專利名稱：(2s)－n－{5－[氨基(亞氨基)甲基]－2－噻吩基}甲基－1－{(2r)－2－[(羧甲基)氨基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式(1)表示的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺的馬來(lái)酸鹽，以及一種制備該鹽的方法[式1] 發(fā)明背景式(1)的游離化合物，即，沒(méi)有對(duì)它添加酸的化合物，及其藥物上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和異構(gòu)體都是韓國(guó)專利公開(kāi)發(fā)布No.2000-047461和WO 0039124的主題，而且可有效地用作新的凝血酶抑制劑。
如果某種藥物沒(méi)有適合它的開(kāi)發(fā)的物理性質(zhì)，可利用幾種方法改良它們。具體地說(shuō)，如果某種藥物的溶解度低，就將藥物的鹽的制備用作改良溶解度的一般方法。制備它的鹽的方法通常是人們熟知的(例如，Pharmaceutical Salts，Journal of Pharmaceutical Sciences，DonaldC.Monkhouse等，1，66(1)，1977；以及Salt selection for basic drugs，International Journal of Pharmaceutics，Philip L.，Gould，201，33，1986)。
藥物的物理性質(zhì)對(duì)它的原藥的生產(chǎn)和開(kāi)發(fā)過(guò)程以及它的終產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程具有重大影響。呈固體形式的藥物可能具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，例如容易加工和貯存，以及容易控制它的質(zhì)量。此外，在藥物終產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，可能容易設(shè)計(jì)藥物劑型和給藥形式。固態(tài)藥物可根據(jù)它的結(jié)晶性大致分為晶形和無(wú)定形。一些藥物既可呈晶形又可呈無(wú)定形獲得，而其它藥物只能以晶形或無(wú)定形獲得。晶形和無(wú)定形可能在物理化學(xué)性質(zhì)方面表現(xiàn)出大的差異。例如，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)過(guò)某些藥物表現(xiàn)出溶解度和生物利用度的不同，這取決于晶形或無(wú)定形(例如，Pharmaceutical SolidsAStrategic Approach to Regulatory Considerations，Stephen Byrn等，Pharmaceutical Research，945，12(7)，1995)。因此，鑒于上文解釋的原因，藥物的結(jié)晶性對(duì)于它的制備和給藥來(lái)說(shuō)是很重要的。
除了特別的情況以外，在研究和開(kāi)發(fā)過(guò)程中容易獲得具有結(jié)晶性的藥物。一個(gè)報(bào)導(dǎo)已經(jīng)表明，藥物的結(jié)晶性可能是一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵谏a(chǎn)藥物的最后步驟中，藥物可能是通過(guò)重結(jié)晶單純地獲得的，重結(jié)晶是一種較容易的純化方法，而且一種晶體藥物，它的物理化學(xué)性質(zhì)可輕易鑒定，甚至在它的生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制中也是有利的(參見(jiàn)，Anintegrated approach to the selection of optimal salt form for anew drug candidate，Abu T.M.Serajuddin等，International Journalof Pharmaceutics，209，105，1994)。所以，在獲得了呈無(wú)定形的藥物的情況下，使藥物結(jié)晶對(duì)于它的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)來(lái)說(shuō)是很重要的。再者，由于藥物的潮解使它的生產(chǎn)和質(zhì)量控制困難，優(yōu)選的是藥物不潮解。該原理也適合藥物的鹽，所以，具有合適的溶解度和結(jié)晶性、不潮解的鹽在合成的各種鹽中是優(yōu)選的。
一些化合物可能由于低溶出度而難以被吸收。為了事先確證上述困難，制備了面積為0.5cm2的片，然后測(cè)定它在各種介質(zhì)中的溶出度。測(cè)定隨時(shí)間的溶解量并將它的值除以片的面積。該值是每單位面積的溶出度。如果該值通常是1mg/min/cm2或更大，可以說(shuō)不存在藥物因溶出度低而不被吸收的現(xiàn)象。如果該值是0.1mg/min/cm2或更小，可以說(shuō)藥物因溶出度低而存在吸收的問(wèn)題(參見(jiàn)，Howard C.Ansel，Nicholas G.Popovich and Loyd V.Allen，1995，Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems，第6版，Williams & Wilkins，pp.109以及Jens T.Carstensen，1996，Modern PharmaceuticsGilbert S.Banker和Christopher T.Rhodes(編輯)，Drugs and the pharmaceuticalsciences，Vol.72，第3版，Dekker，pp.233)。所以，測(cè)定每單位面積的溶出度在預(yù)測(cè)以后藥物的體內(nèi)試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的吸收問(wèn)題時(shí)具有很重要的意義。因此，具有優(yōu)良的每單位面積溶出度的化合物應(yīng)當(dāng)選定為藥物開(kāi)發(fā)的候選物。
