhì)來自WAKO PURE CHEMICALS(Osaka，Japan)。
固相脂激酶試驗(yàn)為評定化合物對PI3Kγ的抑制作用，將MaxisorpTM板涂上50μl/孔的溶液，其含有溶解在氯仿∶乙醇(3∶7)中的50μg/ml PtdIns和50μg/ml PtdSer。板隨后在煙熏罩中放置至少2小時(shí)進(jìn)行空氣干燥，反應(yīng)通過在脂預(yù)先涂覆的板中混合25μl/孔試驗(yàn)緩沖液2×(100mMMOPSO/NaOH，0.2M NaCl，pH7.0，8mM MgCl2，2mg/ml BSA(無脂肪酸))and 50ng/孔PI3Kγ建立，加入在2％DMSO中的10x試驗(yàn)化合物。反應(yīng)通過加入20μl/孔ATP混合物(最終10μM ATP；0.05μCi/孔[γ33P]ATP)。在RT培養(yǎng)2小時(shí)后，通過加入50μl/孔停止溶液(50mMEDTA，pH8.0)停止反應(yīng)。板隨后用Tris緩沖鹽水(TBS，pH7.4)洗滌兩次，以100μl/孔加入MicroScint PSTM(PACKARD)閃爍水合物，使用TopCountTM(PACKARD)閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)算放射性。
計(jì)算每個(gè)化合物濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)，由抑制曲線確定IC50值。
{在PI3Kβ激酶試驗(yàn)中化合物IC50值的測定}PI3Kβp110β和GST-p85α的重組桿狀病毒由Dr.Katada(University of Tokyo)得到，p110β和GST-p85α的重組PI3K異配合物根據(jù)生產(chǎn)者的說明(Pharmingen，San Diego，CA)在昆蟲細(xì)胞中共同表達(dá)，用谷胱甘肽親和柱純化。PI3Kβ的激酶試驗(yàn)以[在PI3Kγ激酶試驗(yàn)中化合物IC50值的測定]部分描述的類似方式準(zhǔn)備。
化合物的激酶特性通過使用若干激酶試驗(yàn)，例如Syk激酶試驗(yàn)測定。
{用于選擇性的Syk酪氨酸激酶抑制試驗(yàn)}(1)Syk蛋白質(zhì)制備采用RT-PCR方法將編碼人體Syk可讀框的cDNA片段由人體Burkitt’s淋巴瘤B細(xì)胞系，Raji(American Type CultureCollection)的總RNA中克隆。將cDNA片段插入pAcG2T(Pharmingen，San Diego，CA)構(gòu)成非桿狀病毒轉(zhuǎn)移因子。該因子隨后與線性化桿狀病毒(BaculoGoldTM，Pharmingen)一起用于轉(zhuǎn)染Sf21細(xì)胞(Invitrogen，San Diego，CA)。
產(chǎn)生的重組桿狀病毒在Sf21細(xì)胞被克隆和放大。Sf21細(xì)胞被該放大的高滴定度病毒感染生產(chǎn)由谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)融合的Syk激酶的嵌合蛋白質(zhì)。
得到的GST-Syk根據(jù)生產(chǎn)者的說明用谷胱甘肽柱(AmershamPharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)純化，用SDS-PAGE證實(shí)，蛋白質(zhì)的純度超過90％。
(2)肽的合成隨后，用肽合成器合成包括30個(gè)殘基的肽片段，其中包括兩個(gè)酪氨酸殘基，KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW，片段的N-端隨后被生物素標(biāo)記以得到生物素標(biāo)記的活化環(huán)肽(AL)。
(3)Syk酪氨酸激酶活性的測量所有試劑用Syk激酶試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris-HCl(pH8.0)，10mMMgCl2，0.1mM Na3VO4，0.1％BSA，1mM DTT)稀釋。首先將包括3.2μgGST-Syk和0.5μg AL的混合物(35μl)加入96孔板的每個(gè)孔中，隨后在每個(gè)孔中加入在2.5％二甲基亞砜(DMSO)存在下的5μl試驗(yàn)化合物，向該混合物中加入300μM ATP(10μl)以引發(fā)激酶反應(yīng)，最終的反應(yīng)混合物(50μl)由0.65nM GST-Syk、3μM AL、30μM ATP、試驗(yàn)化合物、0.25％DMSO和Syk激酶試驗(yàn)緩沖液組成。
混合物在室溫(RT)下培養(yǎng)1小時(shí)，通過加入120μl終止緩沖液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、10mM EDTA、500mM NaCl、0.1％BSA)終止反應(yīng)?；旌衔镛D(zhuǎn)移至抗生蛋白鏈菌素涂覆的板中，在室溫下培養(yǎng)30分鐘以將生物素-AL結(jié)合于板。在用含有0.05％Tween-20的Tris-緩沖鹽水(TBS)(50mM Tris-HCl(pH8.0)、138mM NaCl、2.7mM KCl)洗滌3次后，加入由50mM Tris-HCl(pH8.0)、138mM NaCl、2.7mM KCl、1％BSA、用Amersham Pharmacia′s裝置預(yù)先用銪標(biāo)記的60ng/ml抗磷酪氨酸單克隆抗體，4G10(Upstate Biotechnology)組成的100μl抗體溶液，在室溫下培養(yǎng)60分鐘。在洗滌后，加入100μl增強(qiáng)溶液(Amersham Pharmacia Biotech)，用多標(biāo)記計(jì)數(shù)器ARVO(Wallac Oy，F(xiàn)inland)在340nm激發(fā)和615nm發(fā)射，以400微秒延遲和400微秒窗口測定時(shí)間分辨熒光性。
用含有50單位肝磷脂的50ml注射器通過靜脈穿刺由健康人志愿者收集血液(100ml/捐獻(xiàn)人)，通過用1％(w/v)右旋糖苷和0.45％(w/v)葡萄糖在室溫下培養(yǎng)30分鐘除去紅血細(xì)胞。在350xg離心10分鐘后，將細(xì)胞小球懸浮在10ml PBS中，細(xì)胞懸浮液在50ml管(#2335-050，Iwaki，Japan)中在PBS中在20ml of 60％和20ml 80％Percoll(Amersham Pharmacia Biotech，Sweden)梯度上逐漸分層。在室溫下離心以400xg離心30分鐘后，由60％和80％Percoll相界面得到末梢分葉核白細(xì)胞(PMNs)。在PBS中洗滌兩次后，將PMN以107細(xì)胞/ml的密度懸浮在用10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA增強(qiáng)的Hank′s Balanced Salt Solution(HBSSNissui，Japan)中，保持在冰上直至進(jìn)一步使用。
測試化合物對甲酰基-蛋氨?；?亮氨酰基-苯基丙氨酸(fMLP)-誘導(dǎo)的過氧化物世代的抑制，PMN(2×105細(xì)胞/孔)在HBSS，10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA中在96孔透明底黑板(Cat#3904，Costar)中接種，用3-氨基苯二酰肼(1μg/孔；Sigma)和試驗(yàn)化合物在37℃預(yù)處理10分鐘。在相同緩沖液中以10μM制備fMLP肽(Cat.#4066；Peptide Institute Inc，Japan)，在聚丙烯板(Cat.#3365，Coster)中制備。用FDSS-6000(Hamamatsu Photonics)在用1μM fMLP刺激后15分鐘測量化學(xué)發(fā)光(CL)?；谠诩尤氪碳の锖蠹s1分鐘時(shí)CL的第一峰，計(jì)算在每個(gè)化合物濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)，由抑制曲線測定IC50值。
為調(diào)理酵母聚糖(OZ)和佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)刺激作用，將酵母聚糖A(Sigma)以1mg/ml的濃度懸浮在HBSS中，用人體采集的血清在9-80％的最終濃度在37℃培養(yǎng)30分鐘，以調(diào)理酵母聚糖，隨后在4℃以500xg離心10分鐘。隨后沉降物用HBSS洗滌兩次，最終懸浮在HBSS中至1-10mg/ml的濃度。調(diào)理的酵母聚糖(OZ)以5mg/ml用于刺激。佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)最初以0.1mg/ml的濃度溶解在DMSO中用作備用溶液，在-20℃下冷凍貯存。由備用溶液通過進(jìn)一步在HBSS中稀釋至100ng/ml的濃度制備PMA溶液。PMN(2×105細(xì)胞/孔)在HBSS，10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA中在96孔白板(Packard)中接種，用3-氨基苯二酰肼(1μg/孔；Sigma)和試驗(yàn)化合物在37℃預(yù)處理10分鐘。用Arvo計(jì)數(shù)器(Wallac)在用OZ或PMA刺激后30分鐘測量CL。計(jì)算在每個(gè)化合物濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)，由抑制曲線測定IC50值。
為測試化合物對彈性蛋白酶釋放的抑制，將PMNs(5×105細(xì)胞/孔)在用10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA增強(qiáng)的HBSS中在96孔板中接種，細(xì)胞用細(xì)胞松馳素B(0.1μg/孔；Nakarai，Japan)和試驗(yàn)化合物以90μl/孔在37℃下預(yù)處理10分鐘。細(xì)胞用1μM fMLP在37℃下刺激15分鐘，將上清液(40μl/孔)收集入384孔黑板(Packard)以測量彈性蛋白酶活性。。通過在384孔板中在室溫下加入10μl 0.5mM的Suc-Ala-Ala-Ala-MCA(Cat.#3133v；Peptide I nstitute Inc，Japan)開始熒光基的彈性蛋白酶活性。在460nm(λex，360nm)用Wallac-Arvo計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer，Boston，MA)熒光板閱讀器測量熒光發(fā)射120分鐘。在反應(yīng)的最初速率下測定化合物的IC50值。
將新鮮制備的PMN(1.1×107細(xì)胞/ml)與化合物一起在聚丙烯96孔板(Cat.#3365，Coster)中在用10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA增強(qiáng)的HBSS中培養(yǎng)。細(xì)胞(100μl)用試驗(yàn)化合物或載體培養(yǎng)30分鐘，轉(zhuǎn)移至Multiwell insert(Cat.#351183；Falcon)24w板，在板的下部室中加入FMLP(10nM，0.5ml)，在CO2培養(yǎng)器在37℃下測量趨化性1小時(shí)。用FACScan(Becton Dickinson，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)計(jì)數(shù)遷移的細(xì)胞。計(jì)算在每個(gè)化合物濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)，由抑制曲線測定IC50值。
(1)細(xì)胞使用人體CCR3-轉(zhuǎn)化的L1.2細(xì)胞。人體CCR3-表達(dá)的LI.2穩(wěn)定轉(zhuǎn)化體參考J.Exp.Med.1832437-2448，1996中描述的方法用電穿孔確定。人體CCR3-轉(zhuǎn)化的L1.2細(xì)胞保存在用10％FCS，100單位/ml青霉素G和100μg/ml鏈霉素和0.4mg/ml Geneticin增強(qiáng)的RPMI-1640中。在趨化性試驗(yàn)之前一天，細(xì)胞用含有培養(yǎng)基(5×105細(xì)胞/ml)的5mM丁酸鈉預(yù)處理20-24小時(shí)以增加CCR3的表達(dá)。
