專利名稱：：作為抗病毒劑的二酮基哌嗪和哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開提供具有藥物與生物影響性質(zhì)的化合物，其藥物組合物，及使用方法。特別地，本公開涉及具有獨特抗病毒活性的二酮哌嗪與哌啶衍生物。更特別地，本發(fā)明涉及可用于治療HIV與AIDS的化合物。
背景技術(shù)：
：HIV-1(人類免疫不全病毒-l)感染仍然是一項主要醫(yī)療問題，在2005年年末全世界估計有4千萬人受感染。HIV與AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的病例數(shù)己迅速上升。在2005年，己報告大約5百萬個新感染，而310萬人死于AIDS。用于治療HIV的目前可采用藥物包括核苷反轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑，或經(jīng)許可的單一丸劑組合齊多夫定(zidovudme)(或AZT或Retrovir⑧)、二丹諾辛(didanosine)(或Videx⑧)、司他夫定(stavudine)(或Zerit⑧)、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或Epivir)、扎西他濱(zalcitabine)(或DDC或HIV)、阿巴卡韋(abacavir)琥珀酸鹽(或Ziagen⑧)、泰諾福韋迪索普西爾(Tenofovirdisoproxil)富馬酸鹽(或Viread)、恩曲他濱(emtricitabine)(或FTC)、Combivir⑧(含有-3TC加上AZT)、Trizivir⑧(含有阿巴卡韋(abacavir)、拉米夫定(lamivudine)及齊多夫定(zidovudine))、Epzicom⑧(含有阿巴卡韋(abacavir)與拉米夫定(lamivudine))、Tmvada⑧(含有Viread⑧與恩曲他濱(emtricitabine));非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(nevirapine)(或Viramune⑧)、地拉韋啶(delavirdine)(或Rescriptor吸)及依發(fā)韋侖(efavirenz)(或Sustiva吸)，以及擬肽蛋白酶抑制劑，或經(jīng)許可的制劑沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfmavir)、安普瑞那伯(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)及Kaletra(洛匹那韋(lopinavir)與利托那韋(Ritonavir))。若單獨使用，則各這些藥物僅可暫時地抑制病毒復制。但是，當聯(lián)合使用時，這些藥物對病毒血癥與疾病進展具有深遠作用。事實上，在AIDS患者中，死亡率顯著降低，最近已被記載為廣泛應用組合療法的結(jié)果。但是，盡管這些令人印象深刻的結(jié)果，30至50%的患者最終未能通過組合藥物療法。不足夠的藥物功效、不順應性、經(jīng)限制的組織穿透及在某些細胞類型內(nèi)的專一藥物限制(例如，大部份核苷類似物在休眠細胞中不能被磷?；?，均可構(gòu)成敏感性病毒的不完全抑制。再者，HIV-1的高復制速率及快速轉(zhuǎn)換，與頻繁并入的突變合并，會導致抗藥性變異株的出現(xiàn)，及當亞最佳藥物濃度存在時的治療失敗。因此，需要顯示不同抗藥性型式與有利的藥物動力學，以及安全特性的新型的抗-HIV劑，以提供更多的治療選擇。經(jīng)改進的HIV融合抑制劑與HIV進入共受體拮抗劑，是目前正被許多研究人員研究的新型的抗-HIV劑種類的兩種實例。被稱為HIV連接抑制劑的一類HIV進入抑制劑的性質(zhì)己經(jīng)努力改進，以獲得具有最大程度的利用性與功效的化合物作為抗病毒劑。描述吲哚的公開，其中吲哚的代表結(jié)構(gòu)如下文關(guān)丁"BMS-705所示，已被公開[抗病毒吲哚氧代乙?；哙貉苌颹。吲哚氧代乙?；?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在文獻中被稱為BMS-806與BMS-043的兩種其它化合物，已被描述學術(shù)和專利領(lǐng)域中BMS-806麗S!-043其性質(zhì)在人類臨床試驗上的一些描述已公開于文獻中。應注意的是，在所有這三種結(jié)構(gòu)中，存在哌嗪酰胺(在這三種結(jié)構(gòu)中為哌嗪苯基酰胺)，且該基團直接連接至氧代乙?；糠?。氧代乙?；贿B接在BMS-705中的4-氟基吲哚的3-位置上，且連接至BMS-806與BMS-043中的被取代氮雜吲哚的3-位置上。在為獲得經(jīng)改進抗-HIV化合物的努力中，本領(lǐng)域后來的公開描述了關(guān)于吲哚與氮雜吲哚的經(jīng)改變的取代型式。這種努力的實例包括(1)新型的被取代的吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物，(2)被取代的哌嗪基氧代乙?；胚嵫苌?，及(3)被取代的氮雜吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物。這些基團以其它雜芳族化合物或被取代的芳族化合物或雙環(huán)烴類的置換也顯示是可行的。實例包括(l)吲哚、氮雜吲哚及相關(guān)雜環(huán)族酰胺基哌嗪衍生物；(2)雙環(huán)4.4.0抗病毒衍生物；及(3)二氮雜吲哚衍生物。對于分子的哌嗪酰胺部份的數(shù)種新的選擇置換，也已被描述于該領(lǐng)域中，且在這些實例中是(l)一些哌啶烯類；(2)—些吡咯烷酰胺類；(3)—些N-芳基或雜芳基哌嗪類；(4)一些哌嗪基脲類；及(5)—些含咔啉的化合物。關(guān)于制備這種化合物的前體藥物的方法，公開于哌嗪與被取代哌啶抗病毒劑的前體藥物中(Ueda等人，美國非臨時申請11/066,745，02/25/2005提出申請，或US20050209246Al或WO2005090367Al)。已公開的PCT專利申請WO2003103607Al(2003年6月11日)公開可用于檢測一些HIV抑制劑的試驗。數(shù)件已公開的專利申請描述使用哌嗪苯甲酰胺抑制劑的組合研究，例如US20050215543(WO2005102328A1)、US20050215544關(guān)于這種連接抑制劑中的新型的化合物的刊物(JinsongWang等人，Org.Biol.Chem.2005,3,1781-1786.)，與關(guān)于一些較遙遠相關(guān)化合物的專利申請己披露在2005年2月24日公開的WO2005/016344中。己公開的專利申請WO2005/016344與WO2005/121094也描述了哌嗪衍生物，其為HIV抑制劑。在這些申請中所述的化合物在結(jié)構(gòu)上與本公開的化合物不同。在這些參考文獻中沒有一項可被解釋為公開或指出本公開的新型的化合物及其抑制HIV感染的用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式I化合物，其可藥用鹽及/或溶劑合物(例如水合物)，其藥物制劑，及其在患有或容易感染病毒諸如HIV的患者中的用途。式I化合物，其可藥用鹽及/或溶劑合物為有效的抗病毒劑，特別是作為HIV的抑制劑。其可用于治療HIV與AIDS。本發(fā)明的一項實施方案涉及式I化合物或其可藥用鹽，其中--表示碳-碳鍵或不存在；Ri為氫、Ci-C4烷基或q-C4氟烷基；R2為氫；R4、R5、R6及R7各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、Ci-C4垸基、Ci-C4氟垸基、ORa、NRaRb、COORa及基團B;Ra與Rb各自獨立地選自氫、CpC4垸基及基團B;R4W為0或不存在；Y選自苯基、C5-C7單環(huán)雜芳基、C9-Cio雙環(huán)芳基、C9-CK)雙環(huán)雜芳基、C4-C7雜脂環(huán)族及C5-C7環(huán)烷基，其中該雜芳基或雜脂環(huán)族含有l(wèi)至4個選自0、N及S的雜原子，且前提條件是，當Y為雙環(huán)雜芳基時，X與Y兩者連接至共同環(huán)，其中該芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至三個相同或不同鹵素或一至三個相同或不同取代基取代，取代基選自氧代、羥基、CpC6烷基、-NR55R56、-0Ci-C3垸基、-S-R卜-SfC^RhCF3、CN;其中該Ci-C6垸基可任選地被基團B取代；Z選自C卜6烷基、Cp6烷氧基、C3-7環(huán)垸基、-COOR3、4,5或6員環(huán)的環(huán)N-內(nèi)酰胺、-C(0)NR42R43、-C(o)R57，其中r57任逸地被CN或基團B取代；-NR55R56、芳基及雜芳基；其中該芳基為苯基；該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、螺唑基、異嗨唑基及具有1-4個雜原子的C9-CK)雙環(huán)雜芳基；該芳基或雜芳基任選地被一或兩個相同或不同成員取代，該成員選自胺基、硝基、氰基、羥基、Ci-6垸氧基、-C(0)NH2、(^_6垸基、-NHC(0)CH3、鹵素、三氟甲基及基團B;基團B選自-c(0)NR^R41、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、c(O)R3、C—N-O-RbR3、縮醛、UR8a、(C卜6)烷基NR40R"、(Ci—6)烷基COOR8b;其中該芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至三個相同或不同鹵素或一至三個相同或不同的選自基團F的取代基取代；其中芳基為萘基或被取代的苯基；其中雜芳基為單或雙環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)系統(tǒng)含有3至7個環(huán)原子，而在稠合雙環(huán)系統(tǒng)中為最多12個原子，包含1至4個雜原子；其中雜脂環(huán)族為3至7員單環(huán)的環(huán)，其可為部分不飽和，且可被一或兩個氧代基團取代，及可含有1至2個雜原子在環(huán)骨架中，且其可被稠合至苯或吡啶環(huán)；或基團B為(C^6)烷基與(C2-6)烯基；其中該(C^6)垸基與(C2-6)烯基獨立任選地被選自苯基、雜芳基或-c(0)NR55R56的成員取代，或被一至三個相同或不同鹵素取代；其中雜芳基為單環(huán)系統(tǒng)，其含有3至7個環(huán)原子，包含1至4個雜原子；基團F選自氧代、(C^6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、(Cp6)烷氧基、芳氧基、(Cp6)硫基烷氧基、氰基、鹵素、硝基、-C(O)R57、芐基、-NR42C(0)-(C卜6)垸基、-NR42C(0)-(C3-6)環(huán)烷基、-Nr42c(0)-芳基、-NR42C(0)-雜芳基、-NR42c(0)-雜脂環(huán)族、4,5或6員環(huán)的環(huán)N-內(nèi)酰胺、-NR42S(0)2-(Ci—6)垸基、-NR42S(0)2-(C3-6)環(huán)烷基、-Nr42s(0)2-芳基、-NR42s(0)2-雜芳基、-NR42s(0)2-雜脂環(huán)族、S(0)2(C丄-6)烷基、S(0)2芳基、-S(0)2NR42R43、NR42R43、(Cp6)烷基C(0)NR42R43、C(0)NR42R43、NHC(0)NR42R43、OC(0)Nr42r43、NHC(0)Or54、(C卜6)焼基Nr42r43、COOr54及(Cl6)烷基COOR54.，其中該(Ci-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、(Ci—6)垸氧基及芳氧基任選地被一至九個相同或不同鹵素或一至五個相同或不同的選自基團G的取代基取代；其中芳基為苯基；雜芳基為單環(huán)系統(tǒng)，其含有3至7個環(huán)原子，包含1至4個雜原子；雜脂環(huán)族選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜罩及嗎啉；基團G選自(C卜6)垸基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、(q—6)烷氧基、芳氧基、氰基、鹵素、硝基、-C(O)R57、芐基、具有1-2個雜原子的非芳族雜環(huán)族、-NR48C(0)-(Ci-6)垸基、-NR48c(0)-(C3—6)環(huán)垸基、-NR48C(0)-芳基、-NR48C(0)-雜芳基、-NR48c(0)-雜脂環(huán)族、4,5或6員環(huán)的環(huán)N-內(nèi)酰胺、-NR48S(0)2-(Cp6)垸基、-NR48s(0)2-(C3—6)環(huán)烷基、^11483(0)2-芳基、^11488(0)2-雜芳基、-NR48s(0)2-雜脂環(huán)族、亞磺?；?、磺?；?、磺酰胺、NR48R49、(C卜6)烷基C(0)NR48R49、C(0)NR48R49、NHC(0)NR48R49、OC(0)Nr48r49、NHC(O)OR54，、(C^6)烷基NR481149、(3001154及(Cp6)烷基COOR54;其中芳基為苯基；雜芳基為單環(huán)系統(tǒng)，其含有3至7個環(huán)原子，包含1至4個雜原子；雜脂環(huán)族選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜罩及嗎啉；R3選自Ci-C4烷基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族；其中該Ci-C4烷基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至三個相同或不同鹵素或被一至三個相同或不同的選自基團F的取代基取代；其中關(guān)于R3、R8、R8a、R8b，芳基為苯基；雜芳基為單或雙環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)系統(tǒng)含有3至7個環(huán)原子，而在雙環(huán)系統(tǒng)中含最多10個原子，包含1至4個雜原子；其中雜脂環(huán)族選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁垸、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜苯及嗎啉；R8選自氫、(C卜6)垸基、(C3—7)環(huán)烷基、(C2—6)烯基、(<33-7)環(huán)烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族；其中該(Cp6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2—6)烯基、(C3—7)環(huán)烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至六個相同或不同鹵素或一至五個相同或不同的選自基團F的取代基取代；R8a為選自芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族的成員；其中各成員獨立任選地被一至六個相同或不同鹵素或被一至五個相同或不同的選自基團F的取代基取代；R8b選自氫、(Ci—6)垸基及苯基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、1116各自獨立地選自氫與(Cp6)烷基；其中該(Cp6)垸基任選地被一至三個相同或不同鹵素或一個羥基或一個0(Cp6)烷基或一個NR55R56取代；或R9、R^之一，或R11、1112之一，可各自與R15、R"之一，或R13、R"之一，形成包含烷基或氮原子所橋接的一、二或三原子；X為N或CH(當X為CH時，在中心X上的構(gòu)型可為外消旋或純(R)或純(S)構(gòu)型)；U選自NH或NCH3、O及S;R40與R"獨立地選自(a)氫；(b)(C!-6)烷基，被一至三個相同或不同鹵素取代；(c)(C"6)垸氧基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)族；或R^與R41與其所連接的氮一起形成選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯垸、六氫吡嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮雜罩及嗎啉的成員；且其中該芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至兩個相同或不同的取代基取代，取代基選自CpC3垸基、鹵素、羥基、-OR55、-NR55R56;-C(0)NR55R56;其中失于r40與r41，芳基為苯基；雜芳基為單環(huán)系統(tǒng)，其含有3至6個環(huán)原子，包含1至4個雜原子；雜脂環(huán)族選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁垸、吡咯垸、哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜某及嗎啉；R42與R43獨立地選自氫、(c^6)垸基、烯丙基、(d-6)垸氧基、(C3—7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族；或一2與1143與其所連接的氮一起形成選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯垸、哌嗪(任選地被基團B取代)、4-NMe哌嗪、哌啶、氮雜輩及嗎啉的成員；且其中該(Cp6)烷基、(Cp6)烷氧基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至三個相同或不同鹵素或一至兩個相同或不同的選自基團G的取代基取代；其中關(guān)于R42與R43，芳基為苯基；雜芳基為單環(huán)系統(tǒng)，其含有3至6個環(huán)原子，包含1至4個雜原子；雜脂環(huán)族為選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯垸、哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜苯及嗎啉的成員；R46選自H、OR57&NR55R56;R47選自H、胺基、鹵素、苯基及(C^6)垸基；R48與R49獨立地選自氫、(Cp6)烷基及苯基；r5。迭自H、(Cp6)垸基、(C3-6)環(huán)烷基及芐基；其中各該(Cp6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基及芐基任選地被一至三個相同或不同鹵素、胺基、OH、R54選自氫與(Cp6)烷基；R54，為(Ci-6)烷基；R55與R56獨立地選自氫與(c卜6)烷基；及R57選自氫、(C卜6)垸基及苯基；且前提條件是式(I)化合物不為在優(yōu)選實施方案中，Ri為H。在優(yōu)選實施方案中，R5為H。在優(yōu)選實施方案中，R4W不存在。在優(yōu)選實施方案中，R4為鹵素或ORa。在優(yōu)選實施方案中，R9,R10，R11,R12,R13，R14,R15,一各自獨立地選自氫、Ci-C4垸基及q-C4氟垸基。在優(yōu)選實施方案中Y為苯基。在優(yōu)選實施方案中Y為C5-C7單環(huán)雜芳基。在優(yōu)選實施方案中Y為C9-CK)雙環(huán)芳基。在優(yōu)選實施方案中，Y為C9-CK)雙環(huán)雜芳基。在優(yōu)選實施方案中，Y為C4-C7雜脂環(huán)族。在優(yōu)選實施方案中，Y為C5-C7環(huán)烷基。在優(yōu)選實施方案中，Y為四唑、三唑、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或噠嗪。本發(fā)明的另一實施方案為一種治療被病毒感染的哺乳動物的方法，尤其是其中該病毒為HIV，其包括對該哺乳動物給予抗病毒有效量的式I化合物，與一種或多種可藥用的載劑、賦形劑或稀釋劑。式I化合物可任選地與抗病毒有效量的AIDS治療劑聯(lián)合給藥，該治療劑選自(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗傳染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；及(d)HIV進入抑制劑。本發(fā)明的另一實施方案為一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的式I化合物，與一種或多種可藥用的載劑、賦形劑、稀釋劑，且任選地與抗病毒有效量的AIDS治療劑聯(lián)合使用，所述AIDS治療劑選自(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗傳染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；及(d)HIV進入抑制劑。發(fā)明詳述由于本發(fā)明的化合物可具有不對稱中心，因此可作為非對映體與對映體的混合物存在，本發(fā)明除了其混合物以外，還包括式I化合物的各自的非對映異構(gòu)與對應異構(gòu)形式。定乂本文使用的"Ci—6烷基"(除非另有指定)是指直鏈或支鏈的烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。"q-C4氟垸基"指F-取代的q-C4垸基，其中至少一個H原子被F原子取代，且各H原子可獨立地被F原子取代。"鹵素"指氯、溴、碘或氟。"芳基"指全碳單環(huán)或稠合環(huán)多環(huán)(意即，共有相鄰碳原子對的環(huán))基團，具有完整共軛的t-電子系統(tǒng)。芳基的實例為(但不限于)苯基、萘及蒽基。芳基可為被取代或未被取代。當被取代時，被取代的基團優(yōu)選為選自以下的一種或多種垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、巰基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜脂環(huán)氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲?；?、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺?；?、磺?；?、磺酰胺基、三鹵甲基、脲基、氨基及-NRXRy，其中RX與Ry獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺?；?、三鹵甲基及合并的五-或六-員雜脂環(huán)族環(huán)。本文使用的"雜芳基"指單環(huán)或稠合環(huán)(意即，共有相鄰原子對的環(huán))基團，在環(huán)中，具有一或多個選自氮、氧及硫的原子，且另外具有完整共軛的n-電子系統(tǒng)。除非另有指出，否則雜芳基可被連接在雜芳基內(nèi)的無論是碳或氮原子上。應注意的是，雜芳基一詞意欲涵蓋母體雜芳基的N-氧化物，若這種N-氧化物為化學上可行時，如本領(lǐng)域中所已知的。雜芳基的實例為(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、隨唑基、嚼二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、異隨唑基、異噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氫吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基及四唑基。當被取代時，被取代的基團優(yōu)選為選自以下的一或多個烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、垸氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、硫基垸氧基、巰基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜脂環(huán)氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-氨甲?；?、N-氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺?；?、磺?；?、磺酰胺基、三鹵甲基、脲基、氨基及-NRXRy，其中RX與Ry均如上文定義。本文使用的"雜脂環(huán)族"基團指單環(huán)或稠合環(huán)基團，在環(huán)中具有一或多個選自氮、氧及硫的原子。環(huán)選自提供鍵的穩(wěn)定排列的那些，而并不意欲涵蓋不存在的統(tǒng)。該環(huán)也可具有一或多個雙鍵。但是，這些環(huán)不具有完整共軛的-電子系統(tǒng)。雜脂環(huán)族基團的實例為(但不限于)氮雜環(huán)丁垸基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑啶基、3-吡咯烷-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基及四氫吡喃基。當被取代時，被取代的基團優(yōu)選為選自以下的一個或多個垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、垸氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、巰基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜脂環(huán)氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲?；?、N-氨甲?；?、O-硫代氨甲?；?、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、0-羧基、亞磺?；?、磺?；⒒酋０坊?、三鹵基甲垸磺酰胺基、三鹵基甲烷磺?；⒓坠枸?、脒基、胍基、脲基、膦酸基、氨基及-NRxRy，其中RX與Ry均如上文定義。"垸基"指飽和脂族烴，包括直鏈與支鏈基團。烷基優(yōu)選具有1至20個碳原子(無論何時，如本文中陳述的數(shù)字范圍，例如"l-20"，是指該基團，在這情況中為垸基，可包含l個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，最多達(且包含)20個碳原子)。其更優(yōu)選為中等大小的烷基，具有l(wèi)至10個碳原子。其最優(yōu)選為低碳垸基，具有1至4個碳原子。該烷基可為被取代或未被取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為各自選自以下的一種或多種三鹵垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、巰基、硫基垸氧基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜脂環(huán)氧基、氰基、卣基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲?；?、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲?；-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、鄰-羧基、亞磺?；?、磺?；?、磺酰胺基、三卣基甲烷磺酰胺基、三囪基甲烷磺酰基及合并的五-或六-員雜脂環(huán)族環(huán)。"環(huán)垸基"指全碳的單環(huán)或稠合環(huán)(意即，共有相鄰碳原子對的環(huán))，其中一或多個環(huán)不具有完整共軛的n-電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實例為(但不限于)環(huán)丙垸、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯及金剛垸。環(huán)垸基可為被取代或未被取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為各自選自以下的一種或多種垸基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、巰基、硫基垸氧基、硫基芳氧基、硫雜芳基氧基、硫基雜脂環(huán)氧基、氰基、鹵基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲?；?、N-氨甲?；?、O-硫代氨甲?；?、N-硫代氨甲?；?、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三鹵基-甲烷磺酰胺基、三鹵基甲垸磺?；?、甲硅垸基、脒基、胍基、脲基、膦酸基、氨基及NRXRy，其中RX與Ry如上文定義。"烯基"指如本文中定義的垸基，具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵。"炔基"指如本文中定義的烷基，具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵。"羥基"指-OH基團。"垸氧基"指-o-垸基與-o-環(huán)垸基兩者，如本文定義。"芳氧基"指-o-芳基與-o-雜芳基兩者，如本文定義。"雜芳基氧基"指雜芳基-O-基團，其中雜芳基如本文定義。"雜脂環(huán)氧基"指雜脂環(huán)族-O-基團，其中雜脂環(huán)族如本文定義。"巰基"指-SH基團。"硫基垸氧基"指-S-垸基與-S-環(huán)垸基兩者，如本文定義。"硫基芳氧基"指-s-芳基與-s-雜芳基兩者，如本文定義。"硫基雜芳氧基"指雜芳基-S-基團，其中雜芳基如本文定義。"硫基雜脂環(huán)氧基"指雜脂環(huán)族-S-基團，其中雜脂環(huán)族如本文定義。"羰基"指-C(O)-R"基團，其中R"選自氫、垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(經(jīng)過環(huán)碳結(jié)合)及雜脂環(huán)族(經(jīng)過環(huán)碳結(jié)合)，各如本文定義。"醛"基指羰基，其中R"為氫。"硫代羰基"指-C—S)-R"基團，其中R"如本文定義。"酮基"指-CC(-O)C-基團，其中在0=0的任一側(cè)或兩個側(cè)上的碳，可為垸基、環(huán)垸基、芳基，或雜芳基或雜脂非環(huán)基團的碳。"三鹵基甲烷羰基"指Z3CC(K))-基團，其中該Z為鹵素。"C-羧基"指-C^O)0-R"基團，其中R"如本文定義。"O-羧基"指R"C(-O)O-基團，其中R"如本文定義。"羧酸"基團指C-羧基，其中R"為氫。"三鹵甲基"指-CZ3基團，其中Z為如本文定義的鹵素基團。"三鹵基甲烷磺?；?指Z3CS^O)2-基團，其中Z如上文定義。"三鹵基甲烷磺酰胺基"指Z3CS—0)2NRX-基團，其中Z如本文定義，且RX為H或(C^6)垸基。"亞磺?；?指-S(O)-R"基團，其中R"為(q-6)烷基。"磺?；?指-S—0)2R"基團，其中R"為(Ci_6)烷基。"S-磺酰胺基"指-S(-0)2NRXRY，其中RX與RY獨立為H或(C"6)院基。"N-磺酰胺基"指R"S^O)2NRx-基團，其中Rx為H或(Cp6)烷基。"o-氨甲?；?指-OCeO)NRXRy基團，其中rXrY獨立為H或(Ci_6)綜基。"N-氨甲?；?指RxOC(=0)NRy基團，其中Rx與獨立為H或(Ci-6)烷基。"0-硫代氨甲?；?指-OC—S)NRXRy基團，其中RX與Ry獨立為H或(Ci-6)烷基。"N-硫代氨甲?；?指RXOC—S)NRy-基團，其中RX與Ry獨立為H或(Ci-6)烷基。"氨基"指-NH2基團。"C-酰胺基"指-C(《)NRXRy基團，其中RX與Ry獨立為H或(C卜6)院基。"C-硫代酰胺基"指-C(=S)NRxRy基團，其中RX與Ry獨立為H或(Cp6)烷基。"N-酰胺基"指RXC(K))NRy-基團，其中RX與Ry獨立為H或(C卜6)院基。"脲基"指-NRXQHD)NRyRy2基團，其中RX、Ry及Ry2獨立為H或(C卜6)垸基。"胍基"指-RXNC—N)NRyRy2基團，其中RX、Ry及Ry2獨立為H或(C丄-6)烷基。"脒基"指RXRyNCeN):基團，其中RX與Ry獨立為H或(C卜6)烷基。"氰基"指-CN基團。"甲硅垸基"指-Si(R")3，其中R"為(C卜6)烷基或苯基。"膦酸基"指P(K))(ORX)2，其中RX為(C卜6)烷基。"肼基"指-NRXNRyRy2基團，其中RX、Ry及Ry2獨立為H或(Ci-6)院基。4,5或6員環(huán)的環(huán)N-內(nèi)酰胺指任兩個相鄰R基團可合并而形成另外的芳基、環(huán)垸基、雜芳基或雜環(huán)，經(jīng)稠合至最初帶有這些R基團的環(huán)。本領(lǐng)域中已知，雜芳基系統(tǒng)中的氮原子可為"參與雜芳基環(huán)雙鍵"，且這指包含五員環(huán)雜芳基的兩種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)中的雙鍵形態(tài)。這表明，無論氮是否被取代，都是本領(lǐng)域中的化學家所公知的。本發(fā)明的公開與權(quán)利要求以化學鍵的已知一般原理為基礎(chǔ)。應明了的是，權(quán)利要求并未涵蓋已知不穩(wěn)定或不能夠存在的結(jié)構(gòu)，以文獻為基礎(chǔ)。本文中所公開化合物的生理學可接受的鹽與前體藥物，在本公開的范圍內(nèi)。本文及權(quán)利要求中使用的"可藥用鹽"一詞，意欲包括無毒性的堿加成鹽。適當?shù)柠}包括衍生自有機酸與無機酸的鹽，所述酸諸如但不限于鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲垸磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亞磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸等。本文使用的"可藥用鹽"一詞，也意欲包括酸性基團諸如羧酸根與抗衡離子的鹽，諸如銨，堿金屬鹽，特別是鈉或鉀的鹽，堿土金屬鹽，特別是鈣或鎂的鹽，及與適當有機堿諸如低碳烷基胺類(甲胺、乙胺、環(huán)己胺等)，或與被取代的低碳垸基胺類(例如羥基取代的垸基胺類，諸如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羥甲基)-氨基甲烷)，或與堿諸如哌啶或嗎啉的鹽。在本發(fā)明的方法中，術(shù)語"抗病毒有效量"是指該方法各活性成份的總量，其足以顯示有意義的患者利益，意即特征為抑制HIV感染的急性癥狀的痊愈。當被應用于各自活性成份時，單獨給予該術(shù)語指單獨成份。當被應用于組合時，這術(shù)語指會導致治療效果的活性成份的合并量，無論是合并、連續(xù)或同時給藥。"處理、治療、治療操作"的術(shù)語，當在本文及權(quán)利要求中使用時，是指預防或改善與HIV感染有關(guān)的疾病本發(fā)明也涉及化合物與一種或多種可用于治療AIDS藥劑的聯(lián)合使用。例如，本公開的化合物可有效地給予，無論是在暴露前及/或暴露后的期間下，與諸如于下表中的有效量的AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、防止傳染劑或疫苗聯(lián)合使用?？共《緞┧幬锩Q097制造商Hoechst/Bayer安普那韋(Amprenivir)141W94GlaxoWellcomeGW141阿巴卡韋(Abacavir)(1592U89)GlaxoWellcomeGW1592醋孟南(Acemannan)CarringtonLabs(Irving,TX)阿昔、洛韋(Acyclovir)BurroughsWellcomeAD"439TanoxBiosystemsAD-519TanoxBiosystems適應征HIV感染、AIDS、ARC(非核苷反轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)HIV感染、AIDS、ARC(RT抑制劑)ARCHIV感染、AIDS、ARC,結(jié)合AZTHIV感染、AIDS、ARCHIV感染、AIDS、ARC阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil)GileadSciencesEthigen(LosHIV感染ARC、PGLHIV陽性、AL-721a-干擾素安莎霉素(Ansamycin;)LM427Angeles,CA)GlaxoWdlcomeAIDS卡波西氏肉瘤、HIV結(jié)合RetrovirOH)ARCAdria實驗室(Dublin:Erbamont(Stamford,CT)中和pH不穩(wěn)定a迷行干擾素的先進生物療法概念公司AIDS、ARC抗體AR177P-氟-ddABMS-232623(CGP-73547)BMS-234475(CGP-61755)CI-1012西多福韋(Cidofovir)可得蘭(Curdlan)硫酸鹽巨細胞病毒免疫血球蛋白細胞維尼(Cytovene)更昔洛韋(Ganciclovir)迪拉維利定(Delaviridine)右旋醣酐硫酸鹽ddC二去氧胞嘧啶核苷(Rockville，MD)AronexPharm國家癌癥研究所Bristol-MyersSquibb/NovartisBristol-MyersSquibb/NovartisWarner-LambertGileadScience證感染、AIDS、ARCAIDS有關(guān)的疾病HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)HIV-l感染CMV視網(wǎng)膜炎、皰疹、乳頭狀瘤AJIPharmaUSAMsdlmmunszSyntexPharmacia-UpjohnUenoRueChem.Ltd.(Osaka,Japan)Hoffhian-LaRocheHIV感染CMV視網(wǎng)膜炎視力變壞CMV末梢CMV視網(wǎng)膜炎HIV感染、AIDS、ARC(RT抑制劑)Ind.AIDS、ARC、HIV陽性無征狀HIV感染、AIDS、ARCBristol-MyersSquibbHIV感染、AIDS、ARC;結(jié)合AZT/d4TDMP-450AVID(Camden,NJ)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)依發(fā)韋侖(Efavirenz)(DMP266)BristolMyersSquibbHIV感染、AIDS、ARC(非核苷(-)6-氯-4-(S)-環(huán)丙基乙炔基4(S)-RT抑制劑)三氟-甲基-l,4-二氫-2H-3，l-苯并-螺嗪-2-酮，STOCRINEEL10Elan公司，PLC(Gainesville,HIV感染GA)泛昔洛韋(FamcicIovir)SmithKline帶狀皰疹、單純皰疹FTCEmory大學HIV感染、AIDS、ARC(反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)GS840GileadHIV感染、AIDS、ARC(反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)HBY097HoechstMarionRousselHIV感染、AIDS、ARC(非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)金絲桃蒽酮VIMRxPharm.HIV感染、AIDS、ARC重組人類干擾素eTriton,Bioscience(Almeda，CA)AIDS、卡波西氏肉瘤、ARC干擾素a-n3InterferonSciencesARC、AIDS茚地那韋(Indinavir)MerckHIV感染、AIDS、ARC、無征狀HIV陽性，也結(jié)合AZT/ddl/ddCISIS2922ISIS醫(yī)藥CMV視網(wǎng)膜炎KNI-272國家癌癥研究所HIV有關(guān)聯(lián)疾病拉米夫定(Lamivudine),3TCGlaxoWellcomeHIV感染、AIDS、ARC(反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)；也具有AZT洛布卡韋(Lobucavir)Bristol-MyersSquibbCMV感染奈非那韋(Nelfinavir)Agouron醫(yī)藥HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)奈韋拉平(Nevirapine)BoeheringerIngleheimHIV感染、AIDS、ARC(RT抑制齊U)諾發(fā)普瑞(Novapren)NovaferonLabs,Inc.(Akron,HIV抑制劑OH)肽T八肽序列PeninsulaLabs(Belmont,CA)AIDS膦酸基甲酸三鈉AstraPharm.產(chǎn)物公司CMV視網(wǎng)膜炎、HIV感染、其它CMV感染P而-140690PharmaciaUpjohnHIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)普羅布考(Probucol)VyrexHIV感染、AIDSRBC-CD4SheffieldMed.Tech(Houston,HIV感染、AIDS、ARCTX)利托那韋(Ritonavir)AbbottHIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)沙奎那韋(Saquinavir)Hofftnann-LaRocheHIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)司他夫定(Stavudine);Bristol-MyersSquibbHIV感染、AIDS、ARCd4T二脫氫脫氧胸腺嘧啶核苷伐昔洛韋(Valaciclovir)GlaxoWellcome生殖器HSV&CMV感染病毒唑(Virazole)三唑核苷Viratek/ICN(CoastMesa，CA)無征狀HIV陽性、LAS、ARCVX478VertexHIV感染、AIDS、ARC扎<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>溴匹立明(Bropirimine)醋孟南(Acemannan)CL246'738FP-21399Y干擾素粒細胞巨噬細胞集落刺激因子粒細胞巨噬細胞集落剌激因子粒細胞巨噬細胞集落刺激因子HIV核心粒子免疫刺激劑IL-2白細胞介素-2IL-2白細胞介素-2IL-2白細胞介素-2(aldeslukin)免疫球蛋白靜脈內(nèi)(人類)IMREG-1IMREG-2Imuthiol二乙基二硫代氨基甲酸酯a-2干擾素甲硫胺酸-腦啡肽MTP-PE胞壁酰基-三肽粒細胞集落刺激因子RemunerCD4重組可溶性人類CD4rCD4-IgG雜交重組可溶性人類CD4干擾素a2aSK&F106528可溶性T4胸腺噴丁(Thymopentin)腫瘤壞死因子；TNFPharmaciaUpjohn晚期AIDSCarringtonLabs,Inc.(Irving,AIDS、ARCTX)美國氰胺LederleLabsFukiImmunoPharmGenentechSandoz遺傳學研究所Hoechst-RousselImmunexSchering-PloughRorerCetusHoffinan-LaRocheImmunexChiroAIDS、卡波西氏肉瘤阻斷HIV與CD4+細胞融合ARC結(jié)合TNF(腫瘤壞死因子)AIDSAIDSAIDS結(jié)合AZT血清陽性HIVAIDS結(jié)合AZTAIDS、ARC、HIV結(jié)合AZTAIDS，增加CD4細胞計數(shù)CutterBiological(Berkeley,CA)兒科AIDS結(jié)合AZTAIDS、卡波西氏肉瘤、ARC、PGLAIDS、卡波西氏肉瘤、ARC、PGLAIDS、ARC卡波西氏肉瘤結(jié)合AZT、AIDSAIDS、ARC卡波西氏肉瘤AIDS結(jié)合AZT免疫治療AIDS、ARCAIDS、ARCAIDS、ARC卡波西氏肉瘤AIDS、ARC,結(jié)合AZTHIV感染Imreg(NewOrleans,LA)Imreg(NewOrleans,LA)Merieux學會ScheringPloughTNI醫(yī)藥(Chicago，IL)Ciba-Geigy公司Amgen免疫響應公司GenentechBiogenHoffinan-LaRocheSmithKline免疫生物學研究所(Annandale,HIV感染NJ)GenentechARC并用y干擾素抗傳染劑藥物名稱克林霉素與伯氨喹(Primaquine)氟康唑(Fluconazole)錠劑制霉菌素錠劑制造商PharmaciaUpjohnPfizerSquibb公司鳥胺基艾弗洛尼辛(OmidylMerrellDowEflornithine)戊烷脒羥乙磺酸鹽(IM&IV)甲氧芐啶甲氧芐啶/硫酸皮利催新(Piritrxim)吸入用的戊烷脒羥乙磺酸鹽LyphoMed(Rosemont,IL)BurroughsWellcomeFisons公司Rhone-Poulenc腹瀉適應征PCP腦膜炎隱球菌、念珠菌病口腔念珠菌病的預防PCPPCP治療抗細菌劑抗細菌劑PCP治療PCP預防隱孢子蟲病伊曲康唑(Intraconazole)-R51211三甲曲沙(Trimetrexate)道諾紅菌素重組人類紅血球生成素重組人類生長激素醋酸甲地孕酮全腸營養(yǎng)素Janssen-Pharm.Warner-LambertNeXstar,SequusOrthoPharm.公司S6ronoBristol-MyersSquibbAlza,SmithKlineNorwichEaton醫(yī)藥組織漿菌病；腦膜炎隱球菌PCP卡波西氏肉瘤與AZT療法有關(guān)的嚴重貧血AIDS相關(guān)的消耗病、惡病質(zhì)AIDS相關(guān)的厭食治療AIDS相關(guān)的消耗病AIDS相關(guān)的腹瀉與吸收不良此外，本公開的化合物可與另外類別的治療AIDS的藥劑聯(lián)合使用，其被稱為HIV進入抑制劑。這種HIV進入抑制劑的實例討論在未來藥物(DRUGSOFTHEFUTURE)1999,24(12)，第1355-1362頁；細胞(CELL),第9巻，第243-246頁，Oct.29，1999;及(DRUGDISCOVERYTODAY)現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)，第5巻，第5期，May2000，第183-194頁，及Z/7F遂乂涼主潘應游#煮/^/.Meanwell,NicholasA.;Kadow，JohnF.(CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development)藥物發(fā)現(xiàn)與發(fā)展的現(xiàn)行見解(2003),6(4)，451-461。明確而言，化合物可與目標涉及無論是CCR5或CXCR4共受體的其它連接抑制劑、融合抑制劑及化學因子受體拮抗劑聯(lián)合使用。應明了的是，本公開的化合物與AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗傳染劑、HIV進入抑制劑或疫苗組合的范圍，并不限于上文表中的清單，而是原則上包括與可用于治療AIDS的任何藥物組合物的任何組合。優(yōu)選組合為與本發(fā)明的化合物，及HIV蛋白酶的抑制劑及/或HIV反轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑的同時或交替治療。在這組合中的任選的第四種成份為HIV反轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑，諸如AZT、3TC、ddC或ddl。