一種n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、新中間 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物、新中間體、制備及用途，該化合物的名稱為N-{4-[3-（3-溴-苯基）??-脲基甲基]-2,5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺，該化合物的分子量為458，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
一種N- {4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二甲氧 基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、新中間體、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二甲氧基-苯 基}_甲磺酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子量小，結(jié) 構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（在與藥物靶點(diǎn)分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子)活性口袋結(jié)合時， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢基團(tuán)?；衔?N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺是含有脲基結(jié)構(gòu) 的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的對接研 究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點(diǎn)有較好的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新藥物 研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{4_[3_ (3_漠-苯基)_脈基 甲基]-2, 5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺，該化合物的分子量為458,該化合物的結(jié)構(gòu)式為 下式化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二甲氧基-苯 基}_甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟a、反應(yīng)步驟b、反應(yīng)步 驟c、反應(yīng)步驟d、反應(yīng)步驟e、反應(yīng)步驟f、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共9個 反應(yīng)步驟：
反應(yīng)步驟a的條件為：硫酸二甲酯與化合物A的摩爾比范圍1. 8:1~4:1，溶劑可為N， N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 范圍50~110度，反應(yīng)時間5~24小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得純品化合物 B，收率范圍50%~95%;反應(yīng)步驟b的條件為：硝酸與化合物B摩爾比范圍5:1~1:1，乙酸 為溶劑，反應(yīng)時間30分鐘至5小時h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物 C，收率范圍70°/『99% ;反應(yīng)步驟c的條件為：N-溴代丁二酰亞胺與化合物C摩爾比范圍 0. 3:1)，溶劑為四氯化碳或二氯甲烷，反應(yīng)溫度60~130度，反應(yīng)時間7~48小時，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或硅膠柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物D，收率范圍70°/『99% ;反應(yīng) 步驟d的條件為：鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與化合物D摩爾比范圍為0. 8:1~1. 4:1，溶劑為N， N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 范圍80~140度，反應(yīng)時間2~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物E， 收率范圍65%~99% ;反應(yīng)步驟e的條件為：水合肼與化合物E摩爾比范圍為0. 8:1~2. 5:1， 溶劑為甲醇或乙醇或其它5個碳原子內(nèi)的醇類溶劑的單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 范圍40~120度，反應(yīng)時間范圍2~16小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化 合物F，收率范圍60°/『99% ;反應(yīng)步驟f的條件為：氯甲酸苯酯與化合物F的摩爾比范圍為 0. 5:1，三乙胺與化合物F摩爾比范圍為0. 75:1~2:1，溶劑為二氯甲烷或N，N -二 甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍 為0~100度，0. 5h~24小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物G，收率范圍 60%~96% ;反應(yīng)步驟g的條件為：間溴苯胺與化合物G摩爾比范圍為0. 8:1~1. 3:1，三乙胺 與化合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二 氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為5~18小時，反應(yīng)結(jié)束 后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件 為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物H摩爾比范 圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時間為 10分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化合物 I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反應(yīng) 時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0010] 實(shí)施例1 :化合物N- {4- [3-( 3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二甲氧基-苯基}-甲 磺酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N-{4-[3- (3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺的合 成路線如下：
化合物N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺的 具體制備方法如下：反應(yīng)步驟a :250ml的三口瓶中加入125ml甲醇，將氫氧化鉀（6. 80g， 121. 4mmol)加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)。然后在冰浴條件下加入2-甲基，1，4-對苯二酚（5g， 40. 3mmol)，反應(yīng)30分鐘。在冰浴條件下加入硫酸二甲酯（15. 2g，120. 9mmol)，將反應(yīng)裝 置置于60°C油浴中，反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行減壓濃縮，得到褐色的固體，加入二氯甲 烷進(jìn)行溶解，用飽和食鹽水洗滌3次，減壓濃縮即可得到粗品1，4-二甲氧基-2-甲基-苯 (3. lg，產(chǎn)率50.6%);反應(yīng)步驟b :將1，4 -二甲氧基-2-甲基-苯（3g，19.7mmol)加入 250ml的茄型瓶中，加入100ml乙酸使1，4-二丁氧基-2-甲基-苯完全溶解，在逐滴加入 硝酸（5. 0ml，79. 6_〇1)，室溫下反應(yīng)3-5h左右，反應(yīng)結(jié)束后，有黃色固體析出，減壓抽濾 即可得到純品1，4-二甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯（3. 5g，產(chǎn)率89.9%);反應(yīng)步驟c :將 1，4-二甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯（3. 2g，16. 2mmol)加入250ml的茄型瓶，加入到四氯 化碳，再加熱至60-80°C，再加入過氧化苯甲酰（78. 6mg，0. 32mmol) 10分鐘后再加入N-溴 代丁二酰亞胺（2. 88g，16. 2mmol)反應(yīng)24-48 h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮得到黃色的固 體，加入二氯甲烷溶解，用飽和食鹽水洗滌三次，減壓濃縮得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離， 石油醚為洗脫劑，得到純品1 -溴甲基_2,5_二甲氧基-4-硝基-苯（3.8g，84.8%);反應(yīng) 步驟d :將1-溴甲基-2, 5-二甲氧基-4-硝基-苯（3. 