專利名稱：二苯基脲衍生物及其作為氯離子通道阻斷劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作氯離子通道阻斷劑的新的二苯基脲衍生物。
在其他方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途，以及涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術：
氯離子通道具有很多種特定的細胞功能并且對例如骨骼和平滑肌細胞的正常功能有貢獻?；蛟S在每一種細胞中都能發(fā)現(xiàn)氯離子通道，從細菌到哺乳動物。它們的生理學任務從細胞體積調節(jié)到膜電位的穩(wěn)定作用、跨上皮或跨細胞傳運以及細胞內細胞器的酸化作用。
WO 97/45400，WO 98/47879，WO 00/20378和WO 00/24707(均為NeuroSearch AIS的)描述了作為氯離子通道阻斷劑的化合物，例如被取代的苯基衍生物。
然而，對于提供具有優(yōu)化藥理學功效的化合物有著不斷強烈的需求。此外，對于發(fā)現(xiàn)沒有與以往化合物相關的不期望的副作用的有效化合物有著強烈需求。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供作為氯離子通道阻斷劑起作用的新的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有更好選擇性的化合物。另一個目的是提供具有更好效能的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供對細胞或組織特定氯離子通道起作用的化合物。另一個目的是提供對氯離子通道的特定組群或亞型起作用的化合物。
另一個目的是提供具有更理想藥效學性能例如動力學特性、生物利用率、溶解性和效力的化合物。
在其第一方面，本發(fā)明提供了通式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中Ro，Rm，Rp，R2，R3，R4和R5如下定義。
第二方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的本發(fā)明化合物，或其藥學可接受的鹽，以及至少一種藥學可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
在另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物或者其藥學可接受鹽用于制備治療、預防或減輕包括人的哺乳動物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對氯離子通道的阻斷有應答。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療、預防或減輕包括人的活的動物體的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對氯離子通道的阻斷有應答，所述方法包括對有這種需要的這樣的活的動物體施用治療有效量的本發(fā)明化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
從下面的詳細描述和實施例，本發(fā)明的其他目的對于本領域技術人員將是顯而易見的。
本發(fā)明的詳細公開二苯基脲衍生物第一方面，本發(fā)明提供通式I的化合物
或者其藥學上可接受的鹽，其中Ro，Rm和Rp各自獨立地代表氫，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基；前提是不能所有三個Ro，Rm和Rp都代表氫；R2，R3，R4和R5各自獨立地代表氫，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基；前提是所述化合物不為N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲。
在通式I的化合物的一個實施方案中，Ro代表氫；Rm代表氫；和Rp代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一個具體實施方案中，Rp代表鹵素，例如氯或氟，或溴。在另一個實施方案中，Rp代表三氟甲基。在另一個實施方案中，Rp代表三氟甲氧基。在另一個實施方案中，Rp代表烷基，例如甲基。在另一個實施方案中，Rp代表烷氧基，例如甲氧基。
在通式I的化合物的另一個實施方案中，Ro代表氫；Rp代表氫；和Rm代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一個具體實施方案中，Rm代表三氟甲基。
在通式I的化合物的另一個實施方案中，R3，R4和R5代表氫；和R2代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一個具體實施方案中，R2代表鹵素，例如氯，氟或溴。在另一個實施方案中，R2代表三氟甲基。
在通式I的化合物的另一個實施方案中，R2，R4和R5代表氫；和R3代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一個具體實施方案中，R3代表三氟甲基。在另一個實施方案中，R3代表鹵素，例如溴。
在通式I的化合物的另一個實施方案中，R2，R3和R5代表氫；和R4代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一個具體實施方案中，R4代表鹵素，例如氯。
在通式I的化合物的另一個實施方案中，R2，R3，R4和R5中的兩個代表氫，并且R2，R3，R4和R5中的另兩個各自獨立地代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
在通式I的化合物的另一個實施方案中，R2和R5代表氫，并且R3和R4各自獨立地代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一個具體實施方案中，R3代表三氟甲基。在另一個實施方案中，R4代表鹵素，例如氯或氟。在另一個實施方案中，R3代表三氟甲基和R4代表氯。在另一個實施方案中，R3代表三氟甲基和R4代表氟。
