專利名稱：前列腺酰胺的制備的制作方法
背景技術：
相關申請的相互參考根據35U.S.C.§119(e)(1)，本申請要求于2002年3月1日提交的美國臨時申請60/360,847的優(yōu)先權。
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及前列腺酰胺(prostamides)的合成，所述前列腺酰胺可用作藥用化合物，如用作治療青光眼和/或降低高眼內壓的藥用化合物。
2.相關領域描述參見Medicinal Chemistry，1979，第22卷，11期，1346頁以及Schaaf等人的美國專利3,954,741。
參見Gandolfi等人的美國專利4,195,183。
參見PCT專利WO01/55101 A2。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了前列腺酰胺的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)使通式I的第一中間體與DIBAL反應，以得到通式II的第二中間體 其中z為保護基，虛線表示存在或不存在雙鍵；
(b)使所述第二中間體與Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反應，其中R是C1-5烷基或氫，X-是陰離子，以得到通式III的第三中間體 (c)使所述第三中間體與保護劑反應，以得到通式IV的第四中間體
(d)使所述第四中間體反應以除去所述保護基并得到通式V的前列腺酰胺 發(fā)明詳述優(yōu)選地，本發(fā)明提供了前列腺酰胺的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)使通式I的第一中間體與DIBAL反應，以得到通式II的第二中間體 其中z為保護基，虛線表示存在或不存在雙鍵；
(b)使所述第二中間體與Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反應，其中R是C1-5烷基或氫，X-是陰離子，以得到通式III的第三中間體 (c)使所述第三中間體與TMSC1反應，以得到通式IV的第四中間體
(d)使所述第四中間體反應以除去所述保護基并得到通式V的前列腺酰胺 更優(yōu)選地，至少一個R是氫，另一個R是乙基。
更優(yōu)選地，Z是TMS。
更優(yōu)選地，步驟(d)包括使所述第四中間體順序地與DMSO及LiCl水溶液反應。
DIBAL是二異丁基氫化鋁。
TMS是三甲基甲硅烷基。
優(yōu)選實施方案的描述所述合成步驟通過引入上側鏈生成比馬前列素API(bimatoprostAPI)粗品。在標準二異丁基氫化鋁條件下首先將內酯部分還原成內半縮醛。所述內半縮醛不進行分離而直接用魏悌錫試劑原地處理。比馬前列素粗品是5，6-雙鍵的順式異構體和反式異構體的混合物。順式異構體是主要產物?？刂票锐R前列素粗品規(guī)格中的反式異構體，限度為各雜質不多于8％。
權利要求
1.前列腺酰胺的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)使通式I的第一中間體與DIBAL反應，以得到通式II的第二中間體 其中Z為保護基，虛線表示存在或不存在雙鍵； (b)使所述第二中間體與Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反應，其中R是C1-5烷基或氫，X-是陰離子，以得到通式III的第三中間體 (c)使所述第三中間體與保護劑TMSCl反應，以得到通式IV的第四中間體 (d)使所述第四中間體反應以除去所述保護基并得到通式V的前列腺酰胺
2.權利要求1的方法，其中一個R為氫，另一個R為乙基。
3.權利要求1的方法，其中Z是TMS。
4.權利要求1的方法，其中步驟(d)包括使所述第四中間體順序地與DMSO及LiCl水溶液反應。
全文摘要
本發(fā)明提供了前列腺酰胺的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)使通式I的第一中間體與DIBAL反應，得到通式II的第二中間體，其中Z為保護基，虛線表示存在或不存在雙鍵；(b)使所述第二中間體與Na(TMS)
文檔編號C07C405/00GK1639117SQ03804639
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月28日 優(yōu)先權日2002年3月1日
發(fā)明者M·E·加斯特, J·烏德內斯, C·G·安查克, R·D·莫爾蒂默, Y·－F·盧, B·G·霍赫費爾納, E·A·阿森諾爾特, W·－L·葉 申請人:阿勒根公司