HIV蛋白酶的優(yōu)選抑制劑為Reyataz⑧(活性成份阿扎那韋(Atazanavir))。典型地，300至600毫克的劑量一天給予一次。其可與低劑量的利托那韋(Ritonavir)(50至500毫克)共同給藥。HIV蛋白酶的另一種優(yōu)選抑制劑為Kaletra⑧。HIV蛋白酶的另一種可使用抑制劑為茚地那韋(indinavir),其為N-(2(R)-羥基-l-(S)-二氫茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基_5_(1_(4-(3-吡啶基-甲基)-2(3)^'-(叔丁基羧酰胺基)-吡嗪基))-戊酰胺乙醇化物的硫酸鹽，且根據(jù)U.S.5，413,999合成。茚地那韋(indinavir)—般于800毫克劑量下，一天給予三次。其它優(yōu)選蛋白酶抑制劑為奈非那韋(nelfinavir)與利托那韋(ritonavir)。HIV蛋白酶的另一種優(yōu)選抑制劑為沙奎那韋(s叫uinavir)，其于600或1200毫克的劑量下每日給予三次。HIV反轉(zhuǎn)錄酶的優(yōu)選非核苷抑制劑包括依發(fā)韋侖(efavirenz)。ddC、ddl及AZT的制備也描述于EPO0,484,071中。這些組合對于限制HIV感染的擴散與程度，可具有令人意外的作用。優(yōu)選組合包括具有下列者，(l)茚地那韋(indinavir)與依發(fā)韋侖(efavirenz)，及任選地選用的AZT及/或3TC及/或ddl及/或ddC;(2)茚地那韋(indinavir)及任何AZT及/或ddl及/或ddC及/或3TC，特別是茚地那韋(indinavir)與AZT及3TC;(3)司他夫定(stavudine)與3TC及/或齊多夫定(zidovudine);(4)寄多夫定(zidovudine)與拉米夫定(lamivudine)及141W94與1592U89;(5)齊多夫定與拉米夫定。在這種組合中，本發(fā)明的化合物及其它活性劑，可各自或聯(lián)合給予。此外，一種藥劑的給藥可在其它藥劑給藥之前、同時或之后。優(yōu)選組合為與本發(fā)明化合物，及mv蛋白酶的抑制劑及/或mv反轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑的同時或交替治療。在這組合中的任選的第四種成份為HIV反轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑，諸如AZT、3TC、ddC或ddl。HIV蛋白酶的優(yōu)選抑制劑為茚地那韋(indinavir)，其為N-(2(R)-羥基-1-(S)-二氫茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(l-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基羧酰胺基)-吡嗪基))-戊酰胺乙醇化物的硫酸鹽，且根據(jù)U.S.5，413,999合成。茚地那韋(indinavir)—般于800毫克劑量下，一天給予三次。其它優(yōu)選蛋白酶抑制劑為奈非那韋(nelfinavir)與利托那韋(ritonavir)。HIV蛋白酶的另一種優(yōu)選抑制劑為沙奎那韋(saquinavir)，其于600或1200毫克的劑量下每日給予三次。HIV反轉(zhuǎn)錄酶的優(yōu)選非核苷抑制劑包括依發(fā)韋侖(efavirenz)。ddC、ddl及AZT的制備也描述于EPO0，4S4,071中。這些組合對于限制HIV感染的擴散與程度，可具有令人意外的作用。優(yōu)選組合包括具有下列者，(l)茚地那韋(indinavir)與依發(fā)韋侖(efavirenz)，及任選地選用的AZT及/或3TC及/或ddl及/或ddC;(2)茚地那韋(indinavir)及任何AZT及/或ddl及/或ddC及/或3TC，特別是茚地那韋(indinavir)與AZT及3TC;(3)司他夫定(stavudine)與3TC及/或齊多夫定(zidovudine);(4)寄多夫定(zidovudine)與拉米夫定(lamivudine)及141W94與1592U89;(5)齊多夫定與拉米夫定。在這種組合中，本發(fā)明的化合物及其它活性劑，可各自或結(jié)合給予。此外，一種藥劑的給藥可在其它藥劑給藥的前、同時或的后?？s寫下列縮寫被使用于整個本公開的說明文與實施例中，其大部份為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的縮寫。所使用的一些縮寫如下h=小時rt=室溫mol=摩爾mmol=毫摩爾g=克mg=毫克mL=毫升TFA=三氟乙酸DCE=1，2-二氯乙烷CH2C12=二氯甲烷TPAP=過釕酸四丙基銨THF=四氫呋喃DEPBT=3-(二乙氧基磷?；趸?-l，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮DMAP=4-二甲氨基吡啶P-EDC=聚合體所承載的l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺EDC=1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺DMF-N，N-二甲基甲酰胺Hunig氏堿=N，N-二異丙基乙胺MCPBA=間-氯過苯甲酸氮雜吲哚=111-吡咯并吡啶4-氮雜吲哚=1H-吡咯并[3,2-b]吡淀5-氮雜吲哚=1H-吡咯并[3，2-c]吡啶6-氮雜吲哚=1H-吡咯并[2，3-c]吡啶7-氮雜吲哚=1H-吡咯并[2，3-b]吡啶PMB=4-甲氧基節(jié)基DDQ=2,3-二氯-5，6-二氰基-1,4-苯OTf=三氟甲烷磺酰氧基NMM=4-甲基嗎啉PIP-COPh=1-苯甲?；哙篘aHMDS:六甲基二硅氮化鈉EDAC=1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺TMS=三甲基甲硅烷基DCM=二氯甲烷DCE=二氯乙烷MeOH=甲醇THF=四氫呋喃EtOAc=乙酸乙酯LDA=二異丙基氨基鋰TMP-Li=2,2,6，6-四甲基哌錠基鋰DME=二甲氧基乙烷DIBALH=氫化二異丁基鋁HOBT=1-羥基苯并三唑CBZ=芐氧羰基PCC=氯鉻酸吡錠本公開的化合物可以口服、非腸道(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù))，借助吸入噴霧或直腸方式，以含有常規(guī)無毒性可藥用的載劑、佐劑及稀釋劑的劑量單位劑型給藥。因此，根據(jù)本公開進一步提供治療病毒感染諸如HIV感染與AIDS的方法與藥物組合物。治療涉及對需要這種治療的患者給予藥物組合物，其包含藥物載劑與治療有效量的本公開的化合物。這藥物組合物可為可經(jīng)口給予的懸浮劑或片劑的形式；鼻噴霧劑、無菌可注射制劑，例如作成無菌可注射水性或油性懸浮劑，或栓劑。當以懸浮劑經(jīng)口給予時，這些組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中所公知的技術(shù)制成，且可含有賦予膨松度的微晶纖維素，作為—助懸劑的藻酸或藻酸鈉，作為粘度增強劑的甲基纖維素，及本領(lǐng)域中己知的增甜劑/矯味劑。作為立即釋出片劑，這些組合物可含有本領(lǐng)域中已知的微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或其它賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑?？勺⑸淙芤夯驊腋┛筛鶕?jù)已知領(lǐng)域配制，使用適當?shù)臒o毒性、非腸道可接受的稀釋劑或溶劑，諸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液或等滲氯化鈉溶液，或適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┡c懸浮劑，諸如無菌、緩和、不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油酯，與脂肪酸類，包括油酸。本公開的化合物可以分開的劑量，以l至100毫克/公斤體重的劑量范圍，以經(jīng)口方式給予人。一個優(yōu)選劑量范圍為l至10毫克/公斤體重，以經(jīng)口方式，以分開的劑量給用。另一個優(yōu)選劑量范圍為1至20毫克/公斤體重，以分開的劑量給用。但是，應明了的是，對任何特定患者的特定劑量程度與劑量頻率可以改變，且根據(jù)多種因素而定，包括所采用特定化合物的活性、代謝穩(wěn)定性及該化合物的作用時間長度，年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥模式與時間、排泄速率、藥物組合、特定癥狀的嚴重性及進行治療的宿主?；瘜W本公開包括式I化合物，其藥物制劑，及其在患有或容易感染HIV感染的患者中的用途。式I化合物包括其可藥用鹽。建構(gòu)式I化合物及可用于其合成的中間物的一般程序，描述于下文反應路線中。化學反應路線式I化合物的制備.模板A-CO-CO-C1與A-CO-CO-OH的制備已被詳細描述于US6469006B1、US6573262B2、US6900323B2、US20050090522A1、US6825201、US20050261296A1、US20040186292A1、US20050267130A1、US6900206B2、US20040063746、WO-00076521、WO掘62255、WO-00204440、WO-02062423、WO-02085301、WO-03068221及US-2004/0063744中。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道許多關(guān)于使胺與?；ul(反應路線l)及羧基酸4(反應路線2)反應的標準條件，其可用以使?；然蛩徂D(zhuǎn)化成所要的酰胺產(chǎn)物。這些操作法與使用指示的一些一般參考資料被包含在"綜合有機轉(zhuǎn)變(ComprehesiveOrganicTransformation)",RichardC.Larock,Wiley-VCH,NewYork,1989,972(羧酸類成為酰胺類)，979(?；u類成為酰胺類)中。反應路線l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>(式I的化合物或前體)反應路線1描繪關(guān)于從哌嗪脒2與?；?形成酰胺的一般方法。在室溫下，將適當堿(從催化量至過量)，選自氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、DBU、吡啶、DMAP或二-異丙基乙胺，添加至試劑2與?；仍谶m當溶劑中的溶液內(nèi)，該溶劑選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶。反應在室溫或?qū)嶒炆纤鶞y得的最適溫度最多達150。C下進行，歷經(jīng)一段時間(30分鐘至16小時)，而得化合物3，其可為式I化合物或前體。一些所選定涉及這種反應的參考資料包括a)/"J/a"J.CTzem.,1990，"，1077;2)C力em.1998，53,1216;3)C/zem.P/zar附.Sw〃.1992，W，1481;4)CAem.C麵—2002,JS，539。反應路線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>或者，如反應路線2中所示，結(jié)構(gòu)2可使用標準的可形成酰胺鍵或肽鍵的偶合試劑，-與酸4偶合。關(guān)于酰胺鍵偶合的許多試劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所己知，且其幾乎全部均可應用于實現(xiàn)經(jīng)偶合的酰胺產(chǎn)物。EDAC與三乙胺在四氫呋喃中，或B0PC1與二異丙基乙胺在氯仿中的組合，已最頻繁地被利用，但可利用DEPBT或其它偶合試劑，諸如PyBop。另一種有用的偶合條件采用HATU((a)O^w.Soc.C/iewComm.1994，201;(b),爿w.CAem.5bc1994,116，11580)。此外，DEPBT(3-(二乙氧基磷?；趸?-l,2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)與N,N-二異丙基乙胺，一般稱為Hunig氏堿，代表另一種形成酰胺鍵且提供式I化合物的有效方法。DEPBT購自Adrich或根據(jù)Ogam'c丄e".，1999，/，91中所述程序制成。典型地，使用惰性溶劑，諸如DMF或THF，但可使用其它非質(zhì)子性溶劑。其用途被舉例于反應路線1與2中的一般試劑2，市購可得，或可借助實驗段落中所述的一般方法制成。市購可得或經(jīng)合成的試劑2的數(shù)種非限制性實例如下文所列:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>當X在式I中為N時，其也可經(jīng)由使?；萳或酸4與Boc-保護的哌嗪，在反應路線1與2中所述的條件下偶合而制成，獲得化合物5。在酸性條件下，下述Boc基團的經(jīng)良好建立的去除保護提供哌嗪酰胺6。TFA與HCl水溶液為用以實現(xiàn)Boc基團去除的典型酸類，而最常用的溶劑為醚或二氯甲垸。在一些情況中，TFA可被采用作為試劑與溶劑兩者。其它酸性劑諸如甲酸與溶劑也可用以實現(xiàn)BOC去除。酰胺6可與鹵化物，在Sw2、SwAr及金屬所介導的交叉偶合下反應，以提供化合物3(式I化合物或前體)。反應路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>反應路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>關(guān)于SN2與SNAr反應，在非質(zhì)子性(例如THF、DMF、DMSO、苯)或質(zhì)子性溶劑(例如MeOH、EtOH、PrOH、BuOH)中，在室溫至150。C的溫度下，在堿諸如NaH、卩比錠、Et3N、二-Pr2NEt、Na2C03、K2C03的不存在或存在的條件下，哌嗪酰胺6可與鹵化物或雜芳基砜7反應，以獲得化合物3。關(guān)于金屬所介導的交叉偶合，溫度可從室溫改變至15(TC，且溶劑優(yōu)選為非質(zhì)子性溶劑，諸如THF、二氧雜環(huán)己烷、DME、DMF及DMSO。堿可選自NaH、KH、吡啶、Et3N、二-P17NEt、Na2CC>3、K2C03、NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、Na3P04、Na2HPO4及NaH2PO4?？衫肞d、Rh、Ru、Ni或Pt劑作為催化劑。實施例下述實施例說明式I化合物按一般性地如上文所述的典型合成。這些實施例僅為說明性，并不意欲以任何方式限制本發(fā)明。試劑與起始物質(zhì)均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易取得的?；瘜W.典型程序與經(jīng)選擇實施例的特征鑒定除非另有述及，否則溶劑與試劑以得自商業(yè)來源直接使用，且反應在氮氣氛下進行。急驟式色譜法在硅膠60(0.040-0.063粒子大?。籈MScience供應)上進行。NMR光譜被記錄在BrukerDRX-500f上，于500MHz下(或BrukerDPX-300B或VarianGemini300，于300MHz下，如所述)?；瘜W位移在相對于STMS二O的S尺度下，以ppm報告。下列內(nèi)參考物用于殘留質(zhì)子，在下述溶劑中CDC13(SH7.26)，CD3OD(SH3.30)及DMS0-d6(SH2.50)。標準頭字語被采用以說明多重性圖形s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，b(寬峰)，app(表觀)。偶合常數(shù)(J)以赫茲表示。所有液相色譜法(LC)數(shù)據(jù)被記錄在ShimadzuLC-10AS液體色譜法儀上，使用SPD-10AVUV-Vis檢測器，具有所測得的質(zhì)量光譜(MS)數(shù)據(jù)，使用LC的Micromass平臺，以電噴霧模式。所有液相色譜法(LC)數(shù)據(jù)被記錄在ShimadzuLC-10AS液體色譜法儀上，使用SPD-10AVUV-Vis檢測器，具有所測得的質(zhì)量光譜(MS)數(shù)據(jù)，使用LC的Micromass平臺，以電噴霧模式。模板A-C0-C0-C1與A-C0-C0-0H的制備，除非經(jīng)特別指出，否則已被詳細描述于US6469006B1、US6573262B2、US6900323B2、US20050090522A1、US6825201、US20050261296A1、US20040186292A1、US20050267130A1、US6900206B2、US20040063746、WO-00076521、WO掘62255、WO-00204440、WO-02062423、WO-02085301、WO-03068221或US-2004/0063744中。更明確而言，7-溴-4-氟基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶、2-(4-氟基-7-(111-1，2,3-三唑-1-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸、2-(4-甲氧基-7-(111-1，2,3-三唑-1-基)-11-吡咯并[2，3《]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸、2-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸及2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-m-l,2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸的制備，按US20050090522A1中所述制成。實施例化學段落A下列一般方法應用于實施例化學段落A:LC/MS方法(意即化合物確認)柱A:XterraMSC185微米4.6x30毫米柱柱B:Phenomenex5uC184.6x30毫米柱柱C:XterraMSC184.6x30毫米柱柱D:Phenomenex4.6x50毫米C185微米柱柱E:Xterra4.6x30毫米S5柱柱F:Phetiomenex-Lima4.6x50毫米S10柱柱G:Phenomenex10u3.0x50毫米柱柱H:Phenomenex-Luna4.6x30毫米S5柱柱L'Phenomenex4.6x30毫米10u柱柱J:PhenomenexC1810u3.0x50毫米柱柱K:Phenomenex,OnyxMonolithicCI850x4.6毫米柱梯度100%溶劑A/0。/。溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B梯度時間全部LC-MS，除非另有指定，否則使用2分鐘的梯度時間。停留時間l分鐘流率a.5毫升/分鐘b.4毫升/分鐘(全部LC-MS,除非指定使用流率b，否則利用流率a獲得)檢測器波長::220毫微米溶劑系統(tǒng)I溶劑A:溶劑B:10%MeOH/90%1^20/0.1%三氟乙酸10%H2O/90%MeOH/0.1。/。三氟乙酸溶劑系統(tǒng)II溶劑A:5。/。MeCN/95。/。H2O/10mM乙酸銨溶劑B:95%MeCN/5%H2O/10mM乙酸銨(于下述段落中的全部LC-MS，除非指定使用溶劑系統(tǒng)II，否則利用溶劑系統(tǒng)I獲得)使借助制備性HPLC純化的化合物稀釋于甲醇(1.2毫升)中，并使用下述方法，在ShimadzuLC-10A自動化制備性HPLC統(tǒng)上純化。制備性HPLC方法(意即化合物純化)純化方法最初梯度(40%B，60%A)激升至最后梯度(100。/。B，0%A)，歷經(jīng)20分鐘，停留3分鐘(100。/。B，0。/。A)溶劑A:10%MeOH/90%1120/0.1%三氟乙酸溶劑B:10%H2O/90%MeOH/0.1。/。三氟乙酸柱YMCC18S520xl00毫米柱檢測器波長220毫微米典型程序與經(jīng)選擇實例的表征:試劑2的制備方法AR1。R1,H-NNHR15R14,Y、'X=F,CI,Br,IR1。R11H-NN——Y-R15R"將過量哌嗪(5-10當量)添加至親電試劑在THF、二氧雜環(huán)己烷或DMF中的溶液內(nèi)。將反應物在室溫或115'C下攪拌17小時，然后用飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。用EtOAc提取水相。將合并的有機層用水洗漆，并用MgS04干燥，過濾，且使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>將過量堿(l-20當量，諸如Et3N、iPr2NEt或NaH)添加至N-Boc哌嗪(2-5當量)在THF、二氧雜環(huán)己烷或DMF中的溶液內(nèi)，接著添加親電試劑(l當量)。將反應物在室溫或115'C下攪拌17小時，然后用飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。將水相用EtOAc提取。使合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，并使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。使N-Boc哌嗪衍生物溶于TFA或HCl在CH2Cl2、醚、二氧雜環(huán)己烷或醇中的酸性溶液內(nèi)。0.5至17小時后，在真空下濃縮溶液，獲得鹽殘余物，使其在NaHC03水溶液與EtOAc之間分配。將水相用EtOAc提取。使合并的有機層用MgS04干燥，過濾，并使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法C向哌嗪(2當量)在無水THF中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在室溫下，添加在THF中的n-BuLi(2至4當量)。在室溫下攪拌0.5小時后，將芳基鹵化物(l當量)添加至陰離子的溶液中，并將反應混合物在室溫至115t:下再攪拌1至17小時。用MeOH使反應混合物淬滅，并蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與飽和NaHCO3的間分配。將水層用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥，及濃縮，獲得粗產(chǎn)物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法D'B、A"、MeSC-MeOSCR10R，1HNNH~(~R"nWR"RR化R11HNN——Y-R15R1'向甲硫基衍生物(l當量)在無水CH2Cl2或HOAc中的溶液內(nèi)，在室溫下，添加mCPBA(2-5當量)。在室溫下攪拌17小時后，用NaHS03使反應混合物淬滅，并蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與飽和NaHC03之間分配。將水層用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥，及濃縮，獲得粗產(chǎn)物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。將過量哌嗪(5-10當量)添加至砜或亞砜衍生物在l-丁醇或l-戊醇中的溶液內(nèi)。使反應物回流17小時。在冷卻下來后，用飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。將水相用EtOAc提取。將合并的有機層用水洗滌，并用MgS04干燥，過濾，且使濾液濃縮成殘余物，將其使用在進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法Er10R"R10向醇衍生物(l當量)在無水吡啶中的溶液內(nèi)，在室溫下，添加Ts-Cl(l-2當量)。在室溫下攪拌17小時后，蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與飽和NaHC03之間分配。將水層用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥，及濃縮，獲得粗產(chǎn)物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。在密封管中，將過量哌嗪(5-10當量)與甲苯磺酸酯(l當量)的混合物，在115'C至70'C下加熱1至17小時。在冷卻下來后，用飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。將水相用EtOAc提取。將合并的有機層用水洗滌，并用MgS04干燥，過濾，且使濾液濃縮成殘余物，將其使用在進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法F/<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>向N-Boc哌啶衍生物(l當量)與親核劑諸如胺(l-5當量)在無水THF或二氧雜環(huán)己垸或DMF中的溶液內(nèi)，在密封管中，添加iPr2Net(1-10當量)。將反應物加熱至U5。C至17(TC，歷經(jīng)1-17小時，然后冷卻下來。接著用NaHC03使反應混合物淬滅。將水層用EtOAc提取。有機層用MgSO4干燥，及濃縮，獲得粗產(chǎn)物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。使N-Boc哌錠衍生物溶在TFA或HCl在CH2Cl2、醚、二氧雜環(huán)己垸或醇中的酸性溶液內(nèi)。0.5至17小時后，在真空下濃縮溶液，獲得鹽殘余物，使其在NaHC03水溶液與EtOAc之間分配。將水相用EtOAc提取。使合并的有機層用MgS04干燥，過濾，并使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法H向哌啶或哌嗪胺衍生物(1-2當量)及不飽和酯(1當量)在無水THF或二氧雜環(huán)己垸中的溶液內(nèi)，添加NaOMe(l-10當量)。將反應物在室溫或12(TC下攪拌1-17小時。在真空下除去溶劑，并使殘余物在NaHC03與EtOAc之間分配。將水層用EtOAc提取。有機層用MgSO4干燥，及濃縮，獲得粗制內(nèi)酰胺產(chǎn)物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。在(TC下，將LiAffl4(l-5當量)添加至內(nèi)酰胺衍生物(l當量)在無水THF中的溶液內(nèi)。將反應物在室溫下攪拌17小時，然后借助MeOH使反應淬滅。在真空下除去溶劑，并使殘余物在NaHC03與EtOAc之間分配。將水層用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥，及濃縮，獲得粗制內(nèi)酰胺產(chǎn)物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在室溫下，將Mel(l-5當量)添加至硫基衍生物(l當量)，具有KOH(5-10當量)在水中，或具有NaH(5-10當量)在THF、二氧雜環(huán)己烷或DMF中的溶液內(nèi)。將反應物在室溫下攪拌1至17小時。在真空下除去溶劑，并使殘余物在NaHC03與EtOAc之間分配。將水層用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥，及濃縮，獲得粗制甲硫基產(chǎn)物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。向甲硫基衍生物(l當量)在無水CH2Cl2或HOAc中的溶液內(nèi)，在室溫下，添加mCPBA(2-5當量)。在室溫下攪拌17小時后，用NaHSCl3使反應混合物淬滅，并蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與飽和NaHC03之間分配。將水層用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥，及濃縮，獲得粗產(chǎn)物、砜或/及亞砜衍生物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。將砜或亞砜衍生物(1當量)添加至哌嗪陰離子(5-10當量)的THF溶液中，其從在室溫下的無水THF中的哌嗪與BuLi(BuLi的當量/哌嗪之當量=l至2)制得。將反應物在室溫下攪拌，或回流17小時。在冷卻下來后，用飽和NaHCO3水溶液使反應淬滅。將水相用EtOAc提取。將合并的有機層用水洗滌，并用MgS04干燥，過濾，且使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將羥基或硫基衍生物(l當量)添加至具有或不具有DMF的POCl3或POBr3中。將反應物加熱至10(TC至17(TC，歷經(jīng)1至17小時。在冷卻下來后，用飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。將水相用EtOAc提取。將合并的有機層用水洗滌，并用MgS04干燥，過濾，且使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。將過量哌嗪(5-10當量)與鹵化物(l當量)在BuOH、PnOH、THF、二氧雜環(huán)己垸或DMF中的混合物，在室溫下攪拌，或在17(TC下加熱1至17小時?？衫肅u或Pd催化劑。用飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。將水相用EtOAc提取。將合并的有機層用水洗滌，并用MgS04干燥，過濾，且使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shhnadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。表A-1<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>1<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>化合物3的制備方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>將Et3N或iPr2Net(l-100當量)添加至2-酮基?；?l當量)與哌嗪或哌啶衍生物(1-5當量)在非質(zhì)子性溶劑(諸如THF、DMF、二氧雜環(huán)己垸、醚、乙腈)中的溶液內(nèi)，并將反應物在室溫或5(TC或8CTC或115。C下攪拌17小時，然后用飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。將水層用乙酸乙酯提取。合并有機相，并用無水MgS04干燥。在真空中濃縮，提供粗產(chǎn)物，使其經(jīng)由研磨或重結(jié)晶或硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>將2-酮酸(l當量)、哌嗪(l-5當量)、3-(二乙氧基磷?；趸?-1,2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或四氟硼酸O-(IH-苯并三唑-1-基)-N,N，N',N'-四甲基脲総(TBTU)(l-5當量)及Hunig氏堿或N-甲基嗎啉(l-100當量)在THF或DMF中合并。將混合物在室溫下攪拌17小時。經(jīng)由減壓蒸發(fā)除去THF或DMF，并使殘余物在乙酸乙酯與5-10。/。Na2CO3水溶液之間分配。將水層用乙酸乙酯提取。合并有機相，并用無水MgS04干燥。在真空中濃縮，提供粗產(chǎn)物，使其經(jīng)由研磨或重結(jié)晶或硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>.將Et3N或iPr2Net(1-100當量)添加至2-酮基?；?1當量)與Boc-哌嗪(1-5當量)在非質(zhì)子性溶劑(諸如THF、DMF、二氧雜環(huán)己垸、醚、乙腈)中的溶液內(nèi)，并將反應物在室溫或5(TC或8(TC或115T:下攪拌17小時，然后用飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。將水層用乙酸乙酯提取。合并有機相，并用無水MgS04干燥。在真空中濃縮，提供粗產(chǎn)物，使其經(jīng)由研磨或重結(jié)晶或硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。使N-B0c哌嗪酮酰胺衍生物溶于TFA或HCl在CH2Cl2、醚、二氧雜環(huán)己烷或醇中的酸性溶液內(nèi)。0.5至17小時后，在真空下濃縮溶液，獲得鹽殘余物，將其使用于下一步驟，無需純化?；螓}從溶液沉淀析出，將其以CH2Cl2、醚、二氧雜環(huán)己垸或醇洗滌，接著進一步使用。將過量堿(l-20當量，諸如Et3N、iPr2NEt或NaH)添加至2-酮基?；哙?1當量)在THF或DMF中的溶液內(nèi)，接著添加親電試劑(1至10當量)。將反應物在室溫或115r下攪拌17小時，然后用飽和NaHCO3水溶液使反應淬滅。將水相用EtOAc提取。使合并的有機層用MgS04干燥，過濾，且使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。方法D方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>將2-酮酸(l當量)、N-Boc哌嗪(l-5當量)、3-(二乙氧基磷?；趸?-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鐺(TBTU)(l-5當量)及Hunig氏堿(l-100當量)在THF或DMF中合并。將混合物在室溫下攪拌17小時。經(jīng)由減壓蒸發(fā)除去THF或DMF，并使殘余物在乙酸乙酯與5-10%Na2C03水溶液之間分配。將水層用乙酸乙酯提取。合并有機相，并用無水MgSO4干燥。在真空中濃縮，提供粗產(chǎn)物，使其經(jīng)由研磨或重結(jié)晶或硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。使N-Boc哌嗪酮酰胺衍生物溶于TFA或HCl在CH2Cl2、醚、二氧雜環(huán)己垸或醇中的酸性溶液內(nèi)。0.5至17小時后，在真空下濃縮溶液，獲得鹽殘余物，將其使用于下一步驟，無需純化。或鹽從溶液沉淀析出，將其以CH2Cl2、醚、二氧雜環(huán)己垸或醇洗滌，然后進一步使用。將過量堿(l-20當量，諸如Et3N、iPr2NEt或NaH)添加至2-酮基酰基哌嗪(1當量)在THF或DMF中的溶液內(nèi)，接著添加親電試劑(1至10當量)。將反應物在室溫或115'C下攪拌17小時，然后用飽和NaHCO3水溶液使反應淬滅。將水相用EtOAc提取。使合并的有機層用MgS04干燥，過濾，且使濾液濃縮成殘余物，將其使用于進一步反應中，無需純化，或借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>在密封管中，將氮吲哚或吲哚鹵化物(溴化物或氯化物)、硼或錫垸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>劑(l-20當量)、Pd催化齊iJ(包括但不限于Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2，0.05-2當量)、堿(包括但不限于Na2C03、K2C03、Cs2CO3、Na2HPC>3、NaH2P03、Na3PC>4、NaOAc、NaOEt、NaOtBu、Et3N、iPr2NEt、NaH、K2HPC^、KH2PO3、K3PC>4、KOAc、KOEt、KOtBu，l-20當量)，在水存在或不存在的條件下，在二氧雜環(huán)己烷、甲苯或DMF中合并，使用或不使用配位體(包括但不限于BINOL、BINAP、2，2'-聯(lián)吡啶、三-烷基膦、dppe、dppf、AsPh3，1-2當量)。將反應物在50-17(TC下加熱2-17小時。在混合物冷卻至室溫后，將其倒入水中。用EtOAc或二氯甲烷提取溶液。濃縮合并的提取液，獲得殘余物，使其借助硅膠柱色譜法或Shimadzu自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。表A-2<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>(m，2H),3.17-3.12(dd,J=12，4Hz，1H)，2.98-2.93(dd，J=12,4Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.23-1.17(m,6H).實例化學段落B下列一般方法系應用于實例化學段落B:LCMS數(shù)據(jù)方法l梯度時間2分鐘流速4毫升/分鐘停止時間梯度時間+l分鐘開始濃度0%B溶離劑A:10%MeOHA0%H2O，具有0.1。/。TFA溶離劑B:90%MeOH/10%H20，具有0.1。/。TFA126A-74B500.17500.47HRMS:500.1707(計算值500.1683)4NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm13.00(s，1H),9.00(s,1H)，8.51-8.44(m,1H)，8.28(d，J=2Hz，1H)，8.12(s,1H),7.64-7.54(m,5H),4.84-4.49(m,2H),3.85-3.55(m，2H、3.26-3.16(m,IH)，3.07-2.98(m，IH)，2.01-1.93(t,J=12Hz,2H)柱方法2梯度時間流速停止時間開始濃度溶離劑A:溶離劑B:柱方法3梯度時間流速停止時間開始濃度溶離劑A:溶離劑B:柱方法4梯度時間流速停止時間開始濃度溶離劑A:溶離劑B:柱方法5Phenomenex-luna3.0x50毫米S102分鐘5毫升/分鐘梯度時間+l分鐘0%B10%MeOH/90%H20，具有0.1%TFA90%MeOH/10%H20，具有0.1%TFAPhetiomenex-lima10uC183.0x50毫米2分鐘5毫升/分鐘梯度時間+l分鐘0%B5%ACN/95%H2〇，具有10mM乙酸銨95%ACN/5%H20，具有10mM乙酸銨Luna4.6x500毫米S103分鐘4毫升/分鐘梯度時間+l分鐘0%B10%MeOH/90%H20，具有0.1%TFA90%MeOH/10%H2O，具有0.1%TFAPhenomenex-luna10uC183.0x50毫米梯度時間4分鐘流速4毫升/分鐘停止時間梯度時間+l分鐘開始濃度0%B溶離劑A:10%MeOH/90%H2O，具有0.1%TFA溶離劑B:90%MeOH/10%H20，具有0.1。/。TFA柱Phenome證-kma10uC183.0x50毫米方法6梯度時間3分鐘流速4毫升/分鐘停止時間梯度時間+l分鐘開始濃度0%B溶離劑A:10%MeOH/90%H2O，具有0.1%TFA溶離劑B:W%MeOH/10%H2O，具有0.1。/。TFA柱Phenome證-l腿10uC1830X4.6毫米方法7梯度時間3分鐘流速4毫升/分鐘停止時間梯度時間+l分鐘開始濃度0%B溶離劑A:10%MeOH/90%H2O，具有0.1%TFA溶離劑B:90%MeOH/10%H20，具有0.1。/。TFA柱Phenome織-l腿10uC183.0x50毫米嚴-7樂/^夠#/二3-^^^^-基」-2-WY/-苯基-///-西絲-5-基」銀壤-7-萄Z諒-人2-二^T化合欽S-7」游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>化合物B-1將7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.0克，9.3毫摩爾)添加至AlCl3(7.5克，55.8毫摩爾)與氯化乙基甲基咪唑鑰(2.7克，18.6毫摩爾)的混合物中。將氯代氧基乙酸甲酯(2.1毫升，18.6毫摩爾)慢慢添加至上述溶液中，并將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應燒瓶置于冰浴中，并慢慢添加水，直到白色沉淀物形成為止。借助過濾收集固體，并用水洗滌，獲得2-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(2.4克，92%)。LCMS:m/e287(M+H)+，保留時間0.91分鐘(方法1)。使2-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(5.0克，17.5毫摩爾)溶于DMF(IOO毫升)中，并用l-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪(4.0克，17.5毫摩爾)、Hunig氏堿(9.2毫升，52.6毫摩爾)及TBTU(5.6克，17.5毫摩爾)處理，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中除去溶劑，并添加水。白色固體沉淀析出，并將其借助過濾收集，且以MeOH重結(jié)晶兩次，獲得標題化合物(4.58克)，為白色固體。濃縮母液，并使用硅膠純化(CH2Cl2至5。/。MeOH/CH2Cl2)，獲得更多標題化合物(1.8克)。4NMR(500MHz,DMSO)58.47(s，1H),8.16(s，1H),7.70-7.59(m，5H),3.67(m,2H)，3.44(m，2H)，3.37(m,2H)，3.20(m，2H).LCMS:m/e499(M+H)+，保留時間1.50分鐘(方法1)。7一^_嚴-7-卩-伊基-/樂基」-///-〃《夠^/"U-c7〃/,淀-3-基>2—苯募—///—，絲-5-基」齊攀-/-基^乙資-/,2-二源廣眾合激萬-刀與7層0—嚴-7-卩-壚基-///-膽絲-/-基」—/iZ-^夠;^/"2,3-c7凇^-3-基,-2-「4-"-苯基-7//-，,5-基」齊,/-基」乙荒-/，2-二源^:^激5-"游劍吝將l-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(50毫克，O.l毫摩爾)、碳酸鉀(13毫克，O.l毫摩爾)、銅(6.0毫克，0.1毫摩爾)及3-甲基吡唑(32微升，0.4毫摩爾)在N-甲基四氫吡咯酮(0.5毫升)中的混合物，于16(TC下加熱6小時。添加MeOH(3毫升)，并使溶液經(jīng)過硅藻土過濾。在真空中除去溶劑，并使殘余物溶于DMF中，且使用反相制備性HPLC純化，獲得1-(4-氟-7-(3-甲基-lH-吡唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮(6.9毫克)，為白色固體；4NMR(500MHz,CDC13)S8.46(d,J=2Hz，1H),8.19(s，1H)，8.93(d，J=2.0Hz，1H),7.55-7.50(m，5H)，6.25(d,J=2.0Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.56(m,2H),3.35(m,2H),3.25(m，2H)，2.36(s,3H).LCMS:m/e501(M+H)+，保留時間2.34分鐘(方法2)，與l-(4-氟-7-(5-甲基-lH-吡唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(13.7毫克)；丄H畫R(500MHz，CDCI3)S8.25(m,1H)，8.08(bs,lH),7.65(m，1H),7.60(m,5H)，6.27(m，1H),3.87(m，2H)，3.66(m,2H),3.46(m,2H)，3.36(m,2H)，2.83(s，3H)丄CMS:m/e501(M+H)+，保留時間2.34分鐘(方法2)。/—f7-口-氮基-/&〃《基」-(嚴-7H-/7仗夠并口,3-cJ基>2-苯基-Lff-西絲-5-基j厥暴-7-基jZ諒-7,2-二源^;合欽S-刃與廠(7-卩-炱基-7//-凇^-7-基」一-嚴-7//-^夠#/二3-0//^淀-3-基>2-^-"-苯基_///-拜絲_5-基)敗樣—/—基^ZU，2-二J^眾^激5-5j游吝/備NH2化合物B4化合物B-5將l-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙垸-1,2-二酮(100毫克，0.2毫摩爾)、碳酸鉀(26毫克，0.2毫摩爾)、銅(13毫克，0.2毫摩爾)及3-氨基吡唑(100微升，l毫摩爾)在N-甲基四氫吡咯酮(0.5毫升)中的混合物，于16(TC下加熱5小時。在真空中除去溶劑，并使殘余物溶于DMF中，且使用反相制備性HPLC純化，獲得1-(7-(3-氨基-111-吡唑-1-基)-4-氟-111-吡咯并[2，3-0|吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮(15.9毫克)，為淡黃色固體；NMR(500MHz,DMSO)S8.34(d,J=2.0Hz,1H)，8.29(d,J=1.5Hz,1H),8.03(s，IH)，7.70-7.58(m，5H)，5.92(d,J=2.5Hz，1H),5.25(m,2H)，3.71(m，2H)，3.47(m，2H)，3.32(m,2H)，3.16(m,2H).LCMS:m/e502(M+H)+，保留時間1.26分鐘(方法3);與l-(7-(5-氨基-lH-吡唑-1-基)-4-氟-111-吡咯并[2,3《]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮(8.8毫克)，為淡黃色固體；4NMR(500MHz,CDC13)S8.21(m,1H),8.11(bs，lH),7.60(m,6H)，6.94(m，2H),5.52(m,1H),3.71(m,2H)，3.47(m，2H),3.31(m，2H)，3.16(m,2H);LCMS:m/e502(M+H)+，保留時間1.26分鐘(方法3)。/-~—嚴—7—^絲-3-基>/樂/^夠;#^,3-^/^^-3-基>2-(￥-"匿苯基-7H-，養(yǎng)5-基」齊夢-/-基JZ;淀-7,2-二J游劍備B-28將2-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(500毫克，l.O毫摩爾)(化合物B-1)、3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑(358毫克，l毫摩爾)及四(三苯膦)鈀(O)(346毫克，0.3毫摩爾)在l，4-二氧雜環(huán)己烷(3毫升)中的混合物，于11(TC下加熱6小時。使反應物冷卻至室溫，用DMF與甲醇稀釋，經(jīng)過硅藻土過濾，及在減壓下濃縮。然后，使粗制物再溶于DMF中，并使用反相HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體(180毫克，37%)。丄HNMR(500MHz,DMS0-D6)Sppm3.17(s,2H),3.33(s,2H)，3.47(s，2H)，3.72(s，2H)，6.97(s，1H),7.59(s，1H),7.64(s,2H),7.69(s，2H),7.96(s，1H)，8.25(s,1H),8.31(s，1H).LCMS:m/e487(M+H)+,保留時間1.32分鐘(方法2)。/-~-贏-7</-伊基-///-//《基J-7仏/7《夠#"3-c//7忿度-3-基)—2-^-(7-苯基-7/f-^絲-5-基J^暴-7-萄乙諒-/,2-二厥游劍備將DMF(l毫升)中的l-(4-氟-7-(lH-吡唑-3-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(30毫克，0.06毫摩爾)用氫化鈉(60%，在油中，31.2毫克，0.78毫摩爾)處理，并在室溫下攪拌5分鐘。