專利名稱：制備苯并異噁唑甲基磺酰氯及將其酰胺化形成唑尼沙胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并異噁唑甲基磺酰氯(BOS-Cl)的制備方法。本發(fā)明還涉及由BOS-Cl的酰胺化制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺(唑尼沙胺)的方法。
背景技術(shù)：
目前，唑尼沙胺用作抗癲癇劑，具有抗驚闕和抗神經(jīng)毒素的效果。唑尼沙胺又稱作1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺或3-(氨磺酰甲基)-1，2-苯并異噁唑。它具有下面的化學(xué)式 日本專利53-77057和美國專利4,172,896描述了BOS-Cl的制備方法，其是合成唑尼沙胺的中間體。根據(jù)上述專利，BOS-Cl的合成通過將1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉在POCl3中回流來進(jìn)行。
通常，?；u化物和磺酰基鹵化物由相應(yīng)的羧酸或磺酸與POCl3、PCl5或SOCl2反應(yīng)來制備。在磺酸鈉鹽的情況下，亞硫酰氯的反應(yīng)性較低，該反應(yīng)需要催化劑。通常，磺酰氯向相應(yīng)的磺酰胺的轉(zhuǎn)化用氨水溶液或氨氣來進(jìn)行。
唑尼沙胺的制備方法，如日本專利53-77057和美國專利4,172,896所述，在乙酸乙酯中用氨氣將BOS-Cl酰胺化。另一可選擇的方法是使用氨水。該酰胺化反應(yīng)在芳環(huán)上具有一個氟原子的唑尼沙胺衍生物的制備中舉例說明。
POCl3用作氯化試劑在工業(yè)上存在一些問題，引起嚴(yán)重的健康危害。例如，POCl3是神經(jīng)毒氣的前體，暴露在其蒸汽下會導(dǎo)致化學(xué)肺炎和肺水腫。
因此需要繼續(xù)改進(jìn)BOS-Cl的制備方法和BOS-Cl向唑尼沙胺的轉(zhuǎn)化方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了制備BOS-Cl的方法和由BOS-Cl制備唑尼沙胺的方法。
本發(fā)明在唑尼沙胺的合成方法中涉及下列步驟 一方面，本發(fā)明提供了制備BOS-Cl的方法，其包括在有機(jī)溶劑中用SOCl2氯化至少一種選自BOS-H及其鹽和酯，優(yōu)選酸或鈉鹽的化合物的步驟。
任選地，該氯化反應(yīng)在催化劑，優(yōu)選單取代或二取代的甲酰胺的存在下進(jìn)行。二取代的甲酰胺是更優(yōu)選的。優(yōu)選地，該二取代的甲酰胺被至少一個C1-C6烷基取代。優(yōu)選地，二取代的甲酰胺選自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二丙基甲酰胺和N-甲基-N-甲酰苯胺。
本發(fā)明提供了三個可選擇的氯化步驟。
第一個可選擇的氯化步驟包括將至少一種選自BOS-H及其鹽和酯的化合物與大大過量的DMF和SOCl2以及少量或沒有其它溶劑混合。
第二個可選擇的氯化步驟包括將至少一種選自BOS-H及其鹽和酯的化合物與大大過量的也可用作溶劑的SOCl2混合。在該氯化步驟中，使用催化量的DMF。
第三個可選擇的氯化步驟包括將至少一種選自BOS-H及其鹽和酯的化合物與一種惰性有機(jī)溶劑和SOCl2混合。該氯化步驟可在催化劑的存在下進(jìn)行。該惰性有機(jī)溶劑可以是任一惰性有機(jī)溶劑，包括，但不局限于乙酸乙酯、氯苯、醚、四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯以及它們的混合物。優(yōu)選地，該惰性有機(jī)溶劑是甲苯。優(yōu)選地，SOCl2相對于BOS-Na的量為約2至約6eq.。更優(yōu)選地，SOCl2相對于BOS-Na的量為約3至約4eq.。優(yōu)選地，該催化劑是甲酰胺。更優(yōu)選地，甲酰胺是二取代的甲酰胺，最優(yōu)選DMF。優(yōu)選地，DMF以相對于BOS-Na約3-約50％摩爾的催化量存在。更優(yōu)選地，DMF是相對于BOS-Na約5-約30％摩爾的量。最優(yōu)選地，DMF相對于BOS-Na的量為約10％摩爾。
