專利名稱：新的苯甲?；哙せ衔锏闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明總地涉及外消旋的或?qū)τ丑w富集的苯甲酰基哌啶化合物及其藥學可用的鹽，包含有效量的外消旋的或?qū)τ丑w富集的苯甲酰基哌啶化合物的、用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組合物，以及治療哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及外消旋的或?qū)τ丑w富集的O-氨基甲?；⑼檠趸?、吡咯或碳酸酯的苯甲酰基哌啶化合物及其藥學可用的鹽，用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神病和認知障礙。同時，本發(fā)明還涉及它的制備方法。
背景技術：
許多報道已公開，苯甲?；哙せ衔锟捎行У赜糜诳刂聘鞣N中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，尤其是作為抗精神病藥和止痛藥。
美國專利No.4,812,456公開了1-[正-(2-烷硫基-10H-吩噻嗪-10-基)烷基]-4-苯甲?；哙?，美國專利No.5,114,936公開了6，7-二氫-3-苯基-1，2-苯并異噁唑-4(5H)-酮和醇。發(fā)現(xiàn)這些化合物可很有效地用作治療CNS疾病的治療藥物，如抗精神病藥和止痛藥。
已經(jīng)不斷積極研究和開發(fā)以將苯甲?；哙せ衔飸糜贑NS疾病的治療的主動。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供由以下結(jié)構(gòu)式(I)表示外消旋的或?qū)τ丑w富集的苯甲?；哙せ衔锛捌渌帉W可接受的鹽 式中
n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基和苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；捅交秽绶曰?；萘基；吡啶基；以及喹啉基；X選自O-氨基甲酰基、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、咪唑、三唑、四唑和碳酸酯；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
更具體地說，本發(fā)明的由上述通式(I)表示的苯甲?；哙せ衔锇梢韵陆Y(jié)構(gòu)式(V)、(VIII)、(XIV)和(XVI)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物 式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R1和R2可以相同或不同，獨立地選自氫、甲氧基、芐基、以及5-7元的脂族環(huán)狀化合物； 式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；捅交?；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；捅交秽绶曰?；萘基；吡啶基；以及喹啉基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R3選自具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有5-7個碳原子的脂族環(huán)狀化合物、以及芐基；
式中，n為0-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；X是具有以下通式(XII)的咪唑、三唑或四唑部分 式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R4選自具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基和芐基。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種包含有效量的由上述結(jié)構(gòu)式(I)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的苯甲?；哙せ衔?具體是，由上述結(jié)構(gòu)式(V)、(VIII)、(XIV)和(XVI)表示的化合物)的、用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神病和認知障礙的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種通過向需要精神病和認知治療的哺乳動物施用有效量的由上述結(jié)構(gòu)式(I)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的苯甲?；哙せ衔?具體是，由上述結(jié)構(gòu)式(V)、(VIII)、(XIV)和(XVI)表示的化合物)及其藥學可接受的載體，來治療哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神病和認知障礙的方法。
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明，可通過以下步驟由以下結(jié)構(gòu)通式(II)表示的氨基醇化合物來制備由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物及其藥學可接受的鹽 式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；捅交?；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；捅交?；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
以下，將詳細地描述制備由結(jié)構(gòu)通式(II)表示的氨基醇化合物的方法。
使由以下結(jié)構(gòu)式(III)表示環(huán)氧化物 (式中，n和A如上文中所定義)與由以下結(jié)構(gòu)式(IV)表示的苯甲?；哙?(式中，Y如上文中所定義)反應，合成由結(jié)構(gòu)式(II)表示的氨基醇化合物。
應當注意，產(chǎn)物(I、II、V、VIII、XIV和XVI)的立體化學僅由原料(III)來確定；具有(S)-對映體的原料(III)只產(chǎn)生具有(S)-對映體的產(chǎn)物，具有(R)-對映體的原料(III)只產(chǎn)生具有(R)-對映體的產(chǎn)物。
以下，將詳細地描述制備由以下結(jié)構(gòu)通式(V)表示的O-氨基甲酰基苯甲?；哙せ衔锏姆椒?式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R1和R2可以相同或不同，獨立地選自氫、甲氧基、芐基、以及5-7元的脂族環(huán)狀化合物。
通過使由結(jié)構(gòu)通式(II)表示的氨基醇與1，1’-羰基二咪唑反應，然后與由以下結(jié)構(gòu)通式(VI)表示的胺堿(amine base)反應，制備由結(jié)構(gòu)通式(V)表示的O-氨基甲?；郊柞；哙せ衔颮1R2NH (VI)式中，R1和R2如上文中所定義。
該步驟概括在以下反應流程I中反應流程I 反應流程I中描述的反應條件詳述如下。對于從化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(V)，原料(II)的濃度約為0.005-0.1mol，還有約為2.0-3.0當量的1，1’-羰基二咪唑。較佳地，該反應在10-30℃的溫度下進行。不進行提純，在10-30℃用1-1,000當量由通式(VI)表示的胺堿處理所得的中間體，得到通式(V)的化合物。對于該甲氨酰化作用，可使用醚溶劑如二乙醚和四氫呋喃，鹵代烴溶劑如二氯甲烷和氯仿，或者它們的混合物。
在反應流程I中，HX表示能與堿性氮原子形成藥學可用的鹽的酸。用于從化合物(V)制備化合物(VII)的無水酸的具體的例子包括鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥甲磺酸和羥乙磺酸等。另外的酸可參閱“藥用鹽”(J.Pharm.Sci.，1977；66(1)1-19)。該制備在反應介質(zhì)中進行，所述反應介質(zhì)的例子有醚溶劑如四氫呋喃，醇溶劑如甲醇，酯溶劑如乙酸乙酯，鹵代烴溶劑，以及它們的混合物。推薦使用醚溶劑(包括，乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚)作為附加的溶液。化合物(V)的濃度在約0.01-5mol的數(shù)量級。
以下，將詳細地描述制備由以下結(jié)構(gòu)通式(VIII)表示的烷氧基苯甲酰基哌啶化合物的方法 式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；?、苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；
Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R3選自具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有5-7個碳原子的脂族環(huán)狀化合物、以及芐基。
通過使由結(jié)構(gòu)通式(II)表示的氨基醇與甲磺酰氯和三乙胺反應，然后再與由以下結(jié)構(gòu)通式(IX)表示的醇反應，制備由結(jié)構(gòu)通式(VIII)表示的烷氧基苯甲?；哙せ衔颮3OH (IX)式中，R3如上文中所定義。
另一種將氨基醇化合物(II)轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)通式(VIII)的烷氧基苯甲酰基哌啶化合物(式中，A是苯氧基)的方法是，使由結(jié)構(gòu)通式(II)表示的氨基醇與氫化鈉反應，然后與由以下結(jié)構(gòu)通式(X)表示的烷基鹵反應，制備由結(jié)構(gòu)通式(VIII)表示的烷氧基苯甲?；哙せ衔颮3Z (X)式中，Z是鹵原子，如氯、溴或碘。
可通過用溶液中的無水酸處理烷氧基苯甲酰基哌啶化合物(VIII)來制備其藥學可接受的鹽，無需進一步提純。
該步驟概括在以下反應流程II中反應流程II 反應流程II中描述的反應條件詳述如下。對于從化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(V)，原料(II)的濃度約為0.005-0.1mol，還有約為3.0-4.0當量的甲磺酰氯和約為3.0-4.0當量的三乙胺。較佳地，該反應在0-30℃的溫度下進行。不進行提純，在30-90℃用1-1,000當量由通式(IX)表示的醇處理所得的中間體，得到通式(VIII)的化合物。對于該烷基化作用，可使用醚溶劑如二乙醚和四氫呋喃，鹵代烴溶劑如二氯甲烷和氯仿，醇溶劑如甲醇、乙醇和丙醇，或者它們的混合物。
對于另一種從化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(VIII)(式中，A是苯氧基)的方法，原料(II)的濃度約為0.01-0.1mol，還有約為1.0-2.0當量的氫化鈉。用1.0-2.0當量由通式(X)表示的烷基鹵處理所述混合物。較佳地，該反應在0-20℃的溫度下進行。對于該烷基化作用，可使用醚溶劑如二乙醚和四氫呋喃，鹵代烴溶劑如二氯甲烷和氯仿，或者它們的混合物。
在反應流程II中，HX表示能與堿性氮原子形成藥學可用的鹽的酸。
以下，將詳細地描述制備由結(jié)構(gòu)通式(XIV)(式中，X是具有以下結(jié)構(gòu)通式(XII)的咪唑、三唑或四唑部分)表示的吡咯苯甲?；哙せ衔锏姆椒?式中，n為0-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；X是具有以下結(jié)構(gòu)通式(XII)的咪唑、三唑或四唑部分 通過使由結(jié)構(gòu)通式(II)表示的氨基醇與甲磺酰氯和三乙胺反應，然后與由以下結(jié)構(gòu)通式(XIII)表示的吡咯反應，制備由結(jié)構(gòu)通式(XIV)(式中，X是具有以下結(jié)構(gòu)通式(XII)的咪唑、三唑或四唑部分)表示的吡咯苯甲?；哙せ衔?可通過用溶液中的無水酸處理吡咯苯甲?；哙せ衔飦淼玫剿鏊帉W可接受的鹽，無需進一步的提純。
該步驟概括在以下反應流程III中反應流程III 反應流程III中描述的反應條件詳述如下。對于從化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(XIV)(式中，X是具有結(jié)構(gòu)通式(XII)的咪唑、三唑或四唑部分)，原料(II)的濃度約為0.005-0.1mol，還有約為1.0-3.0當量的甲磺酰氯和約為1.0-3.0當量的三乙胺。較佳地，該反應在0-30℃的溫度下進行。不進行提純，在30-90℃用3-4當量由通式(XIII)表示的吡咯處理所得的中間體，得到通式(XV)的化合物。對于該反應，可使用醚溶劑如二乙醚和四氫呋喃，鹵代烴溶劑如二氯甲烷和氯仿，或者它們的混合物。
