專利名稱：制備3,4－二氯－n－(2－氰基苯基)－5－異噻唑羧酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備已知的可用作具有殺微生物性質(zhì)的活性化合物的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧酰胺的新方法。
背景技術(shù)：
已知當(dāng)將3，4-二氯異噻唑-5-羧酰氯與2-氰基-苯胺反應(yīng)時(shí)可以得到3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧酰胺(參見WO 99-24 413)。該制備方法的收率高。但是，其缺點(diǎn)在于作為起始材料所需的2-氰基苯胺僅有通過復(fù)雜的合成才能獲得(參見DE-A 2 115 624和DE-A 2 115625)。因此，必需首先將鄰氨基苯甲酰胺(anthranilamide)在存在二甲基甲酰胺的情況下與光氣進(jìn)行反應(yīng)，然后在第二步中在水性介質(zhì)中用醋酸鈉對(duì)所得的N-2-氰基苯基-N′，N′-二甲基甲脒鎓鹽酸鹽進(jìn)行處理。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以如下得到式(I)的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧酰胺，其中 a)將式(II)的3，4-二氯異噻唑-5-羧酰氯與式(III)的鄰氨基苯甲酰胺在存在酸性接受體和存在質(zhì)子惰性稀釋劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，
和b)然后，將所得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑羧酰胺與脫水劑進(jìn)行反應(yīng)，任選可以在存在另外的質(zhì)子惰性稀釋劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)， 十分令人吃驚地是，式(I)的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧酰胺可以用本發(fā)明的方法以不出現(xiàn)干擾的副反應(yīng)的平穩(wěn)的反應(yīng)來進(jìn)行制備。因此，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，認(rèn)為N-?；泥彴被郊姿嵫苌镌谒嵝?、堿性或中性條件下并且在消除的水的情況下易于環(huán)化成苯并噁嗪酮或喹唑啉醇(quinazolinols)或喹唑啉酮(參見Formaco Ed.Sci.39(1984)，120；J.Heterocycl.Chem.16(1979)711；J.prakt.Chem.111(1925)48和Egypt.J.Chem.31(1988)241)。但是，出乎意料地是，本發(fā)明的反應(yīng)不會(huì)受到該類不希望出現(xiàn)的縮合的不利影響。
本發(fā)明的方法有許多優(yōu)點(diǎn)。因此，其使得可以以異常高的產(chǎn)率和十分高的純度來合成式(I)的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧酰胺。其優(yōu)點(diǎn)還在于該反應(yīng)的操作和反應(yīng)產(chǎn)物的分離沒有任何困難。此外，本發(fā)明的方法可以沒有任何問題的放大至工業(yè)規(guī)模。
在本發(fā)明方法的實(shí)踐中，如果在第一步中所用的酸性接受體是三乙胺并且在第二步中用亞硫酰氯與二甲基甲酰胺的混合物作為脫水劑，則該反應(yīng)過程如下反應(yīng)路線所示 進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)作為起始材料所需的式(II)的3，4-二氯異噻唑-5-羧酰氯是已知的(參見US-A 5 240 951)。
作為反應(yīng)組分所需的鄰氨基苯甲酰胺同樣是已知的(參見DE-A 2115 625)。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法第一步的酸性接受體優(yōu)選的是叔胺。其可提及的實(shí)例有三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基芐胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法第一步的適宜稀釋劑是所有常規(guī)的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選使用被任選地鹵化的芳族烴類，如甲苯或氯苯，此外，還優(yōu)選氯化烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，并且此外還優(yōu)選酰胺類物質(zhì)，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。
迄今為止，一直沒有對(duì)進(jìn)行本發(fā)明方法的第一步時(shí)獲得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑羧酰胺進(jìn)行過描述。