另一方面，本發(fā)明提供了將BOS-Cl酰胺化形成唑尼沙胺的方法。該酰胺化方法適用于BOS-Cl，而不考慮其來源。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了BOS-Cl在兩相體系中的氨水的存在下的酰胺化反應(yīng)。優(yōu)選地，該氨水是約20％wt。該兩相體系包含第一含水溶劑相和第二水不混溶的溶劑相。優(yōu)選地，該兩相體系包含甲苯和氨水。優(yōu)選地，該酰胺化步驟在約20℃的溫度下進(jìn)行。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了BOS-Cl利用“被掩蔽的氨”作酰胺化劑的酰胺化反應(yīng)。優(yōu)選的“被掩蔽的氨”是包括碳酸銨、乙酸銨和甲酸銨的銨鹽。更優(yōu)選地，該“被掩蔽的氨”是碳酸銨。優(yōu)選地，碳酸銨以相對于BOS-Cl約3-約10eq.的量存在。更優(yōu)選地，碳酸銨以相對于BOS-Cl約5至約6eq.的量存在。
優(yōu)選地，“被掩蔽的氨”的酰胺化反應(yīng)在選自丙酮、MEK、MIBK和乙酸乙酯的溶劑存在下進(jìn)行。
優(yōu)選地，“被掩蔽的氨”的酰胺化反應(yīng)在高于約50℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，該酰胺化反應(yīng)在反應(yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了BOS-Cl在無水條件下進(jìn)行的酰胺化反應(yīng)。優(yōu)選地，無水氨氣含有少于約200ppm的水，更優(yōu)選地，無水氨氣含有少于約20ppm的水。
優(yōu)選地，水份在氯化和酰胺化反應(yīng)過程中，以及在反應(yīng)器本身中被減少到最少，即無水條件。水可通過適合的干燥劑從溶劑中除去。例如甲苯溶劑可用金屬鈉或通過預(yù)先共沸蒸餾技術(shù)干燥。干燥的無水氨氣可用CaCl2、硅膠、金屬鈉、氧化鋁、MgSO4、Na2SO4、BaO等來準(zhǔn)備。
另一方面，本發(fā)明提供了由工業(yè)用乙醇來結(jié)晶唑尼沙胺以減少雜質(zhì)特別是水解副產(chǎn)物銨鹽的步驟。
在反應(yīng)過程中減少水分，例如無水條件，提供的唑尼沙胺制備方法在結(jié)晶后基本上沒有BOS-NH4，優(yōu)選少于約0.1％wt BOS-NH4。從至少95％的乙醇中結(jié)晶唑尼沙胺可進(jìn)一步將BOS-NH4減少至少于約0.02％wt。
本發(fā)明還包括此處方法中所公開的新產(chǎn)物。
發(fā)明詳述定義此處所使用的術(shù)語“BOS”指的是苯并異噁唑甲基磺酸鹽；“BOS-Na”指的是BOS的鈉鹽；“BOS-Cl”指的是苯并異噁唑甲基磺酰氯；“SOCl2”指的是亞硫酰氯；“POCl3”指的是磷酰氯；“ZNS”指的是唑尼沙胺，即1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺或3-(氨磺酰甲基)-1，2-苯并異噁唑；“MEK”指的是甲基乙基酮，“MIBK”指的是甲基異丁酮；“DMF”指的是二甲基甲酰胺；“THF”指的是四氫呋喃；“MTBE”指的是甲基叔丁基醚；“eq.”指的是當(dāng)量；“ppm”指的是百萬之一份；“工業(yè)用的乙醇”指的是含有至少約95％乙醇的乙醇；和“基本上不含BOS-NH4的唑尼沙胺”指的是含有少于約0.1％BOS-NH4的唑尼沙胺。
除非有其它的說明，％指的是％wt(即，％wt/wt)。％摩爾指的是％(摩爾/摩爾)。
氯化反應(yīng)步驟第一個可選擇的氯化步驟包括使至少一種選自BOS-H、其鹽和酯的化合物在大大過量的DMF和SOCl2的存在下反應(yīng)，有少量其它溶劑存在，優(yōu)選沒有其它溶劑。優(yōu)選地，DMF和SOCl2的eq.比為約0.5∶1-約1∶1，更優(yōu)選地，為約1∶1.5。
第二個可選擇的氯化步驟包括使至少一種選自BOS-H、其鹽和酯的化合物在大大過量的SOCl2和相對少量的但是催化量的DMF的存在下反應(yīng)。此處的SOCl2用作氯化劑和溶劑。
第三個可選擇的氯化步驟包括將至少一種選自BOS-H、其鹽和酯的化合物在惰性有機(jī)溶劑中與SOCl2反應(yīng)。該惰性有機(jī)溶劑可以是任一惰性有機(jī)溶劑，包括，但不局限于乙酸乙酯、氯苯、醚、THF、MTBE、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯以及它們的混合物。優(yōu)選地，該惰性有機(jī)溶劑是甲苯。對于該選擇，催化劑是優(yōu)選的但不是必須的。優(yōu)選的催化劑是二取代的甲酰胺。更優(yōu)選地，該催化劑是DMF。優(yōu)選的DMF相對于BOS-Na的量是約3-50％摩爾；更優(yōu)選地，相對于BOS-Na的量是約5-30％摩爾的量；和最優(yōu)選地，相對于BOS-Na的量是約10％摩爾。SOCl2以過量存在；優(yōu)選地，相對于BOS-Na的量為約2-6eq.。SOCl2優(yōu)選的量是相對于BOS-Na為約3-4eq.。