發(fā)明概述本發(fā)明人進(jìn)行了仔細(xì)的和廣泛的研究，試圖在迄今合成的鹽中探尋具有結(jié)晶性和最優(yōu)異的物理性質(zhì)的藥物的鹽，例如優(yōu)良的溶解度、不潮解和優(yōu)良的每單位面積溶出度。最后，他們發(fā)現(xiàn)了一種藥物的馬來(lái)酸鹽是最合適的，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的是提供下式(1)表示的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺的馬來(lái)酸鹽[式1] 本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種制備式1化合物的方法，其特征在于，在醇溶劑存在下將式1的游離化合物與馬來(lái)酸反應(yīng)。
本發(fā)明又一個(gè)目的是提供一種制備晶形的式1化合物的方法，其特征在于，在醇溶劑存在下將式1的游離化合物與馬來(lái)酸反應(yīng)而獲得無(wú)定形的式1的馬來(lái)酸鹽，然后將該馬來(lái)酸鹽重結(jié)晶。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的粉末X射線衍射圖。
詳細(xì)描述下文提供了對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述。
本發(fā)明的式1可通過(guò)將式1的游離化合物與馬來(lái)酸在醇溶劑存在下反應(yīng)來(lái)制備。用于反應(yīng)的式1的游離化合物是根據(jù)韓國(guó)專利公開(kāi)發(fā)布No.2000-047461和WO 0039124中描述的方法制備的。反應(yīng)中應(yīng)用的溶劑可以是通常可獲得類別的醇，它們是具有1～8個(gè)碳原子的鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、辛醇等，優(yōu)選的是甲醇和乙醇，而最優(yōu)選的是甲醇，但不限于它們。
本發(fā)明的馬來(lái)酸鹽是通過(guò)上述反應(yīng)呈無(wú)定形獲得的，但也可利用合適的溶劑通過(guò)重結(jié)晶呈晶形獲得。用于無(wú)定形的制備或重結(jié)晶的溶劑可以是通常可獲得類別的醇，它們是具有1～8個(gè)碳原子的鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、辛醇等，優(yōu)選的是甲醇和乙醇，而最優(yōu)選的是甲醇，但不限于它們。此外，用于重結(jié)晶的溶劑，除了上述列舉的醇以外，還可應(yīng)用水和有機(jī)溶劑，例如正己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、乙醚、丙酮等，以及其它通?？色@得的溶劑。通過(guò)利用上述一種溶劑或呈混合物形式的一種以上溶劑，可溶解或加熱溶解上述游離化合物，并且可重結(jié)晶?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述馬來(lái)酸鹽甚至在任何相對(duì)濕度下都不潮解，鹽的重量變化不太大，而且鹽的溶出度比任何游離化合物顯著更優(yōu)異，因?yàn)轳R來(lái)酸鹽已結(jié)晶。這證實(shí)了馬來(lái)酸鹽在溶解度、溶出度和在胃腸道中的吸收方面優(yōu)于游離化合物。
由于如韓國(guó)專利公開(kāi)發(fā)布No.2000-047461和WO 0039124中所述，游離化合物可有效地用作凝血酶抑制劑，所以，本發(fā)明的馬來(lái)酸鹽也適用作凝血酶抑制劑。
下面，將參照如下實(shí)施例、對(duì)比實(shí)施例和檢驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。但是應(yīng)懂得，這些實(shí)施例是作為本發(fā)明優(yōu)選的特定實(shí)施方案描述的，而不希望以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面對(duì)于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例實(shí)施例1無(wú)定形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的制備將式1的游離化合物(1g)溶于甲醇(30ml)，然后往其中添加水(30ml)。在其中滴加一當(dāng)量的馬來(lái)酸，隨后將混合物攪拌一小時(shí)。利用一個(gè)蒸餾器在減壓下除去其中的溶劑而獲得標(biāo)題的無(wú)定形馬來(lái)酸鹽(1.1g，產(chǎn)率95％)。