進(jìn)行本發(fā)明方法第二步的適宜脫水劑是適于從酰胺中消除水的所有試劑。優(yōu)選地使用二甲基甲酰胺和亞硫酰氯的混合物、磷酰氯、光氣或氯化氯亞甲基二甲基銨。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法第二步的適宜稀釋劑是所有常規(guī)的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選使用被任選地鹵化的芳族烴類，如甲苯或氯苯，還優(yōu)選氯化烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，并且還優(yōu)選酰胺類物質(zhì)，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，其溫度可以在相對(duì)大的范圍內(nèi)變化。一般而言，所說的第一步是在0℃至160℃之間的溫度進(jìn)行的，優(yōu)選地是在0℃至120℃的溫度下進(jìn)行的。所說的第二步一般是在-20℃至+80℃，優(yōu)選0℃至60℃之間的溫度進(jìn)行的。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)一般都是在大氣壓下進(jìn)行的。但是，其也可以在升高的壓力下進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法的第一步時(shí)，對(duì)于每摩爾式(II)的3，4-二氯異噻唑-5-羧酰氯通常使用1至1.5mol式(III)的鄰氨基苯甲酰胺和等當(dāng)量的酸性接受體。用常規(guī)方法進(jìn)行后處理。一般而言，將剩余的該反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物與水一起進(jìn)行攪拌，抽濾，通過用適宜的溶劑進(jìn)行處理來進(jìn)行純化，再進(jìn)行抽濾并干燥。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法的第二步時(shí)，對(duì)于每摩爾式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑羧酰胺一般使用1至2mol脫水劑并且，任選使用過量的二甲基甲酰胺。用常規(guī)方法進(jìn)行后處理。一般而言，向該反應(yīng)混合物中加入水并通過抽濾將沉淀出的固體濾出，洗滌并干燥。
在特定的變型中，本發(fā)明的方法可以以一罐煮(one-pot)反應(yīng)的形式進(jìn)行。在這里，首先將式(II)的3，4-二氯異噻唑-5-羧酰氯在存在酸性接受體的情況下與式(III)的鄰氨基苯甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，然后，在不事先分離出式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯異噻唑羧酰胺的情況下加入脫水劑。用常規(guī)方法進(jìn)行后處理。一般而言，使用上述方法。
可以用本發(fā)明的方法獲得的式(I)的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧酰胺以及其用于控制不希望的微生物的應(yīng)用是已知的(參見WO 99-24 413)。
用下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例實(shí)施例1 在60℃下，在攪拌的情況下向15ml二甲基甲酰胺、3g(22mmol)鄰氨基苯甲酰胺和2.23g(22mmol)三乙胺的混合物中滴加4.33g(22mmol)3，4-二氯異噻唑甲酰氯的溶液。然后將該反應(yīng)混合物在60℃下再攪拌1小時(shí)，然后將其減壓濃縮。然后，將剩余的殘余物與35ml水一起進(jìn)行攪拌，然后將其抽濾。將所得仍然潮濕的固體與異丙醇一起煮沸，冷卻至室溫，抽濾并干燥。
如此得到5.44g白色固體，根據(jù)HPLC，其由100％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑甲酰胺組成。因此，所計(jì)算的收率為理論收率的86.0％。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝7,27-7,31(m；1H)，7,58-7,63(m；1H)，7,88-7,94(m；2H)，8,44-8,50(m；2H)，12,80(s1H)ppm.
熔點(diǎn)244-248℃.
實(shí)施例2 在60℃并在進(jìn)行攪拌的情況下，向0.79g(2,5mmol)N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑甲酰胺在5ml二甲基甲酰胺中的混懸液中滴加0.416g(3,5mmol)亞硫酰氯。將該反應(yīng)混合物在60℃下再攪拌4小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，與5ml水一起進(jìn)行混合并將其攪拌15分鐘。將所得的固體抽濾濾出，用水洗滌兩次，每次使用10ml水，干燥。
如此得到0.63g白色固體，根據(jù)1H-NMR譜，其由91％的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑甲酰胺組成。因此，所計(jì)算的收率為理論收率的76.9％。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝7,47-7,51(m；1H)，7,71-7,77(m；1H)7,79-7,81(m；1H)，7,92-7,94(m；1H)，11,05(s；1H)ppm.