雖然催化劑的存在是任選的，但在催化劑的存在下，SOCl2可順利的將BOS-Na轉(zhuǎn)化為BOS-Cl。優(yōu)選的催化劑是甲酰胺。優(yōu)選地，甲酰胺是低級烷基取代的甲酰胺。優(yōu)選地，該低級烷基甲酰胺是C1-C6烷基甲酰胺。優(yōu)選地，該取代的甲酰胺是單取代的甲酰胺或二取代的甲酰胺。單取代的甲酰胺的實例是N-甲基甲酰胺。二取代的甲酰胺是更優(yōu)選的催化劑。更優(yōu)選地，該二取代的甲酰胺含有至少一個C1-C6烷基。二取代甲酰胺的實例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺和N-甲基-N-甲酰苯胺。
在上述條件下，氯化反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，所述溫和的條件包括50-60℃的反應(yīng)溫度；包含一種惰性有機(jī)溶劑的溶劑；以相對于BOS-Cl約10％摩爾的優(yōu)選量存在的SOCl2和DMF催化劑。優(yōu)選地，SOCl2在約2-約6小時的時間內(nèi)加入。更優(yōu)選地，SOCl2在約3-約4小時的時間內(nèi)加入。如上文所述，該惰性有機(jī)溶劑可以是任一惰性有機(jī)溶劑或惰性有機(jī)溶劑的混合物。在上述條件下，向BOS-Cl的轉(zhuǎn)化幾乎是定量的，通過HPLC可知所得的唑尼沙胺產(chǎn)物可以獲得約95-約99％wt.的純度。
酰胺化反應(yīng)步驟本發(fā)明所公開的酰胺化步驟將BOS-Cl轉(zhuǎn)化為唑尼沙胺，但不考慮BOS-Cl是怎樣制備的。下文描述了三種可選擇的酰胺化反應(yīng)。
(a)兩相體系中的氨水酰胺化BOS-Cl轉(zhuǎn)化為唑尼沙胺可在兩相體系中進(jìn)行。兩相體系含有第一含水溶劑相和第二水不混溶的溶劑相。兩相體系的實例包括甲苯-氨水。BOS-Cl溶解于限制其水解的水不混溶的溶劑相中。
(b)用被掩蔽的氨進(jìn)行酰胺化BOS-Cl轉(zhuǎn)化為唑尼沙胺的酰胺化利用“被掩蔽的氨”作酰胺化劑。該酰胺化反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括甲基乙基酮(MEK)、丙酮和甲基異丁基酮(MIBK)。
優(yōu)選地，酰胺化反應(yīng)在約50℃至約回流溫度下進(jìn)行。
當(dāng)使用優(yōu)選的酰胺化劑碳酸銨時，反應(yīng)副產(chǎn)物是二氧化碳，其從反應(yīng)混合物中釋放。按照游離氨計算，碳酸銨優(yōu)選的量是約5當(dāng)量。市售的碳酸銨是碳酸銨和碳酸氫銨的混合物。反應(yīng)溫度可以是約-10℃至約100℃，優(yōu)選為約50℃。
無水條件下的氨氣BOS-Cl轉(zhuǎn)化為唑尼沙胺的酰胺化反應(yīng)可利用無水氨氣作為酰胺化劑來進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以是約0-約25℃，優(yōu)選為約10-約15℃。
用無水氨氣作酰胺化劑的優(yōu)點是它限制了BOS-Cl向BOS-NH4的水解，因為氨中的水含量減少了。因為，用無水氨氣獲得的唑尼沙胺產(chǎn)物結(jié)晶后基本上不含BOS-NH4，優(yōu)選含有少于約0.1％的BOS-NH4。
水解副反應(yīng)可通過在“無水條件”下進(jìn)行來進(jìn)一步限制，即使反應(yīng)過程中存在的水減到最少。
反應(yīng)溶劑，例如甲苯，可利用任一適合的干燥劑來干燥，例如，金屬鈉。類似地，可將氨氣通過任一適合的干燥劑如CaCl2、硅膠、金屬鈉、氧化鋁、MgSO4、Na2SO4、BaO等來干燥。
另外，酰胺化反應(yīng)可在配有干燥管的反應(yīng)器中進(jìn)行，以防止酰胺化劑或溶劑與空氣中存在的濕氣接觸。上述酰胺化的無水條件可提高唑尼沙胺的產(chǎn)率。優(yōu)選地，該產(chǎn)率為約85％。優(yōu)選地，唑尼沙胺含有少于約5％wt.的BOS-NH4；更優(yōu)選地，含有少于約3％wt.的BOS-NH4；和，最優(yōu)選地，含有少于約2.4％wt.的BOS-NH4。相比較而言，當(dāng)使用普通的氨時，由于BOS-Cl的水解反應(yīng)而產(chǎn)生的副產(chǎn)物水平可高達(dá)約10-約15％wt.的BOS-NH4。