添加碘甲烷(56微升，0.9毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌l小時。用H20使反應淬滅，及在減壓下濃縮。使殘余物溶于DMF中，并使用反相制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體(20毫克，67%)。丄HNMR(500MHz,DMSO-D6)Sppm3.15(s，2H),3.32(s,2H)，3.47(s，2H),3.71(s，2H),4.05(s,3H)，6.92(s，1H)，7.58-7.65(m,3H),7.69(s,2H)，7.91(s，1H),8.30(d,J=12.83Hz，2H),12.30(s，1H).LCMS:m/e501(M+H)+，保留時間1.37分鐘(方法3)。/<7-"-口-卩二伊葸基」乙基>///-^絲-3-基」-(贏-7//-^夠#口>^//^淀-3-基」~-(7-苯基-/7/-，絲-5-基)銀錄-/-基;乙腐-7,2匿二屏游敘備B-30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>將DMF(l毫升)中的l-(4-氟-7-(lH-吡唑-3-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l,2-二酮(40毫克，0.08毫摩爾)以氫化鈉(60%，在油中，33.0毫克，0.8毫摩爾)處理，并在室溫下攪拌5分鐘。添加2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽(115.2毫克，0.8毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌l小時。用H20使反應淬滅，及在減壓下濃縮。使殘余物溶于DMF中，并使用反相制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體(15毫克，34%)。NMR(500MHz,MeOD)5ppm2.96(s,6H)，3.37(s，2H),3.63(s,2H)，3.82(s，2H)，3.89(s，2H),4.76(s，2H),7.110，1H)，7.59(s,1H)，7.64(s，2H)，7.68(s,2H),7.92(s,1H),8.25(s,1H),8.36(s，1H).LCMS:m/e558(M+H)+，保留時間1.37分鐘(方法3)。/_&嚴—7—"-^-嗎樹基Z;基」-7i^/^贈-1基>///-/^夠;^7，3-^/^矩—3-基,2-^-(7-,基-7if-，絲-5-基」敗鏡-/-基」Z;發(fā)-A2-二撅游劍備B-31將DMF(l毫升)中的l-(4-氟-7-(lH-吡唑-3-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(40毫克，0.08毫摩爾)以氫化鈉(60%，在油中，33毫克，0.8毫摩爾)處理，并在室溫下攪拌5分鐘。添加4-(2-氯乙基)嗎啉(149毫克，0.8毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌l小時。用H20使反應淬滅，及在減壓下濃縮。使殘余物溶于DMF中，并使用反相制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體(20毫克，67%)。&NMR(500MHz，MeOD)Sppm3.43(s,1H),3.77(s，5H),3.81(s,5H)，4.08(s,2H),4.28(s，3H),4.37(s,4H)，5.27(s,6H)，7.56(s,1H)，8.06-8.12(m，2H),8.13(s，2H)，8.38(s,1H)，8.70(s,1H)，8.85(s,1H).LCMS:m/e600(M+H)+，保留時間1.22分鐘(方法3)。(伊奢基-3-P-奢/e-2-~-"-苯基-///-^絲-5-基^銀鏡-/-基」Z糜基」-///-/^夠#",3-6/凇餘7-裒眾欽游劍備B-32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>將10%HC1水溶液(20毫升)中的3-(2-(4-苯甲?；哙?l-基)-2-氧代乙?；?-4-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(2.0克，4.9毫摩爾)于100。C下加熱18小時。使反應物在減壓下濃縮，并用乙酸乙酯與氯仿洗滌殘余物。添加NaOH(lN)，直到實現(xiàn)pH二7為止；然后添加乙酸乙酯，用洗滌固體。將含有3-(羧基羰基)-4-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物的固體采用于下一步驟，無需進一步純化。將含有得自上文3-(羧基羰基)-4-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物的固體(200毫克，0.84毫摩爾)、三乙胺(0.5毫升)、l-(l-苯基-lH-四哇-5-基)哌嗪(234毫克，l.Ol毫摩爾)及TBTU(404毫克，1.26毫摩爾)在DMF(1毫升)中的混合物，在室溫下攪拌24小時。添加H20，并使反應混合物減壓濃縮。將殘余物使用反相制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體(15毫克，4%)。丄H濯R(500MHz，CDCI3)Sppm3.32(s，2H)，3.37(s，2H)，3.56(s,2H)，3.79(s，2H)，4.13(s，3H)，6.83(d，J=7.32Hz，1H)，7.53(d,J=6.71Hz，1H),7.54-7.60(m,3H)，8.16(s，1H)，8.34(d，J=6.71Hz,1H)。LCMS:m/e449(M+H)+，保留時間0.99分鐘(方法2)。7Y7-Jf-(伊奢基-7丑-/^夠#口>c7凇度-3-基>2-~-(7-苯基-7仏，絲-5-基/)麼夢-/-基>)￡;發(fā)-/，2-二厥〈眾合激5-"游諒/吝化合物B-6向2_(7—氯—4—甲氧基—1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(5.3克，20.8毫摩爾)(按US20050090522A1中所述制成)在DMF(IOO毫升)中的溶液內(nèi)，添加l-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪(4.8克，20.8毫摩爾)、TBTU(7.4克，23.0毫摩爾)及N，N-二異丙基乙胺(12.0毫升，68.9毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，并使其余殘余物溶于熱MeOH中。在冷卻時，沉淀物形成。借助過濾收集沉淀物，并用H20(3x75毫升)洗滌。使母液在減壓下濃縮，接著，使其接受第二次結(jié)晶，使用相同方法。合并沉淀物，獲得l-(7-氯-4-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙院-l，2-二酮，為淡褐色固體(7.3克，15.6毫摩爾)。丄HNMR(500MHz,CDC13)S9.64(s，1H)，8.11(s，1H)，7.76(s,1H)，7.62-7.50(m,5H),4.00(s，3H),3.83-3.81(m,2H),3.57-3.56(m，2H),3.43-3.41(m,2H),3.33-3.32(m,2H)。LCMS:m/e467.3(M+H)+，保留時間1.99分鐘(方法2)。伊奪基-3-口-^^-2-~-(7-苯基-/^，絲-5-基」敗察/-基」乙魔基>7//-/^夠#口,^0/膽蛇-7-基>///-—膽眷5-浚^Z游(^合激S力游^吝(化合物B-7)向l-(7-氯-4-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l,2-二酮(2.50克，5.35毫摩爾)在l，4-二氧雜環(huán)己垸(60毫升)中的懸浮液內(nèi)，在可密封燒瓶中，添加3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(2.30克，5.36毫摩爾)，接著為四(三苯膦)鈀(O)(1.86克，1.61毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，密封燒瓶，并將混合物加熱至120。C，歷經(jīng)16小時。使混合物冷卻至室溫，并用MeOH(50毫升)稀釋。通過使混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾而除去殘留的固體，并用MeOH(25毫升)洗滌。使殘留的溶劑在減壓下濃縮。使所形成的殘余物溶于MeOH中，并裝載至硅膠上。在硅膠干燥后，柱使用具有CH2Cl2中的O至10%MeOH梯度洗脫的Biotage系統(tǒng)操作。在濃縮所需級份后，回收1.05克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶皿7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯，為橙色固體。LCMS:m/e571.2(M+H)+，保留時間2.01分鐘(方法2)。4NMR(500MHz,DMSO-D6)Sppm12.39-12.72(m，1H)，8.37(s，1H)，8,11(s,1H)，7.52-7.76(m，6H),4.68-4.85(m,1H),4.38(q,J=7.02Hz，2H)，3.98-4.06(m,3H)，3.67-3.73(m，2H)，3.43-3.49(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，3.14-3.22(m，2H),1.36(t，J=7.17Hz，3H)。,口-^乙基>3-^-伊裒基-3-卩-裒/1^-~-(7-苯基-5-基」敗鏡-/-基^乙糜基>///-/^夠#/"二^^//^淀-7-基>7//-膽絲-5-遂魔俊'(^合激萬-^游劍吝(化合物B-8)將3-(l甲氧基-3-P-氧代-2-(l(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩爾)與乙醇胺(0.75毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌67小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.085克^(2-羥乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酰胺'TFA，為灰白色固體。LCMS:m/e586.3(M+H)+，保留時間1.19分鐘(方法l。丄HNMR(300MHz，DMS0-D6)Sppm12.51(s，1H),8.64(s，1H),8.36(s,1H)，8.10(s,1H),7.56-7.71(m，6H),7.25(brs，1H),4.01(s,3H)，3.70(s,2H),3.55(t,J=6.22Hz，2H),3.27-3.48(m,7H),3.16(s，2H)。iv-卩-卩-翌z:奢基」z基」-3-p畫伊^基K2-奢/t、-2-^-"響苯基-///-，辟-5-基」銀鏌-/-基」乙激基>///-/^夠#^,3-^/凇茍-7-基」-///-/7//^-5-遂廣嚴'7K4(Y力合激S-力游劍備(化合物B-9)將3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?)-丄11"[[1哈升|/，:*-0_^!1^疋-/-整,1^1-^[)1^0-改阪乙目目、1.11^兄，u.i/:>毫摩爾)與2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.75毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌67小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.064克N-(2-(2-羥乙氧基)乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙?；?-111-吡咯并[2,3《]吡啶-7-基)-111-吡唑-5-羧酰胺TFA，為灰白色固體。LCMS:m/e630.2(M+H)+，保留時間1.84分鐘(方法2)。ifiNMR(500MHz，MeOD)Sppm8.55-8.62(m,1H)，7.99-8.07(m,1H),7.53-7.75(m，6H),4.07-4.18(m，3H)，3.79-3.88(m，2H)，3.58-3.76(m，8H),3.29-3.43(m，6H)。伊奪基—3-f7-裒/e-2-(￥-(7-苯基-//^-，贈-5-基」銀凝-/-基J乙糜凇夠并/Z^c7/^淀-7-基>7\^3-~-伊基厥虔-/-基」/《基>//^/^絲'(^:^欽S-W」游粼備(化合物B-IO)將3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩爾)與l-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.75毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌67小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.093克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5--基)哌嗪-1-基)乙?；?-111-吡咯并[2，3《]吡啶-7-基)-1^(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙基)-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA，為灰白色固體。LCMS:m/e682.4(M+H)+,保留時間l.ll分鐘(方法l。4NMR(300MHz，DMS0-d6)5ppm12.48(s,1H)，10.82(s，1H),8.82(s,1H)，8.35(s,1H),8.11(s,1H)，7.53-7.72(m,6H)，4.01(s,3H),3.10-3.79(m,20H),2.89(s，3H)，1.88-2.03(m，2H)。3-^-伊^基-3-(2-奪^-2-~丫/-苯基-/&拜絲-5-基J厥廣小基」Z渙基」-/樂^夠齊口,J-c/膽資-7-基;-W-卩-r，盡/e夠小基)乙基>7//-凇絲-5-浚激嚴'(^合激S-^」游劍吝(化合物B-ll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>將3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩爾)與l-(2-氨基乙基)-四氫吡咯(0.75毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌67小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.100克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(四氫吡咯-l-基)乙基)-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA，為暗橙色固體。LCMS:m/e639.3(M+H>+，保留時間1.78分鐘(方法2)。NMR(500MHz,MeOD)Sppm8.56(s，1H)，8.06(s,1H)，7.55-7.73(m，6H)，4.11(s，3H),3.79-3.92(m,4H),3.13-3.67(m,12H),2.03-2.25(m，4H)。伊裒基-孓卩-奪/M~-"-苯基-///-，絲-5-基>)敗鎮(zhèn)-/-基」z糜<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>基」^//-/^夠;#卩，^^//^淀-7-基入,卩-「凇淀4-基^乙基>刁//-////"絲-5-浚糜嚴'7F」(YA合激S刁"游劍備(化合物B-12)將3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩爾)與4-(2-氨基乙基)-吡啶(0.75毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌67小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.035克3-(4-甲氡基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA，為灰白色固體。LCMS:m/e647.2(M+H)+，保留時間1.77分鐘(方法2)。NMR(500MHz，MeOD)Sppm8.74-8.83(m,2H)，8.52-8.60(m,1H),8.02-8.12(m,3H),7.56-7.74(m，6H)，4.08-4.16Cm,3H),3.79-3.90Cm,4H)，3.59-3.67Cm，2H),3.28-3.45(m,6H)。伊^基-3-口-賓/卞-2-~-(7-苯基-///-，絲-5-基」敗瘃-/-基^乙糜基>7/^/^夠2,3-0//^淀-7-基」-從口-嗎樹基乙基/)-///-€"^-5-襲麼嚴(化合物B-13)將3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.075克，0.131毫摩爾)與4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.75毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌67小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.073克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-嗎啉基乙基)-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA，為灰白色固體。LCMS:m/e655.3(M+H)+，保留時間1.74分鐘(方法2)。4畫R(300MHz，MeOD)Sppm8.57(s，1H),8.07(s,1H),7.56-7.74(m，6H)，3.17-4.17(m,23H)。3一~-伊奢基-3-^-奪/(^-^(7-苯基-/7/-，贈-5-基J銀鏡小基jZ廣基」-///-凇夠#/7，^^//^蛇-7-基>,(2-「厥壤-/-基」乙基>///-膽絲-5-浚廣嚴.(^眾合激5-/力游粼吝(化合物B-14)將3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩爾)與l-(2-氨基甲基)哌嗪(0.75毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌67小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.089克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA，為棕褐色固體。LCMS:m/e654.3(M+H)+，保留時間1.73分鐘(方法2)。iHNMR(500MHz，MeOD)Sppm8.54-8.62(m，1H),8.01-8.10(m,1H)，7.54-7.74(m,6H),4.08-4.16(m,3H)，3.77-3.89(m，4H)，3.60(s,IOH)，3.22-3.47(m，6H)。A^3-「二伊^基_)丙基」-3-~-伊^基-3-口-裒^-2-~-^苯基-///-^絲-5-基^凝壤-/-基^乙激基>///-/^夠#/2,3-^凇^-7-基>/界膽絲-5-浚激嚴(^合激S-"」游劍吝(化合物B-15)將3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-m-吡唑-5-羧酸乙酯(0.125克，0.219毫摩爾)與3-二甲氨基丙胺(0.70毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌36小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.010克N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基"H-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA，為灰白色固體。LCMS:m/e627.6(M+H)+，保留時間1.75分鐘(方法2)。4NMR(300MHz，DMS0-D6)Sppm8.78-9.19(m，2H),8.23(s,1H),8.09(s,1H)，7.55-7.73(m，6H),4.00(s，3H),2.70-2.79(m,6H)，2.68-3.93(m，12H)，1.96-2.15(m,2H)。7V-P-f二伊賓^)Z;基」-3-^-口-奪/(^-~-^苯基-7^西^-5-基J銀鏡-/-基^乙糜基>1^-膽夠,/7>^/^餘-7-基」-鷹嚴'TFJ(YA合激S-M」游劍吝/(化合物B-16)將3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.05克，0.088毫摩爾)與N，N—二甲基乙二胺(0.70毫升)，在可密封管中合并。將混合物用N2吹洗，并將管密封。將混合物在室溫下攪拌38小時。用DMF稀釋混合物，并裝載至反相制備性HPLC上供純化。在濃縮含有產(chǎn)物的級份后，回收0.020克N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙?；?-111-吡咯并[2,3-01吡啶-7-基)-111-吡唑-5-羧酰胺TFA，為棕褐色固體。LCMS:m/e613.2(M+H)+，保留時間1.75分鐘(方法2)。4NMR(500MHz，MeOD)Sppm8.56(s,1H),8.08(s,1H),7.59-7.73(m，6H)，4.13(s,3H),3.82-3.86(m,4H),3.62-3.66(m，2H),3.40-3.48(m,4H),3.33-3.37(m,2H),3.03(s,6H)。/-。-募基-(嚴-///-/^夠#口>"/^淀-3-基」~-"-苯基-///-^^-_5-基」齊壤-7-基)乙腐-人2-二J^化合激&〃」游敘吝NH2NH2NH:化合物B-17將4-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-胺(2.26克，15毫摩爾)添加至AlCl3(12.0克，90.0毫摩爾)與氯化乙基甲基咪唑鎗(4.38克，30.0毫摩爾)的混合物中。將氯代氧基乙酸甲酯(3.6毫升，30.0毫摩爾)慢慢添加至上述溶液中，并將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應燒瓶置于冰浴中，并慢慢添加水，直到白色沉淀物形成為止。借助過濾收集固體，并懸浮于DMF中。添加TEA(7毫升)，且將混合物在室溫下攪拌l小時。在真空中除去溶劑。添加氯仿(50毫升)，并借助過濾收集固體，獲得2-(7-氨基-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸，為嫩黃色固體(2.3克，90%純)。LCMS:m/e238(M+H)+，保留時間0.96分鐘(方法3)。使2-(7-氨基-4-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(2.3克，IO.O毫摩爾)溶于DMF(66毫升)中，并用l-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪(2.31克，IO.O毫摩爾)、三乙胺(2.8毫升，20.0毫摩爾)及TBTU(3.5克，ll.O毫摩爾)與催化量的DMAP處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中除去溶劑，并添加水。白色固體沉淀析出，且將其借助過濾收集，及用MeOH重結(jié)晶，獲得標題化合物(2.4克)，為黃色固體。4NMR(500MHz，DMS0-D6)S8.53(s,1H)，7.81(d,J=4.0Hz;1H),7.75-7.54(m，5H)，3.69(m，2H),3.44(m，2H)，3.33(m，2H)，3.17(m，2H)。LCMS:m/e436(M+H)+，保留時間1.73分鐘(方法2)。A^^^-^P-賓/e一2-(^-(7-苯基-/7/-，絲-5-基」銀壤-7-基」Z麼基>膽夠#/二3-c//7《,-7-基」Z激^T眾會#^-/<§」游激吝化合物B-18使l-(7-氨基-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(100毫克，0.23毫摩爾)溶于吡啶(2毫升)中，并將混合物在5(TC下加熱。添加乙酰氯(65微升，0.92毫摩爾)，并將混合物在該溫度下攪拌l小時。在真空中除去溶劑，并將殘余物使用反相制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體(55毫克)。4NMR(500MHz,DMSO-D6)58.34(s，1H)，8.04(d，J=1.0Hz，1H)，7.70-7.58(m,5H)，3.69(m，2H)，3.45(m，2H)，3.34(m,2H)，3.16(m，2H)，2.17(s，3H)。LCMS:m/e478(M+H)+，保留時間1.07分鐘(方法3)。3-~-嚴-二P-裒/M^Y/-苯基-///-￡57^-5-基」凝鎮(zhèn)-7-基」Z^基>///-^夠2>^^宛-7-基>/,7-二伊嚴^;合激5-/力游劍吝化合物B-19使l-(7-氨基-4-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l,2-二酮(100毫克，0.23毫摩爾)溶于吡啶(1毫升)中。添加二甲基氨甲酰氯(0.21毫升，2.3毫摩爾)，并將混合物在50'C下加熱18小時。在真空中除去溶劑，并將殘余物使用反相制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為淡棕褐色固體(10毫克)。iHNMR(500MHz，DMSO-D6)S8.89(s，1H)，8.25(s，1H)，7.70-7.59(m，5H)，3.67(m，2H)，3.44(m，2H),3.37(m，2H),3.20(m,2H),3.11(s，3H)，2.88(s，3H)。LCMS:m/e507(M+H)+,保留時間1.04分鐘(方法3)。A^-^-嚴J-卩-奪/e-2-^-"-苯基-7i/-基J基」乙凝基>///-/^夠齊A3-c/膽鋁-7-基人7V2W-二伊基享教#針眾合激S-M」游劍備使l-(7-氨基-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l,2-二酮(100毫克，0.23毫摩爾)溶于DMF(2毫升)中，并用N，N-二甲基草氨酸(27毫克，0.23毫摩爾)、Hunig氏堿(0.14毫升，0.8毫摩爾)及TBTU(81毫克，0.25毫摩爾)處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中除去溶劑，并添加水。固體沉淀析出，并將其借助過濾收集，溶于DMF中，且使用反相制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為淡黃色固體(ll毫克)。工HNMR(500MHz,DMSO-D6)S8.47(s，1H)，8.16(s,1H)，7.70-7.50(m,5H),5.76(m,1H)，4.10-3.10(m,6H),3.16(s，6H)。LCMS:m/e535(M+H)+，保留時間1.33分鐘(方法l)。3<三r基綴箱基j-m-^絲-5-伊歷與卩-f三7^基錄腐萄-///-凇辟-5-萄伊膽劍吝使3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(3.94克，9.1S毫摩爾)在甲苯(10毫升)中的溶液冷卻至-78r。將DIBAL-H在甲苯中的1M溶液(11.5毫升，11.5毫摩爾)慢慢添加至混合物中。使混合物溫熱至(TC，并攪拌9小時。9小時后，用H2O(50毫升)小心地使混合物淬滅，同時混合物仍然正在被冷卻。使混合物用EtOAc分配，并將化合物用EtOAc提取(4x75毫升)。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，用*2804干燥，過濾，及在減壓下濃縮。然后，將殘余物裝載至硅膠柱上，并使用具有己烷中的0至40%EtOAc梯度洗脫的Biotage系統(tǒng)純化，用首先除去醛與未反應的起始物質(zhì)。接著，將柱用MeOH溶液中的50。/。CH2Cl2沖洗，以除去殘留的醇。在濃縮所需級份后，回收3-(三丁基錫烷基)-lH-吡唑-5-甲醛(1.125克)，為透明無色油，并回收(3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲醇(0.525克)，為白色固體。關(guān)于3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-甲醛的LCMS:m/e387.2(M+H)+，保留時間2.01分鐘(方法3)，且關(guān)于(3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲醇的LCMS:m/e389.3(M+H)+，保留時間2.59分鐘(方法2)。下述氨基吡唑中間體借助下文標準化的還原胺化作用程序形成2-((3-(三丁基錫烷基)-lH-吡唑-5-基)甲基氨基)乙醇(卩比唑l)N、NL二甲基-N2-((3-(三丁基錫烷基)-lH-吡唑-5-基)甲基)乙烷-1，2-二胺(吡唑2)N、Ni，N2-三甲基-N2-((3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲基)乙垸-l,2-二胺(口比唑3)2-(吡啶-4-基)-N-((3-(三丁基錫烷基)-lH-吡唑-5-基)甲基)乙胺(口比唑4)SnBu3吡唑1R1=、"^^OH吡唑2R1=、^^N\吡唑3R1=、"^/W'p比唑4R1向3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-甲醛(1.0當量，大約0.5毫摩爾規(guī)模)在DCE(2-3毫升)中的溶液內(nèi)，添加AcOH(l.O當量)，接著添加胺(1.05-1.1當量)，且最后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.4當量)。將混合物在室溫下攪拌l-3小時。用1NNaOH(pH=13)使混合物呈堿性，并用CH2Cl2提取三次。使合并的有機層用Na2S04干燥，借助過濾除去干燥劑，并使所形成的溶液在減壓下濃縮。不必進一步純化。關(guān)于2-((3-(三丁基錫烷基)-lH-吡唑-5-基)甲基氨基)乙醇的LCMS:m/e432.1(M+H)+，保留時間2.52分鐘(方法2)。關(guān)于Nl，Nl-二甲基-N2-((3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲基)乙烷-l,2-二胺的LCMS:m/e459.2(M+H)+，保留時間3.44分鐘(方法4)。關(guān)于N、N^N2-三甲基-N2-((3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲基)乙烷-l,2-二胺的LCMS:m/e473.3.1(M+H)+，保留時間2.65分鐘(方法2)。關(guān)于2-(吡啶-4-基)-N-((3-(三丁基錫烷基)-lH-吡唑-5-基)甲基)乙胺的LCMS:m/e493.6(M+H)+，保留時間4.29分鐘(方法5)。3-~-伊裒基-孓(7-真/M^-(7-孝基-7//-，絲-5墨基」銀壤-/-基^乙激基」-///-/^夠并口,3-0//^淀-7-萄-7//-/^絲-5-浚麼(^合激B-2/)游敘備(化合物B-21)向3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-m-吡唑-5-羧酸乙酯(0.124克，0.217毫摩爾)在DMF(1.S毫升)與H20(1.5毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加LiOH—水合物(0.027克，0.651毫摩爾)。將混合物加熱至12(TC，歷經(jīng)24小時。反應并未完成，因此，將另一份0.05克LiOH水合物，伴隨著2毫升H20添加至混合物中，且將其再一次加熱至120'C。在加熱24小時后，借助LCMS，反應接近完成，因此，使其冷卻至室溫，且以6NHC1使其呈酸性(pH=1)。用H20稀釋混合物，并用EtOAc分配。產(chǎn)物從兩層之間沉淀，及借助過濾收集。將固體用冷的MeOH與H20洗滌。收集3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸(0.08克)，為淡黃色固體。LCMS:m/e542.97(M+H)+，保留時間1.86分鐘(方法2)。NMR(500MHz，DMSO-D6)Sppm12.10-12.22(s,1H)，8.25(s,1H),8.10(s，1H)，7.56-7.77(m,5H)，7.39(s，1H),3.99(s,3H),3.67-3.72(m，2H),3.40-3.46(m，2H),3.29-3.36(m,2H)，3.14-3.20(m，2H)。/<7-卩-f簽伊基」—///-/^絲-_—基>(伊^基-/7/-/^夠#/"2,3-^//^皮基入2-^-^基J厥虔小基」Z荒H二^廣眾合激5-"」游劍備(化合物B-22)'在可密封燒瓶中，制備l-(7-氯-4-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(0.150克，0.321毫摩爾)在l，4-二氧雜環(huán)己垸(5毫升)中的混合物。添加(3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲醇(0.13"7克，0.353毫摩爾)，接著添加四(三苯膦)鈀(0)(0.150克，0.130毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并將燒瓶密封。然后，將混合物加熱至12(TC，歷經(jīng)14小時。在冷卻至室溫后，用DMF稀釋混合物，并經(jīng)過硅藻土填充柱過濾，以除去任何固體。在減壓下濃縮液體，并使殘余物溶于DMF中。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得0.037克灰白色固體，為l-(7-(5-(羥甲基)-lH-吡唑-3-基)-4-甲氧基-111-吡咯并[2,3《]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-l，2-二酮。LCMS:m/e529.2(M+H)+，保留時間L78分鐘(方法2)。丄HNMR(500MHz,MeOD)Sppm8.65(s，1H),7.98(s,1H),7.56-7.80(m，5H),7.16(s，1H)，4.81(s，2H)，4.15(s，3H),3.83-3.87(m,2H),3.63-3.68(m，2H),3.40-3.44(m，2H),3.34-3.39(m，2H)。^,^-二伊基-^-"http://-膽絲-3-基)乙裔-厶入二厳游劍吝使3-氨基吡唑(5.0克，60.2毫摩爾)溶于AcOH(20毫升)中。將H20溶液中的50%氯乙醛(8.0毫升，63.2毫摩爾)慢慢添加至混合物中。使混合物冷卻至(TC，并將氰基硼氫化鈉(4.2克，66.8毫摩爾)以二份添加至已冷卻的溶液中，歷經(jīng)十分鐘。使混合物溫熱至室溫，并攪拌5小時。用1NNaOH小心地使混合物呈堿性至pH=10。使混合物用CH2Cl2分配，并提取五次。使合并的有機層用MgS04干燥，過濾，及在減壓下濃縮。柱使用CH2Cl2中的0至5。/。MeOH梯度洗脫，以純化產(chǎn)物。回收所形成的N-(2-氯乙基)-lH-吡唑-3-胺，為透明無色油(2.1克)。LCMS:m/e146.2(M+H)+，保留時間0.72分鐘(方法3)。^可密封燒瓶中，將N-(2-氯乙基)-lH-吡唑-3-胺(0.214克，1.47毫摩爾)與1.5毫升二甲胺(40%，在H20中)合并。將混合物燒瓶密封，并將混合物加熱至10(TC，歷經(jīng)16小時。使混合物冷卻至室溫，并與MeOH一起轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中。在減壓下除去溶劑，以定量產(chǎn)率獲得N、N1-二甲基-N2-(lH-吡唑-3-基)乙烷-l,2-二胺。LCMS:m/e155.3(M+H)+，保留時間0.96分鐘(方法3)。/-〖7-0-口乂二伊氮基」乙基炱基)-///-^絲小基」-4-嚴Jif-凇夠#/"么^^//^蛇-3-基>2-~-「/-衷基-//f-西絲-5-基J厥瘃-/-基」乙發(fā)-/,2-二源<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>(化合物B-23)將l-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.100克，0.200毫摩爾)與N、N匸二甲基^2-(11^-吡唑-3-基)乙烷-1，2-二胺(0.140克，0.200毫摩爾)、l-甲基-2-四氫吡咯酮(0.5毫升)、K2CO3(O.O28克，0.200毫摩爾)及Cu粉末(0.013克，0.200毫摩爾)合并。將混合物加熱至16(TC，歷經(jīng)4.5小時。使混合物冷卻至室溫，并用DMF稀釋。使DMF混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾，以除去任何固體，并使溶液借助制備性HPLC純化。在純化后，回收l-(7-(3-(2-(二甲氨基)乙基氨基)-m-吡唑-l-基)-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮TFA(O.OIO克)，為褐色固體。LCMS:m/e573.5(M+H)+，保留時間1.88分鐘(方法2)。NMR(500MHz，MeOD)Sppm8.42(d，J=2.52Hz,1H),8.30(s,1H),7.95(d，J=2.06Hz，1H)，7.56-7.72(m，5H)，6.01(d,J=2.75Hz,1H)，3.78-3.86(m，4H)，3.59-3.64(m,2H)，3.42-3.46(m,2H),3.34-3.39(m,4H),2.95(s,6H)。^7-卩-r^-愛z基募基」伊基>7//-/^絲-1基>(伊奢基-/7/-膽夠#孓基J-2-f4-G-苯基-7H-西^-5-基」頻暴小基」乙發(fā)-7,2-二J77^卩眾合激s-2力游淑吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>(化合物B-24)在可密封燒瓶中，制備1-(7-氯-4-甲氧基-111-吡咯并[2，3-，比啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l,2-二酮(0.240克，0.509毫摩爾)在l,4-二氧雜環(huán)己烷(5毫升)中的混合物。添加2-((3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲基氨基)乙醇(0.241克，0.560毫摩爾)，接著添加四(三苯膦)鈀(0)(0.177克，0.153毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并將燒瓶密封。然后，將混合物加熱至12(TC，歷經(jīng)14小時。在冷卻至室溫后，用DMF稀釋混合物，并經(jīng)過硅藻土填充柱過濾，以除去任何固體。在減壓下濃縮液體，并使殘余物溶于DMF中。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得0.050克淡黃色固體，為l-(7-(5-((2-羥乙基氨基)甲基)-lH-吡唑-3-基)-4-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基_111-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮TFA。LCMS:m/e572.5(M+H)+，保留時間1.68分鐘(方法2)。iHNMR(500MHz，MeOD)Sppm8.570，1H),8.06Cs，1H)，7.60-7.75(m，5H)，7.42(s，1H),4.54(s，2H)，4.14(s，3H)，3.83-3.91(m,4H),3.62-3.68(m，2H)，3.24-3.45(m，6H)。7-"-卩-"2<二伊^基)乙基賓基J伊基)-/7/-凇絲—3-基>(伊奪基-///-/^夠#/"二3-^膽^-3-基>2-^-(7-苯基-///-拜絲-5-基」淤夢-/-基」乙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>(化合物B-25)在可密封燒瓶中，制備1-(7-氯-4-甲氧基-111-吡咯并[2,3-0]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮(0.140克，0.306毫摩爾)在l,4-二氧雜環(huán)己垸(5毫升)中的混合物。添加2-((3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲基氨基)乙醇(0，14克，0.306毫摩爾)，接著添加四(三苯膦)鈀(O)(0.106克，0.092毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并將燒瓶密封。然后，將混合物加熱至12(TC，歷經(jīng)15小時。在冷卻至室溫后，用DMF稀釋混合物，并經(jīng)過硅藻土填充柱過濾，以除去任何固體。在減壓下濃縮液體，且使殘余物吸附至硅膠。急驟式柱使用CH2Cl2中的0至100。/。MeOH梯凌洗脫。產(chǎn)物仍然在柱上，因此，將其以DMF沖洗，以除去產(chǎn)物。在減壓下除去大部份DMF，并通過使產(chǎn)物溶于CH2Cl2中，且將有機層用H20洗滌5次而進一步除去。使有機層用Na2S04干燥，過濾，及在減壓下濃縮?；厥誰-(7-(5-((2-(二甲氨基)乙基氨基)甲基)-lH-吡唑-3-基)-4-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙垸-1，2-二酮.TFA(0.053克)，為淡黃色固體。LCMS:m/e599.4(M+H)+，保留時間1.73分鐘(方法2)。丄HNMR(500MHz,MeOD)Sppm8.27(s，1H)，7.95(s，1H),7.54-7.68(m,5H)，6.92(s，1H)，4.02(s，3H),3.93(s,2H),3.77-3.82(m，2H)，3.52-3.58(m，2H),3.35-3.40(m，2H)，3.24-3.30(m，2H)，2.78(t，J=6.71Hz,2H)，2.53(t，J=6.71Hz,2H),2.28(s,6H)。/-(7-卩-"(7-f二伊賓基JZ基乂伊基J募萄伊基入/7f-^絲-孓基入(伊奪基-///-膽夠^^,3-^//^餘-3-基」-2-~-^-苯募-L^-^^-_5-基」銀錄-/-基JZ發(fā)-/>二源(^合激S-26」游吝y吝(化合物B-26)在可密封燒瓶中，制備1-(7-氯-4-甲氧基-111-吡咯并[2,3《]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(0.165克，0.353毫摩爾)在l，4-二氧雜環(huán)己烷(5毫升)中的混合物。添加N、N、N2-三甲基-1^2-((3-(三丁基錫烷基)-111-吡唑-5-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(0.175克，0.371毫摩爾)，接著添加四(三苯膦)鈀(0)(0.122克，0.106毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并將燒瓶密封。然后，將混合物加熱至120'C，歷經(jīng)15小時。借助LCMS得知'反應不完全后，添加另一份0.050克N、N、N2-三甲基-N2-((3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-基)甲基)乙垸-l，2-二胺，伴隨著添加0.075克四(三苯膦)鈀(0)。將混合物用N2吹洗，密封，并再加熱至12(TC，歷經(jīng)6小時。在冷卻至室溫后，用DMF稀釋混合物，且經(jīng)過硅藻土填充柱過濾，以除去任何固體。在減壓下濃縮液體，并使殘余物溶于DMF中。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得0.040克淡黃色固體，為1-(7-(5-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-111-吡唑-3-基)-4-甲氧基-m-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH誦四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮TFA。LCMS:m/e613.4(M+H)+，保留時間1.80分鐘(方法2)。&NMR(500MHz，MeOD)Sppm8.66(s，1H),8.06(s,1H),7.59-7.74(m,5H)，7.45(s，1H)，4.33(s，2H)，4.15(s,3H)，3.82-3.87(m,2H),3.62-3.67(m，2H),3.56(t,J=6.56Hz，2H),3.39-3.44(m,2H),3.32-3.38(m,4H),2.99(s,6H)，2.66-2.69(m，3H)。伊裒基-7-^5-fP-〈處矩-4-基JZ基炱基J伊基>7//-/^絲-3-基>///-/#夠#/^_-0//^淀-孓基入2-~-"-苯基-///-^絲-5-基^銀#"-/-蓬)乙發(fā)-/,2-二源'f眾合激5-27J游劍吝(化合物B-27)在可密封燒瓶中，制備1-(7-氯-4-甲氧基-1^吡咯并[2,3-01吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l，2-二酮(0.195克，0.417毫摩爾)在l，4-二氧雜環(huán)己垸(7毫升)中的混合物。添加2-(吡啶-4-基)-N-((3-(三丁基錫烷基)-l-H-吡唑-5-基)甲基)乙胺(0.205克，0.417毫摩爾)，接著添加四(三苯膦)鈀(0)(0.144克，0.125毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并將燒瓶密封。然后，將混合物加熱至12(TC，歷經(jīng)14小時。在冷卻至室溫后，用CH2Cl2與MeOH稀釋混合物，并經(jīng)過硅藻土填充柱過濾，以除去任何固體。將固體用MeOH洗滌，以確定沒有任何產(chǎn)物留下。在減壓下濃縮液體，并使殘余物溶于DMF中。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得0.028克淡黃色固體，為l-(7-(5-((2-羥乙基氨基)甲基)-lH-吡唑-3-基)-4-甲氧基-lH-口比咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-1，2-二酮TFA。LCMS:m/e633.4(M+H)+，保留時間1.70分鐘(方法2)。NMR(500MHz,MeOD)Sppm8.80-8.85(m，J=6.10Hz，2H),8.60(s,1H)，8.05-8.10(m，3H)，7.59-7.73(m，5H),7.50(s,1H),4.61(s，2H)，4.14(s，3H),3.81-3.87(m,2H)，3.60-3.68(m，4H),3.04-3.07(m,6H)。