(2)趨化性試驗(yàn)將丁酸鹽預(yù)處理的細(xì)胞以1.1×107cells/ml的密度懸浮在趨化性緩沖液(Hanks溶液Cat.#05906 Nissui，20mM HEPES pH7.6，0.1％人體血清白蛋白Cat.#A-1887 Sigma)中。90μl細(xì)胞懸浮液和10μl用趨化性緩沖液稀釋的化合物溶液(最終濃度的10倍濃度)的混合物在37℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘。細(xì)胞和化合物的混合物加入24孔趨化性室(TranswellTM，Cat.#3421，Costar，孔徑；5μm)的上部室中。在趨化性板的下部室中加入用趨化性緩沖液稀釋的0.5ml的10nM人體重組eotaxin(Cat.#23209，Genzyme Techne)。隨后在CO2培養(yǎng)器在37℃下進(jìn)行趨化性4小時(shí)，在4小時(shí)培養(yǎng)后，用FACScan(Becton Dickinson)計(jì)數(shù)遷移的細(xì)胞。計(jì)算在每個(gè)化合物濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)，由抑制曲線測定IC50值。
7周齡BALB/c雌性小鼠分成3組，非治療組、載體組和治療組。治療組中的小鼠首先靜脈內(nèi)注射不同劑量的本發(fā)明的化合物，在載體組中的小鼠用在鹽水中含有10％Cremophor EL(Nacalai Tesque)的載體注射。在治療后3分鐘，向載體組和治療組小鼠胸膜內(nèi)給藥在PBS中含有在3.3％DMSO中的1mg/小鼠fMLP。在fMLP后4小時(shí)，殺死小鼠，通過用2ml PBS胸膜腔兩次收集胸膜液體。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)每ml胸膜液體中的總細(xì)胞。胸膜液體的細(xì)胞區(qū)別通過由Giemsa′s-染色的cytospin滑動制劑計(jì)數(shù)最小200細(xì)胞測定。統(tǒng)計(jì)分析通過對成對數(shù)據(jù)用Student′s t-test或用Dunnett′s Post試驗(yàn)分析變化，使用GraphPad PRISM for Windows，version 2.01進(jìn)行。
為實(shí)用的原因，化合物按如下分組成某些活性種類體外IC50＝A(＝或＜)0.1μM＜B(＝或＜)0.5μM＜C(＝或＜)2μM＜D在體內(nèi)試驗(yàn)中本發(fā)明的化合物同樣顯示強(qiáng)活性。
在如下表格中(dec.)表示分解。
實(shí)施例1-1Z)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙醇
(1)3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯 將六甲基乙硅疊氮化鈉在甲苯中的0.5M溶液(22ml，11mmol)與四氫呋喃(5ml)混合，混合物冷卻到-78℃。向冷卻(-78℃)的混合物中滴加3-乙?；拎?1.0g，8.26mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。將混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。將混合物冷卻至-78℃，隨后滴加二甲基碳酸酯(1.2ml，14.3mmol)。使得到的溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。反應(yīng)溶液通過加入含水1N鹽酸溶液驟冷，用乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物在硅膠上用柱色譜法(己烷/乙酸乙酯，1/1)純化得到3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(1.0g，68％收率)油狀物。
(2)2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4，5-二甲氧基苯胺 將2-氨基-4，5-二甲氧基芐腈(5.0g，28mmol)在室溫下加入乙二胺(7.9g，131mmol)，得到的溶液溫?zé)岬?0，加入催化量的五硫化二磷(50mg)。混合物加熱到80-90，持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，過濾收集得到的沉淀得到2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4，5-二甲氧基苯胺(5.1g，82％)固體。
(3)(-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙烯醇
將2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4，5-二甲氧基苯胺(0.15g，0.68mmol)和甲基-3-氧代-3(3-吡啶基)丙酸酯(0.20g，1.12mmol)的混合物在155攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物在硅膠上用柱色譜法(二氯甲烷/甲醇，25/1)純化得到(Z)-2-(8，9二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙烯醇(66.9mg，28％)黃色固體。
熔點(diǎn)275℃質(zhì)譜351體外PI3K-β抑制活性C體外PI3K-γ抑制活性A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，3.88(3H，s)，3.98-4.08(4H，m)，5.63(1H，s)，7.13(1H，s)，7.24(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝4.7，7.8Hz)，8.27(1H，dt，J＝1.6，7.8Hz)，8.67(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz)，9.13(1H，d，J＝1.6Hz)，13.9(1H，bs)。
實(shí)施例1-2(Z)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)-乙烯醇鹽酸鹽
向(Z)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙烯醇(16.8mg，0.05mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液中在室溫下加入含有6N HCl溶液(0.05ml)。在攪拌30分鐘后，混合物減壓干燥得到(Z)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙烯醇鹽酸鹽(18.5mg，定量)黃色固體。
熔點(diǎn)＞300℃質(zhì)譜351體外PI3K-β抑制活性C體外PI3K-γ抑制活性A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，4.00(3H，s)，4.22(2H，t，J＝9.1Hz)，4.55(2H，t，J＝9.1Hz)，6.21(1H，s)，7.60(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝4.7，8.2Hz)，7.90(1H，s)，8.47(1H，d，J＝8.2Hz)，8.79(1H，d，J＝4.7Hz)，9.28(1H，s)，14.9(1H，bs)。
實(shí)施例1-32-[7-甲氧基-8-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-吡啶-3-基乙烯醇(1)4-甲?；?2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯 采用US4287341或J.Chem.Soc.376(1948)中所述的方法，香蘭素乙酸酯5.00g得到標(biāo)題化合物4.54g黃色固體，收率73.6％。
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.40(s 3H)，3.87(s 3H)，7.75(d 1H J＝8.4Hz)，7.94(d 1H J＝8.4Hz)，9.90(s 1H)(2)4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛
將4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯4.54g(19.0mmol)和碳酸鉀5.24g(37.9mmol)在甲醇40mL中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入水中，用1N鹽酸溶液酸化，用AcOEt提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物用環(huán)己烷洗滌得到標(biāo)題化合物3.60g白色固體，收率96.3％。
(3)4-羥基-3-甲氧基-2-硝基芐腈 向4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛14.5g(73.5mmol)在28％氨溶液150mL和四氫呋喃15mL中的混合物中加入碘22.4g(88.2mmol)，在室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用2NHCl溶液酸化，用乙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物用二異丙基醚洗滌得到標(biāo)題化合物12.1g棕色固體。收率84.5％。
(4)3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)-2-硝基芐腈 向4-羥基-3-甲氧基-2-硝基芐腈1.00g、氯甲基甲基醚0.47mL(6.18mmol)和碳酸鉀3.56g(25.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺10mL中的混合物在50℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(環(huán)己烷/AcOEt＝4/1)得到標(biāo)題化合物1.03g無色固體，收率83.5％。
(5)2-氨基-3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)芐腈 在氬氣氣氛下向5％鈀/活性炭6.00g中加入3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)-2-硝基芐腈6.00g(25.2mmol)在乙醇50mL中的溶液，在氫氣下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，經(jīng)硅膠色譜法(環(huán)己烷/AcOEt＝4/1)得到標(biāo)題化合物2.83g白色固體，收率53.9％。
(6)[6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)苯基]胺 將2-氨基-3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)芐腈475mg(2.28mmol)和五硫化磷25.4mg(0.11mmol)在乙二胺2.75g中的溶液在120℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入水中，收集沉淀，用水洗滌得到標(biāo)題化合物293mg白色固體，收率51.1％。