在通式I的化合物的另一個實施方案中，R2和R4代表氫，并且R3和R5各自獨立地代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。在一個具體實施方案中，R3代表三氟甲基。在另一個實施方案中，R3代表鹵素，例如氯或氟。在另一個實施方案中，R5代表三氟甲基。在另一個實施方案中，R5代表鹵素，例如氯或氟。在另一個實施方案中，R3代表氯和R5代表氯。在另一個實施方案中，R3代表氟和R5代表氟。在另一個實施方案中，R3代表三氟甲基和R5代表三氟甲基。
在具體實施方案中，本發(fā)明的化合物為N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′[-4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-5-基]-脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氟-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′[-3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；
N-(2-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-溴-苯基)-N-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；或者其藥學上可接受的鹽。
取代基定義在本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟，氯，溴或碘。
烷基指1-6碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基；甲基，乙基，丙基和異丙基是優(yōu)選基團。
烷基是O-烷基，其中烷基如上定義。
藥學上可接受的鹽可以以適合想要的給藥的任何形式提供本發(fā)明的化合物。合適的形式包括本發(fā)明化合物的藥學上(即生理上)可接受的鹽，和藥物前體或前體藥物形式。
藥學上可接受加成的鹽的例子包括但不限于無毒的無機和有機酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽，從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽，從硝酸衍生的硝酸鹽，從高氯酸衍生的高氯酸鹽，從磷酸衍生的磷酸鹽，從硫酸衍生的硫酸鹽，從甲酸衍生的甲酸鹽，從乙酸衍生的乙酸鹽，從阿康酸衍生的阿康酸鹽，從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽，從苯磺酸衍生的苯磺酸鹽，從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽，從肉桂酸衍生的肉桂酸鹽，從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽，從雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽，從庚酸衍生的庚酸鹽，從富馬酸衍生的富馬酸鹽，從谷氨酸衍生的谷氨酸鹽，從乙醇酸衍生的乙醇酸鹽，從乳酸衍生的乳酸鹽，從馬來酸衍生的馬來酸鹽，從丙二酸衍生的丙二酸鹽，從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽，從甲磺酸衍生的甲磺酸鹽，從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽，從鄰苯二甲酸衍生的鄰苯二甲酸鹽，從水楊酸衍生的水楊酸鹽，從山梨酸衍生的山梨酸鹽，從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽，從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽，從酒石酸衍生的酒石酸鹽，從對甲苯磺酸衍生的對甲苯磺酸鹽，等等。通過本領域公知的和描述的方法可以生成這樣的鹽。
被認為不是藥學上可接受的其他酸、例如草酸可以在獲得本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的過程中用于制備用作中間體的鹽。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受的陽離子鹽的例子包括但不限于，含有陰離子的本發(fā)明化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽堿、賴氨酸和銨鹽等等。通過本領域公知的和描述的方法可以生成這樣的陽離子。
在本發(fā)明的上下文中，含有N的化合物的″鎓鹽″也包括在藥學可接受鹽中。優(yōu)選的″鎓鹽″包括烷基-鎓鹽，環(huán)烷基-鎓鹽，和環(huán)烷基烷基-鎓鹽。
本發(fā)明的化合物可以以和藥學可接受溶劑一起的可溶解或不溶形式提供，所述藥學可接受溶劑例如水，乙醇，等等?？扇苄问竭€可以包括水合物形式，例如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物，等等。一般情況下，認為可溶形式對于本發(fā)明目的而言等同于不溶形式。
制備方法通過化學合成的常規(guī)方法、例如操作實施例中描述的那些可以制備本發(fā)明的化合物。用于本申請中描述的方法的起始材料是公知的或者從可商購的化合物通過常規(guī)方法可以容易地制備。
利用常規(guī)方法能將本發(fā)明的一種化合物轉化為本發(fā)明的另一種化合物。
通過常規(guī)技術可以分離這里描述的反應的終產物，例如通過萃取，結晶、蒸餾、色譜法等等。
藥物組合物在另一方面，本發(fā)明提供含有治療有效量的本發(fā)明化合物的新的藥物組合物。
盡管治療法中使用的本發(fā)明的化合物可以以粗化合物形式給藥時，優(yōu)選在含有一種或幾種輔劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他常用藥學輔助劑的藥物組合物中加入活性成分，任選是生理可接受的鹽形式。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供含有本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或其衍生物以及一種或幾種藥學上可接受載體，和任選地，本領域已知和使用的其他治療性和/或預防性成分的藥物組合物。就與制劑的其他成分相匹配以及對其接受者無害的意義來說，載體必須是“可接受的”。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適合口服，直腸，支氣管，鼻，肺，局部(包括頰和舌下)，經皮，陰道或腸胃外(包括皮，皮下，肌內，腹膜內，靜脈內，動脈內，大腦內，眼內注射或輸注)給藥的那些，或者適合通過吸入法或吹入法給藥的那些形式，包括粉末劑和液體氣溶膠給藥，或者通過緩釋系統(tǒng)。緩釋系統(tǒng)合適的例子包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質，該基質可以是有形物品形式，例如膜或微囊。