唑尼沙胺的結(jié)晶本發(fā)明還提供了從溶劑如工業(yè)用乙醇，即至少約95％的乙醇中結(jié)晶唑尼沙胺，該結(jié)晶步驟可將水解雜質(zhì)進(jìn)一步降低至少于約0.02％wt.的BOS-NH4。優(yōu)選的溶劑包括，但不局限于乙醇、無水乙醇、甲醇、異丙醇以及它們的混合物。
下文根據(jù)實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述。本發(fā)明決不限制于這些具體的實施例。實驗概述如下。
實施例實施例1利用DMF催化劑在甲苯中制備BOS-Cl在250mL的三頸燒瓶中加入甲苯(100mL)、DMF(0.6克，相對于BOS-Na 0.1eq.)和BOS-Na(20克；～0.1摩爾)。將該混合物在室溫下攪拌，逐滴地加入SOCl2(32.5克，相對于BOS-Na 3eq.)。加完SOCl2后，在約50℃下加熱并攪拌反應(yīng)混合物約5至約6小時。
反應(yīng)完成后，通過使氮氣流過反應(yīng)混合物除去過量的SOCl2。加入新鮮的甲苯，過濾出無機(jī)鹽。獲得BOS-Cl產(chǎn)物的甲苯溶液。有選擇性地，甲苯溶劑可用不同的適合的溶劑被除去和替換。
實施例2利用可選擇的溶劑/催化劑制備BOS-Cl在下表中，列出了實驗步驟的附加數(shù)據(jù)
在1-2號實驗中，溶劑指的是SOCl2和DMF的混合物，在這種情況，溶劑也是試劑。
在3號實驗中，DMF是反應(yīng)溶劑，使用的SOCl2稍過量。3eq.的SOCl2是相對于BOS-Na 3當(dāng)量的SOCl2。
實施例3用氨水制備唑尼沙胺在三頸燒瓶中加入BOS-Cl(1克)和氨水20％(相對于BOS-Cl 5eq.)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約20小時。將該產(chǎn)物(1.2克)過濾分離。唑尼沙胺產(chǎn)物的純度通過HPLC測定為約95％。
實施例4在甲苯/氨水中制備唑尼沙胺將BOS-Cl(3克)溶解在甲苯(30mL)中，向該溶液中加入氨20％(5.5克)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。2小時后，過濾出唑尼沙胺產(chǎn)物(固體)。產(chǎn)物的HPLC顯示出唑尼沙胺的含量為約53％。
實施例5用碳酸銨制備唑尼沙胺在三頸燒瓶中加入BOS-Cl(10克)、碳酸銨(20克)和MEK(100mL)。將該反應(yīng)混合物在回流時攪拌約1小時。
冷卻后，將產(chǎn)物過濾出，用MEK洗滌。干燥后，唑尼沙胺產(chǎn)物稱重為7.13克(產(chǎn)率約77.8％)，HPLC測定的純度為87％。
其它的反應(yīng)溶劑包括丙酮、MIBK、乙酸乙酯、乙酸丁酯可用于代替MEK，并發(fā)現(xiàn)得到相似的唑尼沙胺產(chǎn)物。
然后從乙醇(～95％)中結(jié)晶唑尼沙胺粗產(chǎn)物得到純的唑尼沙胺。
實施例6用無水氨制備唑尼沙胺a)用DMF作催化劑在甲苯中制備BOS-Cl在1L的三頸燒瓶中加入甲苯(500mL)、DMF(15克，相對于BOS-Na 0.1eq.)和BOS-Na(500克)。將混合物在攪拌下加熱至50-60℃，在約3小時的時間內(nèi)逐滴地加入SOCl2(942.5克，相對于BOS-Na4eq.)。加完SOCl2后，攪拌該反應(yīng)混合物，并將溫度保持在約50℃達(dá)約4至約5小時。
反應(yīng)完成后，通過使氮氣流過反應(yīng)混合物除去過量的SOCl2。加入新鮮的甲苯，并過濾出無機(jī)鹽。獲得BOS-Cl產(chǎn)物的甲苯溶液。
b)用無水氨(水含量＜20ppm)制備唑尼沙胺在2L的反應(yīng)器中加入實施例6(a)制備的BOS-Cl的甲苯溶液。將該混合物冷卻至10-15℃，并將無水氨氣鼓泡通過混合物中。將該混合物的溫度保持在10-15℃。該酰胺化反應(yīng)用HPLC來監(jiān)控。
反應(yīng)完成后過濾出無機(jī)鹽。固體在室溫下在水中重新打漿(研制)，過濾并用95％的乙醇洗滌得到唑尼沙胺粗產(chǎn)物(濕的粗產(chǎn)物166克；產(chǎn)率91.25％；BOS-NH4的含量2.5％(wt/wt))。