(7)3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯
向煙酸5.00g(40.6mmol)在四氫呋喃50mL中的懸浮液中在5℃加入羰基聯(lián)咪唑9.76g(60.9mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在另一燒瓶中，在50℃下攪拌MgCl24.64g(48.7mmol)和丙二酸乙酯鉀鹽10.37g(60.92mmol)在四氫呋喃50mL中的懸浮液4小時(shí)。向該懸浮液中在室溫下加入上述咪唑溶液，攪拌12小時(shí)。通過加入水驟冷反應(yīng)，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(環(huán)己烷/AcOEt＝2/1)得到標(biāo)題化合物3.89g淺黃色油，收率49.5％。
(8)2-[7-甲氧基-8-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇 將[6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)苯基]胺1.31g(5.20mmol)和3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯1.00g(5.20mmol)在甲苯30mL中的溶液回流過夜，收集沉淀，用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物1.52g淺黃色固體，收率76.9％。
熔點(diǎn)215-216℃質(zhì)譜381體外PI3K-β抑制活性體外PI3K-γ抑制活性BH-NMR(500MHz，CDCl3)δ3.54(s 3H)，3.95(t 2H J＝9.5 Hz)，4.08(s 3H)，4.22(t 2H J＝9.5Hz)，5.30(s 2H)，5.38(s 1H)，6.98(d 1HJ＝8.8Hz)，7.37(dd 1H J＝8.0Hz，4.9Hz)，7.64(d 1H J＝8.8Hz)，8.21(dt 1H J＝8.0Hz，1.7Hz)，8.67(dd 1H J＝4.9Hz，1.7Hz)，9.09(d1H J＝1.7Hz)，13.75(s 1H)。
實(shí)施例1-45-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-醇鹽酸鹽 將在4N HCl中的2-[7-甲氧基-8-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇(實(shí)施例1-3)1.52g(4.00mmol)在1，4-二噁烷30mL和水0.3mL中的懸浮液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，收集沉淀，用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物1.23g黃色固體，收率82.4％。
熔點(diǎn)245℃質(zhì)譜337體外PI3K-β抑制活性C體外PI3K-γ抑制活性AH-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.97(s 3H)，4.22(dd 2H J＝12.3Hz，9.0Hz)，4.43(dd 2H J＝12.3Hz，J＝9.0Hz)，6.17(s 1H)，7.10(d 1HJ＝9.0Hz)，7.71(dd 1H J＝7.7Hz，4.7Hz)，7.98(d 1H J＝9.0Hz)，8.57(brd 1H J＝7.7Hz)，8.82(dd 1H J＝4.7Hz，1.4Hz)，9.34(d1HJ＝1.4Hz)，11.79(s 1H)，4.60(s 1H)實(shí)施例1-54-[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸甲酯
在120℃下攪拌5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-醇鹽酸鹽(實(shí)施例1-4)50.4mg(0.14mmol)、氯丁酸甲酯22.2mg(0.16mmmol)和碳酸鉀186.9mg(1.35mmmol)在N，N-二甲基甲酰胺1mL中的混合物4小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入水中，用二氯乙烷提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物35.0mg黃色固體，收率59.3％。
熔點(diǎn)199-200℃質(zhì)譜437體外PI3K-β抑制活性C體外PI3K-γ抑制活性AH-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.20(五重峰 2H J＝7.1Hz)，2.58(t 2HJ＝7.09Hz)，3.71(s 3H)，3.94(t 2H J＝9.5Hz)，4.06(s 3H)，4.15(t 2HJ＝7.1Hz)，4.21(t 2H J＝9.5Hz)，5.38(s 1H)，6.76(d 1H J＝8.8Hz)，7.37(dd 1H J＝8.2Hz，5.2Hz)，7.65(d 1H J＝8.8Hz)，8.21(dtJ＝8.2Hz，2.1Hz)，8.67(d 1H J＝5.2Hz)，9.09(s 1H)，13.70(s 1H)實(shí)施例1-6實(shí)施例3-4；4-[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸
在室溫下攪拌4-{[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氫-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸甲酯(實(shí)施例1-5)20.0mg(0.05mmol)在INLiOH溶液0.1mL和乙醇1.0mL中的溶液過夜。反應(yīng)混合物用1NHCl溶液中和，真空濃縮，殘余物用水研制，收集沉淀得到標(biāo)題化合物10.0mg白色固體，收率51.7％。
熔點(diǎn)257-258℃質(zhì)譜423體外PI3K-β抑制活性B體外PI3K-γ抑制活性AH-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.02(五重峰 2H J＝6.2Hz)，2.45(t 2HJ＝6.2Hz)，3.94(s 3H)，3.98(brt 2H J＝8.5Hz)，4.06(brt 2HJ＝8.5Hz)，4.14(t 2H J＝6.2Hz)，5.67(s 1H)，6.97(d 1H J＝8.7Hz)，7.49(dd 1H J＝8.2Hz，4.4Hz)，7.57(d 1H J＝8.7Hz)，8.29(d 1H J＝8.2Hz)，8.67(d 1H J＝4.4Hz)，9.14(s 1H)，12.15(s 1H)，13.76(s 1H)實(shí)施例1-74-[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸鹽酸鹽 在室溫下攪拌在4NHCl中的4-{[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸(實(shí)施例1-6)4.0mg(9.5μmol)在1，4-二噁烷2.0mL中的混合物攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，收集沉淀得到標(biāo)題化合物4.00mg黃色固體，收率92.0％。
熔點(diǎn)249-251℃質(zhì)譜423體外PI3K-β抑制活性B體外PI3K-γ抑制活性AH-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.06(五重峰 2H J＝7.3Hz)，2.46(t 2HJ＝7.3Hz)，4.01(s 3H)，4.24(t 2H J＝9.0Hz)，4.29(t 2H J＝7.3Hz)，4.45(t 2H J＝9.0Hz)，6.18(s 1H)，7.36(d 1H J＝9.1Hz)，7.70(dd 1HJ＝7.9Hz，5.0Hz)，8.14(d 1H J＝9.1Hz)，8.56(br d 1H J＝7.9Hz)，8.82(br d 1H J＝5.0Hz)，9.34(s 1H)，12.34(s 1H)，14.57(s 1H)實(shí)施例1-82-[7-甲氧基-8-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇 向4-{[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸(實(shí)施例1-6)20.0mg(0.044mmol)、嗎啉19.0mg(0.22mmol)和N，N-二異丙基乙胺0.038mL(0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺2.0mL中的溶液中加入PyBOP(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽34.0mg(0.065mmol)，在80℃攪拌過夜。在冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物傾入水中，收集沉淀，用水洗滌得到標(biāo)題化合物13.0mg白色固體，收率60.7％。
熔點(diǎn)234-235℃質(zhì)譜492體外PI3K-β抑制活性B
體外PI3K-γ抑制活性AH-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.03(quint 2H J＝6.6Hz)，3.46(m 4H)，3.56(m 4H)，3.96(s 3H)，3.99(brd 2H J＝8.2Hz)，4.05(br d 2HJ＝8.2Hz)，4.15(t 2H J＝6.6Hz)，5.66(s 1H)，6.98(d J＝8.8Hz)，7.50(dd 1H J＝7.7Hz，4.7Hz)，7.57(d 1H J＝8.8Hz)，8.29(brd 1HJ＝7.7Hz)，8.67(br d 1H J＝4.7Hz)，9.14(s 1H)，13.76(s 1H)在根據(jù)上述實(shí)施例1-1至1-8的類似方法中，合成實(shí)施例1-9至1-210中的化合物。
表1















































實(shí)施例2-1N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺(1)2-(4，5-二氫-IH-咪唑-2-基)苯胺 在0℃將2-氨基芐腈(9.00g，76.2mmol)在攪拌下分小批加入乙二胺(25.5ml，381mmol)中。在加入五硫化磷(200mg，0.900mmol)后，混合物在100℃攪拌過夜。在冷卻到0℃后，反應(yīng)溶液用水稀釋。過濾收集得到的白色沉淀，用水和乙醚洗滌，減壓干燥得到2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯胺(10.0g，81％收率)。
(2)2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基胺氫溴酸鹽 在0℃向2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯胺(5.00g，31.0mmol)在85％甲醇(60ml)中的懸浮液分批加入溴化氰(3.61g，34.1mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。在混合物減壓濃縮后，過濾收集得到的沉淀。江綠色固體依次用水、甲醇和乙醚洗滌，減壓干燥得到2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基胺氫溴酸鹽(4.94g，60％收率)。
(3)N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺
在室溫下向2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基胺氫溴酸鹽(500mg，1.87mmol)和煙酸(346mg，2.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的懸浮液中加入苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷-鏻六氟磷酸鹽(1.46g，2.81mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.30ml，7.49mmol)?；旌衔镌?0℃下加熱4小時(shí)，在冷卻到室溫后，混合物用含水飽和NaHCO3溶液驟冷。過濾收集得到的沉淀，用水和乙醚洗滌，減壓干燥得到N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺(450mg，83％收率)。
熔點(diǎn)238-239℃(分解)質(zhì)譜292體外PI3K-β抑制活性B體外PI3K-γ抑制活性A1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ4.00-4.11(2H，m)，4.11-4.21(2H，m)，7.29(1H，ddd，J＝3.0，5.3，7.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.57-7.66(2H，m)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，8.42-8.48(1H，m)，8.73(1H，dd，J＝1.9，4.9Hz)，9.32(1H，d，J＝1.1Hz)，12.36(1H，s)。
實(shí)施例2-2N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺鹽酸鹽
在0℃向N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺(150mg，0.515mmol)在四氫呋喃(4ml)中的懸浮液中加入鹽酸在1，4-二噁烷中的4N溶液(2ml，8mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，減壓濃縮。得到的殘余物用乙醚研制，過濾收集得到的沉淀，用乙醚洗滌，減壓干燥得到N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺鹽酸鹽(192mg，定量)。
熔點(diǎn)289℃(分解)質(zhì)譜292體外PI3K-β抑制活性B體外PI3K-γ抑制活性A1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.18-4.30(2H，m)，4.54-4.65(2H，m)，7.56-7.65(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.97-8.10(2H，m)，8.64(1H，d，J＝7.9Hz)，8.80(1H，d，J＝7.9Hz)，8.95(1H，dd，J＝1.5，5.3Hz)，9.43(1H，d，J＝1.1Hz)，12.7-13.3(1H，br)。
實(shí)施例2-36-(乙酰氨基)-N-[8-(嗎啉-4-基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺(1)4-(嗎啉-4-基)-2-硝基芐腈
2，4-二硝基芐腈4.20g(21.75mmol)和嗎啉5.7mL(66.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺20mL中的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入水中，收集沉淀，用水洗滌得到標(biāo)題化合物4.20g橙色固體，收率74.5％。
(2)2-氨基-4-(嗎啉-4-基)芐腈 向氯化錫(II)二水合物12.8g(56.7mmol)在濃鹽酸40mL中的冰浴冷卻的混合物中加入4-(嗎啉-4-基)-2-硝基芐腈4.20g(16.09mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入稀NaOH溶液中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物3.13g灰白色固體，收率95.0％。
(3)[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺 向2-氨基-4-(嗎啉-4-基)芐腈3.65g(18.0mmol)在乙二胺20mL中的溶液中加入五硫化磷4.00mg(0.018mmol)，在140℃下攪拌16小時(shí)。在冷卻到室溫后，蒸發(fā)溶劑。殘余物用水和乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物3.70g灰白色固體，收率83.5％。
(4)8-(嗎啉-4-基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺氫溴酸鹽
向[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺3.60g(14.6mmol)在2-丙醇20mL中的懸浮液中在0℃分批加入溴化氰2.32g(21.9mmol)，在100℃下攪拌2小時(shí)。在冷卻到室溫后，收集沉淀，用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物1.20g黃色固體，收率77.5％。
(5)6-(乙酰氨基)煙酸 在140℃攪拌6-氨基煙酸5.00g(36.5mmol)和乙酐3.80mL(40.2mmol)在吡啶30mL中的混合物24小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用稀鹽酸溶液酸化至pH2。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物用二異丙基醚洗滌得到標(biāo)題化合物1.70g灰白色固體，收率26％。
(6)6-(乙酰氨基)-N-[8-(嗎啉-4-基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺
向8-(嗎啉-4-基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺氫溴酸鹽105.7mg(0.30mmol)、6-(乙酰氨基)煙酸81.1mg(0.45mmol)和N，N-二異丙基乙胺0.26mL(1.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺2mL中的混合物中加入PyBOP((1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽)234.2mg(0.45mmol)，在90℃攪拌16小時(shí)。在冷卻到室溫后，加入飽和NaHCO3溶液。收集沉淀，用水、甲醇和乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物41.1mg黃色固體，收率31.6％。
熔點(diǎn)228℃質(zhì)譜434體外PI3K-β抑制活性C體外PI3K-γ抑制活性AH-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.22-3.30(m 4H)，3.74(s 3H)，3.86(m2H)，3.97(m 2H)，6.77(br s 1H)，7.60(m 1H)，8.07(m 1H)，8.32(m1H)，8.95(br s 1H)，10.60(s 1H)實(shí)施例2-46-(乙酰氨基)-N-[8-(嗎啉-4-基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺鹽酸鹽 向6-(乙酰氨基)-N-[8-(嗎啉-4-基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]-喹唑啉-5-基]煙酰胺(實(shí)施例2-3)20.0mg(0.046mmol)在1，4-二噁烷1.5mL中的混合物中加入在1，4-二噁烷0.5mL中的4N鹽酸，在室溫下攪拌40分鐘。收集沉淀，用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物17.0mg黃色固體，78％。
熔點(diǎn)237℃質(zhì)譜434體外PI3K-β抑制活性B體外PI3K-γ抑制活性AH-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.41-3.76(m 7H)，3.86(m 2H)，4.10(m2H)，7.20(m 1H)，7.39(m 1H)，8.19(m 1H)，8.45(m 1H)，9.09(br s1H)，10.86(s 1H)實(shí)施例2-5N-(8-羥基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺 將N-(8-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺(實(shí)施例2-22)3.50g(10.9mmol)和硫化鈉4.25g(54.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮10mL中的懸浮液加熱至160℃4小時(shí)(LC-MS顯示原料消耗完畢)。將混合物冷卻到室溫，蒸發(fā)揮發(fā)性副產(chǎn)物?；旌衔镌诼确潞?.5N NaOH溶液間分配，水層中和，收集形成的沉淀得到標(biāo)題化合物2.34g灰白色固體，收率69.9％。
熔點(diǎn)289℃質(zhì)譜308體外PI3K-β抑制活性C體外PI3K-γ抑制活性BH-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.01(m 2H)，4.15(m 2H)，6.75(dd 1H J＝8Hz，2Hz)，6.91(s 1H)，7.52(dd 1H J＝8Hz，5Hz)，7.75(d 1H J＝8Hz)，8.44(d1H J＝8Hz)，8.73(dd 1H J＝5Hz，2Hz)，9.31(s 1H)，10.61(br s 1H)，12.24(br s 1H)
實(shí)施例2-6N-{8-[2-(1-吡咯基)乙氧基]-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}煙酰胺 在密封管中將N-(8-羥基-2，3-二氫咪唑并[1，2-cJ喹唑啉-5-基]煙酰胺(實(shí)施例2-1)70.0mg(0.23mmol)、N-(2-溴乙基)吡咯47.6mg(0.27mmol)和碳酸鉀126mg(0.91mmol)在N，N-二甲基甲酰胺5mL中的懸浮液加熱到120℃3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在二氯甲烷和水間分配，有機(jī)層用0.1N NaOH溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物49.0mg灰白色固體，收率54％。
熔點(diǎn)209℃質(zhì)譜401體外PI3K-β抑制活性B體外PI3K-γ抑制活性BH-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.00(m 2H)，4.12(m 2H)，4.30(s 4H)，6.00(m 2H)，6.84(m 2H)，6.85(dd 1H J＝6Hz，2Hz)，7.27(d 1H J＝2Hz)，7.52(dd 1H J＝6Hz)，7.76(d 1H J＝8Hz)，8.44(dd 1H J＝8Hz，2Hz)，8.72(dd 1H J＝5Hz，2Hz)，9.31(s 1H)，12.32(s 1H)。
以根據(jù)上述實(shí)施例2-1至2-6的類似方法，合成在實(shí)施例2-7至2-368中的化合物。
表2
























































