在反應流程III中，HX表示能與堿性氮原子形成藥學可用的鹽的酸。
以下，將詳細地描述制備由以下結(jié)構(gòu)通式(XVI)碳酸酯苯甲?；哙せ衔锏姆椒?
式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R4選自具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、以及芐基。
通過使由結(jié)構(gòu)通式(II)表示的氨基醇與1，1’-羰基二咪唑反應，然后與由以下結(jié)構(gòu)通式(XVII)表示的醇反應，制備由結(jié)構(gòu)通式(XVI)表示的碳酸酯苯甲?；哙せ衔颮4OH (XVII)式中，R4如上文中所定義。
可通過用溶液中的無水酸處理碳酸酯苯甲?；哙せ衔飦淼玫狡渌帉W可接受的鹽，無需進一步的提純。
該步驟概括在以下反應流程IV中反應流程IV
反應流程IV中描述的反應條件詳述如下。對于從化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(XVI)，原料(II)的濃度約為0.005-0.1mol，還有約為2.0-3.0當量的1，1’-羰基二咪唑。較佳地，該反應在10-30℃的溫度下進行。不進行提純，在10-30℃用1-1,000當量由通式(XVII)表示的醇處理所得的中間體，得到通式(XVI)的化合物。對于該羰基化作用，可使用醚溶劑如二乙醚和四氫呋喃，鹵代烴溶劑如二氯甲烷和氯仿，或者它們的混合物。
在反應流程IV中，HX表示能與堿性氮原子形成藥學可用的鹽的酸。
流程I、II、III和IV中的化合物(I)、(V)、(VIII)、(XIV)和(XVI)的有代表性的例子包括以下結(jié)構(gòu)



本發(fā)明包括治療哺乳動物的精神病和認知障礙的方法，它包括向需要精神病和認知治療的哺乳動物施用具有由結(jié)構(gòu)式(I)、(V)、(VIII)、(XIV)和(XVI)表示的化合物的組合物。
這一活性通過防攀登行為試驗，即，用于抑制由小鼠中的阿樸嗎啡引起的攀登行為的試驗來測定。將指定量的試驗化合物通過腹膜或口服注入到幾組ICR CD疲勞的雄性小鼠(體重20-25g；一組6只小鼠)中，并將每只小鼠裝入直徑為12cm、高為14cm、具有沿四周垂直安裝及排列的間隔1cm的金屬小柱(各柱的直徑為2mm)的單獨的柱形籠中。
在需要篩選劑量為0.1-60mg/kg的阿樸嗎啡之前，將要用于測試抗精神病活性的化合物以不同的時間間隔(例如，30分鐘、60分鐘等)通過腹膜或口服注入。
對于攀登的評價，根據(jù)以下攀登等級，在施用阿樸嗎啡之后于10、20和30分鐘取三個讀數(shù)

丟棄在注入阿樸嗎啡之前持續(xù)攀登的小鼠。
在阿樸嗎啡充分釋放所引起的攀登的情況下，這些小鼠在較長的一段時間內(nèi)附著在籠壁上，多少有些靜止。相比之下，僅受馬達刺激而引起的攀登通常僅持續(xù)幾秒鐘。
單獨統(tǒng)計小鼠的攀登記分(最高分3個讀數(shù)，12/只小鼠)，對照組(腹膜注射載體-皮下注射阿樸嗎啡)的總分設為100％。表1列出了通過線性回歸分析本發(fā)明的一些化合物以及標準抗精神病試劑計算得到的具有95％置信界限的ED50值。
表1

在用作各種CNS疾病如精神病和認知障礙的治療劑時，本發(fā)明的化合物(單獨地或者與其藥學可接受的鹽結(jié)合)以0.7-7,000mg/天的劑量施用于病人。對于一個體重接近70kg的標準成年人而言，給藥量轉(zhuǎn)化為0.01-100mg/kg體重的一日劑量。但是，施用的具體劑量可根據(jù)病人的需要、病情的嚴重程度、以及化合物的活性來改變。對于具體情形，最佳劑量的確定必須由相關領域的技術人員在臨床上進行。
在將本發(fā)明的化合物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，優(yōu)選的是口服所述化合物。由于所述化合物口服吸收良好，通常無需求助于腸胃外注射。對于口服而言，具有通式I的化合物宜與藥學載體結(jié)合。所述載體與結(jié)構(gòu)式I的化合物的比例對于藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用不是關鍵的，它們可根據(jù)組合物是否填入膠囊中或者形成片劑而發(fā)生很大的變化。在制成片劑時，可使用各種可食用的藥學載體或者它們的混合物。適宜的載體是，例如乳糖、磷酸氫鈣和/或玉米淀粉的混合物。可進一步添加其它藥學可接受的成分，包括潤滑劑如硬脂酸鎂。
參照以下要說明的實施例可更好地理解本發(fā)明，但是它們并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯；鹽酸鹽在30ml的異丙醇中回流4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(5mmol)和氧化苯乙烯(5mmol)的混合物4小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。接著用鹽水洗滌該混合物，干燥所得的有機層并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在THF(50ml)中，并在0℃添加1，1’-羰基二咪唑(2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著在0℃添加過量的氫氧化銨(10ml)。在室溫下攪拌5小時后，添加水以使反應終止。用二氯甲烷萃取有機層3次，干燥并在真空中濃縮。用柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提純殘余物。將所得的氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯溶解在THF中，并用乙醚中HCl溶液處理該溶液。過濾所得的沉淀物以得到氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.9(br，1H)，8.1(m，2H)，7.4(m，7H)，6.8(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)
實施例2(S)-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯；鹽酸鹽使用(S)-氧化苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到(S)-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.9(br，1H)，8.1(m，2H)，7.4(m，7H)，6.8(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例3(R)-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯；鹽酸鹽使用(R)-氧化苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到(R)-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.9(br，1H)，8.1(m，2H)，7.4(m，7H)，6.8(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例4氨基甲酸1-(3-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽使用氧化3-氯苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-(3-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.6(br，1H)，8.1(m，2H)，7.4(m，7H)，6.85(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例5氨基甲酸1-(3，4-二氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽使用氧化3，4-二氯苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-(3，4-二氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.7(br，1H)，8.1(m，2H)，7.7(m，2H)，7.4(m，3H)，6.9(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例6芐基-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯；鹽酸鹽使用芐胺代替氫氧化銨作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到芐基-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ9.5(br，1H)，8.1(m，3H)，7.3.(m，12H)，6.0(d，1H)，3.6(m，9H)，2.0(m，4H)實施例7氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(3-硝基-苯基)-乙酯；鹽酸鹽使用氧化3-硝基苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(3-硝基-苯基)-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.8(br，1H)，8.2(m，4H)，7.8(m，2H)，7.4(m，2H)，6.95(br，2H)，6.2(d，1H)，3.6(m，7H)，2.0(m，4H)實施例8氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯；鹽酸鹽使用氧化4-三氟甲基苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.8(br，1H)，8.15(m，2H)，7.8(d，2H)，7.65(d，2H)，7.4(m，2H)，6.9(br，2H)，6.15(d，1H)，3.5(m，7H)，2.0(m，4H)實施例9氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-(4-氟代-苯基)-乙酯；鹽酸鹽使用氧化4-氟苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(4-氟代-苯基)-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.45(br，1H)，8.1(m，2H)，7.35(m，6H)，6.8(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例10氨基甲酸1-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽使用氧化4-氯苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.5(br，1H)，8.1(m，2H)，7.4(m，6H)，6.8(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例11(S)-氨基甲酸1-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽使用(S)-氧化4-氯苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到(S)-氨基甲酸1-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.5(br，1H)，8.1(m，2H)，7.4(m，6H)，6.8(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例12(R)-氨基甲酸1-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽使用(R)-氧化4-氯苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到(R)-氨基甲酸1-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.5(br，1H)，8.1(m，2H)，7.4(m，6H)，6.8(br，2H)，6.0(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例13氨基甲酸1-(2-