c)結(jié)晶唑尼沙胺的制備將來自前一步驟(實施例6(b))的唑尼沙胺濕粗產(chǎn)物在回流溫度下溶解于95％的乙醇中。然后用5％(w/w)活性炭處理該熱溶液以改進(jìn)顏色并在約5小時的時間內(nèi)逐漸地冷卻至～5℃。過濾出結(jié)晶了的物質(zhì)，用乙醇洗滌，在約60℃下干燥。(產(chǎn)率90.8％；BOS-NH4的含量0.02％(wt/wt))。
實施例7在無水條件下制備唑尼沙胺a)無水條件通過干燥氯化反應(yīng)中使用的溶劑以及酰胺化反應(yīng)中使用的溶劑和氨氣獲得無水條件。氯化反應(yīng)溶劑和酰胺化溶劑，例如甲苯，用金屬鈉來干燥。通過使氣體經(jīng)過CaCl2干燥劑來干燥氨氣。氯化和酰胺化反應(yīng)都在配有干燥管的反應(yīng)器中進(jìn)行，以防止與空氣中的濕氣相接觸。
b)在甲苯中利用DMF作催化劑制備BOS-Cl在1L的三頸燒瓶中加入干燥的甲苯(500mL)、干燥的DMF(15克，相對于BOS-Na 0.1eq.)和BOS-Na(500克)。將該混合物在室溫下攪拌，逐滴地加入SOCl2(942.5克，相對于BOS-Na4eq.)。加完SOCl2后，以約50℃下加熱并攪拌該反應(yīng)混合物約5至約6小時。
氯化反應(yīng)完成后，通過真空蒸餾除去過量的SOCl2，將溫度保持在30℃以下。加入新鮮的甲苯，過濾出無機(jī)鹽。獲得BOS-Cl產(chǎn)物的甲苯溶液。
c)用無水氨制備唑尼沙胺在2L的反應(yīng)器中加入實施例7(b)中制備的BOS-Cl的甲苯溶液。將該混合物冷卻至10-15℃，并將無水氨氣鼓泡通過該混合物。將該混合物的溫度保持在10-15℃。通過HPLC監(jiān)控該酰胺化反應(yīng)。
該酰胺化反應(yīng)完成后，過濾出無機(jī)鹽和唑尼沙胺。固體在室溫下在水中重新打漿(研制)，過濾并用95％的乙醇洗滌得到粗產(chǎn)物唑尼沙胺(產(chǎn)率85％；BOS-NH42.4％(wt/wt))。
當(dāng)使用包括硅膠、金屬鈉、氧化鋁、MgSO4、Na2SO4和BaO的干燥劑干燥氨氣時獲得了相似的結(jié)果。
d)結(jié)晶唑尼沙胺的制備將來自前一步驟(實施例7(c))的唑尼沙胺濕粗產(chǎn)物在回流溫度下溶解于95％的乙醇(工業(yè)用乙醇)中。然后用5％(w/w)的活性炭處理該熱溶液以改進(jìn)顏色并將其逐步地冷卻至～5℃。過濾出結(jié)晶了的物質(zhì)，用乙醇洗滌，并在約60℃下干燥。(產(chǎn)率90.8％；BOS-NH4的含量0.02％(wt/wt))。
本發(fā)明參考其優(yōu)選的實施方案進(jìn)行了描述。根據(jù)本說明書，該領(lǐng)域的技術(shù)人員理解在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可對本發(fā)明作出改變。
權(quán)利要求
1.一種制備BOS-Cl的方法，其包括在有機(jī)溶劑中用SOCl2氯化至少一種選自BOS-H及其鹽和酯的化合物的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該化合物是BOS-H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該化合物是BOS-Na。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中之一的方法，其中該有機(jī)溶劑是甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該甲酰胺是二取代的甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該二取代的甲酰胺包含至少一個C1-C6烷基取代基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該二取代的甲酰胺是DMF。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中SOCl2和DMF的eq.比是約0.5∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中SOCl2和DMF的eq.比是約1∶1。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中SOCl2和DMF的eq.比是約1.5∶1。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中SOCl2和DMF的eq.比是約3∶1。