這樣，本發(fā)明的化合物和常規(guī)的輔助劑、載體或稀釋劑可以被制成藥物組合物和單位劑量形式。這樣的形式包括固體，特別是片劑、填充膠囊、粉末劑和小丸形式，和液體，特別是含水的或不含水的溶液、混懸劑、乳化劑、酏劑，以及填充這些物質的膠囊，它們都用于口服，用于直腸給藥的栓劑，用于腸胃外使用的無菌注射液。這樣的藥物組合物和單位劑量形式可以含有常規(guī)比例的常規(guī)成分，有或沒有另外的活性化合物或成分，這樣的單位劑量形式可以含有與要使用的日劑量范圍匹配的任何合適的有效量的活性成分。
本發(fā)明的化合物能以各種各樣的口服和腸胃外劑量形式給藥。對本領域技術人員顯而易見的是下面的劑量形式可以含有作為活性成分的本發(fā)明化合物或者本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽。
對于從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體劑型包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊，扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或幾種物質，它們還可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料起作用。
在粉末劑中，載體是細分的固體，它處于與細分的活性成分相混合的狀態(tài)。
在片劑中，活性成分以合適比例與具有必要的結合能力的載體混合并且壓制成期望的形狀和大小。
粉末劑和片劑優(yōu)選含有5％或10％至大約70％的活性化合物。合適的載體是碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃耆膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，可可脂，等等。術語″制劑″意在包括含有包囊材料作為提供膠囊的載體的活性化合物的制劑，其中用載體包圍含有或不含有載體的活性成分，從而使其結合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑能用作適合口服給藥的固體形式。
為了制備栓劑，首先將低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且通過攪拌將活性成分均勻分散在其中。然后將熔融的均勻混合物傾入適當大小的模具中，使其冷卻，并由此固化。
適合陰道給藥的組合物可以以除了活性成分之外含有本領域公知適合的載體的陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑，泡沫劑或噴霧劑提供。
液體制劑包括溶液、混懸劑和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成含水的聚乙二醇溶液中的溶液。
因此，根據本發(fā)明的化合物可以為了腸胃外給藥而配制(例如通過注射，例如一次性推注或連續(xù)輸注)，并且可以以安瓿，預先填入的注射器，小體積輸注的單位計量形式或者含有加入的防腐劑的多劑量容器存在。組合物可以是下面的形式混懸劑、溶液或油性或含水賦形劑中乳液形式，并且可以含有制劑用試劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是通過無菌固體的無菌分離或者從溶液中凍干獲得的粉末形式，在使用前用合適的賦形劑，例如無菌的沒有熱原的水進行配制。
如果需要，通過將活性成分溶解于水并且加入合適的著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑能制備適合口服使用的水溶液。
通過將細分的活性成分和粘性材料一起分散在水中能制備適合口服使用的含水混懸劑，所述粘性材料例如天然的或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其他公知的懸浮劑。
本發(fā)明還包括意在使用之前短時間轉化成用于口服給藥的液體制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸劑和乳液。除了活性成分之外，這樣的制劑可以含有著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜料、分散劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等等。
對于對表皮局部給藥，本發(fā)明的化合物可以配制成軟膏劑、霜劑或洗劑，或者作為透皮貼劑。軟膏劑和霜劑可以例如用含水的或油性基質加合適的增稠劑和/或凝膠劑配制。洗劑可以用含水的或油性基質并且一般還含有一種或幾種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合在口腔中局部給藥的組合物包括在調味基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性物質的錠劑；在惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑(pastilles)；以及在合適的液體載體中含有活性成分的漱口劑。
通過常規(guī)手段，例如使用滴管，吸管或噴霧器，將溶液或混懸劑直接施用給鼻腔。組合物可以以單一或多劑量形式提供。
對呼吸道給藥也可以利用氣溶膠制劑來實現(xiàn)，其中在有合適的拋射劑例如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳，或者其他合適的氣體的加壓包中提供活性成分。氣溶膠還可以適宜地含有表面活性劑、例如卵磷脂。通過提供計量閥可以控制藥物劑量。