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽使用氧化2-氯苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-(2-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.5(br，1H)，8.1(m，2H)，7.4(m，6H)，6.9(br，2H)，6.2(d，1H)，3.5(m，7H)，2.0(m，4H)實施例14氨基甲酸1-(2，4-二氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽使用氧化2，4-二氯苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-(2，4-二氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.2(br，1H)，8.0(m，2H)，7.3(m，3H)，7.1(s，2H)，6.5(br，2H)，6.2(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例15氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-鄰甲苯基-乙酯使用氧化2-甲基苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-鄰甲苯基-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.95(m，2H)，7.35(m，1H)，7.15(m，5H)，6.1(d，1H)，4.85(br，2H)，3.0(m，4H)，2.5(dd，1H)，2.4(s，3H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例16氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-對甲苯基-乙酯使用氧化4-甲基苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-對甲苯基-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.95(m，2H)，7.2(m，6H)，5.85(dd，1H)，4.7(br，2H)，3.0(m，4H)，2.6(dd，1H)，2.35(s，3H)，2.25(m，2H)，1.8(m，4H)實施例17氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-(4-硝基-苯基)-乙酯使用氧化4-硝基苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(4-硝基-苯基)-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(d，2H)，7.95(m，2H)，7.5(d，2H)，7.1(m，2H)，5.85(dd，1H)，4.75(br，2H)，3.0(m，4H)，2.6(dd，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例18氨基甲酸1-(4-叔丁基-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯使用氧化4-叔丁基苯乙烯代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-(4-叔丁基-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(d，2H)，7.35(m，4H)，7.15(m，2H)，5.85(dd，1H)，4.95(s，2H)，3.1(m，4H)，2.6(dd，1H)，2.3(m，2H)，1.85(m，4H)實施例19氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-萘-2-基-乙酯使用2-氧化萘代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-萘-2-基-乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.2(br，1H)7.95(m，6H)，7.5(m，3H)，7.3(m，2H)，6.6(br，2H)，5.85(d，1H)，2.95(m，2H)，2.8(dd，1H)，2.6(dd，1H)，2.5(s，1H)，2.35(m，2H)，1.6(m，4H)實施例20氨基甲酸2-(4-苯甲?；?哌啶-1-基)-1-(2-氯代-苯基)乙酯；鹽酸鹽使用氧化2-氯苯乙烯和4-苯甲?；哙ご嫜趸揭蚁┖?-(4-氟苯甲酰基)哌啶作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-(4-苯甲?；?哌啶-1-基)-1-(2-氯代-苯基)乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.05(br，1H)，7.90(m，2H)，7.45(m，4H)，7.3(m，2H)，6.5(br，2H)，6.25(d，1H)，3.4(m，7H)，2.0(m，4H)實施例21氨基甲酸1-(2-氯代-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽使用氧化2-氯苯乙烯和4-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶代替氧化苯乙烯和4-(4-氟苯甲?；?哌啶作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-(2-氯代-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.8(br，1H)，8.0(m，2H)，7.4(m，4H)，7.0(m，2H)，6.85(br，2H)，6.2(d，1H)，3.8(s，3H)，3.4(m，4H)，2.0(m，4H)實施例22氨基甲酸2-[4-(4-叔丁基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-(2-氯代-苯基)-乙酯使用氧化2-氯苯乙烯和4-(4-叔丁基苯甲?；?哌啶代替氧化苯乙烯和4-(4-氟苯甲?；?哌啶作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-叔丁基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(2-氯代-苯基)-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.9(d，2H)，7.45(m，3H)，7.3(m，3H)，6.25(dd，1H)，5.0(s，2H)，3.2(m，2H)，2.95(dd，1H)，2.8(dd，1H)，2.65(dd，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.35(s，9H)實施例23氨基甲酸2-[4-(4-氯代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(2-氯代-苯基)-乙酯；鹽酸鹽使用氧化2-氯苯乙烯和4-(4-氯苯甲?；?哌啶代替氧化苯乙烯和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-[4-(4-氯代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(2-氯代-苯基)-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ8.0(d，2H)，7.45(m，6H)，6.4(d，1H)，5.9(br，2H)，3.6(m，7H)，2,15(m，4H)實施例24Azepane-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯使用六亞甲基亞胺代替氫氧化銨作為反應物，進行實施例24中給出的步驟，以得到Azepane-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.97(dd，2H)，7.18(m，4H)，6.86(dd，2H)，5.2(m，1H)，4.18(m，2H)，3.4(m，4H)，3.2(m，1H)，3.04(m，2H)，2.7(d，2H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(m，8H)實施例25氨基甲酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-3-苯基-丙酯使用2-苯乙基-環(huán)氧乙烷代替氧化苯乙烯作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-3-苯基-丙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.95(dd，2H)，7.15(m，7H)，5.17(s，2H)，4.95(m，1H)，3.15(m，1H)，2.98(m，2H)，2.65(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.4(dd，1H)，2.16(m，2H)，1.85(m，6H)實施例26哌啶-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-3-苯基-丙酯使用2-苯乙基-環(huán)氧乙烷和哌啶代替氧化苯乙烯和氫氧化銨作為反應物，進行實施例1中給出的步驟，以得到哌啶-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-3-苯基-丙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.95(dd，2H)，7.15(m，7H)，4.95(m，1H)，3.4(s，4H)，3.15(m，1H)，2.98(m，2H)，2.65(m，2H)，2.5(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.2(m，2H)，1.95(m，2H)，1.8(m，4H)，1.57(m，6H)實施例27氨基甲酸1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯；鹽酸鹽在30ml的異丙醇中回流4-(4-氟苯甲?；?哌啶(5mmol)和1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷(5mmol)的混合物4小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。接著用鹽水洗滌該混合物，干燥所得的有機層并在真空中濃縮以得到固體。這是通過在正己烷和乙酸乙酯的混合物溶液中再結(jié)晶來得到白色固體。將白色固體溶解在THF(50ml)中，并在0℃添加1，1’-羰基二咪唑(10mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著在0℃添加過量的氫氧化銨(10ml)。在室溫下攪拌5小時后，添加水以使反應終止。用二氯甲烷萃取有機層3次，干燥并在真空中濃縮。用柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提純殘余物。將所得的氨基甲酸1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯溶解在THF中，并用乙醚中HCl溶液處理該溶液。