專利名稱：：1,4－二氫吡啶和吡啶化合物作為鈣通道阻滯劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些可以調(diào)節(jié)鈣通道活性的1，4-二氫吡啶和吡啶化合物。這些化合物也可用于治療與鈣通道有關(guān)的疾病，如心血管疾病或神經(jīng)障礙。與本發(fā)明相關(guān)的
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)資料已很好證明鈣拮抗劑或鈣通道阻滯劑的藥理功能和重要性。參見，例如，R.A.Janis和D.J.Triggle的“NewdevelopmentsinCa2+channelantagonists”(“鈣通道拮抗劑的最新進(jìn)展”)JournalofMedicinalChemistry(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，26，775-785(1983)。在鈣拮抗劑之中，硝苯吡啶型的4-芳基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二酯(DHPs)對(duì)于治療心血管疾病已變得幾乎是必需的。關(guān)于構(gòu)效關(guān)系(SAR)的綜述，參見S.Goldmann和J.Stoltefuss的“1，4-DihydropyridineEffecofofchiralityandconformationonthecalciumantagonistandcalciumagonistactivities”(“1，4-二氫吡啶手性和構(gòu)象對(duì)鈣拮抗劑和鈣激動(dòng)劑活性的影響”)AngewandteChemieInternationalEdition(English)30，1559-1578(1991)。文獻(xiàn)資料已充分證明在4-苯基環(huán)上的取代作用對(duì)于藥理活性是非常關(guān)鍵的。在鄰位或間位的取代基改善活性，而對(duì)位取代必定降低活性。下述結(jié)果也已公開鄰位取代基的松散性可改善鈣拮抗劑活性。B.Loev，M.M.Goodman，K.M.Snader，R.Tedeschi，E.Macko，“Hantzsch-TypeDihydropyridinehypotensiveAgents”(“漢棲型二氫吡啶降血壓藥”)，JournalofMedicinalChemistry(醫(yī)藥化學(xué)雜志)17，956-965(1974)。電壓門控鈣通道是較大的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的跨膜蛋白質(zhì)。根據(jù)它們被激活時(shí)的膜電位，將它們分成高(HVA)和低(LVA)電壓激活通道。E.Carbone和H.D.Lux.的“Alowvoltageactivated，fullyinactivatingCachannelinvertebratesensoryneurons”(“在脊椎感覺神經(jīng)元中低電壓激活、完全滅活的鈣通道”)Nature(自然)，310，501-502，(1984)；B.Nilius，P.Hess，J.B.Lansman和R.W.Tsien的“ANoveltypeofcardiaccalciumchannelinventricularcells”(“在室壁細(xì)胞中一種新型的心臟鈣通道”)，Nature(自然)，316，443-446(1985)；M.C.Nowycky，A.P.Fox，R.W.Tsien的“Threetypesofneuronalcalciumchannelswithdifferentcalciumagonistsensitivity”(“三種類型的具有不同鈣激動(dòng)劑敏感性的神經(jīng)元鈣通道”)Nature(自然)316，440-443(1985)。LVA通道的開通和滅活非常快，但失活比HVA鈣通道慢大約10-100倍。HVA通道需要更強(qiáng)的膜去極化以激活并可以基于其藥理性能進(jìn)一步分成N、P/Q、R和L型。在各種組織中可以檢測LVA通道，如心臟、腦、背根神經(jīng)節(jié)和腎上腺。對(duì)哺乳動(dòng)物表達(dá)的序列標(biāo)記cDNAs或線蟲Caenorhabditis(新桿狀線蟲)elegans的類似序列使用不同檢查規(guī)則系統(tǒng)導(dǎo)致識(shí)別幾種基因，其中的三種編碼LVA鈣通道(T型通道)并且將它們命名為α1G、α1H、α1I；參見綜述，L.Lacinova，N.Klugbauer，F(xiàn).Hofmann“Lowvoltageactivatedcalciumchannesfromgenestofunctions”(“低電壓激活的鈣通道從基因到功能”)Gen.Physiol.Biophys.，19，121-136，(2000)。在上述類型的鈣通道中，L型通道受到廣泛的關(guān)注。在L型通道阻滯劑之中，二氫吡啶(DHP)得到最廣泛的研究。但是，大多數(shù)DHP并不是選擇性阻止T型通道而抑制T型通道的DHP仍然是稀少的。在許多細(xì)胞類型中電壓門控鈣通道是鈣流入的重要調(diào)節(jié)器。通過這些通道進(jìn)入的鈣激活過多的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)從基因表達(dá)的廣泛刺激、鈣依賴性第二信使級(jí)聯(lián)、以及細(xì)胞增殖、到神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的特異性釋放、以及平滑和心肌的收縮(Tsien等，1988)(Wheeler等，1994)；(Dunlap等，1995)；(Tsien等，1991)。在天然組織中已識(shí)別許多不同類型的鈣通道并且基于其生物物理圖分成低電壓激活(LVA)和高電壓激活(HVA)通道(Nowycky等，1985)；(Tsien等，1991)。LVA通道首先在相對(duì)超極化電位激活然后迅速滅活(Akaike等，1989)；(Takahashi等，1991)。相反，HVA通道需要更強(qiáng)的膜去極化以激活并可以基于其藥理性能進(jìn)一步分成N、P/Q、R和L型(關(guān)于綜述，參見(Stea等，1995)；(Zamponi，1997))。分子克隆已揭示，HVA通道是雜多聚體，其由成孔α1亞單位加上輔助α2-δ、β和可能是γ亞單位組成(Pragnell等，1994)；(Klugbauer等，1999)；(Klugbauer等，2000)；關(guān)于綜述，參見(Catterall，2000)，而LVA通道似乎僅含有α1亞單位(Lacinova等，2000)。到目前為止，已經(jīng)識(shí)別10種不同類型的鈣通道α1亞單位并顯示出可編碼先前識(shí)別的天然鈣通道同種型(isoforms)。表達(dá)研究表明，α1A的可替換的剪接作用產(chǎn)生P和Q型鈣通道(Bourinet等，1999)，α1B編碼N型通道(Dubel等，1992)，α1C、α1D和α1F是L型通道(Williams等，1992b)；(Bech-Hansen等，1998)，α1G、α1H和α1I形成T型通道(即，McRory等，2001)而α1E可以編碼R型通道(Soong等，1993)；(Tottene等，1996)，以及α1S編碼骨骼肌L型通道同種型(Tanabe等，1987)。L型鈣通道的二氫吡啶(DHP)拮抗劑被廣泛用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、充血性心力衰竭、心肌病、動(dòng)脈粥樣硬化、以及大腦和外周血管障礙(Janis和Triggle，1990，CRCPress，Cleveland)。DHP傾向于選擇性地阻斷和增強(qiáng)天然L型鈣通道活性。B.P.(Bean，1984)；B.Z.(Peterson和Catterall，1995)。除L型通道活性之外，某些DHP對(duì)T型通道活性敏感。N.Akaike，H.Kanaide，T.Kuga，M.Nakamura，J.Sadoshima和Tomoike“LowVoltageActivatedCalciumCurrentinratAortaSmoothMuscleCellsInPrimaryCultur”J.Physiol.416，141-160，(1989)。發(fā)明簡述本發(fā)明披露化學(xué)式I和II的化合物或其藥用鹽、酰胺、酯、或前藥，其中a)R1是具有大于8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷基；b)R2-R9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、鹵素、全鹵代烷基、硝基、氨基、重氮鹽、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的低級(jí)亞烷基、可選取代的低級(jí)烷氧基、可選取代的低級(jí)烷氧基烷基、可選取代的低級(jí)烷氧基烷氧基、可選取代的低級(jí)巰基、可選取代的低級(jí)巰基烷基、可選取代的低級(jí)巰基巰基、-C(O)OH、-OC(O)H、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(S)OR、-OC(S)R、-C(O)SR、-SC(O)R、-C(S)SR、-SC(S)R、C-酰氨基、N-酰氨基、以及可選取代的5個(gè)或6個(gè)原子的雜芳基環(huán)或可選取代的6個(gè)原子的芳基或雜芳基環(huán)組成的組，其中低級(jí)烷基和低級(jí)亞烷基部分每個(gè)獨(dú)立地和可選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，而取代基選自由鹵素、全鹵代烷基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、硫氫基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及組成的組，其中A是選自由氧、硫、以及-NH組成的組，而R12是選自由氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、硝基、氨基、以及重氮鹽組成的組，而n是在0-4之間；以及其中環(huán)部分每個(gè)獨(dú)立地和可選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，而取代基選自由低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基組成的組，c)在化學(xué)式I的化合物中R10和R11每個(gè)獨(dú)立地選自由氫和低級(jí)烷基組成的組。本發(fā)明還披露了調(diào)節(jié)細(xì)胞中鈣通道的活性的方法，包括用如上所述的化合物接觸細(xì)胞的步驟。