12.一種制備BOS-Cl的方法，其包括在催化劑存在下并在惰性有機(jī)溶劑中用SOCl2氯化至少一種選自BOS-H及其鹽和酯的化合物的步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該化合物是BOS-H。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該化合物是BOS-Na。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中之一的方法，其中該惰性有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、氯苯、醚、THF、MTBE、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯以及它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中該惰性有機(jī)溶劑是甲苯。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該催化劑是甲酰胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中該甲酰胺是一種低級烷基取代的甲酰胺，其中該烷基是C1-C6。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該低級烷基取代的甲酰胺是單取代的甲酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中該單取代的甲酰胺是N-甲基甲酰胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該低級烷基取代的甲酰胺是二取代的甲酰胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該二取代的甲酰胺包含至少一個C1-C6烷基取代基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該二取代的甲酰胺選自DMF、N，N-二丙基甲酰胺和N-甲基-N-甲酰苯胺。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中該二取代的甲酰胺是DMF。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中SOCl2相對于BOS-Na的量為約2-約6eq.。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中SOCl2相對于BOS-Na的量為約3-約4eq.。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中DMF相對于BOS-Na的量為約3-約50％摩爾。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中DMF相對于BOS-Na的量為約5-約30％摩爾。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中DMF相對于BOS-Na的量為約10％摩爾。
30.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中該氯化步驟在室溫至甲苯的回流溫度下進(jìn)行。
31.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中該氯化步驟在約50℃-約60℃的溫度下進(jìn)行。
32.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中SOCl2在約2-約6小時內(nèi)加入。
33.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中SOCl2在約3-約4小時內(nèi)加入。
34.一種制備唑尼沙胺的方法，其包括在兩相體系中的氨水的存在下酰胺化BOS-Cl的步驟，其中該兩相體系包含第一含水溶劑相和第二水不混溶的溶劑相。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中該第一含水溶劑相是氨水，第二水不混溶的溶劑相是甲苯。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該氨水為約20％wt。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中該酰胺化步驟在約20℃的溫度下進(jìn)行。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中酰胺化步驟進(jìn)行約20小時。