或者，活性成分可以以干燥粉末劑形式提供，例如化合物在合適的粉末基質例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末載體在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以在例如明膠的膠囊或藥筒，或者在利用吸入器施用粉末劑的泡罩中以單位劑量形式提供。
在為了對呼吸道給藥的組合物、包括鼻內用組合物中，化合物一般具有小的粒度，例如粒徑級數(shù)為5微米級或更小。利用本領域公知的方法，例如通過微粉化可以獲得這樣的粒度。
期望時，可以采用適應活性成分緩釋的組合物。
所述藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式。在這樣的形式中，制劑被再細分成含有適合量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，含有分離數(shù)量的制劑的包裝，例如包裝的片劑，膠囊，和小瓶或安瓿中的粉末劑。而且，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適當數(shù)目的任何這些包裝形式。
用于口服給藥的片劑或膠囊和用于靜脈內給藥和連續(xù)輸注的液體是優(yōu)選的組合物。
關于制劑和給藥技術的更詳細的說明可以參見最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
治療有效劑量指改善癥狀或病癥的活性成分的量。通過對細胞培養(yǎng)物或實驗動物的標準藥理學操作可以測定治療功效和毒性，例如ED50和LD50。治療效果和毒性效果之間的劑量之比是治療指數(shù)并且可以表示為LD50/ED50之比。表現(xiàn)出大治療指數(shù)的藥物組合物是優(yōu)選的。
給藥劑量當然必須根據接受治療的個體的年齡、體重和狀況，以及給藥途徑、劑型和給藥方案以及期望的結果小心進行調整。當然由醫(yī)師確定準確劑量。
實際劑量取決于要治療的疾病的性質和嚴重程度，并且在醫(yī)師的判斷力之內，并且可以通過對本發(fā)明特定情況的劑量滴定來改變，以產生期望的治療效果。但是，目前認為每單位劑量含有大約0.1至大約500mg的活性成分、優(yōu)選大約1至大約100mg、最優(yōu)選大約1至大約10mg的藥物組合物是適合治療的。
可以每天一次或幾次施用活性成分。在某些情況下，以0.1微克/千克i.v.和1微克/千克p.o.這樣低的劑量能獲得令人滿意的結果。目前認為劑量范圍的上限是大約10毫克/千克i.v.和100毫克/千克p.o.優(yōu)選的劑量范圍是大約0.1微克/千克至大約10毫克/千克/天i.v.以及大約1微克/千克至大約100毫克/千克/天p.o.。
眼科制劑藥物組合物可以制備成適合局部眼睛使用的單位劑量形式。治療有效量典型地是在占液體制劑的0.0001和5％(w/v)之間，優(yōu)選在0.001和1.0％(w/v)之間。
對于眼科使用，優(yōu)選使用生理鹽水溶液作為主要賦形劑制備溶液。使用合適的緩沖系統(tǒng)的這樣的眼科溶液的pH優(yōu)選應該保持在4.5和8.0之間，更優(yōu)選在6.5和7.2之間。制劑還可以含有常規(guī)藥學可接受防腐劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑。
防腐劑可以選自疏水性或非離子防腐劑、陰離子防腐劑和陽離子防腐劑。在本發(fā)明的藥物組合物中可以使用的優(yōu)選防腐劑包括但不限于苯扎氯銨，氯丁醇，硫柳汞，苯汞基乙酸鹽和苯汞基硝酸鹽。
優(yōu)選表面活性劑是例如吐溫80。同樣，在本發(fā)明眼科制劑中可以使用各種優(yōu)選賦形劑。這些賦形劑包括但不限于，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯酮，羥丙基甲基纖維素，泊咯沙姆，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素和純化水。
需要或適當時可以加入張力調節(jié)劑，例如非離子張力調節(jié)劑。張力調節(jié)劑包括但不限于鹽，特別是氯化鈉，氯化鉀，甘露糖醇和甘油，聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇(PPG)或者任何其他合適的眼科可接受張力調節(jié)劑。
可以使用用于調節(jié)pH的各種各樣的緩沖劑和方法，只要得到的制劑是眼科可接受的。因此，緩沖劑包括乙酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，磷酸鹽緩沖液和硼酸緩沖液。根據需要可以使用酸或堿來調節(jié)這些制劑的pH。
在本發(fā)明中使用的眼科可接受的抗氧化劑包括但不限于，偏亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，乙酰半胱氨酸，丁基化羥基苯甲醚和丁基化羥基甲苯。
可以在眼科制劑中含有的其他賦形劑成分是螯合劑。優(yōu)選的螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉，但是也可以使用其他螯合劑代替它或者與之聯(lián)合使用。
本發(fā)明活性化合物的實際劑量取決于特定化合物，并取決于要治療的癥狀；適當劑量的選擇是本領域技術人員知識范疇之內的。
本發(fā)明的眼科制劑適宜地包裝成適合計量施用的形式，例如在裝有滴管的容器中，有利于對眼睛施藥。適合滴加施藥的容器通常由合適的惰性無毒塑料材料制成，并且一般含有大約0.5至大約15毫升溶液。
在治療眼科血管生成相關疾病、障礙或病癥例如AMD的情況下，本發(fā)明的藥物組合物還可以以全身給藥形式(例如口服)，作為眼膏，或者作為眼的注射劑(眼周或眼內注射)給藥。
生物活性本發(fā)明的化合物用作氯離子通道、例如體積調節(jié)陰離子通道(VRAC)或者破骨細胞的氯離子通道。為了測定本發(fā)明的活性，能利用本領域公知的各種氯離子通道阻斷分析技術。
治療方法有氯離子通道阻斷劑活性的化合物可能用于治療多種疾病、障礙或病癥，包括骨變形病，或者對血管生成抑制有應答的疾病、障礙或病癥。
因此，另一方面，認為本發(fā)明的化合物可用于治療、防止或減輕對氯離子通道阻斷有應答的疾病、障礙或病癥。