此外，本發(fā)明披露了一種治療與細(xì)胞鈣通道有關(guān)的疾病的方法，包括鑒別需要這種治療的受治療者以及給予受治療者有效治療劑量的如上所述的化合物。此外，本發(fā)明還披露了藥物組合物，包括如上所述的化合物、以及生理用(phsiologicallyacceptable)載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合。優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述在這里，我們報(bào)道一系列新型DHP衍生物(二烷基1，4-二氫-4-(2’-烷氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯)。這些化合物將顯示作為鈣通道拮抗劑的活性，并且可用于各種目的，對(duì)其這些類型的化合物是已知的。I.本發(fā)明的化合物因而，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或其藥用鹽、酰胺、酯、或前藥，其中a)R1是具有大于8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷基；b)R2-R9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、鹵素、全鹵代烷基、硝基、氨基、重氮鹽、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的低級(jí)亞烷基、可選取代的低級(jí)烷氧基、可選取代的低級(jí)烷氧基烷基、可選取代的低級(jí)烷氧基烷氧基、可選取代的低級(jí)巰基、可選取代的低級(jí)巰基烷基、可選取代的低級(jí)巰基巰基、-C(O)OH、-OC(O)H、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(S)OR、-OC(S)R、-C(O)SR、-SC(O)R、-C(S)SR、-SC(S)R、C-酰氨基、N-酰氨基、以及可選取代的5個(gè)或6個(gè)原子的雜芳基環(huán)或可選取代的6個(gè)原子的芳基或雜芳基環(huán)組成的組，其中低級(jí)烷基和低級(jí)亞烷基部分每個(gè)獨(dú)立地和可選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，而取代基選自由鹵素、全鹵代烷基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、硫氫基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及組成的組，其中A是選自由氧、硫、以及-NH組成的組，而R12是選自由氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、硝基、氨基、以及重氮鹽組成的組，而n是在0-4之間；以及其中環(huán)部分每個(gè)獨(dú)立地和可選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，而取代基選自由低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基組成的組，c)在化學(xué)式I的化合物中R10和R11每個(gè)獨(dú)立地選自由氫和低級(jí)烷基組成的組。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或其藥用鹽、酰胺、酯、或前藥，其中a)R1是具有大于8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷基；b)R2-R9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、鹵素、全鹵代烷基、硝基、氨基、重氮鹽、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的低級(jí)亞烷基、可選取代的低級(jí)烷氧基、可選取代的低級(jí)烷氧基烷基、可選取代的低級(jí)烷氧基烷氧基、可選取代的低級(jí)巰基、可選取代的低級(jí)巰基烷基、可選取代的低級(jí)巰基巰基、-C(O)OH、-OC(O)H、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(S)OR、-OC(S)R、-C(O)SR、-SC(O)R、-C(S)SR、-SC(S)R、C-酰氨基、N-酰氨基、以及可選取代的5個(gè)或6個(gè)原子的雜芳基環(huán)或可選取代的6個(gè)原子的芳基或雜芳基環(huán)組成的組，其中低級(jí)烷基和低級(jí)亞烷基部分每個(gè)獨(dú)立地和可選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，而取代基選自由鹵素、全鹵代烷基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、硫氫基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及組成的組，其中A是選自由氧、硫、以及-NH組成的組，而R12是選自由氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、硝基、氨基、以及重氮鹽組成的組，而n是在0-4之間；以及其中環(huán)部分每個(gè)獨(dú)立地和可選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，而取代基選自由低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基組成的組，c)在化學(xué)式I的化合物中R10和R11每個(gè)獨(dú)立地選自由氫和低級(jí)烷基組成的組；假如當(dāng)R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R4是C(O)OCH(CH3)2、以及R6是OCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2時(shí)，那么R5不是C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、或C(O)OCH(CH3)2；或當(dāng)R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R4是C(O)OCH2CH3、以及R6是OCH3或OCH2CH3時(shí)，那么R5不是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3；或當(dāng)R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R6是OCH(CH3)2、以及R4是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3時(shí)，那么R5不是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3。術(shù)語“藥用鹽”指化合物的劑型，其對(duì)于被給予該劑型的生物不會(huì)產(chǎn)生明顯的刺激作用并且不會(huì)中止化合物的生物活性和性能。藥用鹽可通過本發(fā)明的化合物與無機(jī)酸的反應(yīng)而獲得，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等等。藥用鹽也可通過本發(fā)明的化合物與堿反應(yīng)以形成鹽而獲得，如銨鹽，堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；有機(jī)堿的鹽如二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺；以及與氨基酸的鹽如精氨酸、賴氨酸等等。術(shù)語“酯”指具有化學(xué)式-(R)n-COOR’的化學(xué)部分，其中R和R’是可選取代的并獨(dú)立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)上碳結(jié)合)以及雜脂環(huán)(通過環(huán)上碳結(jié)合)組成的組，并且其中n是0或1。術(shù)語“酰胺”是具有化學(xué)式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化學(xué)部分，其中R和R’是可選取代的并獨(dú)立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)上碳結(jié)合)以及雜脂環(huán)(通過環(huán)上碳結(jié)合)組成的組，并且其中n是0或1。酰胺可以是連接于本發(fā)明的分子的氨基酸或肽分子，從而形成前藥。在本發(fā)明的化合物上的胺、羥基、或羧基側(cè)鏈可以被酯化或酰胺化。用來達(dá)到該目的的步驟和特定基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并可以容易地在參考資料中找到，如Greene和Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(“有機(jī)合成中的保護(hù)基”)，第三版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，1999?！扒八帯敝冈隗w內(nèi)轉(zhuǎn)換成母體藥物的制劑。前藥經(jīng)常是有用的，因?yàn)樵谀承┣闆r下它們可以比母體藥物更容易地給予。例如，通過口服它們可以是可生物利用的而母體藥物則不是。相對(duì)于母體藥物，前藥在藥物組合物中也可以具有改善的溶解性。前藥的一個(gè)實(shí)例(而不是限制)是本發(fā)明的化合物，其作為酯(“前藥”)給予以促進(jìn)傳輸穿過細(xì)胞膜(在那里水溶性對(duì)遷移度是有害的)但一旦在細(xì)胞內(nèi)(在那里水溶性是有利的)其則被代謝水解成羧酸活性實(shí)體。前藥的另外的實(shí)例可以是連接于酸基的短肽(聚氨基酸)，其中該肽被代謝以顯示活性部分。術(shù)語“芳族”指芳基，其具有至少一個(gè)有共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)并包括碳環(huán)芳基(例如，苯基)和雜環(huán)芳基(例如，吡啶)。該術(shù)語包括單環(huán)或稠環(huán)(即，共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基。術(shù)語“碳環(huán)”指含有一個(gè)或多個(gè)共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，并且形成該環(huán)主鏈的原子都是碳原子。