1~-贏-3-卩-賓/^-2-(^"-苯基-/^-^^-5-基」銀鏡-/-基」乙^基」-7//-/^夠#口,3-0/^蛇-7-基>///-/^絲-5-浚^乙游游劍吝向含有在l，4-二氧雜環(huán)己垸(20毫升)中的l-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮(化合物B-1)(1.24克，2.48毫摩爾)的密封管中，添加3-(三丁基錫垸基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(1.12克，2.61毫摩爾)與Pd(PPh3)4(0.87克，0.75毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并密封，且加熱至10(TC。在加熱14小時后，使混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，并經(jīng)過硅藻土墊過濾，以除去任何固體。使溶液在減壓下濃縮，并再溶于DMF中。將DMF溶液裝載于制備性HPLC上供純化。在純化后，標題產(chǎn)物被分離，為灰白色固體(0.901克)。LCMS:m/e559.—6(M+H)+，保留時間2.283分鐘(方法2)。&NMR(500MHz，DMSO-D6)Sppm14.52(s，1H)，12.35(s，1H)，8.26-8.41(m，2H),7.36-7.76(m，6H),4.29-4.47(m，J=6.71Hz，2H)，3.09-3.80(m,8H),1.36(s,3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>向含有在DMF(5毫升)與水(5毫升)中的3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.058克，O.IO毫摩爾)的圓底燒瓶中，添加氫氧化鋰一水合物(0.044克，L05毫摩爾)。將混合物加熱至10(TC，歷經(jīng)21.5小時。使混合物冷卻至室溫，并添加HC1至PH-1。固體從溶液沉淀析出，且借助過濾收集，獲得標題化合物，為黃色固體(0.03克)。LCMS:m/e531.15(M+H)+，保留時間2.10分鐘(方法2)。工H—畫R(500MHz，DMS0-D6)Sppm14.37(s，1H)，13.58(s,1H),12.23(s，1H)，8.21-8.42(m,2H),7.52-7.77(m，5H),7.35(s,1H)，3.08-3.76(m，8H)。C-7吡唑羧酰胺使用兩種不同方法制成。提供關(guān)于各方法的一般程序，伴隨著得自各方法的這些化合物的表征。方^/向含有在DMF(2毫升)中的3-(4-氟-3-(2-氧代陽2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸(0.02-0.07克，l當量)的燒瓶中，添加Hunig氏堿(0.2毫升)，接著添加胺(1.2當量)與TBTU(1.1當量)。將混合物用N2吹洗，并在室溫下攪拌。15-72小時后，用水使混合物淬滅，并使溶液在減壓下濃縮。使所形成的殘余物溶于DMF中，且經(jīng)過硅藻土墊過濾，以除去任何殘留的固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得酰胺產(chǎn)物，為其TFA鹽。<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>丄HNMR(500MHz，MeOD)Sppm8.45(s,1H)，8.28(d,J=2.75Hz，1H)，7.57-7.71(m，5H),7.42(d，J=6.71Hz，1H)，3.71-3.89(m,6H),3.62-3.66Cm,2H)，3.16-3.46(m,7H)化合物3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-羥乙基)-lH-吡唑-5-羧酰胺.TFA&NMR(500MHz，MeOD)Sppm8.39(s，1H)，8.24(d,J=2.44Hz，1H)，7.57-7.71(m，5H)，7.44(s,1H),3.81-3.85(m,2H)，3.76(t，J=5.65Hz,2H)，3.61-3.66(m,2H)，3.55(t，J=5.65Hz,2H)，3.36-3.41(m，2H),3.29-3.35Cm，2H)化合物^(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-m-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-甲基-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA&NMR(500MHz,MeOD)Sppm8.40(s，1H),8.29(s,1H)，7.59-7.73(m，5H)，7.47(s，1H),3.81-3.87(m,2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，3.16-3.48Cm，7H)，2.97(s,6H)，2.87-2.91(m，2H)，2.11-2.25Cm,2H)化合物3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-111-吡咯并[2，3-0]吡啶-7-基)-^(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-111-吡唑-5-羧酰胺'TFA4NMR(500MHz,MeOD)5ppm8.37(s,1H)，8.27(d，J=2.44Hz，1H)，7.58-7.74(m,5H)，7.46(s,1H),3.80-3.86(m,2H),3.60-3.66(m,2H)，3.27-3.58(m，14H),3.05-3.12(m,2H)，2.94(s,3H)，1.99-2.07(m,2H)方婦向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.05克，0.09毫摩爾)的可密封燒瓶中，添加胺(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌三天，然后用DMF稀釋，并通過硅藻土墊，以除去任何固體。接著，使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得所需的酰胺產(chǎn)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>化合物3-(t氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH:四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(四氫吡咯-l-基)乙基)-lH-吡唑-5-羧酰胺'TFANMR(500MHz,MeOD)Sppm8.38(s，1H)，8.25(d,J=2.44Hz，1H),7.56-7.70(m，5H)，7.45(s,1H)，3.78-3.89(m，6H)，3.61-3.66(m,2H),3.50(t,J=5.80Hz,2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)，3.16-3.26(m,2H),2.01-2.26(m，4H)?；衔?-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)呢嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA工HNMR(500MHz，MeOD)Sppm8.78(d，J=6.71Hz,2H)，8.37(s，1H)，8.23(d，J=2.44Hz，1H)，8.07(d，J=6.71Hz，2H)，7.62-7.69(m,5H),7.38(s,1H)，3.80-3.86(m，4H)，3.61-3.64(m,2H)，3.28-3.41(m，6H)?；衔?-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-嗎啉基乙基)-lH-卩比唑-5-羧酰胺TFA&畫R(500MHz，MeOD)Sppm8.38(s，1H),8.27(d,J=2.75Hz，1H)，7.58-7.71(m,5H),7.47(s，1H)，4.11(s,2H)，3.68-3.89(m，8H),3.63(d,J=4.88Hz，4H),3.61-3.65(m，2H)，3.48(t，J=5.95Hz，2H)，3.37-3.40(m,2H)。3-~-嚴-7-伊基-3-^-奪/^-「4-"-孝基-///-^辟-5-基J銀鏌-7-基J乙糜基>7//-/^夠#/2,3-c/^淀-7-基)-/-伊基-///-/^絲-5-浚浚乙^與3-^-嚴—3-p-奢/e-2-「4-"-苯基-///-，絲-5-基」銀夢-/-基」乙鷹基」-///-//忿夠#卩，3-c/^度-7-基」-/-伊基-///-/^絲-5-麥麼乙游劍吝B-43與B-60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>向3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.050克，0.09毫摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液內(nèi)，逐滴添加THF溶液中的2MNaHMDS(O.ll毫升，0.22毫摩爾)，接著添加Mel(0.05毫升，0.9毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌60分鐘，并用2毫升H20使反應淬滅。在減壓下除去溶劑，并使殘余物再溶于DMF中。使DMF溶液通過硅藻土填充柱，以除去任何殘留的固體，并借助制備性HPLC純化，獲得3-(4-氟-1-甲基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-l-甲基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.011克)，與3-(4-氟-3-(2-氧代_2-(4_(1_苯基—111-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙?；?-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-7-基)-1-甲基-111-吡唑-5-羧酸乙酯(0.011克)，為產(chǎn)物。3-(4-氟-l-甲基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡卩定-7-基)-l-甲基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯LCMS:m/e587.7(M+H)+，保留時間2.213分鐘(方法2)。丄HNMR(500MHz,MeOD)5ppm8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，7.51-7.70(m,5H)，7.25(s，1H),4.40(q,J=6.92Hz,2H)，4.27(s，3H)，3.77-3.83(m，2H)，3.73(s，3H)，3.57-3.63(m,2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.26-3.33(m，2H)，1.39(t,J=7.02Hz，3H)。3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡徒-7-基)-l-甲基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯LCMS:m/e573.5(M+H)+，保留時間1.747分鐘(方法1。4NMR(500MHz，氯仿-D)Sppm11.55(s,1H)，8.43(s，1H)，8.29(s，1H),7.73(s,1H)，7.48-7.67(m,5H)，4.35-4.48(m,2H)，4.31(s,3H),3.80-3.89(m，2H)，3.62-3.72(m,2H)，3.30-3.47(m，4H),1.34-1.49(m，3H)。3-~-襄-3-口-^/f-2-〃-苯基-///-^^-5-基J基JZ^基」-///-凇夠#/^，3-0/^淀-7-基」-,口-奢乙基」-7-伊基-L^-膽絲-5-浚^嚴'77^4游劍吝向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-m-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-l-甲基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.047克，0.08毫摩爾)的可密封燒瓶中，添加乙醇胺(0.7毫升)。將混合物密封，并加熱至5(TC，歷經(jīng)20.5小時。使混合物冷卻至室溫，并用DMF稀釋，且通過硅藻土填充柱，以除去任何固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙?；?-1[1-吡咯并[2，3-0]吡啶-7-基)-^(2-羥乙基)-1-甲基-11^吡唑-5-羧酰胺'TFA(0.014克)，為灰白色固體。LCMS:m/e588.7(M+H)+，保留時間2.03分鐘(方法2)丄HNMR(500MHz,CDC13)5ppm8.35(s,1H)，8.23(s，1H)，7.50-7.61(m,6H)，4.29(s，3H),3.78-3.85(m,4H)，3.54-3.64(m，4H)，3.40(s，2H),3.29-3.34(m，2H)，2.79(s,1H)。,PY二伊^基」,基」-3—^-翥-j-P-裒/e-2-^Y/-苯基-7/f-拜絲-5-基J銀鍰-/-基)乙廣基」-W-^夠#">^/^淀-7-基>7-伊基-;//-向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-l-甲基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.058克，O.IO毫摩爾)的可密封燒瓶中，添加Nl,Nl-二甲基丙烷-l,3-二胺(0.7毫升)。將混合物密封，并加熱至50'C，歷經(jīng)20.5小時。使混合物冷卻至室溫，并用DMF稀釋，且通過硅藻土填充柱，以除去任何固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-l-甲基-lH-吡唑-5-羧酰胺TFA(0.020克)為灰白色固體。LCMS:m/e629.5(M+H)+，保留時間1.93分鐘(方法2)。4NMR(500MHz，MeOD)Sppm8.75(s，1H),8.61(s，1H)，7.97-8.11(m，5H),7.79(s,1H),4.69(s,3H),4.21-4.25(m，2H)，4.01-4.04(m，2H)，3.91(t,J=6.26Hz，2H)，3.76-3.82(m，J=3.66Hz,2H),3.65-3.75(m，IOH)，2.45-2.52Cm，2H)。4—贏-l口-裒/t^-^-P-苯基-///-，辟-5-基」^鏡-基)Z:糜基>7/f-^夠亦/7,lc//^淀-7-伊蘑游劍備向含有l(wèi)，4-二氧雜環(huán)己烷(5毫升)中的l-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮(O.IO克，0.20毫摩爾)的可密封燒瓶中，添加三丁基氰化錫(0.07克，0.22毫摩爾)，接著添加Pd(PPh3)4(0.07克，0.06毫摩爾)。將混合物用N;2吹洗，并將管密封，且加熱至10(TC。在加熱16小時后，使混合物冷卻至室溫，并在真空中除去溶劑。使殘余物溶于DMF中，并經(jīng)過硅藻土墊過濾，以除去任何殘留的固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.028克)。LCMS:m/e446.2(M+H)+，保留時間1.81分鐘(方法2)。丄HNMR(500MHz,DMSO-D6)Sppm14.06(s，1H),8.66(s,1H)，8.50(d,J=2.14Hz，1H),7.56-7.70(m，5H),3.67-3.72(m,2H),3.33-3.50(m,4H)，3.13-3.17(m,2H)。7-(7-乙廣基-4-嚴-/7/-/#夠#","^//^裙-3-基入2-苯基-7if-，挫-5-基」麼夢-7-萄乙資-/,2-二源游劍備向含有l(wèi)，4-二氧雜環(huán)己垸(5毫升)中的l-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(O.IO克，0.20毫摩爾)的可密封燒瓶中，添加三丁基(l-乙氧基乙烯基)錫(0.079克，0.22毫摩爾)，接著添加Pd(PPh3)4(0.07克，0.06毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并將管密封，且加熱至10(TC。在加熱16小時后，使混合物冷卻至室溫，并在真空中除去溶劑。使殘余物溶于DMF中，并經(jīng)過硅藻土墊過濾，以除去任何殘留的固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.025克)。LCMS:m/e463.38(M+H)+，保留時間1.88分鐘(方法2)。NMR(500MHz,CDCl3)Sppm11.02(s，1H)，8.35(s，1H)，8.31(d,J=2.75Hz，1H)，7.52-7.62(m，5H)，3.81-3.85(m，2H)，3.61-3.65(m,2H)，3.39-3.43(m,2H),3.31-3.35(m，2H)，2.80-2.83(m，3H)。嚴-7-"Y伊賓f^基」Z基」-///-〃/Z"夠岸Aj-c/基/^-~</-苯基-77/-拜絲-5-基^)敗瘃-7-基」<2發(fā)-/，2-二厫游劍備向l-(7-乙?；?4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮(0.05克，O.ll毫摩爾)在EtOH(IO毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加甲氧基胺鹽酸鹽(0.05克，0.60毫摩爾)。將混合物加熱至回流，歷經(jīng)l小時，然后冷卻至室溫，并在真空中濃縮。用MeOH稀釋殘余物，并收集所形成的固體，且用水洗滌。標題化合物被分離，為淡黃色固體(0.025克)。LCMS:m/e492.4(M+H)+，保留時間2.068分鐘(方法2)。&NMR(500MHz,DMSO-D6)Sppm12.02(s,1H)，8.36(d,J=2.14Hz,IH)，8.27(d,J=3.36Hz，IH)，7.56-7.71(m,5H)，4.13-4.16(m，3H),3.68-3.73(m,2H),3.43-3.48(m,2H),3.29-3.36(m，6.2H),3.13-3.18(m，2H)，2.36(s，3H)。^-嚴-7-卩/Y愛f氮基卩<2基>//f-/^夠^^J-c_/////"紀-3-基j—,~—(7-苯基-//f-^絲-5-基^厥鎮(zhèn)-/-基)乙荒-人入二源游吝《吝向1-(7-乙?；?4-氟-111-吡咯并[2，3-01吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l，2-二酮(0.05克，O.ll毫摩爾)在EtOH(IO毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加羥胺鹽酸鹽(0.04克，0.58毫摩爾)。將混合物加熱至回流，歷經(jīng)1小時，然后冷卻至室溫，并在真空中濃縮。用MeOH稀釋殘余物，并收集所形成的固體，且用水洗滌。標題化合物被分離，為灰白色固體(0.027克)。LCMS:m/e478.5(M+H)+，保留時間1.53分鐘(方法l。4濯R(500MHz，DMSO-D6)Sppm11.95(s,1H),11.61(s，1H),8.34(d，J=1.83Hz,1H)，8.30(d，J=3.36Hz,1H)，7.56-7.71(m，5H),3.68-3.72(m,2H)，3.43-3.48(m,2H),3.30-3.34(m，2H),3.13-3.17(m,2H)，2.35(s,3H)。4層翥-j-f2-^/e-2-~-"-苯基-7F-，贈-5-基J銀虔-/-基」Z激基入///-^夠#/■2,3-c/7-遂鷹^^游劍備向含有l(wèi),4-二氧雜環(huán)己烷(20毫升)中的l-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙烷-l，2-二酮N(l.O克，2.0毫摩爾)的可密封燒瓶中，添加三丁基氰化錫(0.70克，2.2毫摩爾)，接著添加Pd(PPh3)4(0.12克，O.l毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并將管密封，且加熱至10(TC。在加熱20小時后，使混合物冷卻至室溫,并用MeOH(50毫升)稀釋，且經(jīng)過硅藻土墊過濾，以除去固體。在該溶液中，添加H2O(20毫升)，并將混合物用加熱槍加熱。固體系在冷卻時形成，并借助過濾收集。使固體溶于DMF中，且借助制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為灰白色固體(30毫克)。LCMS:m/e464.11(M+H)+，保留時間1.095分鐘(方法3)。NMR(500MHz，DMSO-D6)Sppm12.78(s，1H),8.34(d，J=2.14Hz,1H)，8.30(s,1H),8.25(d，J=3,36Hz,1H)，7.88(s,1H)，7.56-7.71(m，5H)，3.67-3.72(m，2H),3.43-3.47(m,2H),3.30-3.34(m，2H),3.13-3.17(m，2H)。3-~-嚴-3-口-^/e—2-^-卩-苯基-/好-好戶絲j-基」基」z激基>///-/^夠^^,3《7/^蛇-7-基入7/f-^絲-5-浚廢乙衝游劍吝B-51向含有在l,4-二氧雜環(huán)己垸(5毫升)中的2-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克，0.52毫摩爾)的可密封燒瓶中，添加2-(7-(5-(乙氧羰基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.24克，0.55毫摩爾)，接著添加Pd(PPh3)4(0.18克，0.16毫摩爾)。將混合物用N2吹洗，并將管密封，且加熱至10(TC。在加熱3小時后，使混合物冷卻至室溫，并用MeOH稀釋。使溶液通過硅藻土墊，以除去固體，并在減壓下濃縮所形成的溶液。使殘余物溶于DMF中，且裝載于制備性HPLC上供純化。2-(7-(5-(乙氧羰基)-m-吡唑-3-基)-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸被分離，為灰白色固體(0.043克)。LCMS:m/e347.3(M+H)+，保留時間1.68分鐘(方法2)。向2-(7-(5-(乙氧羰基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.017克，0.049毫摩爾)在DMF(1.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加TBTU(0.017克，0.054毫摩爾)、二異丙基乙胺(0.15毫升)及l(fā)-(3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪(0.011克，0.049毫摩爾)。將混合物在N2及室溫下攪拌14.5小時，并用10毫升H2O使反應淬滅。在減壓下除去溶劑并使殘余物溶于DMF中。使DMF溶液通過硅藻土填充柱，以除去固體，并使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體(13.3毫克)。LCMS:m/e557.4(M+H)+，保留時間1.79分鐘(方法1)。il!NMR(500MHz,MeOD)5ppm8.44(s,1H)，8.31(d，J=2.44Hz，1H)，7.95(d，J=7.32Hz,2H)，7.63(s，1H),7.56(s,1H),7.46(t,J=7.63Hz，2H),7.36(t，J=7.48Hz，1H)，4.46(q，J=7.22Hz，2H)，3.88-3.92(m,2H),3.65-3.70(m,2H),3.00-3.04(m,2H)，2.91-2.95(m，2H)，1.45(t，J=7.02Hz,3H)。3-"-裒/e-2-^-口-苯基-/&〃忿辟-(基j基j乙激基>7凡/^夠#/2,3-^/^餘-7-基」-^-「2-麥乙基>///-/^絲-5-浚麼嚴77^4游劍備向含有3-(4-氟-3-0氧代-2-(4-(3-苯基-111-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.025克，0.045毫摩爾)的燒瓶中，添加乙醇胺(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌15.5小時，并用DMF稀釋，且通過硅藻土墊，以除去任何固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體(0.010克)。LCMS:m/e572.4(M+H)+，保留時間1.87分鐘(方法2)。丄HNMR(500MHz，DMSO-D6)Sppm12.23(s,1H),8.67(s，1H)，8.36(s,1H),8.28(s,1H)，7.95-8.00(m，2H),7.57-7.64(m,2H)，7.38-7.44(m,6.87Hz，2H),7.28(t,J=6.56Hz，1H)，3.74-3.80(m，2H)，3.32-3.62(m，7H)，2.84-2.91(m,2H),2.73-2.80(m，2H)。,(3-「二伊葸基J兩基,3-P-i-3-P-裒/"e-2-PY3-苯基-///-/^^-(基J凝鏡-/-基」Zi糜基」-/i/-/^夠#A^c/^裙-7-基」-//f-/^絲-5-浚鷹嚴.，腳備向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.043克，0.077毫摩爾)的燒瓶中，添加Nl,Nl-二甲基丙垸-l，3-二胺(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌113小時，并用DMF稀釋，且通過硅藻土墊，以除去任何固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.03克)。LCMS:m/e613.3(M+H)+，保留時間1.91分鐘(方法6).!HNMR(500MHz，MeOD)Sppm8.40(s,1H)，8.27(d,J=2.75Hz，1H),7.94(d,J=7.32Hz，2H),7.64(s，1H)，7.43-7.47(m，3H)，7.35(t，J=7.32Hz，1H),3.87-3.91(m,2H),3.64-3.68(m,2H)，3.53(t，J=6.41Hz，2H)，3.24-3.29(m，2H),2.99-3.03(m，2H),2.95(s，6H)，2.90-2.94(m,2H),2.05-2.13(m，2H)。嚴-裒/e-2-^-卩-苯基-///-辟-(基」麼基」乙激基」-7//-/^夠^/7J-C/7-基」-嗎脈基Z基」-/&/^絲-5-麥糜嚴向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(0.038克，0.068毫摩爾)的燒瓶中，添加2-嗎啉基乙胺(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌113小時，并用DMF稀釋，且通過硅藻土墊，以除去任何固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.041克)。LCMS:m/e641.6(M+H)+，保留時間1.73分鐘(方法2)。iHNMR(500MHz，MeOD)Sppm8.39(s，1H)，8.25-8.31(m,1H)，7.92-7.97(m,2H),7.63(s,1H),7.42-7.47(m,3H)，7.35(t,J=7.48Hz，1H),4.07-4.16(m,2H)，3.79-3.91(m，6H),3.70-3.77(m,2H),3.63-3.69(m，2H)，3.46-3.50(m,2H),3.20-3.31(m,2H),2.98-3.03(m,2H),2.89-2.94(m,2H)。(嚴-A^2-趕Z基」-3-卩-袞/e-2-^-(7-苯基-；//-拜絲-5-基」銀鎮(zhèn)小萄乙激萄-///-^夠#",^7^裙-7-浚廣嚴游劍吝向含有l(wèi)-(7-溴-4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(0.05克，0.10毫摩爾)的15毫升圓底燒瓶中，添加DMF(2.0毫升)、三乙胺(0.4毫升)、乙醇胺(0.02克，0.33毫摩爾)，且最后添加Pd(PPh3)4(0.03克，0.03毫摩爾)。將燒瓶置于裝有壓力計與氣體入口管閥的帕爾反應容器中。將容器密封，并用N2滌氣三次，然后用一氧化碳滌氣三次，留下一氧化碳的最后充填壓力在50psi下。將容器加熱至5(TC。在加熱15小時后，使混合物冷卻至室溫，借助真空除去一氧化碳，并將容器用N2吹洗。使混合物在減壓下濃縮，且以DMF稀釋。使DMF溶液通過硅藻土填充柱，以除去固體，并借助制備性HPLC純化。回收標題化合物，為灰白色固體(0.014克)。LCMS:m/e508.3(M+H)+，保留時間1.35分鐘(方法1。4NMR(500MHz，DMSO-D6)Sppm12.85(s,1H),8.82(s，1H),8.36(s,1H),8.28(s，1H)，7.56-7.71(m,5H)，3.67-3.72(m，2H),3.55-3.60(m,2H),3.39-3.50(m，5H)，3.30-3.35(m，2H)，3.13-3.17(m,2H)。4-f二伊^基」-7V-(2-趕Z基」-3-f2-奢/e-2-^-^苯基-;/f-W絲-5-基)^虔-/-基/^激基>///-^夠#口，3-^/^淀-7T^游敘備向含有1-(7-溴-4-氟-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-111-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(0.05克，0.10毫摩爾)的15毫升圓底燒瓶中，添加DMF(2.0毫升)、三乙胺(0.4毫升)、乙醇胺(0.02克，0.33毫摩爾)，且最后添加Pd(PPh3)4(0.03克，0.03毫摩爾)。將燒瓶置于裝有壓力計與氣體入口管閥的帕爾反應容器中。將容器密封，并用N2滌氣三次，然后用一氧化碳滌氣三次，留下一氧化碳的最后充填壓力在50psi下。將容器加熱至7(TC。在加熱15小時后，使混合物冷卻至室溫，借助真空除去一氧化碳，并將容器用N2吹洗。使混合物在減壓下濃縮，且以DMF稀釋。使DMF溶液通過硅藻土填充柱，以除去固體，及借助制備性HPLC純化?；厥諛祟}化合物，為黃色固體(0.020克)。LCMS:m/e533.5(M+H)+，保留時間1.35分鐘(方法2)。丄HNMR(500MHz，MeOD)Sppm8.96(s，1H)，8.65(s，1H),7.59-7.72(m,5H)，3.86-3.89(m，2H),3.79(t，J=5.65Hz,2H)，3.68-3.71(m，2H)，3.64(t，J=5.65Hz,2H),3.58(s,6H),3.40-3.44(m，2H)，3.30-3.35(m，2H)。^翥-3-卩-奢/e-2-p-"-苯基-///-，絲-5-基^敗鎮(zhèn)-/-基」乙激基」-///-/^夠#",3-c7凇蛇-7-浚麼Z靨游劍備向含有1-(7-溴-4-氟-111-吡咯并[2,3《]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-111-四唑_5-基)哌嗪-1-基)乙垸-1,2-二酮(0.10克，0.20毫摩爾)的15毫升圓底燒瓶中，添加DMF(4.0毫升)、三乙胺(0.8毫升)、乙醇(0.05克，l.OO毫摩爾)，且最后添加Pd(PPh3)4(0.06克，0.06毫摩爾)。將燒瓶置于裝有壓力計與氣體入口管閥的帕爾反應容器中。將容器密封，并用N2滌氣三次，然后用一氧化碳滌氣三次，留下一氧化碳的最后充填壓力在50psi下。將容器加熱至10(TC。在加熱6小時后，使混合物冷卻至室溫，借助真空除去一氧化碳，并將容器用N2吹洗。使混合物在減壓下濃縮，且以DMF稀釋。使DMF溶液通過硅藻土填充柱，以除去固體，及借助制備性HPLC純化?；厥諛祟}化合物，為灰白色固體(0.020克)。LCMS:m/e493.4(M+H)+，保留時間1.82分鐘(方法2)。4NMR(500MHz,DMSO-D6)Sppm12.82(s，1H)，8.43(s,1H),8.35(d，J=3.05Hz，1H)，7.57-7.70(m,5H),4.46(q，J=7.12Hz，2H)，3.67-3.72(m，2H),3.43-3.47(m，2H)，3.31-3.35(m，2H),3.13-3.17(m,2H),1.39(t，J=7.17Hz，3H)。入",3-二奪染豕戍諒-2-萄-"三伊基綴荒萄楚絲游勞y吝》oH向含有分子篩4A(0.25克)的具有經(jīng)連接Dean-Stark集氣瓶的圓底燒瓶中，添加4-溴噻唑-2-甲醛(4.4克，22.91毫摩爾)。使起始物質(zhì)溶于苯(45毫升)中，并添加乙二醇(1.406毫升25.2毫摩爾)，接著添加pTsOH(0.218克，1.146毫摩爾)。將混合物加熱至回流，歷經(jīng)3小時。使混合物冷卻至室溫，并用飽和NaHC03水溶液分配。將混合物用飽和NaHCO3(40毫升)洗滌2次，然后用飽和NaCl(40毫升)洗滌一次。使有機層用Na2S04干燥。借助過濾除去干燥劑，并在減壓下濃縮混合物。使殘余物借助Biotage急驟式色譜法純化，使用40+M柱及己烷中的0至20y。EtOAc梯度洗脫。收集產(chǎn)物4-溴-2-(l,3-二氧雜環(huán)戊垸-2-基)噻唑(5.1克，21.60毫摩爾，94%產(chǎn)率)，為淡黃色油。向4-溴-2-(l,3-二氧雜環(huán)戊垸-2-基)噻唑(5.09克，21.56毫摩爾)在甲苯(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加六甲基二錫(10克，30.5毫摩爾)，接著添加Pd(PPh3)4(2.491克，2.156毫摩爾)。將混合物連接至回流冷凝器，并用N2吹洗。將混合物加熱至10(TC，歷經(jīng)4小時。使混合物冷卻至室溫，并裝載至40+Mbiotage衛(wèi)柱，使其用具有0.1%Et3N的己垸預飽和。將所需的產(chǎn)物使用己垸中的0-20y。EtOAc，具有0.1%Et3N梯度洗脫純化。在真空中濃縮產(chǎn)物后，2-(l,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-4-(三甲基錫烷基)噻唑(4.64克，14.50毫摩爾，67.3%產(chǎn)率)被分離，為淡黃色油。LCMS:m/e322.0(M+H)+，保留時間2.23分鐘(方法7);if!NMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.39(s，1H),6.20(s，1H),4.03-4.20(m，4H)，0.27-0.42(m，9H)。/-(7-(7-(7J-二裒染環(huán)H-2-基J摩絲-(基>4-伊裒基-7/7-Ze夠^A基>2-「4</-苯基-///-基J銀藜小基J二J^B-58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>向含有l(wèi)-(7-氯-4-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基_111-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.3克，0.643毫摩爾)的可密封75毫升燒瓶中，添加2-(l,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-4-(三甲基錫烷基)噻唑(0.210克，0.655毫摩爾)在1,4-二氧雜環(huán)己垸(10毫升)中的溶液。將混合物用N2吹洗，并添加Pd(PPh3)4(0.149克，0.129毫摩爾)。將混合物再一次用N2吹洗，并將燒瓶密封，且于油浴中加熱至10(TC。在加熱20小時后，使混合物冷卻至室溫。將混合物轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，使用MeOH作為轉(zhuǎn)移溶劑。在減壓下除去溶劑。殘余物再溶于DMF中，并通過硅藻土墊，以除去任何殘留的固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化。在制備性HPLC后，收集大部份純的試樣，為灰白色固體。除去少部份此物質(zhì)，且借助急驟式色譜法再純化(在二氯甲烷中的0-5。/。MeOH梯度洗脫)[20毫克，在純化后]。使產(chǎn)物的其余部份進行至下一步驟，無需另外純化(0.305克)。LCMS:m/e588.1(M+H)+,保留時間1.30分鐘(方法3)。NMR(500MHz,DMSO-Dg)Sppm12.20(s,1H)，8.38(s，1H),8.22(s，1H),8.11(s,1H),7.68-7.72(m，2H),7,57-7.66(m，3H)，6.29(s，1H)，4.16-4.20(m,2H)，4.07-4.10(m，2H)，3.99(s，3H),3.67-3.71(m,2H)，3.41-3.45(m,2H),3.30-3.32(m,2H),3.15-3.19(m，2H)。伊禽基；P-"伊基賓萄伊萄獰,乒萄-很-膽夠^^J-c//^淀-3-基>2-~-"-苯基-///-s辟-5-基」厥—基」z;荒-A2-二源rfM游織B-59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>向l-(7-(2-(l，3-二氧雜環(huán)戊垸-2-基)噻唑-4-基)-4-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙垸-l,2-二酮(0.305克，0.519毫摩爾)在H20(2毫升，lll毫摩爾)中的懸浮液內(nèi)，添加TFA(1毫升，12.98毫摩爾)。將混合物加熱至7(TC。在加熱18小時后，使混合物冷卻至室溫，并在室溫下再攪拌20小時。在減壓下濃縮混合物。使殘余物溶于二氯甲烷中，并用飽和NaHC03分配。將混合物用二氯甲垸(3xl0毫升)提取，并用Na2S04干燥。借助過濾除去干燥劑。使有機溶液在減壓下濃縮，且使所形成的混合物借助急驟式色譜法純化(在二氯甲垸中的0至5%甲醇梯度洗脫)。收集產(chǎn)物4-(4-甲氧基-3-(2-氧代一2-(/Kl-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)噻唑-2-甲醛(0.103克，0.189毫摩爾，36.5%產(chǎn)率)，為淡黃色固體。向4-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙?；?-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)噻唑-2-甲醛(0.088克，0.162毫摩爾)在DCE(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加乙酸(9,27微升，0.162毫摩爾)與2M(在THF中)甲胺(0.405毫升，0.809毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，并將三乙酰氧基硼氫化鈉添加至混合物(0.069克，0.324毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌4小時。添加另一份0.05克Na(OAc)3BH，并將混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3中和混合物。用二氯甲垸(3x10毫升)提取混合物，且用Na2S04干燥。借助過濾除去干燥劑，并使溶液在減壓下濃縮。使所形成的殘余物溶于DMF中，及經(jīng)過硅藻土墊過濾，以除去任何固體。使DMF溶液借助制備性HPLC純化，獲得l-(4-甲氧基-7-(2-((甲基氨基)甲基)噻唑-4-基)-1!1-吡咯并[2，3^]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-lH-四唑-S-基)哌嗪-l-基)乙烷-U-二酮，TFA(32.6毫克，0.(M8毫摩爾，29.9%產(chǎn)率)，為淡黃色固體。LCMS:m/e559.1(M+H)+，保留時間1.12分鐘(方法3)。丄HNMR(500MHz,MeOD)Sppm8.54-8.59(m，2H)，8.08(s,1H),7.57-7.74(m,5H)，4.82(s，2H)，4.11(s,3H),3.82-3.86(m,2H)，3.60-3.63(m，2H),3.39-3.42(m,2H)，3.33(s,2H),2.95(s，3H)。實嚴纖學虔落C下述一般方法系應用于實施例化學段落C:#1DynamexC18,4.6x250毫米，8微米，溶液A，水中的0.05%TFA/ACN(90:10)，溶液B，水中的0.05%TFA/ACN(10:90)，梯度洗脫0。/。B至100y。B;#2PhenomenexGeminiC18，4.6xl50毫米，5微米，溶液A，水中的10mM碳酸氫銨(pH7.8)/ACN(95:5)，溶液B，水中的10mM碳酸氫銨(pH7.8)/ACN(10:90)，梯度洗脫10%B至50。/。B;#3WatersXterraC18，4.6xl50毫米，3.5微米，溶液A，水中的IOnM乙酸銨(pH6.8)/ACN(95:5)，溶液B，水中的IOnM乙酸銨(pH6.8)/ACN(10:90)，梯度洗脫5。/。B至100。/oB(13.15分鐘滯留)。/-(T2凡6》-2,6-二伊基-4-(7-求基-7//-^^-5-基」銀錄—/—基>2-~-裔-7-^7-/義3-三絲-/-基>///-/^夠#",3-^//^皮-3-基^乙諒-/，2-二撅(^:^欽CWj必勞/備化合物C-1(3R，5S)-3,5-二甲基-l-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪經(jīng)由化學段落l中的方法A，使用(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪與5-氯-l-苯基-lH-四唑制成。使(3R,5S)-3，5-二甲基-l-(l-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪與2-(4-氟-7-(lH-1，2，3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸偶合，使用關(guān)于化學段落A中的制備化合物3的方法B，提供所需的產(chǎn)物l-((2R，6S)-2,6-二甲基-4陽(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-7-(lH-l，2,3-三唑-l-基HH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙烷-l，2-二酮，具有下述特征經(jīng)由各HPLC方法所獲得的純度與保留時間方法l)98.6%純度，15.8分鐘保留時間方法2)98.8%純度，12.85分鐘保留時間方法3)99.1%純度，13.15分鐘保留時間MS516(M+H)+,514(M-H)-HRMS計算值516.2020實測值516.2007熔點254-256。C雨RDMS0-d6:1.19-1.24(t，6H，J=6.6Hz)，2.99-3.05(dd,1H,J=3.9，12.6Hz),3.15-3.21(dd,1H，J=4.5,12.6Hz)，3.24-3.42(m，2H),3.87-3..90(m，1H),4.58-4.61(m，1H)，7.62-7.71(m，5H)，8.11-8.12(d,1H,J=0.9Hz),8.30-8.31(m,2H),9.00-9.01(d，1H,J=1.2Hz)，13.04(s，1H)。^ri銀眾學虔/吝z)下列一般方法系應用于實施例化學段落D:丄C-MS分析方茲.'方法/梯度洗脫時間4分鐘流率3毫升/分鐘停止時間梯度洗脫時間+l分鐘開始濃度10%B洗脫液A:H20，具有l(wèi)OmMNH4OAc洗脫液B:ACN柱Phenomenex，OnyxMonolithicC1850x4.6毫米方敘梯度洗脫時間3分鐘流率l毫升/分鐘停止時間梯度洗脫時間+l分鐘開始濃度—0%B洗脫液A:5:95ACN:水，具有l(wèi)OmMNH4OAc洗脫液B:95:5ACN:水，具有10mMNH4OAc柱WatersXbridge2.1x50毫米5微米C18方約梯度洗脫時間7.5分鐘流率1.2毫升/分鐘停止時間梯度洗脫時間+l分鐘開始濃度10%B洗脫液A:水，具有l(wèi)OmMNH4OAc洗脫液B:ACN柱AgilentZorbaxSB-CN4.6x75毫米3.5微米眾合激"游虔/備B=N將2-酮酸(l當量)、哌嗪(l-5當量)、四氟硼酸O-(lH-苯并三唑-l-基)-N，N，N',N'-四甲基脲鎿(TBTU)(1-5當量)及Hunig氏堿(1-5當量)在DMF中合并。將混合物在室溫下攪拌17小時。使產(chǎn)物借助Waters或Dinox自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>將2-酮酸(l當量)、'哌嗪(l-5當量)、(六氟磷酸2-(7-氮雜-lH-苯并三唑-l-基)-l，l,3，3-四甲基脲鐺)(HATU)(l-5當量)及Hunig氏堿(l-5當量)在DMF中合并。將混合物在室溫下攪拌17小時。使產(chǎn)物借助Waters或Dinox自動化制備性HPLC系統(tǒng)純化。表D-1<table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>^r盧河化學虔潘^/-~-嚴-7-(7//-/義孓三基」-/7/-〃《夠膽淀基-3-基>2-~—"-^^餘-2-基>/^^絲-5-基」漱壤-厶基」乙腐-/;二厥^;合激部份A:向2-氨基吡啶(9.41克，100毫摩爾)在二氯甲垸(200毫升),」中的溶液內(nèi)，在25'C下，添加硫代羰基二咪唑(18.75克，100毫摩爾)，并將所形成的混合物于25'C下攪拌20小時。然后，向反應混合物中，添加哌嗪-l-羧酸叔丁酯(18.60克，IOO毫摩爾)，并將所形成的混合物于25"下再攪拌24小時。用乙醚稀釋混合物，用水(X3)及鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮。進行硅膠柱色譜法(洗脫液0-20%乙醚/二氯甲垸)，在l-氯丁垸/己垸的混合物中結(jié)晶之后，獲得4-(吡啶-2-基胺甲基硫代?；?哌嗪-l-羧酸叔丁酯(13.60克)，為無色固體；iHNMR(300MHz，CDC13)S7.97(m,1H)，7.64(m，2H)，6.88(m，1H)，4.00(m,4H)，3.51(m，4H)，1.44(s，9H)。當市購可得時，于25"C下，使異硫氰酸酯直接與哌嗪-l-羧酸叔丁酯在二氯甲垸中反應。然后，所需的硫脲如上述被單離。部份B:將4-(吡啶-2-基胺甲基硫代?；鵦arbamothioyl)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(15.30克，47.5毫摩爾)、碳酸鉀(13.10克，95.0毫摩爾)、碘甲烷(3.00毫升，47.5毫摩爾)及DMSO(200毫升)的混合物，于25。