39.一種制備唑尼沙胺的方法，其包括在選自丙酮、MEK、MIBK和乙酸乙酯的溶劑中和在被掩蔽的氨的存在下酰胺化BOS-Cl的步驟。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中該被掩蔽的氨是選自碳酸銨、乙酸銨和甲酸銨的銨鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中該被掩蔽的氨是碳酸銨。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該碳酸銨相對于BOS-Cl的量為約3-約10eq.。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該碳酸銨相對于BOS-Cl的量為約5-約6eq.。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該酰胺化步驟在約-10至約100℃的溫度下進(jìn)行。
45.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該酰胺化步驟在約50℃的溫度下進(jìn)行。
46.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該酰胺化步驟進(jìn)行約1小時。
47.一種制備唑尼沙胺的方法，其包括在無水氨的存在下酰胺化BOS-Cl的步驟。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中該無水氨是氣體。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中該無水氨氣含有少于約200ppm的水。
50.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中該無水氨氣含有少于約20ppm的水。
51.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中該酰胺化步驟在約0-約25℃的溫度下進(jìn)行。
52.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中該酰胺化步驟在約10-約15℃的溫度下進(jìn)行。
53.根據(jù)權(quán)利要求48的方法制備的唑尼沙胺，其中該唑尼沙胺含有少于約0.1％wt的BOS-NH4。
54.基本上不含BOS-NH4的唑尼沙胺，其中該唑尼沙胺含有少于約0.1％wt的BOS-NH4。
55.一種制備唑尼沙胺的方法，其包括在無水溶劑中以及在無水氨的存在下酰胺化BOS-Cl的步驟。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中該溶劑是甲苯，并且氨是氣體。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中通過用金屬鈉干燥甲苯來獲得該無水甲苯。
58.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中通過用選自CaCl2、硅膠、金屬鈉、氧化鋁、MgSO4、Na2SO4和BaO的干燥劑干燥氨氣來獲得該無水氨氣。
59.根據(jù)權(quán)利要求55的方法制備的唑尼沙胺，其中該唑尼沙胺含有少于約5％wt的BOS-NH4。
60.根據(jù)權(quán)利要求55的方法制備的唑尼沙胺，其中該唑尼沙胺含有少于約3％wt的BOS-NH4。
61.根據(jù)權(quán)利要求55的方法制備的唑尼沙胺，其中該唑尼沙胺含有少于約2.4％wt的BOS-NH4。
62.一種制備唑尼沙胺的方法，其包括下列步驟a)用SOCl2氯化至少一種選自BOS-H及其鹽和酯的化合物；b)在選自兩相體系中的氨水、被掩蔽的氨和無水氨氣的酰胺化劑的存在下將BOS-Cl酰胺化；和c)分離唑尼沙胺。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中步驟a)還包括在一種惰性有機(jī)溶劑中用SOCl2氯化至少一種選自BOS-H及其鹽和酯的化合物。