因而該術(shù)語將碳環(huán)和雜環(huán)區(qū)別開來，在雜環(huán)中環(huán)主鏈含有至少一個(gè)與碳不同的原子。術(shù)語“雜芳族”指含有至少一個(gè)雜環(huán)的芳基。如在本文中所使用的，術(shù)語“烷基”指脂族烴基。烷基部分可以是“飽和烷基”，其意味著它不含有任何烯烴或炔部分。烷基部分也可以是“不飽和烷基”部分，其意味著它含有至少一個(gè)烯烴或炔部分?！跋N”部分指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的基，而“炔”部分指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵組成的基。烷基部分，不管是飽和或不飽和，可以是支鏈、直鏈、或環(huán)狀。烷基可以具有1至40個(gè)碳原子(當(dāng)它在本文中出現(xiàn)時(shí)，數(shù)目范圍如“1至40”指在給定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)；例如，“1至40個(gè)碳原子”指烷基可以包括1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等等，直到和包括40個(gè)碳原子，雖然本定義還包括術(shù)語“烷基”的情況，其中未指明數(shù)目范圍)。烷基還可以是具有1至20個(gè)碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。本發(fā)明的化合物的烷基可以叫做“C1-C4烷基”或類似的名稱。僅舉例來說，“C1-C4烷基”表示在烷基鏈中有1至4個(gè)碳原子，即，該烷基鏈?zhǔn)沁x自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、以及叔丁基組成的組。烷基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基是一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，其單獨(dú)地和獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫、芳基硫、氰基、鹵基(halo)、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根、氰硫基、異氰硫基、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲磺?；⒁约鞍被?包括單或雙取代的氨基)、以及其被護(hù)衍生物。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。在取代基被描述為是“可選取代”的任何地方，該取代基可以用上述取代基之一取代。取代基“R”或“R’”，當(dāng)獨(dú)自出現(xiàn)且沒有數(shù)目標(biāo)志時(shí)，是指可選取代的取代基，其選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)上碳結(jié)合)以及雜脂環(huán)(通過環(huán)上碳結(jié)合)組成的組?！巴檠趸敝窻O-基，其中R是如在本文中所限定?！巴檠趸榛敝窻’OR-基，其中R和R’是如在本文中所限定。“烷氧基烷氧基”指ROR’O-基，其中R是如在本文中所限定?！皫€基(mercaptyl)”指RS-基，其中R是如在本文中所限定?！皫€基烷基”指R’SR-基，其中R和R’是如在本文中所限定?！皫€基巰基”指RSR’S-基，其中R是如在本文中所限定?！癘-羧基”指RC(＝O)O-基，其中R是如在本文中所限定?！癈-羧基”指-C(＝O)OR基，其中R是如在本文中所限定。“乙?；敝?C(＝O)CH3基?！叭u代甲磺?；敝竂3CS(＝O)2-基，其中X是鹵素?！扒杌敝?CN基?！爱惽桴！被?NCO基?！扒枇蚧敝?CNS基?！爱惽枇蚧敝?NCS基?！皝喠蝓；敝?S(＝O)-R基，其中R如在本文中所限定?！癝-亞磺酰氨基”指-S(＝O)2NR基，其中R如在本文中所限定?！癗-亞磺酰氨基”指RS(＝O)2NH-基，其中R如在本文中所限定?！叭u代甲基亞磺酰氨基”指X3CS(＝O)2NR-基，其中X和R如在本文中所限定?！癘-氨基甲?；敝?OC(＝O)-NR基，其中R如在本文中所規(guī)定?！癗-氨基甲?；敝窻OC(＝O)NH-基，其中R如在本文中所限定。“O-硫代氨基甲?！被?OC(＝S)-NR基，其中R如在本文中所限定。“N-硫代氨基甲?！被窻OC(＝S)NH-基，其中R如在本文中所限定?！癈-酰氨基”指-C(＝O)-NR2基，其中R如在本文中所限定?！癗-酰氨基”指RC(＝O)NH-基，其中R如在本文中所限定。術(shù)語“全鹵代烷基”指烷基，其中所有氫原子被鹵素原子所代替。除非另有說明，當(dāng)取代基被認(rèn)為是“可選取代的”，它是指該取代基是可以用一個(gè)或多個(gè)基取代的基，其中一個(gè)或多個(gè)基是單獨(dú)地和獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫、芳基硫、氰基、鹵基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根、氰硫基、異氰硫基、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲磺?；⒁约鞍被?包括單或雙取代的氨基)、以及其被護(hù)衍生物?？尚纬缮鲜鋈〈谋Ｗo(hù)衍生物的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并可以在如上述的Greene和Wuts的參考資料中找到。在某些具體實(shí)施例中，在化學(xué)式I或II的化合物中，R1是具有大于或等于10個(gè)碳原子的可選取代的烷基。在其它具體實(shí)施例中，R1具有大于或等于12個(gè)碳原子，而在其它具體實(shí)施例中，R1具有大于或等于15個(gè)碳原子。在某些具體實(shí)施例中，R1是C10直鏈烷基、或C11直鏈烷基、或C12直鏈烷基、或C13直鏈烷基、或C14直鏈烷基、或C15直鏈烷基。在某些具體實(shí)施例中在某些具體實(shí)施例中，R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是可選取代的烷基。在某些具體實(shí)施例中，R2和R3是相同的，而在其它具體實(shí)施例中，它們是不同的。在某些具體實(shí)施例中，R2和R3是低級(jí)烷基。在化學(xué)式I或II的某些化合物中，R2和R3每個(gè)獨(dú)立地選自甲基、乙基、或異丙基。本發(fā)明的具體實(shí)施例包括那些具體實(shí)施例，其中R2和R3是相同的并它們均是甲基。在某些具體實(shí)施例中，R4是其中A是選自由氧、硫、以-NH組成的組，而R12是選自由氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、硝基、氨基、以及重氮鹽組成的組，而n是在0-4之間?！爸氐}”是化學(xué)式為-NH+X-的基，其中X是鹵素。在某些具體實(shí)施例中，鹵素是氯，而在其它具體實(shí)施例中，鹵素是氟、或溴。在某些具體實(shí)施例中A是氧，而在其它具體實(shí)施例中A是硫，以及在另外的其它具體實(shí)施例中A是-NH。R4和R5可以是相同或不同。在某些具體實(shí)施例中，R4和R5是選自由下述組成的組a)可選取代的烷基；b)化學(xué)式為-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X2是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n1是0或1；以及c)化學(xué)式為-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中X3是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X4是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n3是0或1；d)化學(xué)式為-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中X5是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；n5是0或1；以及e)化學(xué)式為-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化學(xué)式為-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中X6是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；X7是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9組成的組，其中X8和X9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n6是0或1。在某些具體實(shí)施例中，R4和R5每個(gè)獨(dú)立地是低級(jí)烷基。在某些具體實(shí)施例中，R4和R5是選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、以及叔丁基組成的組。在其它具體實(shí)施例中，其中在上述化學(xué)式中n1、n3、n5、或n6每個(gè)獨(dú)立地是1，那么X1、X3、X5、以及X6每個(gè)獨(dú)立地是亞甲基(-CH2-)。在某些具體實(shí)施例中，X2、X4、以及X7每個(gè)獨(dú)立地是低級(jí)烷基。該低級(jí)烷基可以選自由甲基、乙基、以及異丙基組成的組。在某些具體實(shí)施例中，E和E’每個(gè)獨(dú)立地是氧，而在其它具體實(shí)施例中E可以是硫以及E’(如果存在的話)是氧。在某些具體實(shí)施例中，R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自由-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、以及-CH2OCH(CH3)2組成的組。