C下攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水(X4)及鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮，以提供4-(甲硫基(吡啶-2-基亞氨基)甲基)呢嗪-1-羧酸叔丁酯(12.00克)，為蠟狀固體；&NMR(300MHz，CDC13)S8.25(m,1H),7.63(m，1H),6.88(m，2H),3.70(m,4H)，3.52(m,4H),2.04(s，3H),1.44(s,9H)。部份C:向4-(甲硫基(吡啶-2-基亞氨基)甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(12.00克，36.0毫摩爾)在DMF(200毫升)中的溶液內(nèi)，在25。C下，添加疊氮化鈉(11.60克，178毫摩爾)，接著添加氯化汞(II)(10.卯克，40.0毫摩爾)，并將所形成的混合物于25'C下攪拌19天。然后過濾混合物，并將固體用DMF洗滌。使合并的濾液在真空下濃縮，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋。再一次過濾所形成的混合物。將濾液用水(X3)與鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮。進行硅膠柱色譜法(洗脫液0-20%乙醚/二氯甲烷)，在l-氯丁烷/己垸的混合物中結(jié)晶之后，獲得4-(l-(吡啶-2-基)-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(10.10克)，為灰白色固體；質(zhì)譜m/e:332.11(M+H)+[計算值332.17];iHNMR(300MHz,CDC13)S8.57(m,1H),7.94(m，1H)，7.79(d，1H，J=8Hz)，7.40(m,1H)，3.52(m，4H)，3.34(m，4H)，1.43(s，9H)。下列四唑中間體采用上述程序，從所指示的市購的起始物質(zhì)制得。<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table>部份D:向4-(l-(吡啶-2-基)-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(0.166克，0.50毫摩爾)在1，4-二氧雜環(huán)己垸(10毫升)中的溶液內(nèi)，在25r下，添加1,4-二氧雜環(huán)己烷中的4.00NHC1(10毫升)，并將混合物于25C下攪拌16小時。然后在真空下濃縮混合物。使所形成的固體溶于DMF(IO毫升)中。在該溶液中，相繼添加2-(4-氟-7-(111-1,2,3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.137克，0.50毫摩爾)、N-甲基嗎啉(0.165毫升，1.50毫摩爾)及TBTU((U76克，0.55毫摩爾)，并將混合物于25。C下攪拌24小時。過濾反應混合物，并使濾液在真空下濃縮。使殘余物溶于熱甲醇中，且接著，使溶液慢慢冷卻至室溫。借助過濾回收沉淀物，用甲醇洗滌，及在真空下千燥，以提供1-(4-氟-7-(111-1,2，3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶基-3-基)-2-(4-(l-(吡啶-2-基)-lH-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙垸-1，2-二酮(0.076克)，為灰白色固體；HRMS:489.1662(M+H)+[計算值489.1660];NMR(500MHz，DMS0-D6)S13.08(brs，1H),9.02(s，1H)，8.67(m，1H),8.39(s，1H),8.16(t，1H,J=7.8Hz)，8.13(s,1H)，7.S5(d,1H，J=7.8Hz)，7.64(m，1H)，3.74(m,2H),3.50(m,2H)，3.44(m，2H),3.26(m,2H)。下列化合物系采用上述程序制成。<table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>HRMS:511.14883(M-H)-(計算值.511.1503)4鹿R(500MHz,DMSO-D6)513.07(brs，1H),9.01(s，IH)，8.37(s,IH)，8.31(d，1H，J=2.2Hz)，8,12(m,3H),7.94(d，2H'J=8.9Hz)，3.74(m,2H)，3.50(m,2H)，3.35(m，2H)，3.16(m，2H)。嚴-7-P/W,2,3-三^基」-7F-膽夠#pj-c7膽C-3-基)—2_^-^—苯基-//7_所絲-5_基)敗,/-萄乙腐—/,2-二J^眾合激五-^游織部份A:向N-Boc-六氫異煙堿酸(4.85克，21.2毫摩爾)在四氫呋喃(80毫升)中的溶液內(nèi)，在25。C下，添加羰基二咪唑(3.80克，23.3毫摩爾)，并將反應混合物于25'C下攪拌1.00小時。向所形成的混合物中，添加苯胺(2.10毫升，23.3毫摩爾)與1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]H"—-7-烯(DBU)(3.20毫升，21.2毫摩爾)，并將溶液于25"下再攪拌90小時。辨反應混合物用水、1.00N鹽酸(80毫升)及乙酸乙酯稀釋。分離液相，且用水(X2)及鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。進行硅膠柱色譜法(洗脫液0-20%乙醚/二氯甲垸)，獲得4-(苯胺甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.25克)為白色固體；4NMR(300MHz，CDC13)S7.48(d，2H，J=8.0Hz)，7.29(t，2H，J=8.0Hz),7.20(brs，1H),7.08(t，1H,J=8.0Hz),4.16(m,2H),2.75(m，2H),2.35(m,1H)，1.89-1.61(m，4H),1.43(s，9H)。部份B:向4-(苯胺甲酰基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(4.24克，13.9毫摩爾)與偶氮二羧酸二異丙酯(5.40毫升，27.9毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液內(nèi)，在25。C下，添加三苯膦(7.31克，27.9毫摩爾)。所形成的反應混合物顯示稍微放熱，接著，將溶液于環(huán)境溫度下攪拌0.25小時，直到反應混合物已回復至25"C為止。向所形成的混合物中，添加疊氮基三甲基硅烷(3.65毫升，27.9毫摩爾)。于數(shù)分鐘內(nèi)形成沉淀物，且然后，將混合物于25r下攪拌7天。使反應混合物在真空下濃縮，獲得粗產(chǎn)物。進行硅膠柱色譜法(洗脫液10-50%乙酸乙酯/己垸)，在從l-氯丁烷/己烷的混合物結(jié)晶之后，獲得4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.58克)，為白色固體;&NMR(300MHz,CDC13)S7.58(m,3H)，7.38(m,2H)，4.12(m,2H)，2.98(m,1H),2.76(m，2H),1.96-1.74(m，4H)，1.42(s,9H)。部份C:向4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.165克，0.50毫摩爾)在1,4-二氧雜環(huán)己垸(10毫升)中的溶液內(nèi)，在25'C下，添加1，4-二氧雜環(huán)己烷中的4.00NHC1(10毫升)，并將混合物于25X:下攪拌16小時。然后在真空下濃縮混合物。使所形成的固體溶于DMF(IO毫升)中。在該溶液中，相繼添加2-(4-氟-7-(m-l，2,3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.137克，0.50毫摩爾)、N-甲基嗎啉(0.165毫升，1.50毫摩爾)及TBTU(0.176克，0.55毫摩爾)，并將混合物于25'C下攪拌24小時。過濾反應混合物，并使濾液在真空下濃縮。使殘余物溶于熱甲醇中，且接著，使溶液慢慢冷卻至室溫。借助過濾回收沉淀物，用甲醇洗滌，及在真空下干燥，以提供1-(4-氟-7-(111-1，2,3-三唑-1-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌啶-l-基)乙垸-l，2-二酮(0.142克)，為灰白色固體；熔點257-258°C;HRMS:487.1740(M+H)+[計算值487.1755];丄HNMR(500MHz,DMSO-D6)S13.06(brs，1H),9.02(s,1H),8.32(d，1H,J=1.8Hz)，8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s，5H),4.37(m,1H),3.67(m,1H)，3.32(m,1H),3.25(m，1H),3.03(m，1H)，2.01(m,1H),1.88(m,1H)，1.83-1,70(m,2H)。^^i激眾學皮;t"F酰胺基吡唑化合物庫的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>將3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪-l-基)乙酰基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-5-羧酸(42毫克，0.8毫摩爾)、胺(3.36毫摩爾)、TBTU(0.88毫摩爾)及DIPEA(38.4毫摩爾)的混合物，在室溫下攪拌過夜。將粗制反應混合物使用反相制備性HPLC純化。用于分析最后化合物的LC條件柱WatersXbridge4.6x50毫米5微米C18方法10%B/90%A+改變劑至95%B/5%A+改變劑A二水<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>改變劑=10mMNH40Ac流量=2.5毫升/分鐘梯度洗脫時間4分鐘停止時間5分鐘<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table>^^嚴樹化學皮落G眾合激(7-"與(7-^游激吝G-1-ln,駒使氫化鈉(0.12克)溶于無水DMF(5毫升)中，并在(TC下，慢慢添加3-氨基-4-苯基異隨唑的溶液(0.2克，在2毫升DMF中)。將反應混合物于(TC下攪拌30分鐘，并極慢地添加雙-(2-氯乙基胺)鹽酸鹽(0.22克)在DMF(l毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用冷水(5毫升)使F-14F-15F-16Rt:2.07分鐘報告的質(zhì)量值:615.350Rt:2.21分鐘報告的質(zhì)量值:657.430Rt:2.10分鐘報告的質(zhì)量值614.360OHH-oHN反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物，使其借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(2:8)作為洗脫液，獲得G-l-In，為純固體產(chǎn)物。工HNMR(400MHz，CDCl3》S3.02(d,4H),3.50(d，4H),7.27-7.80(m，5H)。LCMS:230.9OT+l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage199</formula>步驟-2將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶_3-基)-2-氧代乙酸(0.18克)、G-l-In(O.l克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。用乙酸乙酯(50毫升)稀釋所形成的油，用l(T/。NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及在減壓下濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫液，獲得G-la,為黃色固體。4NMR(400MHz，CDCI3):S2.58(s，3H)，3.26(bs,2H),3.36(bs，2H),3.63(bs,2H),3.89(bs,2H),4.06(s，3H),7.53(s,3H),7.77(d,3H,J=8Hz)，8.21(s，1H)，9.13(s，1H)，11.04(s，1H)。"CNMR(400MHz,CDCI3):514.04,40.48，45.1，48.91，49.2657.02，115.77，121.39,123.2,124.14，126.25，127.79，129.21，129.55130.7,136.52，141.13,147.66,149.71,158.53，166.37,185.23。LCMS:514.1(M++l)，512.6(M十-l)。HPLC:97.6%(NH4OAc/ACN;柱C18XDB，250x4.6毫米)。將2-(4-氟-7-(lH-l，2,3-三唑-l-基HH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.18克)、G-l-In(O.l克)、TBTU(0.15克)及Himig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10y。NaHCO3與鹽水洗滌。使有機層用無水Na2S04干燥，及在減壓下濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫液，獲得G-lb，為黃色固體。丄HNMR(400MHz,CDC13):53.27(t,2H，J=6Hz)，3.35(t,2H，J=6Hz),3.71(t,2H,J=6Hz),3.90(t,2H,J=6Hz),7.52(t,3H,J=4Hz)，7.78(d,2H，J=8Hz)，7.94(s,1H),8.16(s,1H)，8.39(s，1H),8.77(s，1H)，1〗.29(s,1H)。LCMS:488.1(M++l)。HPLC:96.6%(NH40Ac/ACN;柱C1SXDB，250x4.6毫米)。眾^激G-2a、G-M及G-2c游劍吝步舉7向已在2升3頸圓底燒瓶中的4,7-二甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶鹽酸鹽(50克)內(nèi)，添加250毫升N-甲基-2-四氫吡咯酮，接著添加8毫升水，并加熱至9(TC，歷經(jīng)約4小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水(l升)稀釋，并將全部混合物在冷室中保持約一小時。借助過濾收集所形成的固體，用冷水洗滌，并于5(TC下，在真空烘箱中干燥4小時，獲得7-羥基-4-甲氧基-6-氮雜吲哚，為白色固體。&應R(400MHz,DMS0-D6):53.70(s，3H),6.32-6.33(dd,1H)，6.38(s，1H),7.25-7.26(d，1H，J=4Hz)，10.5(bs，1H)，12.1(bs，1H)。向已在單頸圓底燒瓶中的上述化合物7-羥基-4-甲氧基-6-氮雜吲哚(33克)內(nèi)，添加氯化磷酰phosphorusoxychloride^OO毫升)，并將混合物加熱至10(TC，歷經(jīng)18小時。使反應混合物冷卻至室溫，并濃縮，以除去過量氯化磷酰。將殘余物慢慢倒入冰中，并用固態(tài)碳酸氫鈉中和。將混合物用乙酸乙酯(3xl00毫升)提取。使合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，及濃縮，獲得7-氯-l-4-甲氧基-6-氮雜吲哚，為白色固體。丄HNMR(400MHz，CDCI3):S4.03(s，3H)，6.73-6.74(dd，1H),7.36-7.37(t,1H),7.63(s，1H),8.9(bs,1H)。LCMS:182.7(M++l)。將7_氯_4-甲氧基-6-氮雜吲哚(3克)與氯化鋁(2.3克)在100毫升二氯甲烷中的溶液，添加至氯草酸甲酯(6克)與氯化鋁(3.7克)在50毫升二氯甲烷中的混合物內(nèi)。將全—部混合物在室溫及氮氣氛下攪拌18小時。用IOO毫升飽和乙酸銨水溶液使反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(2x100毫升)提取。將合并的有機層用鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，及在減壓下濃縮。將所形成的粗產(chǎn)物用甲醇處理，并過濾，獲得純酯，為白色固體。丄H顧R(400MHz，DMS0-D6):S3.85-3.88(s，3H),3.94(s,3H),7.83(s,1H),8.45(s,1H)，13.3(bs，1H)。步駒將上述酯(l克)與K2CO3(0.95克)在6毫升甲醇/水(1l)混合物中合并，并在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯提取，以除去非極性雜質(zhì)。并用1.5NHCl使水層中和至pH5。使反應混合物在減壓下濃縮，獲得所需的酸，2-(7-氯-4-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸，將其使用于下一步驟，無需進一步純化。工HNMR(400MHz,DMSO-D6):S3.91(s,3H),7.79(s,1H)，8.35(s,m),13.30(bs,1H)。LCMS:254.9(M++l)。向己溶解在無水DMF(10毫升)中的氫化鈉(2.1克)內(nèi)，在(TC及氮氣下，逐滴添加已溶于無水DMF(20毫升)中的5-氯-lH-四唑(5克)，將反應混合物在(TC下攪拌約30分鐘，并在(TC下，逐滴添加DMF(IO毫升)中的哌嗪(2.8克)，歷經(jīng)約10分鐘。將全部混合物加熱至8(TC，歷經(jīng)18小時，然后冷卻至室溫，且慢慢地倒入冰中。過濾所形成的固體，用水洗滌，并干燥，獲得l-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪，為固體產(chǎn)物。illNMR(400MHz,CDC13):S2.91-2.93(m,4H)，3.22-3.33(m，4H),7.49-7.63(m,5H)。向已溶解在無水DMF(3毫升)中的2-(7-氯-4-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)內(nèi)，添加l-(l-苯基-lH-四唑-5-基)哌嗪(0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏堿(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10y。NaHCO3(2x20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層用無水Na2S04干燥，然后減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫液，獲得G-2-In，為黃色固體。4NMR(400MHz,DMSO-D6):53.31-3.34(s，3H)，3.39(bs,2H)，3.47(bs，2H),3.87-3.91(s,2H)，4.09(s，3H),7.570-7.7(s，1H),8.31-8.34(d,1H),13.3(bs，1H)。LCMS:465.3(M++l)。#,7向已溶解在無水THF(15毫升)中的氫化鈉(0.20克)內(nèi)，在氮氣及Ot:下，添加N-甲基哌嗪(0.93毫升)。在0。C下，將己溶于15毫升無水THF中的2，3-二溴吡嗪(2克)添加至上述混合物中。使反應混合物回流過夜，并用水(5毫升)使反應淬滅。在真空下除去有機層。使所形成的粗制物質(zhì)借助柱色譜法純化，獲得2-溴-5-(4-甲基哌嗪-l-基)吡嗪，為純產(chǎn)物。4NMR(400MHz，CDCI3):52.39(s,3H)，2.57(t，4H,J=6Hz),3.62(t,4H，J=6Hz),7.88(s，1H),8.14(s，1H)。#霧2向已溶解在無水DMF(5毫升)中的化合物2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪(0.25克)內(nèi)，添加六正丁基二錫(0.615毫升)。將反應混合物于氬氣氛下脫氣3-5次。將四(三苯膦)鈀(0.128克)添加至上述混合物中，并于氬氣氛下進一步脫氣3-5次。使反應混合物回流過夜，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且經(jīng)過硅藻土床過濾。使濾液濃縮，及借助柱色譜法純化，獲得化合物2-(4-甲基哌嗪-l-基)-5-(三丁基錫烷基)吡嗪，為淡黃顏色液體。NMR(400MHz,CDCI3):S1.36(s,IOH)，1.58(s，6H)，1.63(s,6H),1.69(s,6H),2.39(s，3H)，3.95(s,4H)，4.07(s，4H)，8.18(s,1H),9.30(s，1H)。,黎3向己溶解在無水二甲苯(15毫升)中的中間體2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三丁基錫烷基)吡嗪(0.25克)與G-In-2(0.38克)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在氮氣氛下，添加碘化銅(I)(IO毫克)。將反應混合物使用氮脫氣，并在該混合物中，添加Pd(Ph)4(0.065克)。在13(TC下，使反應混合物回流24小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空下濃縮，以除去溶劑。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫液，獲得G-2a，為白色固體產(chǎn)物。NMR(400MHz,DMSO-D6):S2.26(s,3H)，3.16(s,2H)3.32與3.42(m，7H),3.67(s,7H)，3.97(s，3H),7.57-7.64(m,3H)，7.69(d,2H,J=8Hz),8.10(s，1H),8.18(d，1H，J=4Hz),8.33(s,1H)，9.07(s,1H)，12.45(s,1H)。LCMS:609.2(M++l)。HPLC:95.3%(NH4OAC+0.1%TFA/ACN;柱C18XDB，250x4.6毫米)。向己溶解在THF(15毫升)中的氫化鈉(0.20克)內(nèi)，在氮氣及(TC下，添加嗎啉(0.735毫升)。將反應混合物攪拌約15分鐘，然后添加已溶于無水THF(15毫升)中的2，3-二溴吡嗪(2克)。將反應混合物在回流條件下攪拌過夜。用水(5毫升)使反應混合物淬滅，并在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。使所形成的粗制物質(zhì)借助柱色譜法純化，獲得純4-(5-溴吡嗪-2-基)嗎啉。4NMR(400MHz，CDCI3):S3.53(t，4H，J=6Hz)，3.84(t，4H，J=6Hz),7.88(s，1H)，8.16(s，1H)。向已溶解在無水THF(5毫升)中及冷卻至-78'C的化合物4-(5-溴吡嗪-2-基)嗎啉(0.25克)內(nèi)，添加正丁基鋰(0.4毫升，在己垸中的1M溶液)，于-78-C下攪拌2小時。向上述反應混合物中，在-78。C下，逐滴添加三正丁基氯化錫(l.l毫摩爾)。將反應混合物于-78。C下攪拌一小時，用飽和氯化銨溶液使反應淬滅，并用乙酸乙酯(3x15毫升)提取。將有機層用水(20毫升)，接著以鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，及使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，獲得4-(5-(三丁基錫垸基)吡嗪-2-基)嗎啉，為淡黃顏色液體。4NMR(400MHz,CDCI3):S1.36(s，IOH)，1.58(s，6H)，1.63(s,6H),1.67(s，6H)，3.57(s,4H)，3.85(s,4H)，8.13(s,1H)，8.36(s，1H)。步黎3向已溶解在無水二甲苯中的中間體4-(5-(三丁基錫烷基)卩比嗪-2-基)嗎啉(0.25克)與G-2-In(0.38克)的經(jīng)攪拌的溶液內(nèi)，在氮氣氛下，添加碘化銅(I)(10毫克)。將反應混合物使用氮脫氣，并添加Pd(PPh3)4(0.065克)。使反應混合物回流24小時，在真空下濃縮，以除去溶劑。使粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(h9)作為洗脫液，獲得G-2b，為白色固體產(chǎn)物。NMR(400MHz,DMSO-d6):53.I6(s,2H),3.42(s,3H)，3.63,3.68，3.75(3s,IIH)，4.04(s，3H),7.57-7.7(m，6H)，8.1，8.19，8.32(3s，3H),9.09(s，1H)。LCMS:596.1(M屮+l)。HPLC:92%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，4.6x250毫米)。向THF(15毫升)中的氫化鈉(0.20克)內(nèi)，添加咪唑(0.57克)，并冷卻至(TC。向上述混合物中，添加2,3-二溴吡嗪(2克)，并使全部反應混合物回.流過夜。用水5毫升使反應混合物淬滅，在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。使所形成的粗制物質(zhì)借助柱色譜法純化，獲得2-溴-5-(lH-咪唑-l-基)吡嗪，為純產(chǎn)物。ijlNMR(400MHz，CDCI3):S7.30(s，1H),7.65(s，1H)，8.44(s，1H),8.58(s，1H),8.60(s,1H)。,擧2向已溶解在無水二甲苯中的化合物2-溴-5-(lH-咪唑-l-基)吡嗪(0.25克)內(nèi)，添加六正丁基二錫(0.615毫升)。將反應混合物于氬氣氛下脫氣3-5次。向其中，添加四(三苯膦)鈀(0.128克)，及在氬氣氛下進一步脫氣3-5次。將反應混合物于回流條件下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并經(jīng)過硅藻土床過濾。使濾液濃縮，且借助柱色譜法純化，獲得2-(lH-咪唑-l-基)-5-(三丁基錫垸基)吡嗪，為r淡黃顏色液體。4雇R(400MHz,CDCI3):S1.36(s，IOH)，1.58(s，6H)，1.63(s6H)，1.67(s,6H)，3.57(d，1H)，4.45(d,1H)，4.65(s，1H),8.13(s,1H)8.36(s，1H)。向已溶解在無水二甲苯中的中間體2-(lH-咪唑-l-基)-5-(三丁基錫烷基)吡嗪(0.25克)與G-2-In(0.38克)的經(jīng)攪拌的溶液內(nèi)，在氮氣氛下，添加碘化銅(I)(IO毫克)。將反應混合物使用氮脫氣，并添加Pd(PPh3)4(0.065克)。使反應混合物回流24小時，在真空下濃縮，以除去溶劑。使粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫液，獲得G-2c，為白色固體產(chǎn)物。4NMR(400MHz,DMSO-D6):S3.17(t，2H,J=8Hz)，3.44(t，2H,J=4Hz),3.69(t，2H,J=6Hz)，4.04(s，3H)，7.24(bs，1H),7.56-7.71(m,5H)，8.12(d，1H,J=8Hz)，8.26(s，2H)，8.73(bs，1H),9.18(s，1H)，9.48(s,1H)，12.65(s，1H)。LCMS:575,2(M+-l。HPLC:90.6%(0.1%TFA/ACN;柱:HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage209</formula>向已溶解在無水甲苯(10暈升)中的l-(3-碘吡啶-2-基)哌嗪(0.5克)內(nèi)，在氮氣氛下，添加苯基硼酸(0.25克)。向反應混合物中，添加Pd(PPh3)4(10毫克)與碳酸鈉(0.3克)在水(2毫升)中的溶液。使反應混合物用氮氣起泡約10分鐘，并回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋，用10%NaHC03與鹽水洗滌。使有機層用無水Na2S04干燥，及在減壓下濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用EtOAc/己烷(2:8)作為洗脫液，獲得G-3-In，為褐色粘稠液體。NMR(400MHz，CDCI3):S3.06(d，4H),3.14(d，4H),6.94(s，1H)，7.31(s，1H),7.38-7.68(m，5H)，8.25(s,1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.18克)、G-3-In(O.l克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪袢過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用lOy。NaHCO3與鹽水洗滌。使有機層用無水Na2S04干燥，及在減壓下濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫液，獲得G-3a，為黃色固體。丄H顧R(400MHz，CDCI3):S2.56(s，3H)，3.15(s,2H)，3.28(s,2H),3.44(s,2H),3.71(s,2H),4.04(s,3H)，7.0(t,1H,J=6Hz)，7.34(t，1H，J=6Hz),7.44(t，2H,J=6Hz),7.53與7.57(2xd，3H,J=8Hz與4Hz)，7.72(s，1H)，8.17(d，1H，J=2Hz),8.25(d,1H，J=2Hz)，9.09(s,1H),11.03Cs,1H)。13CNMR(400MHz,CDC13):514.16,41.12,45.72，48.49,49.09,56.93，115.86,117.62,121.29,123.11，124.14，127.51,127.74，127.89,128.92,136.44，141.32，149.66,162.2，166.47,185.64.LCMS:523.1(M++l)。HPLC:97.7%(NH4OAc/ACN;柱C18XDB,250x4.6毫米)。將2-(4-氟-7-(111-1,2，3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2，3-0]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.18克)、G-In-3(O.l克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。使有機層用無水Na2S04干燥，及在減壓下濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫液，獲得G-3b，為黃色固體。&NMR(400MHz,CDCI3):S3.15(t,2H,J=4Hz),3.29(t,2H，J=6Hz),3.49(d,2H，J=8Hz),3.73(t，2H，J=4Hz)，7.01(d，1H,J=8Hz),7.36(d,1H，J=8Hz),7.45(t,2H,J=8Hz),7.54與7.57(dd,3H，J=8Hz與4Hz),7.93(s，1H)，8.14(s，1H)，8.25(d，1H,J=4Hz)，8.33(d,1H，J=4Hz),8.76(s,1H)，11.22(s，1H)。LCMS..497.1(M++l)。HPLC:95.7%(NH4OAc/ACN;柱C18XDB，250x4.6毫米)?；瘯-^、G-補、G-4c及G-W游虔y備,舉7向已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中的氰基中間體G-4-In-l(300毫克)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在室溫及氮氣下，添加N-二氯亞甲基N，N-二甲基氯化銨(0.39克)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。使反應混合物在5(TC下回流一小時。使反應混合物冷卻至室溫，并逐滴添加二氯甲烷(5毫升)中的苯基肼(0.168克)、三乙胺(0.6毫升)，歷經(jīng)一小時。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后，使其在55"C下回流一小時。使反應混合物冷卻至-l(TC,并添加水(10毫升)，及濃KOH(2克，在5毫升)，且將其在-l(TC下攪拌15分鐘。用二氯甲烷(5x20毫升)提取反應混合物。合并的有機層用無水硫酸鈉千燥，及在真空下濃縮。使所形成的G-4-In-2與G-4-In-3的粗制混合物借助急驟式柱色譜法純化，使用己烷/乙酸乙酯(2:8)作為洗脫劑，獲得純G-4-In-2與G-4-In-3，為淡黃色液體。NMR(400MHz，CDgOD):S1.45(s，9H),2.95(s,6H),3.09(t，4H,J=4Hz)，3.44(bs,4H),7.38(t，1H，J=8Hz),7.51(t，2H，J=8Hz),7.62(d，2H,J=8Hz)。LCMS:373(M++l)。HPLC:97.6%(0.1%HCOOH/ACN;柱GenesisCl8，4.6x50毫米)。在(TC下，將已溶于無水二氯甲烷(10毫升)與TFA(5毫升)中的BOC保護的胺G-4-In-2(500毫克)添加至其中。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。在減壓下完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的粗制物用二氯甲烷(10毫升)稀釋。用1^和NaHC03(2x10毫升)與鹽水(20毫升)洗滌有機層，且用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺In-4-In-4，將其用于下一反應，而無需任何純化。&畫R(400MHz,DMSO-d6):52.68(s，6H)，2.73(m,4H),3.17(t，4H,J=4Hz),7.31(m，1H)，7.48(m，4H)。13C畫R(DMSO-d6):S40.21(2C),41.29(2C)，45.37，47.06,123.57(2C)，127.09，129.57(2C)，139.3，158.16，162.97。IXMS:273(M++1)。HPLC:97.5%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，4.6x50毫米)。頻-3向2-(4-氟-7-(lH-l，2，3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加胺G畫4-In-4(0.099克)、TBTU(0.178克)及DIPEA(0.15毫升)合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器下濃縮。使所形成的半固體借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHC13(0.5:9.5)作為洗脫劑，獲得G-4a，為黃色固體。4NMR(400MHz，DMSO-。6):S2.85(s，6H)，3.06(bs,2H),3.17(bs,2H)，3.49(bs,2H),3.71(bs，2H)，7.30(t，1H，J=8Hz)，7.47(t,2H,J=8Hz)，7.65(d，2H,J=8Hz)，8.10(s，1H)，8.35(s，1H),9.01(s,1H)，13.05(s,m)。LCMS:530.1(M+十l)。HPLC:95.9%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。,狗向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加胺G-4-In-4(0.090克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.15毫升)合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(0.5:9.5)作為洗脫劑，獲得G-4b，為黃色固體。丄HNMR(400MHz，DMSO-d6):52.5(s，3H),2.87(s,6H)，3.07(bs，2H)，3.16(bs,2H),3.43(bs，2H),3.69(bs,2H),3.99(s,3H),7.30(t，1H,J=8Hz),7.48(t,2H，J=8Hz)，7.66(d，2H，J=8Hz)，7.89(s，1H)，8.22(s，1H)，9.24(s,1H),12.39(s,1H)。LCMS:556.1(M++1),554.4(M十-1)。HPLC:98.5%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。向已溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的BOC保護的胺G-4-In-3(500毫克)內(nèi)，在(TC下，將TFA(5毫升)添加至其中。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。在減壓下完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并用二氯甲垸(io毫升)稀釋殘余物。將有機層用飽和NaHC03(2x10毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。有機層用Na2SO4干燥，及濃縮至干，獲得胺G-4-In-5，將其使用于下一步驟，而無需任何純化。&雨R(400MHz,DMSO-d6):S2.68(s,6H),2.75(bs，4H),3.18(bs,4H)，7.31(m,1H),7.49(m,4H)。13C雨R(DMSO-d6):S40.21(2C)，41.29(2C),45.37,47.06,123.57(2C)，127.09，129.57(2C),139.3，158.16，162.97。LCMS:272.9(M++l)。HPLC:97.5%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，4.6x50毫米)。<5向2-(4-氟-7-(111-1，2,3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2，3-0|吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加胺G-4-In-5(0扁克)、TBTU(0.127克)及DIPEA(0.15毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將該油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(0.5:9.5)作為洗脫劑，獲得G-4c，為黃色固體。&麗R(400MHz，畫SO-d6):S2.69(s,6H)，3.28(s,3H),3.41(d，2H,J=4Hz)，3.47(d，2H,J=4Hz)，3.73(t，2H,J=6Hz),7.32(m，1H)，7.44-7.50(m，4H),8.12(s，1H)，8.32(d,1H，J=4Hz),8.36(s,1H)，9.01(d,1H，J=4Hz)。LCMS..530.2(M++l)。HPLC:96.3%(0.1%TFA/ACN;HypersilBDSC18，4.6x50)。步黎7向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加胺G-4-In-5(0.090克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.15毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并于減壓下除去溶劑。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(0.5:9.5)作為洗脫劑，獲得G-4d，為固體產(chǎn)物。&麗R(400MHz,DMSO-d6):52.49(s，3H),2.70(s,6H)，3.28(bs，2H)，3.42(bs，4H),3.70(bs,2H)，3.99(s,3H)，7.32(m，1H),7.49(m，4H)，7.89(s，1H),8.24(s,1H)，9.24(s,1H)，12.39(s，1H)。LCMS:556.1(M++1),554.4(M十-l)。HPLC:99.5%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。眾合激5a與兄游劍吝^/坊沐(-5-/"游劍備G-5-ln歸-/向一升三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛下，添加Boc-哌嗪(20克)、無水碳酸鉀(44.5克)及無水DMF(150毫升)。使反應混合物冷卻至(TC，并將溴苯乙酮(23.5克)極慢地添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，將冰冷的水(200毫升)添加至反應混合物中。過濾已沉淀的白色固體，用水(4x50毫升)洗滌，并干燥，獲得4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為純產(chǎn)物。4NMR(400MHz，CDCI3):S1.48(s，9H),2.59(s，4H),3.52-3.54(s，4H),3.87(s,2H)，7.27-7.29(m，1H)。,黎2向已在圓底燒瓶中的化合物4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(18克)內(nèi)，在氮氣氛下，極慢地添加Bredereck氏試劑(11.33克)。將反應混合物于55卩下攪拌過夜。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，將乙醚添加至反應混合物中。過濾所形成的固體，并減壓干燥，獲得4-(l-(二甲氨基)-3-氧代-3-苯基丙-l-烯-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為純產(chǎn)物。.4畫R(400MHz,DMSO-d6):S1.36-1.41(s,9H)，2.87(s，4H),3.01(s，6H)，3.33(s,4H)，6.53(s,1H),7.32-7.42(m,5H)。,駒向已溶解在乙醇(40毫升)中的化合物4-(l-(二甲氨基)-3-氧代-3-苯基丙_1_稀-2-基)哌嗪-1-幾酸叔丁酯(4克)內(nèi)，添加水合肼(1.17克)，并使反應混合物回流6小時，且激烈攪拌。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，使反應混合物冷卻至室溫，及減壓濃縮，獲得4-(3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯。NMR(400MHz,CDC13):S1.48(s,9H),2.81(s,4H)，3.48-3.55(m，4H)，7.27-7.43(m，5H),7.94(s，1H)，8.3(bs,1H)。,狗向已溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的BOC保護的胺4-(3-苯基_111-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克)內(nèi)，在0'C下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲垸(20毫升)稀釋。用飽和NaHCO3(2xl0毫升)、鹽水洗滌有機層，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-5-In，將其用于下一反應，無需進一步純化。丄HNMR(400MHz,CDCI3):S2.81(s,4H)，3.48-3.55(m,4H)，7.27-7.43(m，5H),7.94(s，1H)，8.3(bs,1H)。LCMS:228.29(M++l)。HPLC:99.64%(TFA/ACN;柱C18BDS，4.6x50毫米)。G-5a向2-(4-氟-7-(111-1，2,3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(90毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-5-In(75毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，及在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(2:8)作為洗脫劑，獲得G-5a，為黃色固體。&NMR(400MHz,DMSO,:S2.78(d,2H)，2.87(d,2H),3.53(d，2H)，3.77(d，2H),7.27-7.63(m,5H)，8.0(s,1H),8.12(s,1H),8.34(d，2H),9.01(s，1H)，12.62(bs，1H),13.06(bs，1H)。13CNMR(DMSO-d6):S54.14,51.83,52.13，112.53,122.59，121.18，121.39,122.37,125.31，125.58,126.36，127.84，128.24，130.96，133.24，133.58,140.85，150.42，153.0，164.92，183.79。LCMS:486.1(M++l)。HPLC:98.28%(H20/ACN;柱C18XDB，4.6x250毫米)。G-5b向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-5-In(75毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(2:8)作為洗脫劑，獲得G-5b，為黃色固體。-4麗R(400MHz,顧SO-d6):52.48(s,3H)，2.78(m,2H)，2.87(m,2H),3.35(m，2H)，3.49(m，2H),4.01(s，3H)，7.27(m,5H)，7.40-8.23(m,3H),9.24(s,1H)，12.39(bs,1H),12.63(bs,1H)。13CNMR(DMSO-d6):S14.44，46.02，52.82,52.95,57.34,114.71，121.57，123.27,124.24,126.20，127.35,128.85,130.11,139.18,142.67，149.77，161.85，166.67，186.09。LCMS:512.0(M+十1)。HPLC:97.27%(H20/ACN;柱C18XDB，4.6x250毫米)。:、NY眾^激G-&與G-66游劍備向已在經(jīng)冷卻至(TC的干燥100毫升3頸圓底燒瓶中的氫化鈉(0.1克)內(nèi)，添加無水二甲基甲酰胺(2毫升)。向上述混合物中，在(TC下，慢慢添加DMF(2毫升)中的化合物4-(3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(0.5克)。30分鐘后，將DMF(l毫升)中的2-氯-N,N-二甲基乙胺(200毫克)添加至上述混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，用冰使反應淬滅，并用乙酸乙酯提取。用水(10毫升)、鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。