在具體實施方案中，所述疾病或障礙或病癥是骨代謝性疾病，例如破骨細胞相關骨疾病。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙或病癥是破骨細胞相關骨疾病，例如骨質疏松，經絕后骨質疏松，繼發(fā)性骨質疏松，溶骨性乳腺癌骨轉移，溶骨性癌發(fā)病，和骨的佩吉特病。
對血管生成的抑制作用有應答的疾病、障礙或病癥包括但不限于涉及腫瘤細胞增殖的疾病、障礙或病癥，例如癌癥，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，膀胱癌，腎癌，結腸癌，胃癌，胰腺癌，卵巢癌，黑素瘤，肝細胞瘤，肉瘤和淋巴瘤；眼血管生成相關疾病、障礙或病癥，例如滲出性黃斑變性，年齡相關的黃斑變性(AMD)，視網膜病，糖尿病性視網膜病，增殖性糖尿病性視網膜病，糖尿病性黃斑水腫(DME)，局部缺血視網膜病(例如視網膜靜脈或動脈閉塞)，早熟視網膜病，新血管青光眼和角膜新血管生成；以及類風濕性關節(jié)炎和牛皮癬。
在具體實施方案中，要治療的疾病或障礙或病癥是腫瘤發(fā)生前疾病狀態(tài)。在另一個實施方案中，所述治療是抗-轉移治療。在另一個實施方案中，要預防的疾病、障礙或病癥是轉移癌。
在本發(fā)明上下文中，″年齡相關的黃斑變性″(AMD)包括干燥AMD(非滲出性AMD)和濕性(滲出性AMD)。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及濕性AMD的治療、預防或減輕。
在另一個實施方案中，所述疾病或障礙或病癥是鐮刀型細胞貧血。
還有，氯離子通道阻斷劑有可能用于治療對眼內壓減小有應答的疾病、障礙或病癥，例如眼壓力過高，開角型青光眼，慢性開角型青光眼，閉角型青光眼和閉角型青光眼引起的睫狀注射(ciliaryinjection)。
本發(fā)明涉及合適的劑量范圍是每天0.1-1000毫克，每天10-500毫克，特別是每天30-100毫克，通常取決于精確的給藥方式，給藥形式，給藥所針對的指征，涉及的受治療者和涉及的受治療者的體重，還有負責的主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經驗。當與用于治療疾病的本領域公知的化合物聯(lián)合給藥時，劑量方案可以減小。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以和用于治療、預防或減輕應答氯離子通道阻斷的疾病、障礙或病癥的其他化合物聯(lián)合使用。
作為例子，可以和用于治療、預防或減輕應答血管生成的抑制的疾病的一種或幾種附加藥物例如用于抗-轉移治療的化合物聯(lián)合使用本發(fā)明化合物。這樣的附加藥物包括細胞毒性化合物，抗有絲分裂的化合物和抗代謝物。
細胞毒性化合物(包括細胞毒性烷基化試劑)的例子包括卡莫司汀(BCNU)，福莫司汀，替莫唑胺(替莫唑胺)，異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺(cyclofosfamide)。
抗有絲分裂的化合物的例子包括紫杉醇(紫杉酚)和多西紫杉醇。
抗代謝物的例子包括甲氨喋呤。
此外，根據本發(fā)明使用的藥物組合物可以與其他治療或療法聯(lián)合使用或給藥。其他治療或療法的例子包括放射療法和手術。
還有，本發(fā)明化合物的使用可以與用于治療骨代謝病的其他骨代謝控制化合物的使用聯(lián)合進行。這樣的已知的骨代謝控制化合物包括二膦酸鹽，例如依替膦酸鹽(etidronate)，帕米膦酸鹽(pamidronate)，或者任選地與鈣化合的氯膦酸鹽(clodronate)；雌激素-受體活性化合物，例如雌激素，即雌二醇和乙基雌二醇，降鈣素，1，25-二羥基維他命D及其代謝物，氟化物，生長激素，甲狀旁腺激素，三碘-甲狀腺素，膠原降解酶，例如蛋白酶抑制劑，或者癌癥治療藥物。
還有，本發(fā)明化合物的使用可以與用于治療、預防或減輕響應眼內壓減小的疾病、障礙或病癥的一種或幾種附加藥物的使用聯(lián)合進行。這樣的附加藥物包括β-阻滯劑，擬副交感神經藥縮瞳劑，擬交感神經藥和碳酸酐酶抑制劑。
此外，本發(fā)明化合物的使用可以與其他治療或療法聯(lián)合進行。
疾病或障礙的治療可以是慢性的或長期治療，以及疾病和障礙突發(fā)危險期的治療。
實施例參照下面的實施例進一步詳細說明本發(fā)明，實施例不是為了在任何方面限制所要求的本發(fā)明的范圍。
實施例1 4-氨基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-腈向二甲氧基乙烷(100mL)和水(50mL)中加入2-氨基-5-溴-芐腈(8.1g)，4-三氟甲基-苯基-硼酸(8.6g)和碳酸鉀(18.7g)，向混合物中通入氮氣10分鐘。氮氣下加入雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.3g)，將反應混合物在加熱下回流過夜，然后冷卻至室溫并且加入水(150mL)。用乙酸乙酯萃取混合物，有機相用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)成油狀物。通過柱層析純化產物。產量8.36g，為白色粉末。
類似地可制備4-氨基-4′-氯-聯(lián)苯-3-腈。
4-氨基-4′-氟-聯(lián)苯-3-腈。
4-氨基-4′-甲基-聯(lián)苯-3-腈。
4-氨基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-腈。
4-氨基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-腈。
實施例2 3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺將4-氨基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-腈(8.3g)溶解于甲苯(100mL)，向該溶液加入疊氮化鈉(3.1g)和氯化三乙銨(6.6g)。反應混合物在60-62℃下加熱過夜，然后冷卻至室溫并且加入水(40mL)，然后加入鹽酸(4M，13mL)，直到pH＝1。產物沉淀出來并且通過過濾分離，沉淀物用冷水洗滌并且通過抽吸空氣在過濾器上干燥。產量10.2g，為白色粉末。
類似地可制備
4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基胺。
4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基胺。