實(shí)施例3-1(Z)-2-咪唑并[1，2-cl喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩)乙烯醇(1)2-(1H-咪唑-2-基)苯胺 將2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯胺氫溴酸鹽(50.0mg，0.207mmol)和二氧化錳(170mg，1.96mmol)在N，N′-二甲基丙基脲(2.0mL)中的混合物在150℃(浴溫)加熱。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入鹽酸胲(0.5g)的水(50mL)溶液，得到的混合物用乙酸乙酯提取。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和減壓濃縮。粗殘余物用異丙基醚研制，過濾除去沉淀，濾液減壓濃縮，殘余物用制備性薄層色譜法(硅膠，乙酸乙酯作洗脫液)純化得到2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(20mg，61％收率)。
(2)3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯 在5℃向2-噻吩羧酸(6.48g，50.57mmol)在四氫呋喃(100ml)中的懸浮液中分批加入1，1’-羰基聯(lián)咪唑(8.61g，53.09mmol)，使混合物溫?zé)岬绞覝?，持續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入氯化鎂(4.86g，51.07mmol)和3-乙氧基-3-氧代丙酸酯(12.91g，75.85mmol)在四氫呋喃(50ml)中的懸浮水合物中，在50℃攪拌2小時(shí)和在室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，15/85)純化得到3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯-(7.83g，78％收率)。
(3)(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇 將2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(60.0mg，0.38mmol)、3-氧代-3-(2噻吩基)丙酸乙酯(74.7mg，0.38mmol)和對甲苯磺酸單水合物(36.1mg，0.19mmol)在甲苯(30ml)中的混合物回流加熱2小時(shí)。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3溶液中，得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷，2/3-1/1)得到(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇(37.0mg，33％收率)。
熔點(diǎn)128℃質(zhì)譜294體外PI3K-β抑制活性體外PI3K-γ抑制活性D1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.11(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.34-7.41(2H，m)，7.53-7.60(3H，m)，7.64(1H，d，J＝1.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.1，3.8Hz)，8.34(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，14.70(1H，bs)。
實(shí)施例3-2(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇鹽酸鹽
向(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇(0.06g，0.07mmol)在氯仿(1.0ml)中的溶液中加入4NHCl1，4-二烷溶液(0.5ml)。混合物用乙醚稀釋，過濾收集得到的沉淀，用乙醚洗滌，減壓干燥得到(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇鹽酸鹽(0.07g，定量)黃色固體。
熔點(diǎn)263℃(分解)質(zhì)譜294體外PI3K-β抑制活性體外PI3K-γ抑制活性D1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.79(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.0Hz)，7.66-7.77(2H，m)，7.82(1H，d，1.7)，7.91(1H，dd，J＝1.1，5.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝1.1，3.8Hz)，8.30(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.62(1H，d，J 1.7Hz)，14.36(1H，br)。
實(shí)施例4-1N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基煙酰胺(1)咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺 向2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(0.06g.0.38mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入溴化氰(0.05g，0.45mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入水中，過濾收集得到的沉淀，用丙酮洗滌，減壓干燥得到咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺氫溴酸鹽(0.06g，61％收率)白色固體。
(2)N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基煙酰胺 向咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺氫溴酸鹽(93mg，0.35mmol)和煙酸(124mg，1.01mmol)和DMF(2.5ml)的混合物中加入苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸鹽(525mg，1.01mmol)，隨后加入N，N-二異丙基乙胺(0.264ml，1.51mmol)，混合物在80℃攪拌6小時(shí)。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物傾入含水飽和NaHCO3溶液中。過濾收集得到的沉淀，用丙酮洗滌，減壓干燥得到N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基煙酰胺(40mg，39％收率)白色固體。
熔點(diǎn)223-224℃(分解)質(zhì)譜290體外PI3K-β抑制活性體外PI3K-γ抑制活性C1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.62(3H，m)，7.70(1H，t，J＝7.34Hz)，8.00(1H，d，J＝8.10Hz)，8.30(1H，d，J＝7.91Hz)，8.44(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.72Hz)，8.81(1H，dd，J＝1.5，4.7Hz)，9.49(1H，s)，13.49(1H，br)。
實(shí)施例4-2N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基煙酰胺鹽酸鹽
向N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基煙酰胺(40mg，0.14mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入4N的鹽酸在1，4-二噁烷(0.5ml)中的溶液，混合物減壓濃縮。過濾收集得到的固體，用四氫呋喃洗滌，減壓干燥得到N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基煙酰胺鹽酸鹽(40mg，89％收率)白色固體。
熔點(diǎn)228℃(分解)質(zhì)譜290體外PI3K-β抑制活性體外PI3K-γ抑制活性C1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(2H，br)，7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.3，8.1Hz)，7.92(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝5.5，7.9Hz)，8.54(1H，d，J＝8.3Hz)，8.73(1H，s)，9.02(1H，dd，J＝1.3，5.3Hz)，9.07(1H，d，J＝7.53Hz)，9.67(1H，s)。
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權(quán)利要求
1.式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，它們的互變和立體異構(gòu)形式和它們的鹽 其中X表示CR5R6或NH；Y1表示CR3或N；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵或雙鍵，其前提是，當(dāng) 表示雙鍵時(shí)，Y2和Y3分別表示CR4或N，和當(dāng) 表示單鍵時(shí)，Y2和Y3分別表示CR3R4或NR4；Z1、Z2、Z3和Z4分別表示CH、CR2或N；R1表示任選帶有1-3個(gè)選自R11的取代基的芳基、任選帶有1-3個(gè)選自R11的取代基的C3-8環(huán)烷基、任選被芳基、雜芳基、C1-6烷氧基芳基、芳氧基、雜芳氧基或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基、任選被羧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基芳基、芳氧基、雜芳氧基或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基，或3-15元單-或雙環(huán)雜環(huán)，它是飽和或不飽和的，任選帶有1-3個(gè)選自R11的取代基，和含有選自N、O和S的1-3個(gè)雜原子，其中R11表示鹵素、硝基、羥基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(甲?；?