過濾所得的沉淀物以得到氨基甲酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.3(br，1H)，8.1(m，2H)，7.35(m，4H)，6.95(m，3H)，6.85(br，2H)，5.35(m，1H)，4.15(m，2H)，3.5(m，7H)，2.0(m，4H)實施例28氨基甲酸2-(4-氯代-苯氧基)-1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-乙酯使用4-氯苯基縮水甘油醚代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷作為反應物，進行實施例27中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-(4-氯代-苯氧基)-1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.9(dd，2H)，7.15(m，4H)，6.8(d，2H)，5.9(br，2H)，5.1(m，1H)，4.1(m，2H)，3.2(m，1H)，3.0(m，2H)，2.7(d，2H)，2.3(m，2H)，1.75(m，4H)實施例29氨基甲酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙酯使用縮水甘油基4-甲氧基苯基醚代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷作為反應物，進行實施例27中給出的步驟，以得到氨基甲酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.95(dd，2H)，7.15(m，2H)，6.85(m，4H)，5.15(m，1H)，5.1(br，2H)，4.1(m，2H)，3.75(s，3H)，3.2(m，1H)，3.05(m，2H)，2.75(d，2H)，2.35(m，2H)，1.85(m，4H)實施例30氨基甲酸2-(4-叔丁基-苯氧基)-1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-乙酯使用4-叔丁基-苯基縮水甘油醚代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷作為反應物，進行實施例27中給出的步驟，以得到氨基甲酸2-(4-叔丁基-苯氧基)-1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.95(dd，2H)，7.3(d，2H)，7.15(t，2H)，6.9(d，2H)，5.25(br，2H)，5.2(m，1H)，4.15(m，2H)，3.2(m，1H)，3.05(m，2H)，2.7(d，2H)，1.8(m，4H)，1.3(s，9H)實施例31吡咯烷-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯使用吡咯烷代替氫氧化銨作為反應物，進行實施例27中給出的步驟，以得到吡咯烷-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.99(dd，2H)，7.17(m，4H)，6.86(d，2H)，5.23(m，1H)，4.18(m，2H)，3.35(m，5H)，3.1(m，2H)，2.82(d，2H)，2.45(m，2H)，1.9(m，8H)實施例32哌啶-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯使用哌啶代替氫氧化銨作為反應物，進行實施例27中給出的步驟，以得到哌啶-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.99(dd，2H)，7.18(m，4H)，6.86(dd，2H)，5.18(m，1H)，4.18(m，2H)，3.4(m，4H)，3.2(m，1H)，3.04(m，2H)，2.7(d，2H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.55(m，6H)實施例33嗎啉-4-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯使用嗎啉代替氫氧化銨作為反應物，進行實施例27中給出的步驟，以得到嗎啉-4-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.98(dd，2H)，7.2(m，4H)，6.86(m，2H)，5.2(m，1H)，4.18(m，2H)，3.65(m，4H)，3.5(m，4H)，3.2(m，1H)，3.07(m，2H)，2.73(d，2H)，2.36(m，2H)，1.85(m，4H)實施例34(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮；鹽酸鹽在30ml的異丙醇中回流4-(4-氟苯甲?；?哌啶(5mmol)和2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷(5mmol)的混合物4小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。接著用鹽水洗滌該混合物，干燥所得的有機層并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(50ml)中，并在0℃添加甲磺酰氯(2當量)和三乙胺(3當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并將其溶解在THF(50ml)中，添加三乙胺(3當量)，接著添加過量的甲醇(＞10當量)。在80℃攪拌12小時后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。用二氯甲烷萃取有機層3次，干燥并在真空中濃縮。用柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)提純殘余物。將所得的(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮溶解在二氯甲烷中，并用乙醚中HCl溶液處理該溶液。過濾所得的沉淀物以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.1(br，1H)，8.2(m，2H)，8.0(m，2H)，7.5(m，2H)，7.2(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(s，3H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例35(S)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用(S)-氧化4-硝基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(S)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(m，2H)，8.0(m，2H)，7.5(m，2H)，7.2(m，2H)，4.5(m，1H)，3.5(s，3H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例36(R)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用(R)-氧化4-硝基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(R)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(m，2H)，8.1(m，2H)，7.7(m，2H)，7.3(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(s，3H)，3.3(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例37{1-[2-乙氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用乙醇代替甲醇作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到{1-[2-乙氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(m，2H)，8.0(m，2H)，7.7(m，2H)，7.2(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(q，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.2(t，3H)實施例38(4-氟代-苯基)-{1-[2-異丙氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用異丙醇代替甲醇作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-異丙氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(m，2H)，8.0(m，2H)，7.6(m，2H)，7.1(m，2H)，4.7(m，1H)，3.5(m，1H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.1(dd，6H)實施例39{1-[2-環(huán)戊氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用環(huán)戊醇代替甲醇作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到{1-[2-環(huán)戊氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(m，2H)，8.0(m，2H)，7.5(m，2H)，7.1(m，2H)，4.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.7(br，14H)實施例40{1-[2-芐氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用芐醇代替甲醇作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到{1-[2-芐氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(m，2H)，8.0(m，2H)，7.6(m，2H)，7.3(m，5H)，7.1(m，2H)，4.7(m，2H)，4.4(m，1H)，3.2(m，2H)，2.9(m，2H)，2.5(m，1H)，2.4(m，2H)，1.8(m，4H)實施例41{1-[2-(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用氧化4-乙基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到{1-[2-(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，6H)，4.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.1(m，3H)，2.8(m，1H)，2.7(q，2H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.2(t，3H).
實施例42(S)-{1-[2-(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用(S)-氧化4-乙基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(S)-{1-[2-(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，6H)，4.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.1(m，3H)，2.8(m，1H)，2.7(q，2H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.2(t，3H).