4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基胺。
3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基胺。
3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺。
實施例3 N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲室溫下將甲苯(15mL)中的3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺(0.5g)和4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯(0.4g)攪拌兩天。將反應混合物蒸發(fā)成油狀物，將油狀物溶解于丙酮并且通過C鹽過濾，向濾液中加入水，沉淀出產物并且過濾分離。產量0.6g，Mp.226-228℃。
類似地可制備N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.253-254℃。
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.242-243℃。
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.231-234℃。
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.250-251℃。
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.226-230℃。
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.245-247℃。
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-5-基]-脲Mp.256-258℃。
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.247-249℃。
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.241-243℃。
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氟-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.255-256℃。
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.247-249℃(升華)。
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.246-248℃。
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.230-233℃。
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.243-245℃。
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.251-253℃。
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.253-254℃。
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.240-243℃。
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.256-258℃。
N-(2-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.242-243℃。
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.290-292℃。
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.255-256℃。
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.256-258℃。
N-(2-氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.251-252℃。
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.257-259℃。
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.263-264℃。
N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.260-262℃。
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.261-263℃。
N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.255-257℃。
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.259-261℃。
N-(2-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.254-255℃(升華)。
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.255-257℃(升華)。
N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.255-257℃(升華)。
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.200-201℃。
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.238-241℃。
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.224-225℃。
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.238-240℃(升華)。