在某些具體實(shí)施例中，R6是選自由下述組成的組a)氫；b)可選取代的烷基；c)化學(xué)式為-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X2是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n1是0或1；以及d)化學(xué)式為-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中X3是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X4是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n3是0或1；e)化學(xué)式為-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中X5是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；n5是0或1；以及f)化學(xué)式為-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化學(xué)式為-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中X6是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；X7是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9組成的組，其中X8和X9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n6是0或1。在某些具體實(shí)施例中，上述的烷基是低級(jí)烷基。在這些具體實(shí)施例的一些具體實(shí)施例中，烷基是選自由甲基、乙基、以及異丙基組成的組。在某些其它具體實(shí)施例中，R6是烷氧基，其選自由甲氧基、乙氧基、以及異丙氧基組成的組。在某些具體實(shí)施例中R7-R9每個(gè)獨(dú)立地選自由下述組成的組a)氫；b)可選取代的烷基；c)化學(xué)式為-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X2是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n1是0或1；以及d)化學(xué)式為-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中X3是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X4是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n3是0或1；e)化學(xué)式為-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中X5是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；n5是0或1；f)化學(xué)式為-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化學(xué)式為-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中X6是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；X7是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9組成的組，其中X8和X9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n6是0或1；g)化學(xué)式為-(X10)n10-NX11X12的胺，其中X10是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；其中X10和X11每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n10是0或1；h)NO2；i)鹵素或全鹵代烷基；以及j)CN。在某些具體實(shí)施例中，上述烷基是低級(jí)烷基。在這些具體實(shí)施例的一些具體實(shí)施例中，烷基是選自由甲基、乙基、以及異丙基組成的組。在某些其它具體實(shí)施例中，R7-R9每個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、氰基(CN)、硝基(NO2)、氨基(NH2)、甲基、乙基、異丙基、氟基、以及氯基。應(yīng)當(dāng)明白，在某些具體實(shí)施例中，R7-R9是相同的，而在其它具體實(shí)施例中，R7-R9是不同的。在某些具體實(shí)施例中R10和R11每個(gè)獨(dú)立地選自由氫和烷基組成的組。在某些具體實(shí)施例中，烷基是低級(jí)烷基。在這些具體實(shí)施例的一些具體實(shí)施例中，烷基是選自由甲基、乙基、以及異丙基組成的組。本文顯示了本發(fā)明的化合物而沒有指明任何特定的立體化學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的某些化合物具有手性中心并呈現(xiàn)旋光異構(gòu)現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明的范圍，除本文披露的化合物的單個(gè)S和R異構(gòu)體以外，還包括異構(gòu)體的外消旋混合物。從外消旋混合物分離旋光異構(gòu)體可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來完成。在某些具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及化學(xué)式I或II的化合物，其中化合物是選自由下述化合物組成的組二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-羧基吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-甲基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-異丙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-疏基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-甲基(5’-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；以及二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-甲基(5’-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。本發(fā)明的一些化合物列于下面的表I中，并且被稱為DHP-1至DHP-655。表I在所有上述化合物中，R10＝R11＝H。**B＝-CH2-O-CH2CH2NH2類似于表1中化合物的四個(gè)其它系列的化合物也設(shè)想為本發(fā)明的一部分。這些系列由后綴-11、-12、-13、以及-14指明。它們和DHP-1至DHP-326以及DHP-653至DHP-655是一樣的，只是在每個(gè)-11系列化合物中R1是C11H23；在每個(gè)-12系列化合物中R1是C12H25；在每個(gè)-13系列化合物中R1是C13H27；以及在每個(gè)-14系列化合物中R1是C14H29。因而，本發(fā)明者特別地設(shè)想DHP-1-11至DHP-326-11和DHP-653-11至DHP-655-11、DHP-1-12至DHP-326-12和DHP-653-12至DHP-655-12、DHP-1-13至DHP-326-13和DHP-653-13至DHP-655-13、以及DHP-1-14至DHP-326-14和DHP-653-14至DHP-655-14的每一個(gè)，好像每個(gè)的準(zhǔn)確化學(xué)式在本文中單獨(dú)地進(jìn)行了闡述。II.治療方法在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)細(xì)胞中鈣通道活性的方法，包括用化學(xué)式I的化合物接觸所述細(xì)胞的步驟，如上所述。被調(diào)節(jié)的鈣通道可以是低電壓激活的鈣通道或高電壓激活的鈣通道。在另外的方面，本發(fā)明涉及一種治療與細(xì)胞鈣通道有關(guān)的疾病的方法，包括鑒別需要這種治療的受治療者以及給予受治療者有效治療劑量的化學(xué)式I的化合物，如上所述。在某些具體實(shí)施例中，受治療者可以是哺乳動(dòng)物。該哺乳動(dòng)物可以選自由小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、羊、山羊、奶牛、靈長類動(dòng)物(如猴子、猩猩、以及猿)、以及人類組成的組。在一些具體實(shí)施例中，受治療者是人。本發(fā)明的具體實(shí)施例包括那些具體實(shí)施例，其中要治療的疾病是心血管疾病或神經(jīng)障礙。III.藥物組合物在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括化學(xué)式I或II的化合物，如上所述，以及生理用載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合。術(shù)語“藥物組合物”指本發(fā)明的化合物與其它化學(xué)成分的混合物，如載體、稀釋劑、或賦形劑。藥物組合物促進(jìn)將化合物給予生物。在本
技術(shù)領(lǐng)域：
有多種給予化合物的技術(shù)，包括但不限于靜脈內(nèi)給藥、口服、氣霧劑給藥、胃腸外給藥、眼部給藥、肺部給藥、以及局部給藥。藥物組合物也可以通過化合物與無機(jī)酸的反應(yīng)而獲得，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等等。術(shù)語“載體”限定無毒化合物，其促進(jìn)將化合物引入細(xì)胞或組織。例如，人血白蛋白(HSA)通常使用的載體，因?yàn)樗龠M(jìn)許多有機(jī)化合物攝取進(jìn)入生物的細(xì)胞或組織。術(shù)語“稀釋劑”限定化合物，其用于在遞送之前稀釋所關(guān)心的化合物。稀釋劑也可以用來穩(wěn)定化合物，因?yàn)樗鼈兛商峁└€(wěn)定的環(huán)境?？墒褂萌芙庠诰彌_溶液(提供pH值控制)中的鹽作為本
技術(shù)領(lǐng)域：