實施例43(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用氧化4-異丙基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，6H)，4.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.2(m，3H)，2.9(m，2H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例44(S)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用(S)-氧化4-異丙基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(S)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，6H)，4.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.2(m，3H)，2.9(m，2H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例45(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-萘-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽使用2-氧化萘代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-萘-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.8(br，1H)，8.0(m，2H)，7.9(m，4H)，7.5(m，3H)，7.1(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(s，3H)，3.2(m，4H)，2.9(m，1H)，2.6(m，1H)，2.3(m，1H)，1.8(m，4H)實施例46(S)-(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-萘-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽使用(S)-2-氧化萘代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(S)-(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-萘-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.8(br，1H)，8.1(m，2H)，7.9(m，4H)，7.5(m，3H)，7.1(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(s，3H)，3.1(m，4H)，2.9(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，1.8(m，4H)實施例47{1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用氧化3，4-二甲基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到{1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.1(m，5H)，4.3(m，1H)，3.2(m，6H)，2.9(m，1H)，2.5(m，1H)，2.2(m，8H)，1.8(m，4H)實施例48{1-[2-(4-氯代-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用氧化4-氯苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到{1-[2-(4-氯代-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，6H)，4.3(m，1H)，3.3(m，5H)，2.9(m，1H)，2.7(m，1H)，2.4(m，1H)，2.2(m，2H)，1.9(m，4H)實施例49(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-噻吩-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用2-噻吩-2-基-環(huán)氧乙烷代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-噻吩-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.1(m，5H)，4.6(m，1H)，3.4(s，3H)，3.0(m，6H)，2.4(m，2H)，1.8(m，4H)實施例50(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用氧化4-三氟甲基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，7.1(m，2H)，4.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.0(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)實施例51(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用氧化4-甲氧基苯乙烯代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，4H)，6.8(m，2H)，4.3(m，1H)，3.8(s，3H)，3.2(s，3H)，3.1(m，3H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例524-{2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-甲氧基-乙基}-芐腈使用4-環(huán)氧乙基-芐腈代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到4-{2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-甲氧基-乙基}-芐腈。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，7.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.0(br，8H)，2.4(br，4H)，1.8(m，3H)實施例53(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)氧乙烷代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，4H)，7.5(m，2H)，7.1(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(s，3H)，3.0(s，3H)，2.8(m，3H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例54(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)氧乙烷代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，6H)，4.4(m，1H)，3.2(m，7H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例55(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用2-環(huán)氧乙基-吡啶代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.4(m，1H)，7.9(m，2H)，7.6(m，1H)，7.3(m，1H)，7.0(m，3H)，4.5(m，1H)，3.0(m，7H)，2.8(m，2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，4H)實施例56(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-喹啉-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用2-環(huán)氧乙基-喹啉代替2-(4-硝基-苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-2-喹啉-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(m，2H)，8.0(m，2H)，7.8(m，2H)，7.6(m，2H)，7.1(m，2H)，4.7(m，1H)，3.4(s，3H)，3.2(m，3H)，2.9(m，1H)，2.7(m，1H)，2.3(m，2H)，1.9(m，4H)實施例57(4-氯代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用4-(4-氯苯甲?；?哌啶代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到(4-氯代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(m，2H)，7.8(m，2H)，7.2(m，4H)，4.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(m，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)實施例58{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-對甲苯基-甲酮使用4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶作為反應物，進行實施例34中給出的步驟，以得到{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-對甲苯基-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(m，2H)，7.8(m，2H)，7.4(m，2H)，7.2(m，2H)，4.5(m，1H)，3.3(s，3H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例59(4-氟代-苯基)-[1-(2-乙氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽在30ml的異丙醇中回流4-(4-氟苯甲?；?哌啶(5mmol)和1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷(5mmol)的混合物4小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。接著用鹽水洗滌該混合物，干燥所得的有機層并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在THF(50ml)中，并在0℃添加氫化鈉(2當量)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。然后，向該溶液中添加過量的碘乙烷(＞3當量)。在25℃攪拌了1小時后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。用二氯甲烷萃取有機層3次，干燥并在真空中濃縮。用柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)提純殘余物。將所得的(4-氟代-苯基)-[1-(2-乙氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮溶解在二氯甲烷中，并用乙醚中HCl溶液處理該溶液。過濾所得的沉淀物以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-乙氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ12.0(br，1H)，8.0(m，2H)，7.2(m，4H)，6.8(m，3H)，4.7(m，2H)，4.2(m，2H)，3.8(m，4H)，3.3(m，6H)，2.6(m，3H)，2.2(m，2H)實施例60(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用碘甲烷代替碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，6.9(m，3H)，4.2(m，2H)，3.7(m，1H)，3.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.0(m，2H)，2.6(m，2H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)實施例61(S)-(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用(S)-1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘甲烷代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(S)-(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，6.9(m，3H)，4.2(m，2H)，3.7(m，1H)，3.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.0(m，2H)，2.6(m，2H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)