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.255-257℃。
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.236-239℃(升華)。
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′[-3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基′-脲Mp.250-252℃。
N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.129-133℃。
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.219-221℃。
N-(3-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基′-脲Mp.203-210℃(升華)。
N-(4-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.232-234℃。
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲Mp.254-255℃。
權利要求
1.通式I代表的化合物 或者其藥學可接受鹽，其中Ro，Rm和Rp各自獨立地代表氫，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基；前提是不能所有三個Ro，Rm和Rp都代表氫；R2，R3，R4和R5各自獨立地代表氫，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基；前提是所述化合物不為N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲。
2.權利要求1的化合物，其中Ro代表氫；Rm代表氫；并且Rp代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
3.權利要求1的化合物，其中Ro代表氫；Rp代表氫；并且Rm代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
4.權利要求1-3任一項的化合物，其中R3，R4和R5代表氫；并且R2代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
5.權利要求1-3任一項的化合物，其中R2，R4和R5代表氫；并且R3代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
6.權利要求1-3任一項的化合物，其中R2，R3和R5代表氫；并且R4代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
7.權利要求1-3任一項的化合物，其中R2和R5代表氫，并且R3和R4各自獨立地代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
8.權利要求1-3任一項的化合物，其中R2和R4代表氫，并且R3和R5各自獨立地代表鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基或烷氧基。
9.權利要求1的化合物，其為N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-5-基]-脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-氟-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-溴-苯基)-N-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-溴-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氯-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(3-溴-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氯-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-(1H-四唑-5-基)-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基]-脲；或者其藥學可接受鹽。
10.藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1-9任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
11.權利要求1-9任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽用于制備治療、預防或減輕包括人的哺乳動物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對氯離子通道的阻斷有應答。
12.權利要求11的用途，其中對氯離子通道的阻斷有應答的疾病、障礙或病癥是骨代謝疾病，破骨細胞相關的骨疾病，或者對血管生成的抑制有應答的疾病、障礙或病癥。
13.治療、預防或減輕包括人的活的動物體的疾病或障礙或病癥方法，所述疾病、障礙或病癥對氯離子通道的阻斷有應答，所述方法包括對有此需要的活的動物體施用治療有效量的權利要求1-9任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作氯離子通道阻斷劑的新的二苯基脲衍生物。在其他方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途并涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/41GK1805942SQ200480016868
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月15日 優(yōu)先權日2003年6月17日
發(fā)明者B·H·達爾, P·克里斯托弗森 申請人:神經研究公司