實(shí)施例2晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽(1)的制備將式1的游離化合物(3g)分散于甲醇(50ml)中，往其中添加1M馬來(lái)酸的甲醇溶液(30ml)，然后將混合物攪拌0.5小時(shí)。隨后，往其中添加乙腈(300ml)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后放置而獲得白色晶體。將晶體過(guò)濾，用乙腈洗滌，接著真空干燥(2.25g，產(chǎn)率61.7％)。
實(shí)施例3晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽(2)的制備將式1的游離化合物(2.3g)分散于乙醇(100ml)中，往其中添加1M馬來(lái)酸的甲醇溶液(4.3ml)，然后將混合物攪拌0.5小時(shí)。隨后，在其中添加乙腈(500ml)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后放置而獲得白色晶體。將晶體過(guò)濾，用乙腈洗滌，然后真空干燥(1.04g，產(chǎn)率38.3％)。
實(shí)施例4晶態(tài)的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽(3)的制備將式1的游離化合物(3.9g)溶于異丙醇(100ml)中，往其中添加1M馬來(lái)酸的甲醇溶液(7.2ml)，然后將溶液攪拌0.5小時(shí)。隨后，往其中添加乙腈(500ml)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后放置而獲得白色晶體。將晶體過(guò)濾，用乙腈洗滌，接著真空干燥(3.3g，產(chǎn)率72.8％)。
實(shí)施例5無(wú)定形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的重結(jié)晶將實(shí)施例1中制備的無(wú)定形馬來(lái)酸鹽(1g)溶于甲醇(20ml)。然后往其中添加乙腈(80ml)并將溶液放置而獲得白色晶體。過(guò)濾后，用乙腈洗滌它們并真空干燥(0.62g，產(chǎn)率62％)。
檢驗(yàn)實(shí)施例1對(duì)晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的粉末X射線衍射檢驗(yàn)將40mg實(shí)施例2中制備的晶形馬來(lái)酸鹽薄薄地涂在持樣器上，隨后按下列條件進(jìn)行粉末X射線衍射檢驗(yàn)。通過(guò)利用Rigaku GeigeflexD/max-III C裝置，在35kV、20mA下進(jìn)行了檢驗(yàn)。
掃描速度(2Θ)5/分鐘取樣時(shí)間0.03sec掃描方式連續(xù)Cu-靶(Ni濾色片)粉末X射線衍射檢驗(yàn)的結(jié)果示于圖1，而且上述圖中示出的峰位置列于表1。
(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的粉末X射線衍射峰峰2_6.1496.75412.25413.26113.9114.34516.66117.57717.96618.50619.59220.36821.08222.44523.19823.70124.36424.89726.17126.60127.12728.1628.7629.29230.21231.07731.5593234.005
檢驗(yàn)實(shí)施例2無(wú)定形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的吸濕和去濕試驗(yàn)將40mg實(shí)施例1中制備的無(wú)定形馬來(lái)酸鹽薄薄地涂在一個(gè)燒杯上之后，通過(guò)將樣品在33％、57％、64％、75％和93％的各相對(duì)濕度下放置兩天或更久使樣品吸濕并觀察它的狀態(tài)。為了獲得上述各相對(duì)濕度，如下表所示，配制了鹽的飽和水溶液，然后放入保干器中，并且密封保干器。


所述游離化合物的無(wú)定形馬來(lái)酸鹽在75％的相對(duì)濕度下硬化并在93％的相對(duì)濕度下潮解。
檢驗(yàn)實(shí)施例3晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的吸濕和去濕試驗(yàn)將100mg實(shí)施例2中制備的晶形馬來(lái)酸鹽薄薄地涂在一個(gè)燒杯上，然后將它在33％、57％、64％、75％和93％的各相對(duì)濕度下放置兩天或更久使它吸濕。隨后，在觀察樣品的狀態(tài)時(shí)測(cè)定它的重量變化。為了獲得上述各相對(duì)濕度，如檢驗(yàn)實(shí)施例2的表2中所示，配制了鹽的飽和水溶液，然后放入保干器中，并且密封保干器。
在33％、57％、64％、75％和93％的相對(duì)濕度下，吸濕時(shí)的重量基于晶形的初始重量分別增加了1.4％、3.0％、4.3％、4.1％和6.7％，而且去濕時(shí)的重量與吸濕相似地變化。與無(wú)定形馬來(lái)酸鹽不同，晶形馬來(lái)酸鹽甚至在93％的相對(duì)濕度下也不潮解。