實(shí)施例3 在0℃下，在攪拌的情況下向3.16g(10mmol)N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑甲酰胺在20ml二甲基甲酰胺的混懸液中滴加1.67g(14mmol)亞硫酰氯。將該反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌2小時(shí)，然后在冰冷卻的情況下向其中加入25ml水并將該混合物攪拌15分鐘。將所得的固體抽濾濾出，用水洗滌兩次，每次使用20ml水，干燥。
如此得到2.95g白色固體，根據(jù)HPLC，其由99％的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑甲酰胺組成。因此，所計(jì)算的收率為理論收率的98％。
實(shí)施例4
在室溫下，在攪拌的情況下向1.58g(5mmol)N-[(2-氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑甲酰胺在10ml二甲基甲酰胺中的混懸液中加入0.9g(7mmol)氯化氯亞甲基二甲基銨。然后，將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌1小時(shí)，然后，向其中加入25ml水并將該混合物攪拌15分鐘。將所得的固體抽濾濾出，用水洗滌兩次，每次使用20ml水，干燥。
如此得到1.64g白色固體，根據(jù)HPLC，其由88％的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑甲酰胺組成。因此，所計(jì)算的收率為理論收率的96％。
實(shí)施例5 在室溫下，在攪拌的情況下向6g(44mmol)鄰氨基苯甲酰胺和4.45g(44mmol)三乙胺在24g二甲基甲酰胺中的溶液中滴加8.66g(40mmol)3，4-二氯異噻唑-5-甲酰氯在20g二甲基甲酰胺中的溶液。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。在室溫下，在攪拌的情況下向所得的混懸液中滴加6.67g(56mmol)亞硫酰氯。將該反應(yīng)混懸液在室溫下再攪拌2小時(shí)，然后向其中加入80ml水并將該混合物再攪拌15分鐘。將所得的固體抽濾濾出，用水洗滌兩次，每次使用40ml水，干燥。將所得的產(chǎn)物在30ml異丙醇中煮沸30分鐘。在冷卻至室溫后，將所得的固體抽濾濾出，用異丙醇洗滌兩次，每次使用10ml異丙醇，干燥。如此得到11.48g固體，根據(jù)HPLC，其由96.75％的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑甲酰胺組成。因此，所計(jì)算的兩步的收率為理論收率的93.1％。這相當(dāng)于每步的收率為理論值的96.5％。
實(shí)施例6
在0℃下，在攪拌的情況下向6g(44mmol)鄰氨基苯甲酰胺和4.45g(44mmol)三乙胺在24g二甲基甲酰胺中的溶液中滴加8.66g(40mmol)3，4-二氯異噻唑-5-甲酰氯在20g二甲基甲酰胺中的溶液。在完全加入后，將該反應(yīng)混懸液在0℃下攪拌2小時(shí)。在0℃下，在攪拌的情況下向所得的混懸液中滴加6,67g(56mmol)亞硫酰氯。將所得的反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌2小時(shí)，然后向其中加入80ml水并將該混合物再攪拌15分鐘。將所得的固體抽濾濾出，用水洗滌兩次，每次使用40ml水，干燥。將所得的產(chǎn)物在30ml異丙醇中煮沸30分鐘。在冷卻至室溫后，將所得的固體抽濾濾出，用異丙醇洗滌兩次，每次使用10ml異丙醇，干燥。如此得到10.9g固體，根據(jù)HPLC，其由96.5％的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑甲酰胺組成。因此，所計(jì)算的兩步的收率達(dá)到理論值的90.0％。
實(shí)施例7 在室溫下，在攪拌的情況下向3g(22mmol)鄰氨基苯甲酰胺和2.23g(22mmol)三乙胺在12g二甲基甲酰胺中的溶液中滴加4.33g(20mmol)3，4-二氯異噻唑-5-甲酰氯在10g二甲基甲酰胺中的溶液。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。在0℃下，在攪拌的情況下向所得的混懸液中滴加4.3g(28mmol)磷酰氯。將該反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌2小時(shí)，然后向其中加入40ml水并將該混合物再攪拌15分鐘。將所得的固體抽濾濾出，用水洗滌兩次，每次使用20ml水，干燥。將所得的產(chǎn)物在15ml異丙醇中煮沸10分鐘。在將其冷卻至室溫后，將所得的固體抽濾濾出，用異丙醇洗滌兩次，每次使用5ml異丙醇，干燥。如此得到5.43g固體，根據(jù)HPLC，其由98.6％的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑甲酰胺組成。因此，所計(jì)算的兩步的收率達(dá)到理論值的89.7％。