的稀釋劑。一種通常使用的緩沖溶液是磷酸緩沖鹽水。它是在血液系統(tǒng)中天然發(fā)現(xiàn)的緩沖液。因?yàn)榫彌_鹽可以在低濃度下控制溶液的pH值，因而緩沖稀釋劑很少改變化合物的生物活性。術(shù)語“生理用”限定載體或稀釋劑，其不會(huì)廢除化合物的生物活性或性能，并且是無毒的。本文描述的化合物本身可以給予病人，或以藥物組合物的形式，其中它們與其它活性組分(如在聯(lián)合療法中)、或適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑進(jìn)行混合。本申請(qǐng)的化合物的劑型和給藥技術(shù)可以在AlfonsoGennaro編輯的“Remington’sPharmaceuticalSciences”(“Remington的藥物科學(xué)”)第20版(2000年)中找到。a)給藥途徑適當(dāng)?shù)慕o藥途徑可以，例如，包括口服、直腸給藥、轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)給藥、肺部給藥、眼部給藥或腸部給藥；胃腸外給藥，包括肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射、髓內(nèi)注射、以及鞘內(nèi)注射、直接心室內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、鼻內(nèi)注射、或眼內(nèi)注射?？商鎿Q地，人們可以用局部而不是全身方式給予化合物，例如，經(jīng)化合物直接注射到器官，經(jīng)常以長效制劑或緩釋劑型。此外，人們可以用靶向給藥系統(tǒng)給藥，例如，用涂布以器官特異性抗體的脂質(zhì)體。這些脂質(zhì)體將靶向該器官并由該器官選擇性地吸收。b)組合物/劑型本發(fā)明的藥物組合物可以本身已知的方式進(jìn)行制備，例如，通過傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、研磨、乳化、包膠、裹住(entrapping)、或壓縮方法。因而根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可以利用一個(gè)或多種生理用載體用傳統(tǒng)方式進(jìn)行配制，其中生理用載體包括賦形劑和助劑(輔助物)，其促進(jìn)活性化合物進(jìn)入可以藥用的制劑。適當(dāng)?shù)膭┬腿Q于選定的給藥途徑。任何熟知的技術(shù)、載體、以及賦形劑可以用作合適的并如在本
技術(shù)領(lǐng)域：
所理解的，例如，在上述的Remington’sPharmaceuticalSciences(Remington的藥物科學(xué))。對(duì)于靜脈注射而言，本發(fā)明的藥劑可以在水溶液中進(jìn)行配制，優(yōu)選在生理可配伍緩沖液中，如Hanks’s溶液、林格氏液、或生理鹽水緩沖液。對(duì)于轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)給藥而言，在劑型中使用了適合于要穿透的屏障的滲透劑。這類滲透劑在本
技術(shù)領(lǐng)域：
通常是已知的。對(duì)于其它胃腸外注射而言，本發(fā)明的藥劑可以在水溶液或非水溶液中進(jìn)行配制，優(yōu)選用生理可配伍緩沖液或賦形劑。這類賦形劑在本
技術(shù)領(lǐng)域：
通常是已知的。對(duì)于口服來說，通過結(jié)合活性化合物和本領(lǐng)域熟知的藥用載體或賦形劑就可以容易地配制這些化合物。這類載體使本發(fā)明的化合物可以配制成片劑、散劑、丸劑、糖衣丸、膠囊劑、液體制劑、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、結(jié)晶漿液、混懸劑等等，用于待治療患者的口服攝取。用于口服的藥物制劑可以通過下述步驟來獲得將一種或多種固態(tài)賦形劑和本發(fā)明的一種或多種化合物進(jìn)行混合，可選地研磨生成的混合物，以及在加入適當(dāng)?shù)闹鷦┖?如果需要的話)，加工顆?；旌衔?，以獲得片劑或糖衣丸核。適當(dāng)?shù)馁x形劑是(特別是)填充劑如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨糖醇；纖維素制劑如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其它賦形劑如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚乙烯吡咯酮)或磷酸鈣。如果需要的話，可以加入崩解劑，如交聯(lián)甲羧纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。糖衣丸核具有適當(dāng)?shù)陌?。為此目的，可以使用濃糖溶液，其可以可選地含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆用溶液、以及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可以加入片劑或糖衣丸包衣用于識(shí)別或說明活性化合物劑量的不同組合?？梢钥诜褂玫乃幬镏苿┌ㄓ擅髂z制成的推入配合膠囊劑，以及由明膠和增塑劑制成的軟的密封膠囊劑，如甘油或山梨糖醇。推入配合膠囊劑可以包括與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂、以及可選的穩(wěn)定劑進(jìn)行混合的活性組分。在軟膠囊劑中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w中，如脂肪油、液狀石蠟、或液體聚乙二醇。此外，可以加入穩(wěn)定劑。所有用于口服的劑型應(yīng)具有適合于這種給藥的劑量。對(duì)于口腔或舌下給藥，這些組合物可以采取片劑、錠劑、或凝膠劑的形式，其以傳統(tǒng)方式進(jìn)行配制。對(duì)于通過吸入法給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物是方便地以來自氣溶膠包裝或噴霧器的噴霧劑的形式遞送，同時(shí)使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供閥門以輸送測量的量來確定?？梢耘渲乒┪肫骰虼等肫魇褂?，例如，明膠的膠囊劑和藥筒，其含有化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)(如乳糖或淀粉)的粉末混合物?？梢耘渲七@些化合物用于通過注射進(jìn)行胃腸外給藥，例如，通過灌注或連續(xù)輸注。用于注射的劑型可以單位劑量的形式提供，例如，一次用量的針劑或多次劑量容器，且具有添加的防腐劑。這些組合物可以采取這樣的形式，如在油溶性或水溶性載體中的混懸劑、溶液、或乳劑，并且可以含有配方制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于胃腸道給藥的藥物劑型包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混懸劑可以制備成適當(dāng)?shù)挠腿苄宰⑸浠鞈覄?。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油如麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水溶性注射混懸劑可以含有增加混懸劑粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或右旋糖酐(葡聚糖)?？蛇x地，混懸劑還可以含有合適的穩(wěn)定劑或增加化合物的溶解性的試劑以便于制備高濃度的溶液?？商鎿Q地，活性組分可以是粉末形式，以便在使用前用合適的載體構(gòu)型(constitution)，例如，無菌無熱原水?；衔镆部梢耘渲瞥赏ㄟ^直腸的組合物如栓劑或滯留型灌腸劑，例如，含有傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。除先前描述的劑型以外，化合物也可以配制成長效制劑。這樣的長效劑型可以通過植入法(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給予。因而，例如，化合物可以與適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?例如作為在可用油中的乳劑)或離子交換樹脂、或作為微溶衍生物(例如，作為微溶鹽)進(jìn)行配制。用于本發(fā)明的疏水化合物的藥物載體是共溶劑系統(tǒng)，其包括苯甲醇、非極性表面活性劑、水混溶有機(jī)聚合物、以及水相。該共溶劑系統(tǒng)可以是10％乙醇、10％聚乙二醇300、10％聚乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)、和70％水溶液。該共溶劑系統(tǒng)很好地溶解疏水化合物，并且自身對(duì)全身給藥產(chǎn)生低毒性。當(dāng)然，共溶劑系統(tǒng)的比例可以有相當(dāng)?shù)淖兓黄茐钠淙芙庑院投拘蕴卣?。此外，共溶劑組分的比率可以變化例如，其它低毒性非極性表面活性劑可用來代替聚乙二醇40蓖麻油，聚乙二醇300的百分率大小可以改變；其它生物相容聚合物可以代替聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖類或多糖可能包括在水溶液中?？商鎿Q地，可以采用疏水藥物化合物的其它給藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳濁液是疏水藥物的給藥載體的熟知實(shí)例。也可以使用某些有機(jī)溶劑如N-甲基吡咯烷酮，雖然通常以更大的毒性為代價(jià)。此外，化合物可以利用緩釋系統(tǒng)進(jìn)行遞送，如含有治療藥劑的固態(tài)疏水聚合物的半透基質(zhì)。已經(jīng)確定了各種緩釋材料并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。緩釋膠囊劑可以，取決于其化學(xué)特性，釋放化合物幾周直到超過100天。取決于治療試劑的化學(xué)特性和生物穩(wěn)定性，可以采用用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定的補(bǔ)充方法。本發(fā)明的許多化合物可以提供為與藥物可配伍抗衡離子的鹽。藥物可配伍鹽可以和許多酸形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等等。鹽傾向于比相應(yīng)的游離酸或堿形式更可溶于水溶劑或其它質(zhì)子溶劑。c)有效劑量適用于本發(fā)明的藥物組合物包括含有有效量的活性組分以達(dá)到其預(yù)期目的的組合物。更具體地說，有效治療量是指化合物的量，其有效地預(yù)防、減輕或改善疾病的癥狀或延長受治療者的生存期。確定有效治療量是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其根據(jù)本文提供的詳細(xì)的披露內(nèi)容。對(duì)于在本發(fā)明的方法中使用的任何化合物，有效治療劑量可以從細(xì)胞培養(yǎng)分析結(jié)果進(jìn)行初步估計(jì)。