過濾有機層，及減壓濃縮。使所形成的粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用己烷中的6%乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得4-(l-(2-(二甲氨基)乙基)-3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為半白色固體。4NMR(400MHz,CDCI3):S1.49(s，9H)，2.33(s，6H)，2.83-2.85(t,4H)，2.87(t，2H)，3.53(t,4H)，4.25(t，2H)，7.27-7.29(m,1H)，8.01(s，1H)。在Or下，將己溶于無水二氯甲垸(5毫升)中的B0C保護的胺4-(l-(2-(二甲氨基)乙基)-3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(300毫克)與HC1的含醚溶液(10毫升)添加至其中。使反應混合物達到室溫，并攪拌一小時。用飽和碳酸氫鈉溶液中和反應混合物，并用二氯甲烷(3xIO毫升)提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，及減壓濃縮。將所形成的粗產(chǎn)物G-6-Iii帶至下一步驟，無需進一步純化。丄HNMR(400MHz,CDC13):S2.33(s，6H)，2.83-2.85(t,4H)，2.87(t，2H)，3.53(t,4H)，4.25(t，2H)，7.27-7.29(m，1H)，8.01(s，1H)。G-6a向已溶解在無水DMF(3毫升)中的2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-111-1,2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)內(nèi)，添加胺G誦6-In(O.l克)、TBTU(0.219克，0.67毫摩爾)及Hunig氏堿(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03(2x20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-6a，為固體產(chǎn)物。.4畫R(CDCl3):52.58(s,8H),2.8-3.0(m，5H)，3.35(bs，2H)，3.61(s，2H)，3.86(s,2H)，4.1(s，2H)，4.55(s，2H),7.32(m，1H)，7.41(m,3H),7.97(d，2H)，8.24(s，1H)，9.12(s，1H)。LCMS:583.3(M++l)。HPLC:94-l。/o(水/ACN;柱C18，XDB，4.6x250毫米)。1H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage223</formula>向已溶解在無水DMF(3毫升)中的2-(4-氟-7-(lH-l，2，3-三唑-l-基)-m-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)內(nèi)，添加胺G-6-In(O.l克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏堿(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10。/。NaHCO3(2x20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-6b，為固體產(chǎn)物。&NMR(DMSO-d6):S2.31(s,6H),2.80(m，6H),3.53(s,2H),3.76(s,2H),4.18(t，2H,J=6Hz)，7.24(t，1H，J=6Hz),7.38(t,2H,8Hz)，7.67(s，1H),7.96(d，2H,J=8Hz)，8.09(s,1H),8.25(s,1H)，8.31(s,1H)，9.02(s，1H)。LCMS:557.1(M十+l)。HPLC:99%(0.1%HCOOH/ACN;柱GenesisC18，50x4.6毫米，3ii)。眾^激G-與G-76游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage224</formula>向已在經(jīng)冷卻至(TC的干燥100毫升3頸圓底燒瓶中的氫化鈉(0.1克)內(nèi)，在氮氣下，添加無水DMF(2毫升)。向上述混合物中，慢慢添加DMF(2毫升)中的化合物4-(3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(0.5克)，并將其在(TC下攪拌30分鐘。在O'C下，將DMF(l毫升)中的2-氯甲基吡啶(300毫克)慢慢添加至上述混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，并用冰使反應淬滅。用乙酸乙酯(3xIO毫升)提取產(chǎn)物。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用己垸中的6%乙酸乙酯，獲得4-(3-苯基-l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為半白色固體。&麗R(400MHz，CDCI3):S1.48(s，9H),2.80(s,4H),3.53(s，4H),5.57(s，2H)，7.27-7.33(m，5H)，7.85-8.02(m，4H),8.61(s，1H)。向已溶解在無水二氯甲垸(5毫升)中的4-(3-苯基-l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(300毫克)內(nèi)，在(TC下，添加HC1的含醚溶液(10毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌一小時。用飽和碳酸氫鈉溶液中和反應混合物，并用二氯甲垸(3xIO毫升)提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，及減壓濃縮。將所形成的粗產(chǎn)物G-7-In帶至下一步驟，無需進一步純化。4NMR(400MHz,CDCI3):S2.80(s,4H)，3.53(s,4H)，5.57(s，2H)，7.27-7.33(m，5H),7.85-8.02(m，4H),8.61(s,1H)。G-7a層備向已溶解在無水DMF(3毫升)中的2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-111-1，2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)內(nèi)，添加胺G-7-In(O.l克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏堿(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10y。NaHCO3(2x20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-7a，為固體產(chǎn)物。&NMR(DMSO-d6):52.77(s,2H)，2.87(s,2H)，3.49(s，3H),3.74(s，2H),4,01(s,3H)，5.38(s，2H),7.08(d，1H,J=8Hz)，7.35(m，4H),7.79(m，2H)，7.89(s，1H),7.96(d,2H，J=4Hz)，8.23(s，1H)，8.53(s，1H),9.25(s，1H)，12.38(bs，1H)。LCMS:603.2(M++l)。HPLC:96%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米，5ti)。G-7b的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage226</formula>向已溶解在無水DMF(3毫升)中的2-(4-氟-7-(lH-l,2,3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)內(nèi)，添加胺G-7-In(O.l克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏堿(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10。/。NaHCO3(2x20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-7b，為固體產(chǎn)物。4畫R(DMSO-d6):S2.77(s，2H)，2.87(s,2H)，3.54(s，2H)，3.77(s，2H)，5.37(s，2H)，7.08(d,1H,J=8Hz)，7.32(m,4H),7.76(s，2H)，7.96(d，2H，J=8Hz),8.12(s,1H),8.34(d,2H,J=12Hz)，8.53(s，1H)，9.02(s,1H)。HPLC:98%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，5u，4.6x50毫米)。眾合激G-Sfl與G-幼游敘吝^/坊沐G-^/m游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage227</formula>步驟-1向N-Boc哌嗪(l克)在無水THF(20毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，逐滴添加三乙胺(3毫升)，接著添加氯乙腈(5.02毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯(20毫升)稀釋。使有機層減壓濃縮至干，獲得4-(氰基甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，將其用于下一反應，無需進一步純化。丄HNMR(400MHz,CDCI3):51.47(s,9H)，2.55(t，4H，J=6Hz)3.49(t,4H，J=4Hz)，3.55(s,2H)。GCMS:225,舉2向已溶解在無水DMF(5毫升)中的氫化鈉(0.1克)內(nèi)，在氮氣下，添加化合物4-(氰基甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(0.5克)，并將其在室溫下攪拌半小時。將苯甲醛(280毫克)添加至上述反應混合物中，并將其在室溫下攪拌3小時。用冰水(50毫升)使反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。將合并的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，及減壓濃縮。使所形成的殘余物借助柱色譜法純化，使用MeOH:CH2C12(0.5:9.5)作為洗脫劑，獲得4-(l-氰基-2-苯基乙烯基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為純產(chǎn)物。丄HNMR(400MHz,CDCI3):51.48(s，9H),3.09(t，4H,J=6Hz),3.56(t,4H,J=4Hz)，6.22(s，1H)，7.30(d，1H,J=12Hz)，7.38(d，2H,J=8Hz)，7.55(d，2H,J=8Hz)。向已溶解在無水DMSO(2毫升)中的4-(l-氰基-2-苯基乙烯基)哌嗪-I-羧酸叔丁酯(IOO毫克)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加疊氮化鈉(0.2克)，并加熱至11(TC過夜。用水(10毫升)小心地使反應混合物淬滅，并用二氯甲垸(3xIO毫升)提取反應混合物。將合并的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，—及減壓濃縮。使所形成的殘余物借助柱色譜法純化，使用MeOH:CH2C12(1:9)作為洗脫劑，獲得4-(5-苯基-111-1，2,3-三唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為白色固體。工HNMR(400MHz,DMSO-d6):S1.4(s,9H)，2.92(d,4H，J=4Hz),3.43(m,4H),7.33(m，1H,J=12Hz與16Hz),7.45(t,2H,8Hz),7.85(d，2H,J=8Hz),14.32(s，1H)。步駒向已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中的4-(5-苯基-111-1，2,3-三唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在(TC下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-8-In，將其用于下一反應，無需進一步純化。&NMR(400MHz,雇SO-d6):S2.84(2s，8H)，7.32(t，1H,J=8Hz),7.45(t,2H，J=6Hz)，7.83(d,2H,J=8Hz)。LCMS:230.1(M++l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage229</formula>向2-(4-氟-7-(111-1，2，3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2,3《]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-8-In(0.083克)、TBTU(0.128克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(2:8)作為洗脫劑，獲得G-8a，為黃色固體。NMR(400MHz，DMSO-d6):S2.99(s，2H),3.09(s，2H)，3.57(s，2H),3.8(s,2H)，7.35(d，1H，J=8Hz)，7.45(t，2H,J=6Hz)，7.87(d，2H，J=8Hz)，8.12(s，1H),8.34(d，2H，J=16Hz)，9.02(s，1H)，13.08(s，1H),14.40，1H)。LCMS:487.1(M+十l)。HPLC:95.2%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。G-幼游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage230</formula>向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-8畫In(O扁克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(2:8)作為洗脫劑，獲得G-8b，為非晶質(zhì)固體。&NMR(400MHz，DMSO陽d6):S2.50(s，3H)，2.99(t,2H,J=4Hz)，3.1(t，2H，J=6Hz)，3.52(t，2H,J=4Hz)，3.77(t,2H，J=6Hz),4.0(s,3H),7.34(t,1H，J=8Hz),7.46(t,2H,J=SHz),7.88(t,3H，J=4Hz)，8.23(s,1H)，9.25(s,1H)，12.4(bs,1H),14.5(bs，1H)。+LCMS:513.1(MT+1)。HPLC:90.39%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。眾合激G-9a與G-處游敘吝,黎/<formula>formulaseeoriginaldocumentpage230</formula>使氫化鈉(0.3克)溶于無水DMF(2毫升)中，并在(TC下，慢慢添加5-氨基-l-苯基-吡唑的溶液(0.5克)。將反應混合物在室溫下攪拌l小時。使反應混合物再一次在CTC下冷卻，并極慢地添加雙(2-氯乙基胺)鹽酸鹽(0.61克)在DMF(2毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物，使其借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(2:8)作為洗脫劑，獲得G-9-In，為純固體產(chǎn)物。if!NMR(400MHz,DMSO-d6):S2.36-3.06(m,8H),5.95(s,1H)，7.29(m，1H)，7.30-8.32(m，5H)。13CNMR(DMSO-d6):545.45，52.50，94.80,122.58，126.91,129.47，140.16，140.53,152.63。步黎2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage231</formula>G-9a將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-9誦In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(O.l毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并于減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，并減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-9a，為黃色固體。HNMR(400MHz，CDCI3):S2.57(s，3H)，2.93-2.94(t,2H)3.02-3.04(t，2H)，3.55-3.57(t,2H)，3.80-3.82(t，2H)，4.06(s，3H)，5.93(s1H),7.27(s，1H),7.31-7.46(m,5H)，7.80(bs，1H)，8.20(s,1H)，9.12(s1H),11.06(bs，1H)。13C畫R(CDCI3):S14.13，41.03,45.63,50.77，51.15，56.9794.80,115.74,121.38，123.13，124.15，127.22，129.11,129.70，136.51139.74，139.90，141.28，149.63,150.74，162.12，166.39，185.36。LCMS:512.1(M十+l)。HPLC:96.12%(H20/ACN;柱C18XDB，4.6x250毫米)。G-3b將2-(4-氟-7-(111-1,2，3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2，3-01吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-9-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-9b，為黃色固體。&NMR(400MHz,CD3OD):S2.93-2.95(t，2H),3.01-3.04(t，2H)，3.57-3.59(t,1H),3.79-3.81(t,1H)，6.10(s,1H)，7.41(m,1H)，7.51-7.75(m，5H),8.01(s,1H)，8.21(s,1H),8.39(s,1H)，8.93(s，1H)。"CNMR(DMSO-d6):S31.13，45.47，51.06，51.42，95.85,113.44113.50，122.34,122.55，122.72，123.58，126.27，127.16，129.61,132.22134.42,140.16，140.22,142.83,151.26,151.47，154.05，166.08，184.49.LCMS:486.1CM++1)。HPLC:99.08%(HCOOH/ACN;柱C18XDB，4.6x50毫米)。(-7^與(-/服游劍吝向經(jīng)冷卻至-10。C，已溶解在無水甲苯(50毫升)中的4-[(2-氨基乙基)氨基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(6克)內(nèi)，在氮氣氛下，慢慢添加無水甲苯中的三甲基鋁。使反應混合物溫熱至室溫，并將第二批4-[(2-氨基乙基)氨基]哌啶-l-羧酸叔丁酯的溶液(6克，在50毫升甲苯中)極慢地添加至其中。將合并的混合物加熱至高達55X:，歷經(jīng)30分鐘。于55t:下，將苯甲酸乙酯的溶液(7.4克，在50毫升無水甲苯中)極緩慢地添加至反應混合物中，歷經(jīng)40分鐘期間。在添加完成后，使反應混合物回流過夜。使反應混合物冷卻至(TC，并添加水(3x50毫升)。使合并的混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾。減壓濃縮濾液，并使所形成的油借助柱色譜法純化，獲得4-(2-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯，為純產(chǎn)物。4NMR(400MHz，CD3OD).'S1.45(s,9H),1.71-1.75(m,4H),2.62(m,2H)，3.85(m,1H),3.95(m，4H)，4.91(m,2H),7.56-7.63(m，5H)。LCMS:330.1(M++l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage234</formula>向已溶解在無水二氯甲垸(100毫升)中的4-(2-苯基-4,5-二氫-m-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.2克)內(nèi)，在(TC下，添加TFA(50毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。除去揮發(fā)性物質(zhì)，并用二氯甲垸稀釋殘余物。將有機層用飽和NaHC03(2x50毫升)、鹽水(40毫升)洗漆，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-10-In，將其使用于下一步驟，.無需進一步純化。工H醒R(400MHz，DMSO-d6):S1.88-1.91(m，2H)，2.15-2.21(m,2H)，2.85-2.90(m，2H)，3.22-3.25(m，2H)，3.88-4.05(m,5H),7.46-7.74(m，5H),10.98(bs，1H)。13CNMR(DMSO-d6):S26.05，42.12，43.31，45.48,51.19,123.20，129.07,129.83,133.54,166.19。LCMS:229.9CM+十1)。G-川fl游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage234</formula>向無水DMF(5毫升)中的2-(4-氟-7-(lH-l,2,3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.09克)內(nèi)，添加胺G-10-In(0.08克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏堿(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去溶劑。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的半固體借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-10a，為固體。丄HNMR(400MHz,CD3OD):52.22(m，4H)，3.77(m，4H)，4.2(m,2H)，4.6(m,2H)，7.70(m,5H)，8.01(s，1H),8.43(s,1H),8.5(s，1H)，8.93(s,1H)。13C畫R(CD3OD):S30.14，30.89,41.25，45.92，46.23，48.36，79.47，114.44，124.50，124.69,124.96,126.02，126.30，128.26，129.21,129.56，130.32,132.84,134.46,147.54，153.38，155.95,168.48，185.58。LCMS:487.1(M+十1)。HPLC:98.14%(NH4OAc/ACN;柱C18XDB，4.6x250毫米)。GW卵游劍備G-10b向已溶解無水DMF(5毫升)中的2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-m-l,2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)內(nèi)，添加G-10-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及Hunig氏堿(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(h9)作為洗脫劑，獲得G-10b，為固體產(chǎn)物。4畫R(400MHz,CD3OD):S2.55(s,3H),2.76-2.81(bs，1H)，3.03-3.09(t,1H)，3.78-3.97(m,6H)，4.65(s,3H)，4.90(d,1H)，7.57-7.58(d,5H),7.83(s,1H),8.29(s,1H)，9.22(s，1H)。13CNMR(CD3OD):513.73,30.31,30.77，41.48,45.62,46.3648.36，48.58,54.70,57.35，115.64,122.02，124.98,127.28，129.17130.08，130.54，131.53,132.05，141.34，143.24，151.20，162.78，168.53168.59，187.35。LCMS:513.1(M++l)。HPLC:95.26%(NH4OAc/ACN;柱C18XDB，4.6x250毫米)。G-"a與G-n6游劍備G-11-ln使-4-(2-苯基-4，5-二氫-m-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.1克)與二氧化鎳溶于無水苯(2o毫升)中，并在ioor下回流過夜。使反應混合物回復至室溫，經(jīng)過硅藻土墊過濾，并用CHCl3(2x20毫升)洗滌。在減壓下除去有機溶劑，獲得油，使其借助柱色譜法純化，使用乙酸乙酯。蒸發(fā)溶劑，獲得純產(chǎn)物4-(2-苯基-lH-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯。4觀R(400MHz，CD30D):S1.47(s,9H),1.89-1.96(m,4H)，3.0(m,2H)，4.23(m，2H)，4.32(d,1H),7.08(d,1H)，7.38(s,1H)，7.52-7.55(m，5H)。LCMS:328.1(M++l)。,黎2在(TC下，將已溶于無水二氯甲垸(10毫升)與TFA(5毫升)中的4-(2-苯基-lH-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(600毫克)添加至其中。將反應混合物在室溫下攪拌，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并用二氯甲垸稀釋殘余物。將有機層用飽和NaHC03(2x10毫升)與鹽水(20毫升)洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-ll-In,將其使用于下一步驟，無需進一步純化。NMR(400MHz,CD3OD):S1.88-2.02(m，4H)，2.64(m,2H),3.31(m，2H)，4.91(m,1H)，7.09(d,1H)，7.37(d，1H),7.47-7.56(m，5H)。13CNMR(CD3OD):S34.83，43.73，46.16,55.27，62.18,118.47，128.36，128.47,128.64,129.52，129.61,130.33,130.46，148.59。G-仏游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula>向已溶解在無水DMF(5毫升)中的2-(4-氟-7-(111-1，2，3-三唑-1-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)內(nèi)，添加胺G-ll-In(0.074克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏堿(0.2毫升)，并將其在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03(2x20毫升)與鹽水(20毫升)洗漆。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-lla，為固體產(chǎn)物。NMR(400MHz,CD3OD):S2.05-2.17(m，4H)，2.94(bs，1H),3.27-3.32(bs,1H)，3.95(d，1H)，4.73(bs,1H)，4.90(d，1H),7.11(s，1H)，7.44-7.92(m，5H)，8.01(s,1H)，8.21(s，1H)，8.41(s，1H),8.92(s，1H)。13CNMR(CD3OD):S33.69,34.54,41.73，46.44，55.03，114.80,114.85，118.64,123.64,127.23，127.51，128.92，130.02,130.40,130.60，131.52，134.80，141.91，148.70，167.63，185.78。LCMS:485.1(M十+1)。HPLC:95.38%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，4.6x250毫米)。G-11b向已溶解在無水DMF(5毫升)中的2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-111-1,2，4-三唑小基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)內(nèi)，添加胺G-ll-In(0.079克)、TBTU(O.ll克)及Hunig氏堿(O.l毫升)，并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHCO3(2x20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-llb，為固體產(chǎn)物。4NMR(400MHz,CD3OD):52.05-2.20(m，4H),2.55(s,3H),2.94-3.20(t，1H),3.23-3.27(bs，1H)，3.87(d，1H)，4.06(s，3H),4.51(bs,1H)，4.91(d,1H)，7.11(s,1H)，7.43(s,1H)，7.53-7.55(m,5H)，7.81(s，1H),8.28(s,1H),9.20(s，1H)。13CNMR(CD3OD):513.77，33.80，34.32，41.68，46.43,55.09,57.38,115.74,118.62，122.15，124.64，125.30，128.96,130.01，130.40,130.56,131.03，131.56，139.49,142.80，148.70,151.08，162.93，168.46,187.54。LCMS:511.2(M++l)。HPLC:95.35%(NH4OAc/ACN;柱C18XDB，250x4.6毫米)。眾合激G-/厶與(^-/26游敘吝^/審沐G-/入/"游劍備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage239</formula>向N-苯乙烯二胺(2克)在無水醇(30毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在氮氣下，添加二硫化碳(2.23克)。使反應混合物回流三小時，并回溫到室溫。過濾所形成的白色固體(硫酰胺中間體)，干燥，且?guī)е料乱徊襟E，無需進一步純化。向硫酰胺中間體(2克)在無水甲醇(20毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加碘甲垸(3.1克)。使反應混合物回流三小時。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的白色固體2-(甲硫基)-l-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑帶至下一步驟，無需進一步純化。4NMR(400MHz，DMSO-d6):S2.65(s,3H),4.06(t，2H),4.38(t，2H)，7.46-7.57(m，5H)。LCMS:192.9(M卞+l)。向2-(甲硫基)-l-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑(100毫克)在甲苯(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加N-Boc哌嗪(0.48克)，并使全部反應混合物回流過夜。完全除去溶劑，并將乙酸乙酯添加至殘余物中。過濾所形成的白色固體4-(l-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，干燥，且用于下一反應，無需進一步純化。4畫R(400MHz,CD3OD):S1.49(s，9H)，3.17(m，4H)，3.32(m，4H)，3.89(t，2H)，4.25(t,2H)，7.40-7.56(m，5H)。LCMS:331.1(M十+l)。薄-3向己溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的4-(l-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在(TC下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。使用減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，并用二氯甲垸(10毫升)稀釋殘余物。將有機層用飽和NaHC03(2x10毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，并用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-12-In，將其帶至下一反應，無需進一步純化。丄HNMR(400MHz,DMSO-d6):S2.52(m，4H),3.06(m，4H),3.66(t，2H),4.04(t，2H)，7.18-7.44(m,5H)。LCMS:230.9(M十+l)。G-12a向2-(4-氟-7-(111-1,2,3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2,3^]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(50毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加胺G-12-In(41毫克)、TBTU(64毫克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，及在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-12a，為黃色固體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage241</formula>向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l,2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]口比啶-3-基)-2-氧代乙酸(50毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加胺G-12-In(38毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCb(1:9)作為洗脫劑，獲得G-12b，為黃色固體。4NMR(DMSO-d6):S2.72(s，3H)，3.06(d,2H),3.18(d,2H),3.31(t，2H),3.33-3.62(m，4H),3.90(t，2H),3.95(s，3H),7.02-7.26(m,5H)，7.82(s，1H)，8.18(s，1H)，9.28(s，1H)，11.S9(bs，1H)。LCMS:514.2(M++l)。HPLC:99,25%(NH4OAc/ACN;柱C18XDB，250x4.6毫米)。(7-"(1與(^/36游粼備MeG-13b薄-/向4-溴-l-甲基-5-苯基-lH-吡唑(0.2克)在無水甲苯(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加哌嗪(0.36克)與叔丁醇鈉(0.12克)，并將反應混合物脫氣5分鐘。然后，將BINAP(0.05克)、Pd(dba)2及DMF(0.1毫升)添加至上述反應混合物中，并用氮再一次脫氣5分鐘。使反應混合物回流過夜。使反應混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾，并用乙酸乙酯(2x20毫升)洗滌。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。使所形成的粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(2:8)作為洗脫劑，獲得G-13-In，為淡黃色油，NMR(400MHz，DMSO-d6):S2.50(m，4H)，2.64(m，4H)，3.67(s,3H),7.30(s，1H),7.36-7.53(m，5H)。13C畫R(CD3OD》530.77，41.09，46.34,48.37，52.卯，53.78,54.09，129.88，130.65,131.21，134.72，135.53,136.39,163.08。LCMS:242.9(M++l)。向2-(4-氟-7-(111-1,2,3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2，3<]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(150毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-13-In(96毫克)、TBTU(175毫克)及DIPEA(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-13a，為黃色固體。&NMR(400MHz,DMSO-d6):S2.50(t，2H),2.70(t,2H)，3.38(bs，2H)，3.61(t，2H)，3.69(s，3H),7.39(s，1H)，7.42-7.55(m，5H),8.12(s，1H)，8.31(bs，1H),9.01(s,1H)，13.05(bs,1H)。LCMS:500.2(M++l)。HPLC:97.37%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS4.6x50毫米)。向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(150毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-13-In(96毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(1:9)作為洗脫劑，獲得G-13b，為黃色固體。4醒R(楊MHz,CDC13):S2.56(s，3H)，2.84(s，1H)，2.93(bs,1H)，3.50(bs,2H)，3.77(bs，4H)，4.09(s，3H)，7.27(s,1H)，7.37-7.48(m，5H)，8.18(s,1H),9.10(s，1H)，11.03(s，1H)。LCMS:526.2(M++l)。HPLC:94.59%(NH4OAc/ACN;柱C18XDB，4.6x250毫米)?；痎激6-/^與(-/46游粼吝在氮氣氛下，向100毫升三頸圓底燒瓶中，添加6-苯基-5-(哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮(2.0克)、無水碳酸鉀(2.1克)及無水DMF(150毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌，并將苯甲酰氯(1.5克)極慢地添加至反應混合物中。將反應混合物于12(TC下加熱4小時。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，使反應混合物冷卻至(TC，將冰冷的水(20.0毫升)添加至反應混合物中，并在乙酸乙酯(4x20毫升)中提取有機化合物。使合并的有機層干燥(Na2S04)，及濃縮。使粗制物質(zhì)借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得5-(4-苯甲?；哙?l-基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮。ifiNMR(400MHz,CDCI3):52.94-3.41(bs，4H)，3.49-3.73(bs!4H)，6.33(s，1H)，7.27-7.68(m,IOH)，11.5(bs，1H)。LCMS:361.0(M++l)。向已在單頸圓底燒瓶中的5-(4-苯甲?；哙?l-基)-6-苯基噠嗪-3(211)-酮(1.3克)內(nèi)，添加氯化磷酰(10毫升)，并將混合物加熱至8(TC，歷經(jīng)4小時。使反應混合物冷卻至室溫，并濃縮，以除去過量氯化磷酰。將殘余物慢慢倒入冰中，并用固體碳酸氫鈉中和。用乙酸乙酯(3x100毫升)提取混合物。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，及濃縮，獲得(4-(6-氯-3-苯基噠嗪-4-基)哌嗪-l-基)(苯基)甲酮，為白色固體。&雨R(400MHz,CDC13):S2.96-3.09(bs，4H)，3.43-3.51(bs，2H)，3.80(bs,2H)，6.94(s，1H),7.26-7.84Cm，卿。LCMS:378.8(M十-l)。,槳3向已溶解在甲醇(40毫升)中的(4-(6-氯-3-苯基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基X苯基)甲酮(1克)內(nèi)，在氮氣氛下，添加THF中的二甲胺(10毫升)，并將反應混合物加熱至60。C，歷經(jīng)18小時。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，使反應混合物冷卻至室溫，并用固體碳酸氫鈉中和。用二氯甲烷(3xIO毫升)提取混合物。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，及濃縮，獲得(4-(6-(二甲氨基)-3-苯基噠嗪-4-基)哌嗪-l-基)(苯基)甲酮，為黃色液體。LCMS:387.9(M++l)。步黎4向已在圓底燒瓶中的(4-(6-(二甲氨基)-3-苯基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(18克)內(nèi)，添加濃鹽酸(10毫升)。將反應混合物于85。C下攪拌6小時。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，使反應混合物冷卻至室溫。將殘余物慢慢倒入冰中，并用固體碳酸氫鈉中和。用二氯甲烷(3xIO毫升)提取混合物。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，及濃縮，獲得G-14-In,為黃色液體。4NMR(400MHz,CDCI3):".46(s,6H)，2.96-3.13(d，4H)，3.14-3.49(d，4H),6.14(s,1H),7.27-7.43(m,5H)，7.87(s，1H)。LCMS:283.9(M++l)。G-/4a游劍備G-14a將2-(4-氟-7-(111-:1，2,3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2,3《]吡淀-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-14-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-14a，為黃色固體。4NMR(400MHz，DMSO-d6):S2.90(t，2H)，3.0(t，2H)，3.11(s6H)，3.31(m，2H),3.31(t，2H),6.38(s,1H)，7.36-7.47(m，5H)，8.12(s1H)，8.31(t，2H),9.01(s，1H),13.01(bs，1H)。LCMS:541.1(M十+1)。HPLC:99.64%(0.1%TFA/ACN;柱BDSC18，4.6x50毫米)。G-7樸游劍備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage247</formula>將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G機14畫In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-14b，為黃色固體。&畫R(400MHz，畫SO-d6):S2.50(s，3H)，2.91(t，2H)，2.99(t,2H)，3.12(s，6H)，3.35(m,2H),3.58(t，2H),3.99(s，3H)，6.40(s，1H)，7.35-7.47Cm，5H)，7.89(s，1H)，8.20(s，1H)，9.22(s，1H)，12.35(bs，1H)。LCMS:567.2(M++l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage247</formula>HPLC:99.82%(0.1%TFA/ACN;柱BDSC18，4.6x50毫米)。(7-"。與(-/56游劍備^/審沐(-/5-/"游劍吝Cl步黎7向已溶解在甲醇(40毫升)中的(4-(6-氯-3-苯基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(l克)內(nèi)，在氮氣氛下，極慢地添加鈀碳(10摩爾％)，并將反應混合物于氫氣氛(1千克壓力)下攪拌3小時。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，使反應混合物經(jīng)過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，并減壓濃縮濾液，獲得苯基(4-(3-苯基噠嗪-4-基)哌嗪-l-基)甲酮，為白色固體。NMR(400MHz，DMSO-d6):52.45-4.04(bs，8H)，7.40(s,1H)，7.42-7,95(m，頭)，9.0(s,1H)。,黎2向已在圓底燒瓶中的苯基(4-(3-苯基噠嗪-4-基)哌嗪小基)甲酮(18克)內(nèi)，添加濃鹽酸(10毫升)。將反應混合物于85"C下攪拌6小時。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，使反應混合物冷卻至室溫。將殘余物慢慢倒入冰中，并用固體碳酸氫鈉中和。用二氯甲垸(3x10毫升)提取混合物。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，及濃縮，獲得G-15-In，為黃色液體。