-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亞甲基]氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、N-芳基氨基，其中所述芳基部分任選帶有1-3個(gè)選自R101的取代基、N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任選帶有1-3個(gè)選自R101的取代基、芳基C1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任選帶有1-3個(gè)選自R101的取代基、任選被單-、二-或三-鹵素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N，N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基、任選被單-、二-或三-鹵素、氨基、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，或5-7元飽和或不飽和環(huán)，含有1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子并任選帶有1-3個(gè)選自R101的取代基，其中R101表示鹵素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基、任選被氰基或單-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基，或任選被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基或單-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基；R2表示羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6酰氧基、氨基C1-6酰氧基、C2-6烯基、芳基、5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，它含有1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，任選被羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基取代、-C(O)-R20其中R20表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氰基，或5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其含有1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，并任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、苯基或芐基取代，被R21任選取代的C1-6烷基、或被R21任選取代的C1-6烷氧基，其中R21表示氰基、單-、二-或三-鹵素、羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N-(鹵代苯基C1-6烷基)氨基、氨基C2-6烯基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、-C(O)-R201、-NHC(O)-R201、C3-8環(huán)烷基、異吲哚基、鄰苯二甲酰亞氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、芳基，或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，其含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，任選被羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氰基或芐基取代，其中R201表示羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(鹵代苯基C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基C2-6烯基、C1-6烷氧基，或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，其含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，任選被羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氰基或芐基取代，R3表示H、鹵素、氨基羰基或被芳基C1-6烷氧基或單-、二-或三-鹵素任選取代的C1-6烷基；R4表示H或C1-6烷基；R5表示H或C1-6烷基；和R6表示鹵素、H或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽；其中X表示CR5R6或NH；Y1表示CR3或N；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵或雙鍵，其前提是，當(dāng) 表示雙鍵時(shí)，Y2和Y3分別表示CR4或N，和當(dāng) 表示單鍵時(shí)，Y2和Y3分別表示CR3R4或NR4；Z1、Z2、Z3和Z4分別表示CH、CR2或N；R1表示任選被單-、二-或三-鹵素、苯基、甲氧基苯基、苯氧基或噻吩基取代的C1-6烷基、任選被單-、二-或三-鹵素、苯基、甲氧基苯基、苯氧基或噻吩基取代的C1-6烷氧基，或如下碳環(huán)和雜環(huán)之一，其選自環(huán)丙基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、異咪唑基、吡唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1-苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-b]吡啶基、喹啉基和1，8-萘啶基，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選被1-3個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-(甲?；?-N-(C1-6烷基)氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6亞烷基)亞甲基]氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯基C1-6烷氧基羰基、被吡啶基任選取代的噻唑基、被C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代的哌嗪基和被單-、二-或三-鹵素任選取代的C1-6烷基；R2表示羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6酰氧基、氨基C1-6酰氧基、呋喃基、嗎啉代、苯基、哌啶子基、芳基、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基、被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被氰基、單-、二-或三-鹵素、羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C3-6環(huán)烷基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉代、鄰苯二甲酰亞氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、苯基任選取代的C1-6烷基、-C(O)-R201、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基或被C1-6烷基任選取代的哌嗪基，其中R201表示羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(鹵代芐基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉代、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基、或被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被氰基、單-、二-或三-鹵素、羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、吡咯基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉代、鄰苯二甲酰亞氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、苯基、-C(O)-R201任選取代的C1-6烷基、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基或被C1-6烷基任選取代的哌嗪基，其中R201表示羥基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(鹵代芐基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C2-6烯基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉代、被C1-6酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基、C1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基任選取代的哌啶子基、或被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、R3表示H、鹵素、被氨基羰基、芳基C1-6烷氧基或單-、二-或三-鹵素任選取代的C1-6烷基；R4表示H或C1-6烷基；R5表示H或C1-6烷基；和R6表示鹵素、H或C1-6烷基。
3.權(quán)利要求1的式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；化學(xué)鍵 表示單鍵，Z4表示CH；Z1、Z2和Z3分別表示N、CH或CR2；R1表示任選被單-、二-或三-鹵素、苯基、甲氧基苯基、苯氧基或噻吩基取代的C1-6烷基、任選被苯基、苯氧基、噻吩基或單-、二-或三-鹵素、取代的C1-6烷氧基，或如下碳環(huán)和雜環(huán)之一，其選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、異咪唑基、吡唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1-苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-b]吡啶基、喹啉基和1，8-萘啶基，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選被1-3個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-(甲?；?-N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基(C2-6烯基)氨基、N-(C1-6烷基)磺?；被?、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯基C1-6烷氧基羰基、被吡啶基任選取代的噻唑基、被C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代的哌嗪基和被單-、二-或三-鹵素任選取代的C1-6烷基；R2表示羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、(C2-6)烯基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、呋喃基、哌啶子基、嗎啉代、苯基、被N-(C1-6?；?氨基任選取代的吡咯烷基、或N-(C1-6烷基)氨基羰基被羥基任選取代的哌啶子基、被C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基任選取代的哌嗪基；被氨基、氰基、C1-6烷氧基羰基、嗎啉代、或單，二或三鹵素任選取代的C1-6烷基、或被羥基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基羰基、氨基C1-6烷基羰基、N-(鹵代芐基)氨基羰基、羥基C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、嗎啉代、嗎啉代羰基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、鄰苯二甲酰亞氨基任選取代的C1-6烷氧基，或被芐基任選取代的哌嗪基；R3表示H；R4表示H；R5表示H；和R6表示H。