64.權(quán)利要求62的方法，其中步驟a)還包括在一種惰性有機(jī)溶劑中并在催化劑的存在下用SOCl2氯化至少一種選自BOS-H及其鹽和酯的化合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，還包括在無水條件下進(jìn)行步驟b)。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中步驟b)在配有干燥管的反應(yīng)器中進(jìn)行。
67.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中該化合物是BOS-H。
68.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中該化合物是BOS-Na。
69.根據(jù)權(quán)利要求62-68中之一的方法，其中該惰性有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、氯苯、醚、THF、MTBE、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯以及它們的混合物。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中該惰性有機(jī)溶劑是甲苯。
71.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中該催化劑是二取代的甲酰胺。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中該二取代的甲酰胺包含至少一個C1-C6烷基取代基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中該二取代的甲酰胺選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、DMF和N-甲基-N-甲酰苯胺。
74.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中該二取代的甲酰胺是DMF。
75.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該酰胺化劑是兩相體系中的氨水，其中該兩相體系包含第一含水溶劑相和第二水不混溶的溶劑相。
76.權(quán)利要求75的方法，其中該第一含水溶劑相是氨水，第二水不混溶的溶劑相是甲苯。
77.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該酰胺化劑是被掩蔽的氨。
78.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，其中該被掩蔽的氨是選自碳酸銨、乙酸銨和甲酸銨的銨鹽。
79.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該酰胺化劑是無水氨氣。
80.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該有機(jī)溶劑是無水甲苯，并且該酰胺化劑是無水氨氣。
81.權(quán)利要求64的方法，其還包括結(jié)晶唑尼沙胺的步驟。
82.根據(jù)權(quán)利要求81的方法，其中該結(jié)晶步驟在乙醇、無水乙醇、甲醇、異丙醇或它們的混合物中進(jìn)行。
83.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中該乙醇為至少約95％。
84.根據(jù)權(quán)利要求79的方法制備的唑尼沙胺，其中該唑尼沙胺含有少于約0.1％的BOS-NH4。
85.根據(jù)權(quán)利要求81的方法制備的唑尼沙胺，其中該唑尼沙胺含有少于約0.02％wt的BOS-NH4。
全文摘要
本發(fā)明涉及由苯并異噁唑甲基磺酸鹽的氯化制備唑尼沙胺的中間體苯并異噁唑甲基磺酰氯(BOS－Cl)的方法。本發(fā)明還公開了由BOS－Cl酰胺化制備唑尼沙胺的方法。更特別地，本發(fā)明提供了制備唑尼沙胺的方法，包括下列步驟a)BOS；其鹽或酯在有機(jī)溶劑中和/或催化劑的存在下用SOCl
文檔編號C07D261/20GK1636002SQ03804328
公開日2005年7月6日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月22日
發(fā)明者M·門德洛維茨, N·格爾雄, T·尼達(dá)姆, G·皮拉斯基, G·斯特林鮑姆 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司