例如，在動(dòng)物模型中可以配制劑量以達(dá)到循環(huán)濃度范圍，其包括如在細(xì)胞培養(yǎng)中確定的IC50。這類信息可用于更準(zhǔn)確地確定用于人的有效劑量。本文描述的化合物的毒性和治療效力可以通過標(biāo)準(zhǔn)的在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的藥物程序來確定，例如，用于確定LD50(對(duì)50％的種群致死的劑量)和ED50(對(duì)50％的種群治療有效的劑量)。毒性和治療效應(yīng)之間的劑量比率是治療指數(shù)并且它可以表示為LD50和ED50之間的比率。呈現(xiàn)較高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。獲自這些細(xì)胞培養(yǎng)分析和動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)可用于提出用于人的劑量范圍。這類化合物的劑量優(yōu)選處于循環(huán)濃度的范圍內(nèi)，其包括ED50且具有很少或沒有毒性。劑量可以在此范圍內(nèi)變化，其取決于采用的劑量形式和使用的給藥途徑。根據(jù)患者的狀況，各個(gè)醫(yī)師可以選擇恰當(dāng)?shù)膭┬汀⒔o藥途徑以及劑量。(參見，例如，F(xiàn)ingl等，1975，“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”(“治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)”)，第1章第1頁)。通常，給予患者的組合物的劑量范圍可以從約0.5至1000mg/kg患者體重。劑量可以是單劑量或一系列兩個(gè)或更多劑量，其在一天或更多天內(nèi)給予(當(dāng)患者需要時(shí))。成年患者的日劑量方案可以是，例如，0.1mg和500mg之間的口服劑量，優(yōu)選1mg和250mg之間，例如，5至200mg；或0.01mg和100mg之間的靜脈、皮下、或肌內(nèi)劑量，優(yōu)選0.1mg和60mg之間，例如，1至40mg化學(xué)式(I)的化合物或其藥用鹽(作為游離堿進(jìn)行計(jì)算)，該化合物是每天給予1至4次?？商鎿Q地，本發(fā)明的化合物可以通過連續(xù)靜脈輸注給予，優(yōu)選每天劑量高達(dá)400mg。因而，口服的總?cè)談┝繉⑹窃?至2000mg的范圍內(nèi)，而胃腸外給藥的總?cè)談┝繉⑹窃?.1至400mg的范圍內(nèi)。適當(dāng)?shù)?，這些化合物將給予連續(xù)治療周期，例如一周或更長時(shí)間。劑量和間隔可以單獨(dú)地調(diào)節(jié)以提供活性部分的血漿水平，其足以維持調(diào)節(jié)效應(yīng)、或最低有效濃度(MEC)。對(duì)于每種化合物MEC是變化的但可以從體外數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)；例如，利用本領(lǐng)域熟知的分析技術(shù)，估計(jì)達(dá)到50-90％的鈣通道阻斷所需要的濃度。達(dá)到MEC所需要的劑量將取決于個(gè)人特征和給藥途徑。然而，HPLC分析或生物測定可用來確定血漿藥物濃度。劑量間隔也可以利用MEC值來確定。化合物的給予應(yīng)利用給藥方案，其維持血漿水平在MEC之上10-90％的時(shí)間，更好在30-90％之間，并且最好在50-90％之間。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿藥物濃度無關(guān)。當(dāng)然，給予的組合物的量將取決于受治療者、受治療者的體重、痛苦的嚴(yán)重性、給藥方式、以及開處方醫(yī)師的判斷。d)包裝組合物可以(如果需要的話)提供在包裹物或分送器中，其可以容納含有活性組分的一個(gè)或多個(gè)單位劑量形式。該容器可以例如包括金屬或塑料薄片，如多孔容器(blisterpack)。包裹物或分送器可以附有給藥的說明。包裹物或分送器也可以附有與該容器有關(guān)的以由政府機(jī)構(gòu)(管理藥物的制造、使用、或出售)規(guī)定的形式的注意事項(xiàng)，該注意事項(xiàng)反映了該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)藥物用于人或獸醫(yī)給藥的形式。這樣的注意事項(xiàng)，例如，可以是由美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的用于處方藥物或批準(zhǔn)的產(chǎn)品嵌入物的標(biāo)簽。也可以制備包括本發(fā)明的化合物并配制在可配伍藥物載體中的組合物，以及放置在適當(dāng)?shù)娜萜髦?，并且注明?duì)指定疾病的治療。IV.本發(fā)明的化合物的合成本發(fā)明的某些化合物可以利用在下面方案1-12中闡述的一般合成步驟進(jìn)行合成。方案1試劑(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(ii)H2O2，HCOOH；(iii)NaIO4，四氫呋喃(THF)-水，5℃，2小時(shí)；(iv)R1CH＝PPh3，叔丁醇鉀，二氯甲烷，12小時(shí)；(v)Pd/C，H2，甲醇，3小時(shí)；(vi)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(vii)PCC，二氯甲烷，室溫(rt.)(rt.)3小時(shí)；(viii)CH3COCH2COOR2/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(ix)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR3)，正丁醇，回流10小時(shí)。方案2試劑(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(ii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iii)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(iv)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)。方案3試劑(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小時(shí)；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(iii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iv)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)。方案4試劑(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小時(shí)；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(iii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iv)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)；(vii)Sn，濃HCl。方案5試劑(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小時(shí)；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(iii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iv)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)；(vii)Sn，濃HCl；(viii)NaNO2/濃HCl，2小時(shí)；(ix)Cu(I)CN，二氯甲烷，3小時(shí)。方案6試劑(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小時(shí)；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(iii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iv)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)；(vii)Sn，濃HCl；(viii)NaNO2/濃HCl，2小時(shí)；(ix)水30分鐘。方案7試劑(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(ii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iii)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(iv)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)；(vi)NaOH，甲醇，回流4小時(shí)。方案8試劑(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小時(shí)；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(iii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iv)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)；(vii)Sn，濃HCl；(viii)NaNO2/濃HCl，2小時(shí)；(ix)SbF6，二氯甲烷，3小時(shí)。方案9試劑(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(ii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iii)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(iv)CH3COCH2C(S)OR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)。