檢驗(yàn)實(shí)施例4晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的吸濕和去濕過(guò)程中粉末X射線衍射檢驗(yàn)將40mg實(shí)施例2中制備的馬來(lái)酸鹽薄薄地涂在持樣器上。在P2O5存在下真空干燥樣品后，以及在將樣品分別放在33％、53％、64％、75％和93％的各相對(duì)濕度下吸濕兩天或更久后，立即按上述檢驗(yàn)實(shí)施例1中給出的條件進(jìn)行樣品的粉末X射線衍射檢驗(yàn)以觀察吸濕過(guò)程中晶形的變化。在降低相對(duì)濕度時(shí)，重復(fù)相同的檢驗(yàn)以觀察去濕過(guò)程中晶形的變化。為了獲得上述各相對(duì)濕度，如檢驗(yàn)實(shí)施例2的表2中所示，配制了鹽的飽和水溶液，然后放入保干器中，并且密封保干器。晶形馬來(lái)酸鹽的粉末X射線衍射圖在吸濕和去濕過(guò)程中沒(méi)有表現(xiàn)任何變化。
檢驗(yàn)實(shí)施例5晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺馬來(lái)酸鹽的每單位面積溶出度的試驗(yàn)將200mg實(shí)施例2中制備的晶形馬來(lái)酸鹽放入模子中。通過(guò)對(duì)模子加壓，制備了面積為0.5cm2的片，再將該片加到pH3.8和7.4的各緩沖液(600ml)中而進(jìn)行溶解試驗(yàn)。定期取出一部分溶液并測(cè)定它的濃度以確定每單位面積的溶出度。馬來(lái)酸鹽的每單位面積溶出度在pH3.8時(shí)是11.8mg/min/cm2，在pH7.4時(shí)是1.7mg/min/cm2。
對(duì)比實(shí)施例1
二鹽酸鹽的制備 將上述原料(3g)加到6N HCl(90ml)中，然后將混合物攪拌4小時(shí)(通過(guò)HPLC檢查反應(yīng)是否完全)。在減壓下濃縮溶液后，往其中添加2-丙醇(30ml)，并將混合物在加熱下攪拌10分鐘直到由它獲得清亮的溶液。將溶液冷卻到室溫，隨后在攪拌下緩慢地添加30ml己烷。將獲得的白色產(chǎn)物過(guò)濾，用己烷洗滌，然后在氮?dú)夥障赂稍铩＋@得的二鹽酸鹽呈無(wú)定形，試圖使它重結(jié)晶，但沒(méi)有獲得晶體二鹽酸鹽。
對(duì)比實(shí)施例2(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺的游離化合物的每單位面積溶出度的試驗(yàn)對(duì)式1的游離化合物進(jìn)行了與檢驗(yàn)實(shí)施例5相同的試驗(yàn)。所述游離化合物的每單位面積溶出度在pH3.8時(shí)是1.3mg/min/cm2，在pH7.4時(shí)是0.3mg/min/cm2。
對(duì)比檢驗(yàn)實(shí)施例1將檢驗(yàn)實(shí)施例2中描述的方法應(yīng)用于對(duì)比實(shí)施例1中制備的無(wú)定形二鹽酸鹽。從觀察它在各相對(duì)濕度下的變化，表明該鹽在75％的相對(duì)濕度下潮解了。這與檢驗(yàn)實(shí)施例3的結(jié)果形成對(duì)照，即，本發(fā)明的馬來(lái)酸鹽甚至在93％的相對(duì)濕度下也不潮解。因此，可見(jiàn)馬來(lái)酸鹽在各種酸鹽中是最優(yōu)異的。
工業(yè)適用性將檢驗(yàn)實(shí)施例5與對(duì)比實(shí)施例2的值進(jìn)行對(duì)比，甚至在中性pH和在pH3.8時(shí)，所述馬來(lái)酸鹽顯示比游離化合物顯著更優(yōu)良的每單位面積溶出度。具體地說(shuō)，如檢驗(yàn)實(shí)施例2、3和4中所證實(shí)的，本發(fā)明的晶形馬來(lái)酸鹽具有優(yōu)異的特性，例如，在吸濕和去濕過(guò)程中的微小變化以及在93％的相對(duì)濕度下不潮解。因此，所述馬來(lái)酸鹽特別適用作凝血酶抑制劑。
權(quán)利要求
1.下式1表示的(2S)-N-{5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺的馬來(lái)酸鹽[式1]
2.一種制備權(quán)利要求1的式1化合物的方法，其特征在于，在醇溶劑存在下將權(quán)利要求1的式1的游離化合物與馬來(lái)酸反應(yīng)。
3.一種制備晶形的權(quán)利要求1的式1化合物的方法，其特征在于，在醇溶劑存在下將權(quán)利要求1的式1的游離化合物與馬來(lái)酸反應(yīng)而獲得無(wú)定形的式1的馬來(lái)酸鹽，然后將該馬來(lái)酸鹽重結(jié)晶。
4.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的方法，其中，所述醇溶劑是選自下組的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇和辛醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及(2S)－N－{5－[氨基(亞氨基)甲基]－2－噻吩基}甲基－1－{(2R)－2－[(羧甲基)氨基]－3，3－二苯基丙酰}－2－吡咯烷甲酰胺的馬來(lái)酸鹽。
文檔編號(hào)C07K1/30GK1642946SQ03806688
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月22日
發(fā)明者金愛(ài)梨, 樸宰玄, 尹奭均, 樸哲院, 趙官衡 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Lg生命科學(xué)