4.權(quán)利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z4表示CH；Z1、Z2和Z3分別表示N、CH或CR2；R1表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、嘧啶基、噠嗪基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3-苯并噻唑基、喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、被C1-6烷基任選取代的1H-吡咯-2-基、被C1-6烷基任選取代的1H-吡咯-3-基、被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的異噁唑基、被氯、硝基、氰基或C1-6烷基任選取代的2-噻吩基、被氯、硝基、氰基或C1-6烷基任選取代的3-噻吩基、被C1-6烷氧基羰基或芐氧基羰基任選取代的哌啶基、被1-3個(gè)取代基任選取代的苯基，取代基選自氟、氯、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(甲?；?-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨磺?；?、吡咯基、咪唑基、吡唑基和被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被1或2個(gè)取代基任選取代的吡啶基，取代基選自氯、羥基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(C1-6烷基)磺?；被-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基和被三個(gè)鹵素任選取代的C1-6烷基、被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被1或2個(gè)選自C1-6烷基、吡啶基和N-(C1-6烷氧基羰基)氨基的取代基任選取代的1，3-噻唑基、被C1-6烷基任選取代的吲哚基、被C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基任選取代的苯并咪唑基、被C1-6烷基任選取代的1，2，3-苯并三唑基、被三鹵素任選取代的C1-6烷基任選取代的1，8-萘啶基、被三鹵素、苯基、苯氧基或噻吩基任選取代的C1-6烷基、或被苯基、苯氧基或噻吩基任選取代的C1-6烷氧基；R2表示氟、氯、溴、羥基、硝基、乙烯基、氰基、氨基、氨基乙酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、2-呋喃基、哌啶子基、嗎啉代、苯基、被乙酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基任選取代的哌啶子基、被甲基、芐基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基任選取代的哌嗪基、被氰基、三氟、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、叔丁氧基羰基、四氫吡喃基或嗎啉代任選取代的C1-6烷基、被羥基、氰基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、羧基、氨基乙?；⒍谆被?、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、異丙基氨基羰基、氟-芐基氨基甲?；h(huán)丙基、吡咯烷基、哌啶子基、四氫吡喃基、嗎啉代、嗎啉代羰基、2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基、鄰苯二甲酰亞氨-N-基或羥基C1-6烯氧基任選取代的C1-6烷氧基，R3表示H；R4表示H；R5表示H；和R6表示H。
5.權(quán)利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z3和Z4表示CH；Z1和Z2分別表示CH或CR2；R1表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、嘧啶基、噠嗪基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3-苯并噻唑基、喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、被C1-6烷基任選取代的吡咯基、被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的異噁唑基、被氯、硝基、氰基或C1-6烷基任選取代的2-噻吩基、被氯、硝基、氰基或C1-6烷基任選取代的3-噻吩基、被C1-6烷氧基羰基或芐氧基羰基任選取代的哌啶基、被1-3個(gè)取代基任選取代的苯基，取代基選自氟、氯、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(甲?；?-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被1或2個(gè)取代基任選取代的吡啶基，取代基選自氯、羥基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷基)磺?；被?、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基和被三個(gè)鹵素任選取代的C1-6烷基、被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被1或2個(gè)選自C1-6烷基、吡啶基和N-(C1-6烷氧基羰基)氨基的取代基任選取代的1，3-噻唑基、被C1-6烷基任選取代的吲哚基、被C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基任選取代的苯并咪唑基、被C1-6烷基任選取代的1，2，3-苯并三唑基、被三鹵素任選取代的C1-6烷基任選取代的1，8-萘啶基、被三鹵素、苯基、苯氧基或噻吩基任選取代的C1-6烷基、或被苯基、苯氧基或噻吩基任選取代的C1-6烷氧基；R2表示氟、氯、溴、羥基、硝基、乙烯基、氰基、氨基、氨基乙酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、2-呋喃基、哌啶子基、嗎啉代、苯基、被乙酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基任選取代的哌啶子基、被甲基、芐基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基任選取代的哌嗪基、被氰基、三氟、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、叔丁氧基羰基、四氫吡喃基或嗎啉代任選取代的C1-6烷基、或被羥基、氰基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、羧基、氨基乙?；⒍谆被?、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、異丙基氨基羰基、氟-芐基氨基甲?；h(huán)丙基、吡咯烷基、哌啶子基、四氫吡喃基、嗎啉代、嗎啉代羰基、2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基、鄰苯二甲酰亞氨-N-基或羥基C1-6烯氧基任選取代的C1-6烷氧基，R3表示H；R4表示H；R5表示H；和R6表示H。
6.權(quán)利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z1和Z4表示CH；Z2和Z3分別表示CH或CR2；R1表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、嘧啶基、哌嗪基、噠嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3-苯并噻唑基、喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、被C1-6烷基任選取代的吡咯基、被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的異噁唑基、被氯、硝基、氰基或C1-6烷基任選取代的2-噻吩基、被氯、硝基、氰基或C1-6烷基任選取代的3-噻吩基、被C1-6烷氧基羰基或芐氧基羰基任選取代的哌啶基、被1-3個(gè)取代基任選取代的苯基，取代基選自氟、氯、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(甲酰基)-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被1或2個(gè)取代基任選取代的吡啶基，取代基選自氯、羥基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6?；?氨基、N-(C1-6烷基)磺酰基氨基、N-[N，N-二(C1-6烷基)氨基亞甲基]氨基、C1-6烷氧基苯基C1-6烷氧基和被三個(gè)鹵素任選取代的C1-6烷基、被C1-6烷基任選取代的哌嗪基、被1或2個(gè)選自C1-6烷基、吡啶基和N-(C1-6烷氧基羰基)氨基的取代基任選取代的1，3-噻唑基、被C1-6烷基任選取代的吲哚基、被C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基任選取代的苯并咪唑基、被C1-6烷基任選取代的1，2，3-苯并三唑基、被三鹵素任選取代的C1-6烷基任選取代的1，8-萘啶基、被三鹵素、苯基、苯氧基或噻吩基任選取代的C1-6烷基、或被苯基、苯氧基或噻吩基任選取代的C1-6烷氧基；R2表示氟、氯、溴、羥基、硝基、乙烯基、氰基、氨基、氨基乙酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羥基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、2-呋喃基、哌啶子基、嗎啉代、苯基、被乙酰氨基任選取代的吡咯烷基、被羥基任選取代的哌啶子基、被甲基、芐基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基任選取代的哌嗪基、被氰基、三氟、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、叔丁氧基羰基、四氫吡喃基或嗎啉代任選取代的C1-6烷基、或被羥基、氰基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、羧基、氨基乙酰基、二甲基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、異丙基氨基羰基、氟-芐基氨基甲?；?、環(huán)丙基、吡咯烷基、哌啶子基、四氫吡喃基、嗎啉代、嗎啉代羰基、四唑基、2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基、鄰苯二甲酰亞氨-N-基或羥基C1-6烯氧基任選取代的C1-6烷氧基，R3表示H；R4表示H；R5表示H；和R6表示H。
7.權(quán)利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z3和Z4表示CH；Z1和Z2分別表示CH或CR2；R1表示被羥基、氨基、乙酰氨基、甲氧基芐氧基或甲基磺酰氨基任選取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并咪唑基、吡啶基、或被1或2個(gè)甲基任選取代的1，3-噻唑基；R2表示氟、氯、溴、嗎啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲基，或被羥基、氰基、羧基、二甲基氨基羰基、四氫吡喃基、嗎啉代、嗎啉代羰基、四唑基或鄰苯二甲酰亞氨-N-基任選取代的C1-6烷氧基；R3表示H；R4表示H；R5表示H；和R6表示H。