方案10試劑(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(ii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iii)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(iv)CH3COCH2C(O)SR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)。方案11試劑(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(ii)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(iii)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(iv)CH3COCH2CH2OR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(CH2OR2)，正丁醇，回流10小時(shí)。方案12試劑(i)2C10H21Li，四氫呋喃，3小時(shí)；(ii)CO2，4小時(shí)；(iii)HI/P，二氯甲烷，回流6小時(shí)；(iv)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小時(shí)；(v)LiAlH4，四氫呋喃，回流3小時(shí)；(vi)PCC，二氯甲烷，室溫3小時(shí)；(vii)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室溫3小時(shí)；(viii)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小時(shí)。通式I或II的某些化合物是通過熟知的漢棲(Hantzsch)二氫吡啶合成法進(jìn)行制備。在該方法中，適當(dāng)?shù)娜┡c適當(dāng)?shù)摩峦ミM(jìn)行縮合，像乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸異丙酯、4-氯乙酰乙酸乙酯等，縮合反應(yīng)是在下述溶劑中進(jìn)行惰性溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇；醚溶劑如1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃(THF)；酰胺溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；亞砜溶劑如二甲基亞砜(DMSO)或環(huán)丁砜；芳烴溶劑如苯、甲苯或二甲苯(在存在哌啶和醋酸的情況下)。如果需要的話，諾文葛耳產(chǎn)物通過柱層析進(jìn)行提純并與適當(dāng)?shù)陌被投顾狨テ鸱磻?yīng)，像甲基-3-氨基巴豆酸酯、乙基3-氨基巴豆酸酯、異丙基3-氨基巴豆酸酯。該反應(yīng)通常在室溫至200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選60至140℃，時(shí)間為1-100小時(shí)，優(yōu)選6至40小時(shí)。相應(yīng)的漢棲產(chǎn)物通過柱層析并利用硅膠(100-200目)進(jìn)行提純和/或利用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，像己烷、石油醚(40-60℃)、乙醇等。底物像2-巰基苯并咪唑、(5-甲基)2-巰基苯并咪唑、2-氨基乙醇以及如權(quán)利要求1所述的類似物被用于對(duì)二氫吡啶環(huán)的取代作用。對(duì)于上述方法而言，可以使用參與反應(yīng)的物質(zhì)的任何所需要的比率。然而，該方法通常用反應(yīng)物的摩爾量來進(jìn)行?；衔锏暮铣砂ㄍㄟ^一些方法獲得的對(duì)映體純形式，如通過用通常的方法從對(duì)映體純手性醇分離通式I或II的化合物的非對(duì)映體混合物，接著制備對(duì)映體純羧酸，和/或用于分離對(duì)映體的任何方法，例如，由S.Goldmann和J.Stoltefuss論述的方法[S.Goldmann和J.Stoltefuss的“1，4-DihydropyridineEffectsofchiralityandconformationonthecalciumantagonistandcalciumagonistactivities”(“1，4-二氫吡啶手性和構(gòu)象對(duì)鈣拮抗劑和鈣激動(dòng)劑活性的影響”)AngewandteChemieInternationalEdition(English)30，1559-1578(1991)]。如上所述，本發(fā)明的化合物和組合物可用作鈣通道阻滯劑，因而具有廣泛藥理效用，因?yàn)樗鼈冿@示(i)顯著和長效的血管舒張效應(yīng)并伴隨有對(duì)心臟代謝的能量節(jié)省效應(yīng)；(ii)對(duì)心肌的抗心律失常和抗心絞痛作用；(iii)血管解痙作用；(iv)抗高血壓作用；(v)對(duì)胃腸道和尿生殖道的平滑肌以及腦血管和呼吸系統(tǒng)的解痙作用；(vi)作為抗高膽固醇血癥藥和抗血脂藥；(vii)保護(hù)缺血性心肌；(viii)抑制過敏性腸綜合征和食管痙攣；(ix)抑制偏頭痛；以及(x)癲癇。其中一些也是有用的強(qiáng)心劑。該清單還包括任何與低電壓激活(LVA)和高電壓激活(HVA)鈣通道有關(guān)的心血管問題。本發(fā)明的代表性化合物可以抑制血管鈣收縮，降低心臟收縮力，抑制鈣間介氣管收縮，抑制垂體細(xì)胞中的鈣攝取，或從膜排出氚化尼群地平。實(shí)施例下面的實(shí)施例僅說明本發(fā)明的某些具體實(shí)施例，而不應(yīng)看作是限制權(quán)利要求的保護(hù)范圍。實(shí)施例1從溶劑提取的CNSL提取漆樹酸(2-羥基-6-十五烷基苯甲酸)的烯混合物將工業(yè)上可獲得的溶劑提取的腰果殼液(CNSL)(100g)溶解于5％的含水甲醇(600mL)。在該甲醇溶液中加入活性炭(20g)，攪拌15分鐘，然后經(jīng)過硅藻土床過濾以除去任何不溶材料。將澄清濾液轉(zhuǎn)移到裝有雙面回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶。在室溫下分批加入氫氧化鈣(50g)，然后將反應(yīng)物料溫度提高到50℃并允許保持3小時(shí)。反應(yīng)的進(jìn)行是通過薄層色譜法(TLC)進(jìn)行監(jiān)測，其中利用己烷-乙酸乙酯(8∶2)作為流動(dòng)相。反應(yīng)完成后，過濾沉淀的漆酸鈣并用甲醇(200mL)充分洗滌。在真空和45-50℃下干燥生成的濾餅2小時(shí)以獲得漆酸鈣(120g)。將干餅(120g)懸浮在蒸餾水(440mL)中，加入濃鹽酸(33％，60mL)并攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯(2×150mL)提取生成的溶液。用蒸餾水(2×150mL)洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮以產(chǎn)生漆樹酸的烯混合物。(產(chǎn)量60g)。實(shí)施例2漆樹酸烯混合物的加氫將漆樹酸烯混合物(30g)溶解于甲醇(120mL)。緩慢加入5％的Pd/C(0.75g，2.5％)，然后將該溶液轉(zhuǎn)移到250-mL加氫燒瓶。先用氮?dú)庠儆脷錃鉀_洗溶液。加氫作用是用2.5kg/cm2氫氣壓進(jìn)行2小時(shí)。然后溶液通過硅藻土床進(jìn)行過濾以獲得無催化劑的溶液。其在真空下蒸發(fā)以得到粗飽和漆樹酸。它然后從石油醚再結(jié)晶(產(chǎn)量25g)。實(shí)施例3乙基2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯的合成漆樹酸(10.11g，29mmol)溶解于丙酮(60mL)并加入碳酸鉀(4.0g，29mmol)。在攪拌下緩慢加入硫酸二乙酯(8.93g，58mmol)。然后將該溶液轉(zhuǎn)移到裝有回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的三頸燒瓶，并回流4小時(shí)。反應(yīng)的進(jìn)行是通過TLC進(jìn)行監(jiān)測(流動(dòng)相己烷∶乙酸乙酯(EtOAc)9∶1)。反應(yīng)完成后，將其進(jìn)行過濾并在真空下蒸發(fā)丙酮。粗制品溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(2×50mL)、5％碳酸氫鈉溶液(50mL)、飽和鹽水(50mL)以及最后用蒸餾水(2×50mL)進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在真空下蒸發(fā)以給出作為油狀物的乙基2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯。然后將其溶解于最小量的石油醚(40-60℃)并冷卻到0℃以得到淺棕色晶體(產(chǎn)量12g)。實(shí)施例4異丙基2-異丙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯的合成漆樹酸(10.11g，29mmol)溶解于異丁基甲基酮(60mL)。在其中加入細(xì)粉末碳酸鉀(4.0g，29mmol)和芐基三丁基氯化銨(1g)。緩慢地加入異丙基溴(7.13g，58mmol)并回流8小時(shí)。用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)檢查TLC。過濾溶液并在真空下蒸發(fā)以得到粘性液體。粗制品溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(2×50mL)、5％碳酸氫鈉溶液(50mL)、飽和鹽水(50mL)以及最后用水(2×50mL)進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并在真空下蒸發(fā)以得到作為油狀物的異丙基2-異丙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯(產(chǎn)量12g)。實(shí)施例52-乙氧基-6-十五烷基-苯甲醇的合成乙基2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯(10.9g，27mmol)溶解于無水四氫呋喃(60mL)。將該溶液轉(zhuǎn)移到裝有回流冷凝器、機(jī)械攪拌器的干燥的250mL三頸圓底燒瓶并在整個(gè)反應(yīng)過程中保持在氮?dú)夥障?。在其中緩慢加入氫化鋁鋰(2.04g，54mmol)。反應(yīng)是高度放熱的。