實(shí)施例8 在室溫下，在攪拌的情況下向6g(442mmol)鄰氨基苯甲酰胺和4.46g(44mmol)三乙胺在24g二甲基甲酰胺中的溶液中滴加8.66g(40mmol)3，4-二氯異噻唑-5-甲酰氯在20g二甲基甲酰胺中的溶液。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。在20-25℃下，在攪拌的情況下向所得的混懸液中滴加5.6g(56mmol)光氣。將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)，然后在冰冷卻的情況下向其中加入80ml水并將該混合物再攪拌15分鐘。將所得的固體抽濾濾出，用水洗滌兩次，每次使用40ml水，干燥。將所得的產(chǎn)物在30ml中煮沸10分鐘。在將其冷卻至室溫后，將所得的固體抽濾濾出，用異丙醇洗滌兩次，每次使用10ml異丙醇，干燥。如此得到10.73g固體，根據(jù)1H-NMR光譜，其由57％的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑甲酰胺組成。因此，所計(jì)算的兩步的收率達(dá)到理論值的51％。
比較實(shí)施例A 在5-10℃下，在10分鐘內(nèi)，在攪拌的情況下向20.8g(0.1725mol)2-氰基-苯胺和250ml吡啶的混合物中滴加38.1g(0.15mol)3，4-二氯異噻唑-5-甲酰氯。在完全加入后，向該反應(yīng)混合物中加入70ml無(wú)水四氫呋喃和30ml吡啶，使該混合物加溫至室溫，然后，將其在室溫下攪拌75分鐘。然后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將剩余的殘余物與800ml水和800ml乙酸乙酯一起進(jìn)行攪拌。將在該兩相混合物中所得的沉淀濾出，用乙酸乙酯洗滌并將其干燥。如此得到31.7g熔點(diǎn)為191-193℃的結(jié)晶產(chǎn)物。
將得自該兩相濾液的水相分離出來并將其用乙酸乙酯萃取兩次，每次使用150ml乙酸乙酯。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后將其減壓濃縮。將剩余的殘余物與100ml石油醚和25ml乙酸乙酯一起進(jìn)行攪拌。將所得的固體抽濾濾出，用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌并將其干燥。
如此總共得到40g(理論收率的89％)熔點(diǎn)為191-193℃的固體形式的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑甲酰胺。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的3，4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧酰胺的方法， 其特征在于，a)將式(II)的3，4-二氯-異噻唑-5-羧酰氯與式(III)的鄰氨基苯甲酰胺在存在酸性接受體和存在質(zhì)子惰性稀釋劑的情況下進(jìn)行反應(yīng) 和b)然后，將所得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑羧酰胺與脫水劑進(jìn)行反應(yīng)，任選，在存在另外的質(zhì)子惰性稀釋劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于用于進(jìn)行第一步和第二步的溶劑都使用二甲基甲酰胺。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于用二甲基甲酰胺和亞硫酰氯的混合物、磷酰氯、光氣或氯化氯亞甲基二甲基銨作為脫水劑來進(jìn)行第二步。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的第一步是在0℃至160℃的溫度下進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的第二步是在-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行的。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該反應(yīng)的第一步和第二步是以一種一罐煮反應(yīng)的方式進(jìn)行的。
7.式IV的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3，4-二氯-5-異噻唑羧酰胺
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備3，4－二氯－N－(2－氰基苯基)－5－異噻唑羧酰胺的新方法。根據(jù)所說的方法，a)將3，4－二氯－異噻唑－5－羧酰氯與鄰氨基苯甲酰胺在存在酸性接受體和存在質(zhì)子惰性稀釋劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，和b)將所得的N－[2－(氨基羰基)－苯基]－3，4－二氯－5－異噻唑羧酰胺在任選地存在另外的稀釋劑的情況下與脫水劑進(jìn)行反應(yīng)。該N－[2－(氨基羰基)－苯基]－3，4－二氯－5－異噻唑羧酰胺是新的。
文檔編號(hào)C07D275/03GK1678595SQ03820329
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日
發(fā)明者T·希姆萊 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司