實施例62(R)-(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用(R)-1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘甲烷代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(R)-(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，6.9(m，3H)，4.2(m，2H)，3.7(m，1H)，3.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.0(m，2H)，2.6(m，2H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)實施例63(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-氯代-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用4-氯苯基縮水甘油醚和碘甲烷代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-氯代-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)8.2(m，2H)，8.0(m，2H)，7.5(m，2H)，7.2(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(s，3H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例64(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用縮水甘油基4-甲氧基苯醚和碘甲烷代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，2H)，6.8(m，4H)，4.0(m，1H)，3.8(s，3H)，3.7(m，1H)，3.6(s，3H)，3.0(m，2H)，2.8(m，3H)，2.2(m，3H)，1.8(m，4H)實施例65(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(2-甲基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用縮水甘油基2-甲基苯醚和碘甲烷代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(2-甲基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，4H)，6.9(m，2H)，4.1(m，3H)，3.8(m，2H)，3.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.0(m，2H)，2.6(m，4H)，2.2(m，1H)，1.8(m，4H)實施例66
(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-叔丁基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用4-叔丁基苯基縮水甘油醚和碘甲烷代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-叔丁基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，2H)，7.2(m，2H)，6.9(m，2H)，4.1(m，3H)，3.8(m，1H)，3.5(s，3H)，3.1(m，2H)，2.6(m，2H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.3(m，9H)實施例67(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-硝基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用4-硝基苯基縮水甘油醚和碘甲烷代替1，2-環(huán)氧-3-苯氧基丙烷和碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-硝基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(m，2H)，8.0(m，2H)，7.2(m，4H)，4.2(m，2H)，3.8(m，1H)，3.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.0(m，2H)，2.6(m，2H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例68(4-氟代-苯基)-[1-(2-丙氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽使用碘丙烷代替碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-丙氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ12.4(br，1H)，8.0(m，2H)，7.3(m，4H)，6.9(m，3H)，4.7(m，1H)，4.1(m，3H)，3.7(m，4H)，3.3(m，4H)，2.8(m，2H)，2.1(m，4H)，1.0(m，3H)實施例69(4-氟代-苯基)-[1-(2-丁氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽使用碘丁烷代替碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-丁氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ12.0(br，1H)8.0(m，2H)，7.2(m，4H)，6.9(m，3H)，4.4(m，1H)，4.0(m，3H)，3.8(m，4H)，3.3(m，5H)，2.7(m，2H)，2.1(m，2H)，1.4(m，3H)，0.9(m，3H)實施例70(4-氟代-苯基)-[1-(2-芐氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽使用芐基溴代替碘乙烷作為反應物，進行實施例59中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-芐氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮；鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ12.0(br，1H)8.0(m，2H)，7.2(m，8H)，6.9(m，4H)，4.9(m，3H)，4.5(m，1H)，4.1(m，3H)，3.3(m，5H)，2.6(m，2H)，2.2(m，2H)實施例71(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮三鹽酸鹽在30ml的異丙醇中回流4-(4-氟苯甲?；?哌啶(5mmol)和2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷(5mmol)的混合物4小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。接著用鹽水洗滌該混合物，干燥所得的有機層并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(50ml)中，并在0℃添加甲磺酰氯(2當量)和三乙胺(3當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。然后，向該溶液中添加三乙胺(3當量)，接著添加過量的1，2，4-三唑(＞3當量)。在室溫下攪拌了4小時后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌有機層2次，干燥并在真空中濃縮。用柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)提純殘余物。將所得的(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮溶解在二氯甲烷中，并用乙醚中HCl溶液處理該溶液。過濾所得的沉淀物以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮三鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-D6，200MHz)，δ1.14(d，6H)，1.93(m，4H)，2.89(m，1H)，3.16(m，2H)，3.71(m，4H)，4.39(m，1H)，5.82(br，2H)，6.59(d，1H)，7.32(m，6H)，8.09(t，2H)，8.25(s，1H)，9.08(s，1H)，11.17(br，1H)實施例72(4-氟代-苯基)-[1-(2-苯基-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用氧化苯乙烯代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-苯基-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.72(m，4H)，2.28(m，2H)，2.79(d，1H)，2.95(d，1H)，3.01(d，1H)，3.16(m，1H)，3.41(q，1H)，5.52(q，1H)，7.09(t，2H)，7.29(m，5H)，7.91(t，2H)，7.96(s，1H)，8.25(s，1H)實施例73{1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用氧化3，4-二甲基苯乙烯代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到{1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.76(m，4H)，2.2(s，6H)，2.33(m，2H)，2.80(d，1H)，2.97(m，2H)，3.17(m，1H)，3.39(q，1H)，5.48(q，1H)，7.11(m，5H)，7.92(m，3H)，8.22(s，1H)實施例74(4-氟代-苯基)-[1-(4-苯基-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-4-基]-甲酮使用2-苯乙基-環(huán)氧乙烷代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(4-苯基-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.74(m，4H)，2.18(m，2H)，2.32(m，2H)，2.54(m，2H)，2.71(t，1H)，2.87(m，1H)，3.12(m，1H)，3.57(m，2H)，4.27(m，1H)，7.21(m，7H)，7.92(m，4H)，實施例75{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用氧化4-叔丁基苯乙烯代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.27(s，9H)，2.73(m，4H)，2.25(m，2H)，2.77(d，1H)，2.97(m，2H)，3.14(m，1H)，3.39(q，1H)，5.49(q，1H)，7.09(t，2H)，7.29(q，4H)，7.94(m，3H)，8.21(s，1H)實施例76{1-[2-(2-氯代-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮使用氧化2-氯苯乙烯代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到{1-[2-(2-氯代-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.73(m，4H)，2.31(m，2H)，2.80(d，1H)，2.95(q，1H)，3.09(m，2H)，3.39(q，1H)，6.05(q，1H)，7.09(t，2H)，7.26(m，2H)，7.37(m，2H)，7.89(q，2H)，7.95(s，1H)，8.27(s，1H)實施例77(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-硝基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用氧化4-硝基苯乙烯代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-硝基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮.