8.權(quán)利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)形式或其鹽其中X表示CR5R6或NH；Y1表示N；Y2和Y3表示CR3R4；在 之間的化學(xué)鍵表示單鍵，Z1、Z3和Z4表示CH；Z2表示CR2；R1表示被羥基、氨基、乙酰氨基、甲氧基芐氧基或甲基磺酰氨基任選取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并咪唑基、吡啶基、或被1或2個(gè)甲基任選取代的1，3-噻唑基；R2表示氟、氯、溴、嗎啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲基，被羥基、氰基、羧基、二甲基氨基羰基、四氫吡喃基、嗎啉代、嗎啉代羰基、四唑基或鄰苯二甲酰亞氨-N-基任選取代的C1-6烷氧基；R3表示H；R4表示H；R5表示H；和R6表示H。
9.權(quán)利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體或其鹽，其中所述衍生物選自如下化合物N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；2-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；6-(乙酰氨基)-N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-{5-[2-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；2-({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；2-[7-甲氧基-8-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；2-[8-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙酸；4-({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)丁酸；({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙腈；2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；2-[7-甲氧基-8-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；5-[1-羥基-2-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-3-醇；N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5-羥基煙酰胺；6-(乙酰氨基)-N-(7，9-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5羥基煙酰胺；5-羥基-N-(7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]煙酰胺；N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5羥基煙酰胺；5-羥基-N-[8-(三氟甲基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺；N-{8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}煙酰胺；N-(7-溴-8-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；6-氨基-N-(8-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯醇；N-(9-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(8-溴-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-(8-溴-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(8-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(8-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[8-(三氟甲基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(7-氟-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5羧酰胺；N-(7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；N-(8-氯-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；6-(乙酰氨基)-N-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；N-{5-[1-羥基-2-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；6-甲基-N-(8-嗎啉-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺；1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]乙烯醇；N-(2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；N-[7-(三氟甲基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(7，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-{5-[2-(7，9-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；N-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；和2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇。
10.藥物，其含有權(quán)利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體形式或可藥用的鹽作為活性成分。
11.權(quán)利要求10的藥物，其還含有一種或多種可藥用的賦形劑。
12.權(quán)利要求10的藥物，其中稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體形式或可藥用的鹽是PI3K抑制劑。
13.權(quán)利要求10的藥物，其中稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體形式或可藥用的鹽是PI3Kγ抑制劑。
14.用于預(yù)防和/或治療炎癥或免疫調(diào)節(jié)疾病的權(quán)利要求10的藥物。
15.用于預(yù)防和/或治療哮喘、鼻炎、過敏疾病、自免疫病理學(xué)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Graves疾病和動脈硬化癥的權(quán)利要求14的藥物。
16.用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退化疾病、早老性癡呆或病灶缺血的權(quán)利要求10的藥物。
17.用于預(yù)防和/或治療糖尿病、癌癥、心肌收縮性疾病、心力衰竭、局部缺血、肺動脈高血壓、腎衰竭或心臟肥大的權(quán)利要求10的藥物。
18.權(quán)利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體形式或可藥用的鹽生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療炎性疾病或癥狀的藥物的用途。
19.權(quán)利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體形式或可藥用的鹽生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療哮喘、鼻炎、過敏疾病或自免疫病理學(xué)的藥物的用途。
20.權(quán)利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體形式或可藥用的鹽生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療糖尿病、癌癥、心肌收縮性疾病、心力衰竭、局部缺血、肺動脈高血壓、腎衰竭和心臟肥大的藥物的用途。
21.權(quán)利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體形式或可藥用的鹽生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療與PI3K活性有關(guān)的疾病或癥狀的藥物的用途。
22.權(quán)利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互變或立體異構(gòu)體形式或可藥用的鹽生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與PI3K-γ活性有關(guān)的疾病或癥狀的藥物的用途。
23.在人體和動物中控制炎性疾病或癥狀的方法，其包括給藥PI3K抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.在人體和動物中控制炎性疾病的方法，其包括給藥PI3K-γ抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.在人體和動物中控制哮喘、鼻炎、過敏疾病或自免疫病理學(xué)的方法，其包括給藥PI3K-γ抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.在人體和動物中控制糖尿病、癌癥、心肌收縮性疾病、心力衰竭、局部缺血、肺動脈高血壓、腎衰竭和心臟肥大的方法，其包括給藥PI3K-γ抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的稠合吡咯嘧啶衍生物，制備它們的方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的稠合吡咯嘧啶衍生物顯示提高的磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)抑制作用，尤其是PI3K－γ抑制，可用于預(yù)防和治療與PI3K，尤其是PI3K－γ活性有關(guān)的疾病。更具體地說，本發(fā)明的吡咯衍生物用于治療和預(yù)防如下疾病炎性和免疫調(diào)節(jié)疾病，例如哮喘、遺傳性過敏皮炎、鼻炎、過敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒性休克、關(guān)節(jié)疾病、自免疫病理學(xué)，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和Graves疾病、癌癥、心肌收縮性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血和動脈硬化癥。本發(fā)明的化合物還用于肺動脈高血壓、腎衰竭、心臟肥大，以及神經(jīng)退化疾病，例如帕金林疾病、早老性癡呆、糖尿病和病灶缺血，因?yàn)檫@些疾病也與人或動物患者中的PI3K活性有關(guān)。
文檔編號C07D471/14GK1688582SQ03823367
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月30日
發(fā)明者M·施馬達(dá), T·穆拉塔, K·富基卡米, H·楚吉施塔, N·奧莫里, I·卡托, M·繆拉, K·烏爾巴恩斯, F·甘特納, K·巴康 申請人:拜爾藥品公司