丄HNMR(400MHz，DMSO-d6):S2.64(d,4H),2.80(d,4H),4.09(s,1H)，7.11(s，1H),7.42-7.83(m，5H)，8.82(s，1H)。G-15a將2-(4-氟-7-(1H-1,2，3-三唑-1-基HH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-15-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-15a，為黃色固體。NMR(400MHz，DMSO-d6):S2.94(t,2H),3.07(t，2H),3.39(m,2H)，3.62(t,2H)，7.20(s,1H),7.46-7.54(m,5H),8.12(s，1H)，8.31(d,2H)，8.88(d，1H),9.01(s,1H)，13.01(bs，1H)。LCMS:498.1(M十+l)。HPLC:99.41%(0.1%HCOOH/ACN;柱GenesisCl8，4.6x50毫米)。G-15b將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-m-l，2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-15-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(O.l毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗漆。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-15b，為黃色固體。4麗R(400MHz，DMSO-d6):S2.50(s,3H)，2.94(t，2H)，3.06(t,2H)，3.33(m,2H),3.58(t，2H),3.98(s,3H)，7.23(d，1H)，7.46-7.54(m，5H)，8.21(s，1H),8.89(d,1H)，9.24(s，1H)，12.39(bs，1H)。LCMS:524.1(M+十l)。HPLC:96.79%(0.1%HCOOH/ACN;柱GenesisCl8，4.6x50毫米)。眾合激(-/6游劍吝-NN-、NH-NG-16使氫化鈉(0.1克)溶于無水DMF(2毫升)中，并在(TC下，慢慢添加4-(3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯的溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。將反應混合物在(TC下攪拌30分鐘，并極慢地添加2-氯乙基嗎啉鹽酸鹽(0.3克)在DMF(l毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物，使其借助柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/己烷(2:8)作為洗脫劑，獲得化合物4-(l-(2-嗎啉基乙基)-3-苯基-11^-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為純固體產(chǎn)物。&畫R(400MHz,CDC13):S1.48(s,9H),2.65-2.70(m,4H),2.84(t,2H)，3.3-3.54(m，4H),3.63(m,6H),3.76(m，4H)，7.27-7.43(m,5H),7.54(s，1H)。LC-MS:441(M++l)。向己溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的4-(l-(2-嗎啉基乙基)-3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(l克)內(nèi)，在0。C下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲垸(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-16-Ifl，將其用于下一反應，無需進一步純化。iHNMR(400MHz，CDCI3):S2.65-2.70(m,4H)，2.84(t,2H)，3.3-3.54(m,4H)3.53(m，6H)，3.66(m，4H)，7.27-7.43(m，5H)，7.54(s，1H)。LC-MS:340(M++1)。,狗將2-(4-氟-7-(lH-l,2,3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-16-IIl(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(l:9)作為洗脫劑，獲得G-16，為黃色固體。4NMR(400MHz,DMSO-d6):52.41(m，4H)，2.69-2.75(m,4H)，2.84(s，2H)，3.53(d，6H，4Hz)，3.76(s，2H),4.16(t，2H，J=8Hz),7.25(t，1H，J=6Hz)，7.38(t，2H,J=8Hz)，7.66(s，1H)，7.96(d,2H，J=8Hz),8.11(s,1H),8.30與8.34(2s,2H),9.02(s，1H)，13.12(s,1H)。LCMS:599.2(M++l)。HPLC:95.4%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。^/審沐<^77-/"游劍吝步攀/向哌啶4-羧酸甲酯HC1鹽(5克)在二氯甲烷中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加三乙胺，直到溶液呈堿性為止。向該經(jīng)堿化的反應混合物中，添加Boc-酐(7.2克)，并將其在室溫下攪拌過夜。用水(20毫升)使反應混合物淬滅，并用二氯甲烷(3xlO毫升)提取。合并的有機層用Na2S04干燥，及濃縮至干，獲得哌啶-l,4-二羧酸l-叔丁基4-甲酯，為白色固體，將其帶至下一反應，無需進一步純化。4NMR(400MHz，CDCI3):S1.45(s，9H)，1.62-1.64(m，2H)，1.89(m，2H),2.83(m，2H)，3.69(s，3H)，4,1(m，2H)。LC-MS:244(M++1)。步黎2向冷卻至-l(TC，已溶解在無水甲苯(50毫升)中的苯乙烯二胺(3克)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，逐滴添加三甲基鋁(36毫升，在己垸中的2M溶液)，歷經(jīng)30分鐘。使反應混合物回溫到室溫，并加熱至5(TC。將已溶于無水甲苯(50毫升)中的哌啶-l,4-二羧酸l-叔丁基4-甲酯(8克)以逐滴方式添加至上述混合物中。將合并的混合物于110'C下攪拌5小時，然后，將其在室溫下攪拌過夜。于反應混合物中，添加水(50毫升)，接著添加甲醇(50毫升)，并將其在(TC下攪拌15分鐘。然后，使全部混合物經(jīng)過硅藻土床過濾，且用氯仿洗滌。減壓濃縮合并的濾液。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(2:8)作為洗脫劑，獲得4-(1-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯，為固體產(chǎn)物。4顧R(400MHz，CD30D):S1.47(s，9H)，1.57-1.60(m,2H)，1.72-1.76(m，2H)，2.56-2.57(m，3H),3.84(m，2H),3.92(m,2H),4.08(m,2H),7.27-7.48(m,5H)。LCMS:230.1(M十+l)。薄-3向己溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中的4-(l-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在0。C下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-17-In，將其用于下一反應，無需進一步純化。4NMR(400MHz,CD30D):S1.93(m，2H),2.01(m，2H)，2.94(m，2H)，3.33(m，2H)，3.42(m，2H)，4.11(m，2H)，4.36(m，1H),7.51-7.62(m,5H)。13CNMR(CD30D):531.28,35.85，46.45，49.45,52.11,54.67，79.48,126.54,127.54，130.76,142.57，170.43。LCMS:231.0(M++l)。G-〃a游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage254</formula>G-17a向2-(4-氟-7-(111-1,2，3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2，3-0]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-17-In(0.083克)、TBTU(0.128克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(2:8)作為洗脫劑，獲得G-17a,為黃色固體。&畫R(DMSO-d6):S1.5-1.9(m，4H),2.73(t，2H)，3.01(t，1H),3.58(d，1H)，3.77(t，2H)，3.94(t，2H)，4.36(d,1H)，7.3(m，3H)，7.45(m，2H),8,0(s，1H)，8.06(s，1H)，9.03(s,1H)。LCMS:487.1(M+十l)。HPLC:94.7%(0.1%HCOOH/ACN;柱GenesisC1850x4.6毫米，3"G-776游劍吝G-17b向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-17-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(2:8)作為洗脫劑，獲得G-17b(30毫克，17%)，為黃色固體。TBTU,iPr2N;tDMF丄HNMR(DMSO-d6):S1.65(m，4H)，2.49(s,3H),2.80(m,2H)3.01(t,1H),3.55(t，1H)，3.72(m，4H),3.95(s,3H)，4.29(d,1H)，7.20(m3H),7.40(t,2H)，7,83(s，1H)，8.15(s，1H),9.24(s，1H)。LCMS:513.2(M++l)。HPLC:90.3%(0.1%TFA/CAN;柱C18BDS，4.6x250毫米)。眾合激(-/5游劍吝^賴沐(^-/&/"游劍吝#黎7向4-(l-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(100毫克)在無水苯(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加已溶于無水苯(20毫升)中的二氧化鎳(350毫克)。使反應混合物回流過夜，并經(jīng)過硅藻土墊過濾，使用CHCl3作為洗脫劑。在減壓下除去合并的有機層。使所形成的油借助柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/己垸(3:7)，獲得4-(1-苯基-111-咪唑-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯，為純產(chǎn)物。4NMR(400MHz,CD3OD):S1.47(s，9H),1.67-1.70(m,2H),1.72-1.76(m,2H)，2.56-2.57(m，1H),3.3(m,2H),3.5(m，2H)，7.0-7.2(s，2H)，7.27-7.48(m，5H)。LC-MS:328.1(M++l)。,黎2向已溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的4-(l-苯基-lH-咪唑-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在(TC下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。使用減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，并用二氯甲烷(10毫升)稀釋殘余物。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，并用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-18-In，將其帶至下一反應，無需進一步純化。&NMR(400MHz,CD3OD):51.76-1.82(m,2H)，2.56(m，2H),2.76-2.80(m，1H)，3.05(m，2H)，3.5(m,2H),7.0-7.15(s，2H),7.37-7.48(m,5H)。LCMS:228.1(M十+l)。G-18a向2-(4-氟-7-(lH-l,2，3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-18-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(l:9)作為洗脫劑，獲得G-18a，為黃色固體。iHNMR(DMSO-d6):S1.8(m，4H),3.0(m，3H)，3.62(d，1H)，4.36(d,1H)，6.97(s,1H)，7.24(s，1H)，7.43(d,2H),7.55(m,3H)，8.12(s,1H)，8.25(s，1H),8.31(s,1H),9.02(s，1H),13.06(bs,1H)。LCMS:485.1(M卞+l)。HPLC.'97.3%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，4.6x50毫米)。(-/幼游敘吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage258</formula>向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-m-l,2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-18隱In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(l:9)作為洗脫劑，獲得G-18b，為黃色固體。4畫R(CD3OD):S1.9(m,4H),2.56(s,3H),2,85(m，1H),3.12(m,2H),3.8(d，1H)，4.04(s,3H),4.59(d，1H),7.05(s，1H)，7.16(s，1H)，7.43(s，2H)，7.56(m，3H),7.84(s，1H)，8.27(s,1H)，9.23(s，1H)。13CNMR(CD3OD):S13.76,31.63，32.18，34.95,42.24,47.52,57.55，115.88,122.15，122.71，124.57,125.39，127.52(2C)，127.94，130.25，130.98(2C)，131.65，138.62，139.54,142.83,151.21,151.64,162.93，168.43，187.37。LCMS:511.2(M++l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage258</formula>HPLC:97.3%(0.1%TFA/ACN;柱C18，BDS4.6x50毫米)。G匿/9a與G-7卯游劍備中財#^-79-/"游劍吝G-19-ln向甲脒乙酸鹽(2.8克)在三乙胺(6毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在密封管中，添加4-(l-(二甲氨基)-3-氧代-3-苯基丙-l-烯-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(1.0克)，并將反應混合物于14(TC下加熱6小時。使反應混合物回溫到室溫，并在減壓下除去三乙胺。將水(10毫升)添加至殘余物中，并在乙酸乙酯(4x20毫升)中提取有機化合物。使合并的有機層干燥(Na2S04)，及濃縮。使粗制物質(zhì)借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(l:9)，獲得4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯。4麗R(400MHz，CDCI3):S1.48(s,9H)，2.59(s，4H)，3.52-3.54(s，4H)，7.27-7.50(m，5H)，8.41(s，1H),8.97(s，1H)。LC-MS:341(M+十l)。頻-2向已溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(l克)內(nèi)，在0'C下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-19-In(0.5克)，將其用于下一反應，無需進一步純化。丄HNMR(400MHz，CDC13):S2.59(s，4H)，3.52-3.54(s，4H)7.27-7.50(m,5H)，8.41(s，1H)，8.97(s，1H)。LC-MS:240(M++1)。G-19a將2-(4-氟-7-(IH-l，2，3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-19-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(l:9)作為洗脫劑，獲得G-19a，為黃色固體。4NMR(■MHz,DMSO-d6):S2.92(bs，2H)，3.02(bs，2H),3.45(bs，2H),3.67(bs，2H)，7.47-7.53(m,3H),8.09-8.12(m，3H),8.33(m，2H),8.56(s，1H)，8.89(s，1H)，9.01(s，1H)，13.06(bs，1H)。13CNMR(400MHz,DMSO-d6):S14.13，41.03，45.63，50.77，51.15,56.97，94.80,115.74，121.38，123.13，124.15,127.22,129.11,129.70，136.51,139.74，139.90，141.28，149.63，150.74,162.12,166.39，185.36。LCMS:498.1(M++l)。HPLC:96.67%(0.1%TFA/ACN;柱Hypersil，BDSC18,4.6x50毫米)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage261</formula>將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l,2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-19-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏堿(O.l毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10y。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(h9)作為洗脫劑，獲得G-19b,為黃色周體。4NMR(400MHz,DMSO-d6):S2.57(s，3H),3.03(t，2H)，3.12(t，2H),3.57(t，2H)，3.82(t，2H)，4.0S(s,3H)，7.27-7.51(m，5H)，7.78(s,1H),8.22(s，1H)，8.45(s，1H)，9.00(s，1H)，9.12(s，1H),11.05(bs，1H)。LCMS:524.1(M++l)。HPLC:98.38%C在H2O中的0.10/。TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage261</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage262</formula>使氫化鈉(0.1克)溶于無水DMF(2毫升)中，并在(TC下，慢慢添加4-(3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯的溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。將反應混合物在(TC下攪拌30分鐘，并極慢地添加溴乙酸乙酯(l克)在DMF(1毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物，使其借助柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/己烷(2:8)作為洗脫劑，獲得4-(l-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為純固體產(chǎn)物。NMR(400MHz,CDC13):S1.2(t,3H),1.48(s,9H)，2.86(m，4H),3.54(m,4H),4.08(t,2H),5.0(s,2H),7.28-7.43(m，5H),7.8(s，1H)。1X-MS:415(M++1)。步,2向已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中的4-(l-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(l克)內(nèi)，在(TC下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-20-In,將其用于下一反應，無需進一步純化。,黎3將2-(4-氟-7-(lH-l,2,3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-20-In(0.08克)、TBTU(0.12克)及Himig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用5%甲醇/氯仿(1:9)作為洗脫劑，獲得G-20。NMR(400MHz,CDC13):S1.2(t,3H),2.75(t，2H)，2.86(t，2H),3.54(t,2H),3.77(t，2H)，4.18(t，2H),5.0(s,2H)，7.28(m，1H)，7.3(m，2H)，7.6(s,1H)，7.95(d，2H),8.1(s，1H),8.35(d，2H)，9.0(s,1H)，13(s，1H)。LC-MS:572(M++1)。HPLC:95.166%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC185u(4.6x50)毫米)。化合激G-"游劍備,擧/使氫化鈉(0.1克)溶于無水DMF(2毫升)中，并在(TC下，慢慢添加4-(3-苯基-lH-吡嗖-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯的溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。將反應混合物在0'C下攪拌30分鐘，并極慢地添加氯乙腈(0.138克)在DMF(1毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物，使其借助柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/己垸(2:8)作為洗脫劑，獲得4-(l-(氰基甲基)-3-苯基-lH-吡唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為純固體產(chǎn)物。&NMR(400MHz，CDCI3):S1.48(s，9H),2.90(s，4H)，3.53-3.55(s，4H),5.05(s,2H),7.26-7.44(m,5H),7.99(s，1H)。LC-MS:367(M++1)。步覆-2向已溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的4-(l-(氰基甲基)-3-苯基_111-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克)內(nèi)，在0。C下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-21-In，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage264</formula>ln將其用于下一反應，無需進一步純化。&NMR(400MHz，CDC13):S2.90(s，4H)，3.53-3.55(s，4H)，5.05(s,2H),7.26-7.44(m，5H)，7.99(s，1H)。LC-MS:367(M++1)。,狗將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、化合物G-21-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Himig氏堿(O.l毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(h9)作為洗脫劑，獲得G-21，為灰白色固體。&NMR(46。MHz,CDCI3):S2.6(s，3H)，2.9-3,2(d,4H),3.63(s，2H),3.9(s，2H)，4.1(s，3H),5.06(s，2H)，7.31-7.45(m，4H)，7.79(s，1H)，7.95(d,2H)，8.23(s,1H),9.15(s,1H)，11.02(s,1H)。LCMS:551.1(M+十l)。HPLC:95.7%(0.1%TFA/ACN;柱HypersilBDSC18，4.6x50毫米)。眾合激G-22a與G-226游劍吝Pd(dba)2,t-buONafi^NBiNAP||在氮氣氛下，使l，2，3-三唑(5克)、2-溴吡啶(8.5毫升)及碘化銅(0.68克)溶于無水DMF中。將1，2-(N,N-二甲基)環(huán)己基二胺(1.02克)與磷酸鉀(30.73克)添加至上述混合物中。使反應混合物在11(TC下回流過夜。TLC確認無起始物質(zhì)，并使反應混合物經(jīng)過硅藻土過濾。將濾液用水稀釋，并用二氯甲烷提取產(chǎn)物。蒸發(fā)有機層，且使粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用60-120硅膠及石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得化合物2-(lH-l，2,3-三唑-l-基)吡啶，為白色固體。4NMR(400MHz,CDCI3):S7.47(m，1H),8.0(s，1H),8.13(d，2H)，8.6(d,2H)，8.84(s，1H)。LC-MS:147(M++1)。向100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使2-(lH-l，2,3-三唑-l-基)吡啶(2克)溶于無水THF(2毫升)中。在-78'C下添加正丁基鋰(2.3毫升)，并攪拌5分鐘，然后，將溴(1.86毫升)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物在-78T:下攪拌l小時。TLC確認無起始物質(zhì)，且用飽和氯化銨(50毫升)使反應混合物淬滅，并添加乙酸乙酯。將有機層用硫酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥，及濃縮。使粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用石油醚&乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得化合物2-(5-溴-lH-l,2,3-三唑-l-基)吡啶，為黃色固體。H畫R(400MHz,CDCI3):S7.68(m,1H),7.86(m,1H)，8.1(s，1H),8.15(m，1H),8.7(m,1H)。步黎2LC-MS:226(>r+l)。諸-3向100毫升單頸圓底燒瓶中，使2-(5-溴-lH-l,2，3-三唑-l-基)吡啶(1.5克)、哌嗪(2.8克)及叔丁醇鈉(0.56克)溶于無水甲苯(20毫升)中，并脫氣20分鐘。然后添加Pd(dba)2(0.3克)、BINAP(0.41克)，并再一次脫氣10分鐘。使反應混合物在107"C下回流過夜。TLC確認無起始物質(zhì)。將反應混合物以25毫升水稀釋，并用二氯甲院提取。分離有機層，及濃縮。使粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用60-120硅膠及6%甲醇/氯仿作為洗脫劑，獲得化合物G-22-In，為白色固體。4麵R(400MHz，CDCI3):52.6-2.87(d，8H),7.41(s,1H)，7.5-7.6(m，1H),7.73(d,1H),8.0(m，1H)，8.64(d，1H)。LC-MS:231(M++l)。G-22a將2-(4-氟-7-(m-l，2，3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.119克)、化合物G-22-In(0.1克)、BOP試劑(0.19克)及Hunig氏堿(0.22毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10XNaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氛仿(l:9)作為洗脫劑，獲得G-22a，為白色固體。jHNMR(400MHz,DMSO-d6)-'52.96-2.98(t，2H),3.11(t，2H)，3.37-3.46(t,2H)，3.68-3.71(t，2H),7.52(s,1H),7.58(d，1H)，7.8(d，1H),8.1(t，2H)，8.31-8.36(d,2H),8.65(t,1H)，9.0(s，1H),13(s,1H)。LC-MS:487(M++1)。HPLC:84.9%(0.1%H3PO4/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4,6x250)毫米)。將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l,2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c〗吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.12克)、化合物G-22-In(O.l克)、BOP試劑(0.19克)及Hunig氏堿(0.22毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/氯仿(l:9)作為洗脫劑，獲得G-22b，為白色固體。丄HNMR(400MHz,DMSO-d6):52.5(s,3H),2.96-2.98(t,2H)，3.11(t，2H),3.37-3.46(t，2H),3.68-3.71(t，2H)，4.0(s，1H)，7.52(s，1H),7.58(m，1H)，7.8(d，1H)，7.88(s,l単l(t，1H),8.31-8.36(d，1H)，8.65(d,1H),9.23(s，1H)。LC-MS:513(M++1)。HPLC:96.9%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。眾^激G-"游殺y吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage269</formula>使氫化鈉(0.02克)溶于無水DMF(5毫升)中，并在(TC下，慢慢添加4-(5-苯基-lH-l，2，3-三唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯的溶液(0.015克，在5毫升DMF中)。將反應混合物在(Tp下攪拌30分鐘，并極慢地添加碘甲垸(0.13克)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物，使其借助柱色譜法純化，使用60-120硅膠，甲醇/二氯甲垸(l:9)作為洗脫劑，獲得4-(2-甲基-5-苯基-lH-l,2，3-三唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯。丄HNMR(400MHz,DMS0-d6):S1.4(s,9H)，2.92(d，4H),3.43(m,5H)，4.05(m，2H)，7.33(m，1H)，7.45(t，2H),7.85(d，2H)。LCMS:345.1(M十+l)。向已溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的4-(2-甲基-5-苯基-111-1，2，3-,黎2三唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在0。C下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-23-In，將其用于下一反應，無需進一步純化。4NMR(400MHz，DMSO-d6):S2.92(d，4H)，3,23(m，5H),4.05Cm,2H),7.33(m，1H)，7.45(t，2H),7.85(d,2H)。LCMS:245.1(M++l)。向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加G-23-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(O.l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使反應淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用10%NaHC03與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/二氯甲烷(2:8)作為洗脫劑，獲得G-23，為非晶質(zhì)固體。丄HNMR(400MHz，DMSO-d6):S2.5(s，3H),2.98-3.0(t,2H)，3.0-3.10(t，2H)，3.5-3.53(t,2H),3.73-3.79(t，2H),4.01(s，3H),4.07(s,3H),7.33(m,1H),7.45(t，2H),7.85(d，2H)，7.9(s,1H),8.23(s，1H),9.25(s,1H),12.42(s,1H)。LCMS:527(M++1)。HPLC:95%(0.1%H3PO4/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。眾合激G-Wa與G-2補游煮y吝^/坊體G-2(/"游敘備7向N-Boc哌嗪(5克)在無水二氯甲垸(100毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，逐滴添加三乙胺(10毫升)，接著添加氯乙腈(25.02毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，并將殘余物用二氯甲垸(200毫升)稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，及減壓濃縮至干，獲得4-(氰基甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，將其用于下一反應，無需進一步純化。4NMR(400MHz，CDCI3):S1.47(s，9H),2.55(t,4H)，3.49(t,4H)，3.55(s,2H)。GCMS:225。向100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使中間體4-(氰基甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(7克)溶于無水THF(125毫升)中。在-78。C下逐滴添加雙三甲基甲硅烷基氨基鋰(10.8克)，并攪拌1小時，然后，將5毫升無水THF中的氯代磷酸二乙酯(5.84克)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物在-78'C下攪拌l小時。TLC確認無起始物質(zhì)，并用飽和氯化銨(250毫升)使反應混合物淬滅，且添加乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機層，干燥，及濃縮。使粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用230-400硅膠，2.5%甲醇/氯仿作為洗脫劑，獲得化合物4-(氰基(二乙氧基磷?；?甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為黃色液體。&NMR(400MHz，CDCl3):S1.37(t，6H),1.47(s,9H)，2.55(t,2H),3,0(t，2H),3.55(m,4H)，3.87-3.93(d,1H),4.3(q,4H)。LCMS:262(M+-101)。.,擧3向100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使中間體4-(氰基(二乙氧基磷?；?甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(5.5克)溶于無水THF(25毫升)中。在0。C下逐滴添加雙三甲基甲硅垸基氨基鈉(3.3克)，并攪拌30分鐘，然后在(TC下，將15毫升無水THF中的吡啶-2-甲醛(1.67克)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。TLC確認無起始物質(zhì)，且用飽和氯化銨(50毫升)使反應混合物淬滅，及添加乙酸乙酯。將有機層用鹽水洗滌，千燥，及濃縮，獲得粗產(chǎn)物化合物4-(1-氰基-2-(吡啶-2-基)乙烯基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為黃色液體。4NMR(400MHz,CDC13):S1.47(s，9H),3.10-3.2(t，4H)，3.55(t，4H),6.24(s，1H)，7.14(m,1H)，7.55-7.67(m，2H),8.58-8.6(d，1H)。LCMS:315(M++1)。,狗使4-(1-氰基-2-(吡啶-2-基)乙烯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5克)、疊氮化鈉(0.4克)的經(jīng)攪拌溶液溶于無水DMSO(4毫升)中，并加熱至110'C過夜。用水(10毫升)小心地使反應混合物淬滅，并用二氯甲烷(3xIO毫升)提取反應混合物。將合并的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，及減壓濃縮。使所形成的殘余物借助柱色譜法純化，使用甲醇氯仿(l:9)作為洗脫劑，獲得4-(5-(吡啶-2-基HH-l，2,3-三唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為白色固體。4NMR(400MHz，CDCI3):S1.49(s，9H)，3.17-3.2(t,4H)，3.65(t，4H)，7.44(m，1H)，8.0(m,1H)，8.1(d，1H),8.88(d，1H)。LCMS:331(M++l)。,黎5向已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中的4-(5-(吡啶-2-基)-lH-l,2,3-三唑_4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在0。C下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-24-In，將其用于下一反應，無需進一步純化。工HNMR(400MHz,DMSO-d6):S3.17-3.2(t,4H),3.45(t,4H)，7.44(m，1H),8.0(d，2H),8.65(d，1H)，8.88(bs，1H)。LCMS:231(M+十l)。G-24a將2-(4-氟-7-(111-1，2，3-三唑-1-基)-:^-吡咯并[2，3<1吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-24-In(100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用二氯甲垸/甲醇(l:9)作為洗脫劑，獲得G-24a，為白色固體。4NMR(400MHz，DMSO-d6):S3.17-3.2(t，4H),3.55(t，2H)，3.8(t，2H),7.44(m，1H),7.9-8.0(m,2H)，8.15(s，1H),8.33-8.36(d,2H)，8.5(m,1H),9(s，1H)，13(bs,1H)，14.48(s，1H)。LCMS:488.8(M++l)。HPLC:90.4%(0.1%H:3PO4/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。G-24b將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l,2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-24-In(100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Himig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10y。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用二氯甲垸/甲醇(l:9)作為洗脫劑，獲得G-24b，為白色固體。4醒R(400MHz，DMSO-d6):S2.55(s,3H)，3.17-3.2(t,4H),3.55(t,2H)，3.8(t，2H),4(s,3H)，7.31(m，1H)，7.9-8.0(m，3H),8.25(s,1H),8.63(d，1H)，9.24(s，1H),12.4(bs,1H),14.48(s，1H)。LCMS:512.8CM++1)。HPLC:98.0%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。眾合激G-"fl與G-"6游劍吝^/坊沐(7-25-/"游粼吝向100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使4-(氰基(二乙氧基磷酰基)甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(5.0克)溶于無水THF(25毫升)中。在(TC下逐滴添加雙三甲基甲硅垸基氨基鈉(3.0克)，并攪拌30分鐘，然后在(TC下，將15毫升無水THF中的噻唑-2-甲醛(1.60克)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。TLC確認無起始物質(zhì)，并用飽和氯化銨(50毫升)使反應混合物淬滅，且添加乙酸乙酯。將有機層用鹽水洗滌，干燥，及濃縮，獲得粗產(chǎn)物4-(l-氰基-2-(噻唑-2-基)乙烯基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為黃色液體。ijiNMR(400MHz,CDCI3):S1.49(s，9H)，3.33(t，4H),3.55(m，4H),6.8(s,1H),7.31(s，1H),7.82(s,1H)。對#-/LCMS:321(M卞+l)。使4-(l-氰基-2-(噻唑-2-基)乙烯基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(2.25克)、疊氮化鈉(0.4克)的經(jīng)攪拌溶液溶于無水DMSO(4毫升)中，并加熱至110"C過夜。用水(10毫升)小心地使反應混合物淬滅，并用二氯甲烷(3x10毫升)提取反應混合物。將合并的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，及減壓濃縮。使所形成的殘余物借助柱色譜法純化，使用甲醇氯仿(l:9)作為洗脫劑，獲得4-(5-(噻唑-2-基)-lH-l，2,3-三唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為白色固體。NMR(400MHz，CDCI3):S1.55(s，9H)，3.33(t,4H)，3.68(m,4H)，7.450，1H),7.98(s,1H)。LCMS:335.7(M++l)。向已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中的4-(5-(噻唑-2-基)-111-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在0t下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲垸(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺G-25-In，將其用于下一反應，無需進一步純化。4NMR(400MHz，CDC13):S3.33(t，4H)，3.68(m,4H)，7.45(s,1H)，7.98(s，1H)。LCMS:237(M++1)。丄HNMR(400MHz，DMS0-d6):S3.47-3.56(dd,6H),3.8(t,2H)，7.7-7.9(s,2H),8.15(s，1H),8,33-8.36(d，2H)，9(s，1H)，13(bs，1H)，14.7(s，1H)。LCMS:492(M十-l)。HPLC:86.6%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。G-25a將2-(4-氟-7-(lH-l，2，3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-25-In(IOO毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4亳升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用二氯甲垸/甲醇(l:9)作為洗脫劑，獲得G-25a，為白色固體。G-2兄游劍吝oHN一N、、BOP-F,DiPEADMFG-25b將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]BOP-F,DiPEAN3啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-25-In(100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(l:9)作為洗脫劑，獲得G-25b，為白色固體。丄HNMR(400MHz，DMSO-d6):S2.5(s,3H)，3.37-3.46(m,2H)，3.5(m,4H),3.8(t,2H)，3.99(s，3H)，7.7(s，1H)，7.9(s，2H)，8.25(s，1H)，9.24(s，1H)，12.4(bs,1H),14.7(s，1H)。LCMS:518.6(M+-l)。HPLC:91.2%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。眾合激G-26a與G-2幼游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage278</formula>G誦26-ln向苯基肼(3克)在無水醇(30毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在氮氣氛下，慢慢添加N-氰基二硫代碳酸二甲酯(4克)。