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.74(m，4H)，2.31(q，2H)，2.81(d，1H)，2.93(m，1H)，3.11(m，2H)，3.36(q，1H)，5.59(m，1H)，7.12(t，2H)，7.49(d，2H)，7.92(m，3H)，8.19(m，2H)，8.29(s，1H)實施例78(4-氟代-苯基)-[1-(2-萘-2-基-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用2-氧化萘代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-萘-2-基-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.79(m，4H)，2.33(m，2H)，2.85(d，1H)，3.10(m，3H)，3.57(m，1H)，5.73(m，1H)，7.12(t，2H)，7.49(m，3H)，7.85(m，7H)，8.29(s，1H)實施例79(4-氟代-苯基)-{1-[2-[1，2，4]三唑-1-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮使用氧化4-三氟甲基苯乙烯代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-{1-[2-[1，2，4]三唑-1-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.76(m，4H)，2.37(m，2H)，2.81(d，1H)，3.01(m，2H)，3.19(m，1H)，3.39(m，1H)，5.59(m，1H)，7.13(，2H)，7.43(d，2H)，7.63(d，2H)，7.91(m，3H)，8.29(s，1H)實施例80(4-氟代-苯基)-[1-(2-苯基-2-四唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用氧化苯乙烯和四唑代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷和1，2，4-三唑作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-苯基-2-四唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.75(m，4H)，2.31(m，2H)，2.79(d，1H)，3.03(m，2H)，3.18(m，1H)，3.42(q，1H)，5.79(q，1H)，7.07(t，2H)，7.38(m，5H)，7.92(t，2H)，8.79(s，1H)實施例81(4-氟代-苯基)-[1-(2-苯基-2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用氧化苯乙烯和1，2，3-三唑代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷和1，2，4-三唑作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-苯基-2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.69(m，4H)，2.27(m，2H)，2.91(q，2H)，3.13(m，2H)，3.47(m，1H)，5.79(q，1H)，7.07(t，2H)，7.25(m，5H)，7.63(d，2H)，7.91(t，2H)實施例82(4-氟代-苯基)-[1-(2-咪唑-1-基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮使用氧化苯乙烯和咪唑代替2-(4-異丙基苯基)環(huán)氧乙烷和1，2，4-三唑作為反應物，進行實施例71中給出的步驟，以得到(4-氟代-苯基)-[1-(2-咪唑-1-基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ1.79(m，4H)，2.22(m，2H)，2.79(d，1H)，2.99(m，2H)，3.11(m，2H)，5.29(m，1H)，7.05(m，6H)，7.29(m，3H)，7.63(s，1H)，7.93(m，2H)實施例83碳酸1-(4-乙基-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯甲酯在30ml的異丙醇中回流4-(4-氟苯甲?；?哌啶(5mmol)和2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷(5mmol)的混合物4小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并用乙酸乙酯稀釋。接著用鹽水洗滌該混合物，干燥所得的有機層并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在THF(50ml)中，并在0℃添加1，1’-羰基二咪唑(2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著在0℃添加過量的甲醇(10ml)。在室溫下攪拌了5小時后，加入水使反應終止。用二氯甲烷萃取有機層3次，干燥并在真空中濃縮。用柱色譜法得到最終的碳酸1-(4-乙基-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯甲酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.9(m，2H)，7.2(m，6H)，5.8(m，1H)，3.8(s，3H)，3.0(m，4H)，2.6(m，3H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)，1.2(m，3H)實施例84碳酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯甲酯使用氧化苯乙烯代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯甲酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，5H)，7.1(m，2H)，5.9(m，1H)，3.8(s，3H)，3.0(m，4H)，2.6(dd 1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例85碳酸乙酯2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯使用氧化苯乙烯和乙醇代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸乙酯2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，5H)，7.1(m，2H)，5.9(m，1H)，4.2(m，2H)，3.0(m，4H)，2.6(dd 1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)，1.3(m，3H)實施例86碳酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯丙酯使用氧化苯乙烯和丙醇代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯丙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.9(m，2H)，7.3(m，5H)，7.1(m，2H)，5.8(m，1H)，4.1(m，2H)，3.0(m，4H)，2.6(dd，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，6H)，1.0(m，3H)實施例87碳酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯異丙酯使用氧化苯乙烯和異丙醇代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯異丙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，5H)，7.1(m，2H)，5.8(m，1H)，4.8(m，1H)，3.0(m，4H)，2.6(m，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)，1.3(m，6H)實施例88碳酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯苯酯使用氧化苯乙烯和苯酚代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯苯酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.4(m，7H)，7.2(m，5H)，5.9(m，1H)，3.1(m，4H)，2.7(dd，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，4H)實施例89碳酸芐酯2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯使用氧化苯乙烯和芐醇代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸芐酯2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.4(m，10H)，7.1(m，2H)，5.8(m，1H)，5.2(m，2H)，3.0(m，4H)，2.6(dd，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)實施例90碳酸1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-3-苯基-丙酯甲酯使用2-苯乙基-環(huán)氧乙烷代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-3-苯基-丙酯甲酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.2(m，7H)，4.9(m，1H)，3.8(s，3H)，3.0(m，3H)，2.6(m，4H)，2.2(m，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)實施例91碳酸1-(3-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯異丙酯使用氧化3-氯苯乙烯和異丙醇代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸1-(3-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯異丙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，4H)，7.1(m，2H)，5.8(m，1H)，4.9(m，1H)，3.0(m，4H)，2.6(dd，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)，1.3(m，6H)實施例92碳酸1-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯異丙酯使用氧化4-氯苯乙烯和異丙醇代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸1-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯異丙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.3(m，5H)，7.1(m，2H)，5.8(m，1H)，4.9(m，1H)，3.0(m，4H)，2.6(dd，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)，1.3(m，6H)實施例93碳酸1-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯異丙酯使用4-環(huán)氧乙基-芐腈和異丙醇代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸1-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯異丙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(m，2H)，7.7(d，2H)，7.5(d，2H)，7.1(m，2H)，5.8(m，1H)，4.9(m，1H)，3.0(m，4H)，2.6(dd 1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)，1.3(m，6H)實施例94碳酸2-[4-(3-氯代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-苯氧基甲基-乙酯異丙酯使用氧化苯乙烯和異丙醇代替2-(4-乙基苯基)-環(huán)氧乙烷和甲醇作為反應物，進行實施例83中給出的步驟，以得到碳酸2-[4-(3-氯代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯氧基甲基-乙酯異丙酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(m，2H)，7.3(m，4H)，6.9(m，3H)，5.1(m，1H)，4.9(m，1H)，4.1(m，2H)，3.1(m，1H)，3.0(m，2H)，2.7(m，2H)，2.2(m，2H)，1.8(m，4H)，1.3(m，6H)