5g，12. 7mmol)加入250ml的茄型瓶 中，加入甲醇，加熱至60-80°C，再加入鄰苯二甲酰亞胺鉀（2. 35g，12. 7mmol)和四丁基溴化 銨（41. 9mg，0. 013mmol)，反應(yīng)lh.反應(yīng)結(jié)束后有白色固體析出，進(jìn)行減壓抽濾，即可得到純 品2- (2, 5-二甲氧基-4-硝基-芐基）-異吲哚-1，3-二酮（3. 5g，81. 2%);反應(yīng)步驟e :將 2-(2, 5-二甲氧基-4-硝基-芐基)-異吲哚-1，3-二酮（3. 0g，8. 8mmol)加入100ml的茄型 瓶中，加入甲醇，加熱至50-80°C，再加入水合肼（0. 79g，12. 6mmol)反應(yīng)4-6 h，反應(yīng)結(jié)束 后進(jìn)行減壓濃縮，加入3mol/L的氫氧化鈉溶液和二氯甲烷，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得 到純品2, 5-二甲氧基-4-硝基-芐基胺（1. 5g，80. 2%);反應(yīng)步驟f :將氯甲酸苯酯（1. 03g， 6. 6mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲燒，再加入2, 5-二甲氧基-4-硝基-芐基胺 (1. 4g，6. 6mmol)和三乙胺（0. 73g，7. 26mmol)，反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶 液洗滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶可得到純品（2, 5-二甲氧基-4-硝基 -芐基）-氨基甲酸苯基酯（1. 8g，產(chǎn)率82. 2%);反應(yīng)步驟g : (2, 5-二甲氧基-4-硝基-芐 基）_氨基甲酸苯基酯（〇? 5g，1. 51mmol)、3_溴-苯胺（260mg，1. 51mmol)和三乙胺（1. 53g， 15. lmmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二惡烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減 壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品1_(3_溴-苯基)-3-(2, 5-二甲氧基-4-硝 基-芐基）-脲（52〇11^，產(chǎn)率84.4%);反應(yīng)步驟11:將1-(3-溴-苯基）-3-(2,5-二甲氧 基-4-硝基-芐基）-脲（450mg，1. lmmol)加入100ml的前型瓶中，加入甲醇，再加入六水 合氯化鎳（449mg，1. 89mmol)，完全溶解后，再加入硼氫化鈉（143mg，3. 78mmol)，室溫反應(yīng) 5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水 相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用 柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品1- (4-氨基-2, 5-二甲 氧基-芐基）_3_ (3_漠-苯基）-脈（350mg，83. 9%);反應(yīng)步驟i :將1_ (4_氛基_2, 5_二 甲氧基-芐基）-3- (3-溴-苯基）-脲（300mg，0. 79mmol)加入加入100ml的前型瓶中，加 入二氯甲燒，再加入吡啶（68. 8mg，0. 87mmol)，進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲基磺酰氯（81. 37mg， 0. 79_〇1)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三次，得到有機(jī)相，減壓 濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品 N- {4- [3-( 3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺（185mg，51. 0%)。4 NMR (400 MHz, DMS0) 8 8.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, /=7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.51 (t, / = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, /= 2.8 Hz, 6H), 2.93 (s, 3H)。
【主權(quán)項】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{4_[3- (3-溴-苯基）-脈基甲 基]-2, 5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺(化合物1)，該化合物的分子量為458,該化合物的 結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物N- {4- [3-( 3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二甲氧基-苯基}-甲 磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟a、反應(yīng)步驟b、反應(yīng)步驟c、反 應(yīng)步驟d、反應(yīng)步驟e、反應(yīng)步驟f、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共9個反應(yīng)步 驟：反應(yīng)步驟a的條件為：硫酸二甲酯與化合物A的摩爾比范圍1. 8:1~4:1，溶劑可為N， N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 范圍50~110度，反應(yīng)時間5~24小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得純品化合物 B，收率范圍50%~95%;反應(yīng)步驟b的條件為：硝酸與化合物B摩爾比范圍5:1~1:1，乙酸 為溶劑，反應(yīng)時間30分鐘至5小時h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物 C，收率范圍70°/『99% ;反應(yīng)步驟c的條件為：N-溴代丁二酰亞胺與化合物C摩爾比范圍 0. 3:1)，溶劑為四氯化碳或二氯甲烷，反應(yīng)溫度60~130度，反應(yīng)時間7~48小時，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或硅膠柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物D，收率范圍70°/『99% ;反應(yīng) 步驟d的條件為：鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與化合物D摩爾比范圍為0. 8:1~1. 4:1，溶劑為N， N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 范圍80~140度，反應(yīng)時間2~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物E， 收率范圍65%~99% ;反應(yīng)步驟e的條件為：水合肼與化合物E摩爾比范圍為0. 8:1~2. 5:1， 溶劑為甲醇或乙醇或其它5個碳原子內(nèi)的醇類溶劑的單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 范圍40~120度，反應(yīng)時間范圍2~16小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化 合物F，收率范圍60°/『99% ;反應(yīng)步驟f的條件為：氯甲酸苯酯與化合物F的摩爾比范圍為 0. 5:1，三乙胺與化合物F摩爾比范圍為0. 75:1~2:1，溶劑為二氯甲烷或N，N -二 甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍 為0~100度，0. 5h~24小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物G，收率范圍 60%~96% ;反應(yīng)步驟g的條件為：間溴苯胺與化合物G摩爾比范圍為0. 8:1~1. 3:1，三乙胺 與化合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二 氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為5~18小時，反應(yīng)結(jié)束 后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件 為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物Η摩爾比范 圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時間為 10分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化合物 I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號】A61K31/18GK105820070SQ201510001131
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請人】齊魯工業(yè)大學(xué)