將反應混合物于8(TC下攪拌兩小時。反應的迸展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，將揮發(fā)性物質(zhì)在減壓下從反應混合物除去。使所形成的殘余物從石油醚重結(jié)晶，獲得3-(甲硫基)-l-苯基-lH-l，2,4-三唑-5-胺，為黃色固體。將所獲得的固體取自下一步驟，無需進一步純化。ifiNMR(400MHz,DMSO-d6):52.50(s，3H)，6.54(s,2H),7.33-7.53(m,5H)。LCMS:206.7(M++l)。使氫化鈉(4.7克)溶于無水DMF(100毫升)中，并在(TC下，慢慢添加化合物3-(甲硫基)-l-苯基-lH-l,2,4-三唑-5-胺的溶液(4克，在10毫升DMF中)。將反應混合物在0。C下攪拌30分鐘，并極慢地添加雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(4.15克)在無水DMF(20毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物，使其借助柱色譜法純化，使用甲醇/二氯甲垸(l:9)作為洗脫劑，獲得l-(3-(甲硫基)-l-苯基-111-1,2,4-三唑-5-基)哌嗪0-26-111，為褐色油。&畫R(400MHz,DMSO-d6):S2.50(s，3H)，2.54-2.72(m，4H)，2.82-3.37O，4H),7.38-7.60(m,5H)。LCMS:275.9(M+十l)。將2-(4-氟-7-(111-1,2，3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2，3<]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-26-In(0.09克)、TBTU(0.128克)及Hunig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/二氯甲垸(l:9)作為洗脫劑，獲得G-26a。4畫R(400MHz，DMSO-d6):52.54(s，3H),3.0(m,2H),3.08(m,2H)，3.38(m，2H),3.69(m，2H)，7,38-7.66(m，5H),8.12(s,1H)，8.31(d,2H)，9.01(s,1H)。LCMS:532.9(M++l)。HPLC:97.66%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，250x4.6毫米)。G-26b將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l,2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-26-In(0.09克)、TBTU(O.ll克)及Hunig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升M吏混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/二氯甲烷(l:9)作為洗脫劑，獲得G-26b。4畫R(400MHz，DMSO-d6):S2.48(s,3H)，2.50(s，3H),3.08(m,2H)，3.20(m，2H),3.42(m,2H)，3.67(m，2H)，3.98(s，3H)，7.39-7.67(m,5H)，7.88(s,1H),8.22(s，1H),9.23(s，1H)。LCMS:559.0(M++l)。HPLC:99.71%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，50x4.6毫米)。眾合激G-27a與G-276游敘備SMe向阮內(nèi)鎳(2克)在無水THF(IO毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在氮氣氛下，慢慢添加無水THF(10毫升)中的化合物1-(3-(甲硫基)-1-苯基-111-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪(1克)。使反應混合物于70。C下回流三小時。反應的進展借助TLC監(jiān)測。在起始物質(zhì)消耗后，催化劑借助于甲醇(10x2毫升)經(jīng)由過濾而除去。濃縮濾液，以除去揮發(fā)性物質(zhì)。使所形成的粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，甲醇/二氯甲垸(l:9)作為洗脫劑，獲得G-27-In，為無色液體。4NMR(400MHz,CD3OD):S2.84-2.87(t,4H),3.11-3.13(t,4H)，7.45-7.79(m,5H),7.92(s,1H)。LCMS:229.9(M++l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage282</formula>將2-(4-氟-7-(1^1，2,3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2,3-(;]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-27-In(0.08克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/二氯甲垸(l:9)作為洗脫劑，獲得G-27a。NMR(400MHz，DMSO-d6):S3.07(m，2H),3.20(m，2H)，3.48(m,2H),3.71(m，2H)，7.40-7.83(m,5H),8.12(s，1H),8.31(s，2H)，8.35(s，1H),9.01(s,1H),13.01(bs，1H)。LCMS:487.1(M十+l)。HPLC:94.16%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，250x4.6毫米)。G-27b的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage282</formula>將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l,2，4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c〗吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-27-In(0.076克)、TBTU(O.ll克)及Hunig氏堿(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用甲醇/二氯甲烷(l:9)作為洗脫劑，獲得G-27b。4NMR(400MHz，DMSO-d6):S2.50(s,3H)，3.09(m,2H)，3.20Cm，2H),3.43(m，2H),3.67(m，2H)，3.98(s，3H),7.40-7.57Cm，5H),7.84(s，1H)，7.88(s，1H),8.22(s,1H),9.24(s，1H),12.39(bs，1H)。LCMS:513.1(M++1)'HPLC:99.01%(0.1%TFA/ACN;柱C18BDS，250x4.6毫米)。眾^激G-Ma與G-2幼游劍備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage283</formula>向G-26-In(5克)在二氯甲垸(10毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加三乙胺(7.6毫升)，直到溶液呈堿性，向該經(jīng)堿化的反應混合物中，添加Boc-酐(4.8克)，并將其在室溫下攪拌過夜。用水(20毫升)使反應混合物淬滅，并用二氯甲垸(3xl0毫升)提取。合并的有機層用Na2S04干燥，及濃縮至干，獲得4-(3-(甲硫基)-l-苯基-1H-l,2,4-三唑-5-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(6克)，為白色固體，將其帶至下一反應，無需進一步純化。4畫R(400MHz，DMSO-d6):S1.49(s,9H),2.50(s,3H),2.54-2.72(m，4H)，2.82-3.37(m,4H)，7.38-7.60(m,5H)。LC-MS:378(M卞+l)。向4-(3-(甲硫基)-l-苯基-lH-l,2，4-三唑-5-基)哌嗪小羧酸叔丁酯(3克)在二氯甲烷(25毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加間-氯過苯甲酸(5.5克)，并將其在室溫下攪拌過夜。使反應混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并將硅藻土墊用氯仿(3xIO毫升)洗滌。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，及濃縮至干，獲得粗制4-(3-(甲磺?；?-l-苯基-lH-l，2,4-三唑-5-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯。將其帶至柱色譜法，使用60-120硅膠及1.0%甲醇/氯仿作為洗脫劑，獲得純化合物4-(3-(甲磺?；?-l-苯基-111-1,2,4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為白色固體。4麗R(400MHz，DMS0-d6):S1.49(s，9H)，3.1(t，4H)，3.31-3.36(m,7H),7.38-7.60(m，5H)。LC-MS:41101++1)。步麥-3向已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中的4-(3-(甲磺?；?-l-苯基-111-1,2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在0。C下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸k溶劑，獲得所需的胺G-28-In，將其用于下一反應，無需進一步純化。工HNMR(400MHz,DMSO-d6):S3.1(t,4H)，3.31-3.36(m,4H)，3.4-3.5(s，3H)，7.38-7.60(m，5H)。LC-MS:310(M++1)。G-28a的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage285</formula>將2-(4-氟-7-(lH-l，2,3-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(60毫克)、化合物G-28-In(80毫克)、BOP試劑(O.l克)及Hunig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(l:9)作為洗脫劑，獲得G-28a，為白色固體。&麗R(400MHz，固SO-d6):S3.15(t，2H),3.28(t,2H)，3.3(s，3H),3.48(t,2H)，3.69(t,2H),7.5(m,1H)，7.53(m,2H)，7.71(d,2H),8.12(s,1H)，8.31(s,1H)，8.36(s,1H)，9.01(s，1H),13.07(s，1H)。LC-MS:565(M++l)。HPLC:95.2%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。G-28b的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage285</formula>將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l,2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(75毫克)、化合物G-28-In(80毫克)、BOP試劑(O.l克)及Hunig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(l:9)作為洗脫劑，獲得G-28b，為白色固體。NMR(400MHz，DMSO-d6):S2.5(s，3H),3.15(t，2H)，3.28(t，2H)，3.3(s,3H)，3.48(t,2H)，3.69(t,2H),3.97(s,3H)，7.5(m，1H),7.53(m,2H),7.61(d,2H)，7.88(s,1H)，8.23(s，1H)，9.21(s,1H)，12.4(s，1H)。LC-MS:591(M++l)。HPLC:96.0%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。S02MeNaOMe/MeOHBoZOMeOMeTFAHN、G-29-ln,黎7將無水甲醇(10毫升)添加至裝有回流冷凝管、攪拌棒及氮起泡器的干凈且干燥的3頸圓底燒瓶中。在室溫下，將鈉金屬(564毫克)分次添加至上述反應混合物中。在鈉金屬完全溶解后，添加5毫升甲醇中的4-(3-(甲磺?；?-l-苯基-lH-l，2，4-三唑-5-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(1.0克)，并將反應物質(zhì)加熱至6(TC。將反應混合物于6(TC下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，且用冰慢慢地使反應淬滅。用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，并將有機層用水、鹽水洗滌，干燥，及濃縮，獲得純4-(3-甲氧基-l-苯基-lH-l，2，4-三唑-5-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為灰白色固體。4NMR(400MHz，DMSO-d6):S1.49(s，9H)，3.0(t，4H),3.3(m，4H)，4.0(s，3H),7.38-7.60(m,5H)。LC-MS:360(M++1)。,黎2—向已溶解在無水二氯甲垸(10毫升)中的4-(3-甲氧基-l-苯基-111-1，2,4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)內(nèi)，在(TC下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，并攪拌過夜。完全除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將所形成的殘余物用二氯甲院(20毫升)稀釋。將有機層用飽和NaHC03(2xIO毫升)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得所需的胺化合物G-29-In，將其用于下一反應，無需進一步純化。NMR(400MHz,DMSO-d6):S3.0(t,4H),3.3(m，4H)，4.0(s，3H),7.38-7.60(m,5H)。LC-MS:259(M++1)。G-為游劍吝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage287</formula>G-29a將2-(4-氟-7-(11^-1，2，3-三哇-1-基)-111-吡咯并[2，3-(:]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-29-In(100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10。/。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用二氯甲垸/甲醇(l:9)作為洗脫劑，獲得G-29a，為白色固體。丄HNMR(400MHz，DMSO-d6):S3.08(t,2H),3.2(t,2H)，3.46(t,2H)，3.68(t，2H)，3.83(s,3H)，7.36(m,1H)，7.48(m，2H),7.65(m，2H),8.11(s,1H)，8.3(s，1H),8.35(s，1H),9.01(s，1H),13.06(s，1H)。LC-MS:517(M++1)。HPLC:97.4%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。G-廁游敘吝G-29b將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l,2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(116毫克)、化合物G-29-In(100毫克)、BOP試劑(0.176毫克)及Hunig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10%NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用二氯甲垸/甲醇(l:9)作為洗脫劑，獲得G-29b，為白色固體。ANMR(400MHz，DMSO-d6):52.48(s，3H)，3.08(t，2H)，3,2(t,2H),3.46(t,2H)，3.68(t，2H)，3.83(s,3H),3.98(s，3H),7.36(m,1H),7.48(m,2H),7.65(m,2H)，7.88(s,1H)，8.22(s，1H),9.23(s，1H)。LC-MS:543(M+十l)。HPLC:97.1%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。眾合激G-Mfl與G-306游劍吝^/審體(7-卯-/"游劍備在氮氣氛下，使l,2，3-三唑(5克)、碘代苯(9.72毫升)及碘化銅(0.68克)溶于無水DMF中。將1，2-(N，N-二甲基)環(huán)己基二胺(1.02克)與磷酸鉀(30.73克)添加至上述混合物中。使反應混合物于11(TC下回流過夜。TLC確認無起始物質(zhì)，并使反應混合物經(jīng)過硅藻土過濾。將濾液用水稀釋，并用二氯甲烷提取產(chǎn)物。蒸發(fā)有機層，且使粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用60-120硅膠及石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得l-苯基-lH-l，2,3-三唑，為白色固體。!HNMR(400MHz,CDC13):S7.47(m,1H)，7.5-7.6(m，2H),7.9(d，2H)，7.98(s，1H),8.84(s,1H)。LC-MS:145.6(M++l)。Pd(dba)2舊uONa,黎/步黎2向100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使l-苯基-lH-l,2,3-三唑(1.2克)溶于無水THF(25毫升)中。在-78'C下添加正丁基鋰(3.36毫升)，并攪拌5分鐘，然后，將溴(3.76毫升)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物在-78'C下攪拌l小時。TLC確認無起始物質(zhì)，并用飽和氯化銨(50毫升)使反應混合物淬滅，且添加乙酸乙酯。將有機層用硫酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥，及濃縮。使粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用石油醚&乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得5-溴-l-苯基-lH-l,2，3-三唑，為黃色固體。NMR(400MHz，CDCl3》S7.47(m，1H)，7.5-7.6(m,2H),7.9(d，2H),8.05(s，1H)。LC-MS:225(M++l)。向IOO毫升單頸圓底燒瓶中，使5-溴-l-苯基-lH-l，2，3-三唑(0.6克)、哌嗪(1.11克)及叔丁醇鈉(0.38克)溶于無水甲苯(20毫升)中，并脫氣20分鐘。然后添加Pd(dba)2(0.11克)、BINAP(0.16克)，并再一次脫氣10分鐘。;吏反應混合物于107'C下回流過夜。TLC確認無起始物質(zhì)。將反應混合物以25毫升水稀釋，并用二氯甲烷提取。分離有機層，及濃縮。使粗產(chǎn)物借助柱色譜法純化，使用60-120硅膠及6%甲醇/氯仿作為洗脫劑，獲得化合物G-30-In，為白色固體。工HNMR(400MHz,CDC13):S2.5-2.72(d，8H)，7.41(s,1H)，7.5-7.6(m,3H),7.73(d,2H)。LC-MS:230(M++1)。(7-她游敘吝G~30a將2-(4-氟-7-(111-1，2，3-三唑-1-基)-111-吡咯并[2，3-01吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(60毫克)、化合物G-30-In(50毫克)、BOP試劑(0.094克)及Himig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10y。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-30a，為白色固體。iHNMR(400MHz,DMSO-d6):S2.86-2.88(t，3H)，2.97-2.99(t,3H)，3.45-3.38(t，3H),3.67-3.7(t，3H),7.52(s，2H)，7.6(m，2H)，7.78(m，2H)，8.12(s，1H)，8.3-8.35(d,2H)，9.0(s,1H),13.0(s,1H)。LC-MS:487(M++1)。HPLC:96.4%(0.1%H3PO4/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。G掘游敘多將2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-lH-l，2,4-三唑-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(60毫克)、化合物G-30-In(50毫克)、BOP試劑(0.094克)及Hunig氏堿(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬滅，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用10y。NaHCO3與鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04干燥，及減壓濃縮。使所形成的粗制物借助柱色譜法純化，使用MeOH/CHCl3(l:9)作為洗脫劑，獲得G-30b，為白色固體。&NMR(400MHz,DMSO-d6):S2.5(s，3H),2.86-2.88(t，2H)，2.95-2.98(t,2H)，3.4-3.42(t,2H)，3.65-3.67(t，2H)，3.97(s,3H)，7.52(s，2H)，7.6(m，2H)，7.76-7.78(d，2H)，7.89(s，1H)，8.22(s，1H)，9.24(s，1H)，12.4(s，1H)。LC-MS:513(M++1)。HPLC:97.7%(0.1%H3P04/ACN;柱YMC-PACKODS-AQ(4.6x250)毫米)。主欽學"UM"是指微摩爾濃度；"mL"是指毫升；"tU"是指微升；"mg"是指毫克；用來獲得在表3-4中報導的結(jié)果的材料與實驗程序描述于下文。雄..'瘋毒主/《使人胚胎腎臟細胞系293T在含有10。/。胎牛血清(FBSSigma,St.Louis,MO)的Dulbecco氏改進Eagle培養(yǎng)基(Invitrogen，Carlsbad,CA)中繁殖。諒毒感染-使表達HIV-l受體CD4的人上皮細胞系HeLa在含有10。/。胎牛血清(FBSS，Sigma，St.Louis,MO)且經(jīng)補充0.2毫克/毫升基因素(Invitrogen，Carlsbad,CA)的D函ecco氏改進Eagle培養(yǎng)基(Invitrogen，Carlsbad,CA)中繁殖。諒毒-單輪感染報告病毒借助由共同轉(zhuǎn)染具有HIV-l被膜DNA表達載體的人胚胎腎臟293細胞，與含有被膜缺失突變及替代HIV-1nef序列所插入的蟲螢光素酶報告基因的前病毒cDNA而產(chǎn)生(Chen等人，參考41)。轉(zhuǎn)移感染使用lipofectAMINEPLUS試劑，按制造商所述進行(Invitrogen，Carlsbad,CA)。實邀1.將HeLaCD4細胞鋪板在96孔板中，在細胞密度為每孔lX104個細胞下，在含有10。/。胎牛血清的100微升Dulbecco氏改進Eagle培養(yǎng)基中，并培養(yǎng)過夜。2.化合物在2微升二甲亞砜溶液中添加，以致最后檢測濃度系^10yM。3.然后:將Dulbecco氏改進Eagle培養(yǎng)基中的100微升單輪感染報告病毒，在約感染多重度(MOI)為0.01下，添加至經(jīng)鋪板的細胞與化合物上，使得最后體積為每孔200微升。4.將已被病毒感染的細胞在37'C下，在C02培養(yǎng)器中培養(yǎng)，并在感染后72小時采集。5.監(jiān)測病毒感染，其方式是使用蟲螢光素酶報告基因檢測試劑盒，按制造商所述(Roche分子生物化學品，Indianapolis,IN)，從被感染細胞中的病毒DNA，測量蟲螢光素酶表達。除去被感染細胞上層清液，且每孔添加50微升溶胞緩沖劑。15分鐘后，每孔添加50微升剛重配的蟲螢光素酶檢測試劑。然后，使用WallacMicrobeta閃爍計數(shù)器，借助測量發(fā)光，定量檢測蟲螢光素酶活性。6.計算各化合物的抑制百分比，其方式是定量測量在各化合物存在下被感染細胞中蟲螢光素酶表達的水平，作為化合物不存在下被感染細胞的測量值的百分比，并從100減去該測定值。7.EC50提供一種比較本公開的化合物的抗病毒功效的方法。關(guān)于50y。抑制的有效濃度(EC50)使用MicrosoftExcelXlfit曲線配合軟件計算。對各化合物，曲線系利用四參數(shù)計算術(shù)模式(模式205)，自10種不同濃度下計算的抑制百分比產(chǎn)生?；衔锏腅C5o數(shù)據(jù)示于表4中。表3為關(guān)于表4中數(shù)據(jù)的索引。結(jié)果表3.EC5o的生物學數(shù)據(jù)索引<table>tableseeoriginaldocumentpage294</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage295</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage296</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage297</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage298</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage299</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage300</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage301</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage302</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage303</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage304</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage305</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage306</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage308</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage309</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage310</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage311</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage312</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage313</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage314</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage315</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage316</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage317</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage318</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage319</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage320</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage321</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage322</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage323</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage324</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage325</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage326</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage327</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage328</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage329</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage330</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage331</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage332</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage333</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage334</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage335</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage336</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage337</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage338</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage339</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物或可藥用鹽，其中A選自及其中--表示碳-碳鍵或不存在；R1為氫、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R2為氫；R4、R5、R6及R7各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、ORa、NRaRb、COORa及基團B；Ra與Rb各自獨立地選自氫、C1-C4烷基及基團B；R4N為O或不存在；Y選自苯基、C5-C7單環(huán)雜芳基、C9-C10雙環(huán)芳基、C9-C10雙環(huán)雜芳基、C4-C7雜脂環(huán)族及C5-C7環(huán)烷基，其中該雜芳基或雜脂環(huán)族含有1至4個選自O(shè)、N及S的雜原子，且前提條件是，當Y為雙環(huán)雜芳基時，X與Y兩者都連接至共同環(huán)，其中該芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至三個相同或不同鹵素或一至三個相同或不同取代基取代，該取代基選自氧代、羥基、C1-C6烷基、-NR55R56、-OC1-C3烷基、-S-R1、-S(O)2R1、CF3、CN；其中該C1-C6烷基任選地被基團B取代；Z選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、-COOR3、4，5或6員環(huán)的環(huán)N-內(nèi)酰胺、-C(O)NR42R43、-C(O)R57，其中R57任選地被CN或基團B取代；-NR55R56、芳基及雜芳基；其中該芳基為苯基；該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基及具有1-4個雜原子的C9-C10雙環(huán)雜芳基；該芳基或雜芳基任選地被一或兩個相同或不同成員取代，該成員選自氨基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、-C(O)NH2、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、鹵素、三氟甲基及基團B；基團B選自-C(O)NR40R41、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、C(O)R3、C(＝N-O-R1)R3、縮醛、UR8a、(C1-6)烷基NR40R41、(C1-6)烷基COOR8b；其中該芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至三個相同或不同鹵素或一至三個相同或不同的選自基團F的取代基取代；其中芳基為萘基或經(jīng)取代的苯基；其中雜芳基為單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)系統(tǒng)系含有3至7個環(huán)原子，在稠合雙環(huán)系統(tǒng)中含有最多12個原子，包含1至4個雜原子；其中雜脂環(huán)族為3至7員單環(huán)，其可為部分不飽和的，且可被一或兩個氧代基團取代，且可含有1至2個雜原子在環(huán)骨架中，且其可被稠合至苯或吡啶環(huán)；或基團B為(C1-6)烷基與(C2-6)烯基；其中該(C1-6)烷基與(C2-6)烯基獨立地任選地被選自苯基、雜芳基或-C(O)NR55R56的成員或被一至三個相同或不同鹵素取代；其中雜芳基為單環(huán)系統(tǒng)，其含有3至7個環(huán)原子，包含1至4個雜原子；基團F選自氧代、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、鹵素、硝基、-C(O)R57、芐基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)環(huán)烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-雜芳基、-NR42C(O)-雜脂環(huán)族、4，5或6員環(huán)的環(huán)N-內(nèi)酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42S(O)2-(C3-6)環(huán)烷基、-NR42S(O)2-芳基、-NR42S(O)2-雜芳基、-NR42S(O)2-雜脂環(huán)族、S(O)2(C1-6)烷基、S(O)2芳基、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)烷基C(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)烷基NR42R43、COOR54及(C1-6)烷基COOR54；其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、(C1-6)烷氧基及芳氧基任選地被一至九個相同或不同鹵素或一至五個相同或不同的選自基團G的取代基取代；其中芳基為苯基；雜芳基為單環(huán)系統(tǒng)，其含有3至7個環(huán)原子，包含1至4個雜原子；雜脂環(huán)族選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜及嗎啉；基團G選自(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族、羥基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、氰基、鹵素、硝基、-C(O)R57、芐基、具有1-2個雜原子的非芳族雜環(huán)族、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3-6)環(huán)烷基、-NR48C(O)-芳基、-NR48C(O)-雜芳基、-NR48C(O)-雜脂環(huán)族、4，5或6員環(huán)的環(huán)N-內(nèi)酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基、-NR48S(O)2、-(C3-6)環(huán)烷基、-NR48S(O)2-芳基、-NR48S(O)2-雜芳基、-NR48S(O)2-雜脂環(huán)族、亞磺?；?、磺酰基、磺酰胺、NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)烷基NR48R49、COOR54及(C1-6)烷基COOR54；其中芳基為苯基；雜芳基為單環(huán)系統(tǒng)，其含有3至7個環(huán)原子，包含1至4個雜原子；雜脂環(huán)族選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜及嗎啉；R3選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族；其中該C1-C4烷基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至三個相同或不同鹵素或被一至三個相同或不同的選自基團F的取代基取代；其中關(guān)于R3、R8、R8a、R8b，芳基為苯基；雜芳基為單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)系統(tǒng)含有3至7個環(huán)原子，在雙環(huán)系統(tǒng)中含有最多10個原子，包含1至4個雜原子；其中雜脂環(huán)族選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜及嗎啉；R8選自氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環(huán)烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族；其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環(huán)烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族任選地被一至六個相同或不同鹵素或一至五個相同或不同的選自基團F的取代基取代；R8a為選自芳基、雜芳基及雜脂環(huán)族的成員；其中各成員獨立地任選地被一至六個相同或不同鹵素或一至五個相同或不同的選自基團F的取代基取代；R8b選自氫、(C1-6)烷基及苯基；2.如權(quán)利要求l的化合物，其中Ri為H，R5為H，R4W不存在。3.如權(quán)利要求2的化合物，其中R4為鹵素或ORa。4.如權(quán)利要求3的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R"各自獨立地選自氫、Ci-C4烷基及CpC4氟烷基。5.如權(quán)利要求4的化合物，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>6.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為苯基。7.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為C5-C7單環(huán)雜芳基。8.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為C9-CK)雙環(huán)芳基。9.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為C9-CK)雙環(huán)雜芳基。10.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為C4-C7雜脂環(huán)族。11.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為C5-C7環(huán)烷基。12.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為四唑。13.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為三唑。14.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為吡唑。15.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為咪唑。16.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為吡啶。17.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為吡嗪。18.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為嘧啶。19.如權(quán)利要求5的化合物，其中Y為噠嗪。20.如權(quán)利要求4的化合物，其中A為R7r1。21.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為苯基。22.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為C5-C7單環(huán)雜芳基。23.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為C9-C^雙環(huán)芳基。24.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為C9-CK)雙環(huán)雜芳基。25.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為C4-O7雜脂環(huán)族。26.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為C5-C7環(huán)烷基。27.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為四唑。28.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為三唑。29.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為吡唑。30.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為咪唑。31.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為吡啶。32.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為吡嗪。33.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為嘧啶。34.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y為噠嗪。35.選自以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>NN一N對掌性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>36.藥物組合物，其包含抗病毒有效量的權(quán)利要求1的式I化合物或可藥用鹽，及一種或多種可藥用的載劑、賦形劑或稀釋劑。37.如權(quán)利要求36的藥物組合物，其進一步包含具有抗-HIV活性的第二種化合物。38.如權(quán)利要求36的藥物組合物，其可用于治療HIV感染，其另外包含抗病毒有效量的選自以下的AIDS治療劑(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗傳染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；及(d)HIV進入抑制劑。39.治療被病毒感染的哺乳動物的方法，該方法包括對所述哺乳動物給用抗病毒有效量的權(quán)利要求1的式I化合物或可藥用鹽及一種或多種可藥用的載劑、賦形劑或稀釋劑。40.如權(quán)利要求39的方法，包括對所述哺乳動物給用抗病毒有效量的式I化合物聯(lián)合抗病毒有效量的AIDS治療劑，該AIDS治療劑選自AIDS抗病毒劑；抗傳染劑；免疫調(diào)節(jié)劑；及HIV進入抑制劑。41.如權(quán)利要求39的方法，其中該病毒為HIV。全文摘要本公開提供了具有藥物與生物影響性質(zhì)的式I的化合物或其可藥用鹽，在式(I)中，A選自式(II)所示的基團；其藥物組合物，及使用方法。特別地，本發(fā)明涉及具有獨特的抗病毒性質(zhì)的二酮基哌嗪和哌啶衍生物。更特別地，本發(fā)明涉及可用于治療HIV和AIDS的化合物。文檔編號A61P31/18GK101432278SQ200780015072公開日2009年5月13日申請日期2007年4月16日優(yōu)先權(quán)日2006年4月25日發(fā)明者大衛(wèi)·J·卡里尼,翰尹,尹志偉,尼古拉斯·A·米恩韋爾,張鐘興,濤汪,約翰·F·卡多,艾麗西亞·雷蓋羅-雷恩,雅各布·斯威多爾斯基申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司