權(quán)利要求
1.由以下結(jié)構(gòu)式(I)表示外消旋的或?qū)τ丑w富集的苯甲?；哙せ衔锛捌渌帉W可接受的鹽 式中n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；捅交?；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；捅交秽绶曰?；萘基；吡啶基；以及喹啉基；X選自O-氨基甲酰基、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、咪唑、三唑、四唑和碳酸酯；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
2.由以下結(jié)構(gòu)式(V)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的O-氨基甲?；郊柞；哙せ衔锛捌渌帉W可接受的鹽 式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R1和R2可以相同或不同，獨立地選自氫、甲氧基、芐基、以及5-7元的脂族環(huán)狀化合物。
3.由以下結(jié)構(gòu)式(VIII)表示外消旋的或?qū)τ丑w富集的烷氧基苯甲?；哙せ衔锛捌渌帉W可接受的鹽 式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；?、苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；?、苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；以及喹啉基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R3選自具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有5-7個碳原子的脂族環(huán)狀化合物、以及芐基。
4.由以下結(jié)構(gòu)式(XIV)表示外消旋的或?qū)τ丑w富集的吡咯苯甲?；哙せ衔锛捌渌帉W可接受的鹽 式中，n為0-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和三氟甲基；以及萘基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；X是具有以下通式(XII)的咪唑、三唑或四唑部分
5.由以下結(jié)構(gòu)式(XVI)表示外消旋的或?qū)τ丑w富集的碳酸酯苯甲酰基哌啶化合物及其藥學可接受的鹽 式中，n為0；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；或者n為1-2的整數(shù)；A選自可被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基或苯氧基，所述取代基選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；Y選自氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、以及具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；R4選自具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基和芐基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(S)-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(R)-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是氨基甲酸1-(3-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酯。
10.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是氨基甲酸1-(3，4-二氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是芐基-氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙酯。
12.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-1-(3-硝基-苯基)-乙酯。
13.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是氨基甲酸2-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯。
14.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是氨基甲酸1-[4-(4-氟代-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯。
15.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是氨基甲酸Azepane-1-羧酸1-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙酯。
16.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
17.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(S)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
18.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(R)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
19.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
20.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(S)-(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
21.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是{1-[2-(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
22.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(S)-{1-[2-(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
23.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是{1-[2-乙氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
24.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(4-氟代-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。
25.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是{1-[3-(4-氯代-苯氧基)-2-甲氧基-丙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
26.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(4-氟代-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。
27.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物是{1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。
28.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述化合物是碳酸1-(4-乙基-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酯甲酯。
29.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述化合物是碳酸1-(3-氯代-苯基)-2-[4-(4-氟代-苯甲?；?-哌啶-1-基]-異丙酯異丙酯。
30.一種藥物組合物，它包含有效量的如權(quán)利要求1所述的由通式(I)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物，用以治療精神病和認知障礙。
31.一種藥物組合物，它包含有效量的如權(quán)利要求2所述的由通式(V)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物，用以治療精神病和認知障礙。
32.一種藥物組合物，它包含有效量的如權(quán)利要求3所述的由通式(VIII)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物，用以治療精神病和認知障礙。
33.一種藥物組合物，它包含有效量的如權(quán)利要求4所述的由通式(XIV)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物，用以治療精神病和認知障礙。
34.一種藥物組合物，它包含有效量的如權(quán)利要求5所述的由通式(XVI)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物，用以治療精神病和認知障礙。
35.一種治療哺乳動物的精神病和認知障礙的方法，它包括向需要精神病和認知治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1所述的由通式(I)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物。
36.一種治療哺乳動物的精神病和認知障礙的方法，它包括向需要精神病和認知治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求2所述的由通式(V)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物。
37.一種治療哺乳動物的精神病和認知障礙的方法，它包括向需要精神病和認知治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求3所述的由通式(VIII)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物。
38.一種治療哺乳動物的精神病和認知障礙的方法，它包括向需要精神病和認知治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求4所述的由通式(XIV)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物。
39.一種治療哺乳動物的精神病和認知障礙的方法，它包括向需要精神病和認知治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求5所述的由通式(XVI)表示的外消旋的或?qū)τ丑w富集的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及外消旋的或?qū)τ丑w富集的O－氨基甲?；?、烷氧基、吡咯或碳酸酯的苯甲?；哙せ衔?，及其藥學可用的鹽。本發(fā)明涉及包含有效量的外消旋的或?qū)τ丑w富集的苯甲?；哙せ衔锏?、用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神病和認知障礙的組合物，以及治療哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。同時，本發(fā)明還涉及該組合物的制備方法。
文檔編號C07D211/16GK1678582SQ03820417
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月26日
發(fā)明者崔容汶, 金用吉, 劉鎮(zhèn)旭, 白恩娥, 樸天應, 徐晟墉, 鄭求民, 許晙 申請人:Sk株式會社