在加入后，溶液緩慢回到回流溫度然后保持在該溫度大約2小時(shí)并用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)檢查TLC。反應(yīng)完成后，通過滴加乙酸乙酯(80mL)分解過量的氫化鋁鋰。在其中加入5MHCl(100mL)并分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮以得到淺棕色固體。它從石油醚(40-60℃)再結(jié)晶以得到白色固體。產(chǎn)量8g。實(shí)施例62-乙氧基-6-十五烷基-苯甲醛的合成在裝有回流冷凝器的250mL圓底燒瓶中加入在無水二氯甲烷(100mL)中的氯鉻酸吡啶(PCC)(16.1g，75mmol)。將一份在二氯甲烷(10mL)中的2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲醇(18.1g，50mmol)加入磁性攪拌的溶液。1.5小時(shí)后，加入干醚(100mL)并從美國紫樹(blackgum)潷析上層清液。用乙醚(3×25mL)充分洗滌不溶殘留物，隨后它變成黑色粒狀固體。使有機(jī)溶液通過硅藻土的短墊板，然后通過蒸餾除去溶劑以獲得帶褐色的低熔固體(產(chǎn)量15g)。實(shí)施例7二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-4)的合成將2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.08g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基丁烯酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以得到作為白色粉末的二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。實(shí)施例8乙基異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-12)的合成將2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和乙酰乙酸異丙酯(1.19g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以得到作為粘性液體的乙基異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。實(shí)施例9二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-5)的合成將2-異丙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3.1g，8.3mmol)和乙酰乙酸甲酯(0.96g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入甲基-3-氨基巴豆酸酯(0.97g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以得到作為粘性液體的二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。實(shí)施例10二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-6-甲基-2-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-27)的合成將2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和4-氯乙酰乙酸乙酯(1.36g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以給出二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-6-甲基-2-氯甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。將該化合物(0.6g，1.2mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)然后加入2-巰基-1H-苯并咪唑(0.18g，1.2mmol)和NaOH(0.048g，1.2mmol)。加入催化量的溴化四丁銨并在室溫下磁性攪拌2小時(shí)。最后的化合物通過柱層析進(jìn)行提純，如實(shí)施例7所述。實(shí)施例11乙基2-甲氧乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5吡啶二羧酸酯(DHP-653)的合成將2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和乙酰乙酸甲氧基乙酯(1.32g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以得到乙基2-甲氧乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5吡啶二羧酸酯。實(shí)施例12二乙基1，4-二氫-4-(2’-(2”甲氧基)乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-654)的合成將2-(2’-甲氧乙氧基)-6-十五烷基苯甲醛(3.2g，8.3mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.08g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以得到二乙基1，4-二氫-4-(2’-(2”甲氧基)乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。實(shí)施例13二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-((2’-氨基乙氧基)甲基)-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-84)的合成將2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和4-氯乙酰乙酸乙酯(1.36g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以得到二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-氯甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。將該化合物(0.6g，1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)然后加入2-氨基乙醇(0.061g，1mmol)和KOH(0.06g，1mmol)并磁性攪拌15分鐘。然后加入催化量的二苯并-18-冠醚-6和溴化四丁銨并攪拌1小時(shí)。然后通過柱層析對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行提純，如實(shí)施例7所述。實(shí)施例14二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-132)的合成將2-乙氧基-3，5-二硝基-6-十五烷基苯甲醛(3.73g，8.3mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.08g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以給出二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。實(shí)施例15二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’-氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-655)的合成將2-乙氧基-3-(N-乙酰苯氨基)-6-十五烷基苯甲醛(3.46g，8.3mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.08g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后水解化合物并通過柱層析進(jìn)行提純，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以給出二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’-氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶。實(shí)施例16二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-6-甲基-2-(5”-甲基-2’-巰基-1’H-苯并味唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-276)的合成將2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和4-氯乙酰乙酸乙酯(1.36g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室溫?cái)嚢?-4小時(shí)。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小時(shí)。蒸發(fā)正丁醇，然后用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)有機(jī)層，然后通過柱層析提純化合物，其中利用硅膠(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶劑系統(tǒng)，以得到二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-6-甲基-2-氯甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。將該化合物(0.6g，1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)然后加入(5’-甲基)2-巰基-1H-苯并咪唑(0.164g，1mmol)和NaOH(0.04g，1mmol)。加入催化量的溴化四丁銨和二苯并-18-冠醚-6并在室溫下磁性攪拌2小時(shí)。通過柱層析對(duì)最后的化合物進(jìn)行提純，如實(shí)施例7所述。實(shí)施例17用FeCl3/醋酸對(duì)漢棲1，4-二氧吡啶進(jìn)行芳構(gòu)化方案13本發(fā)明的任何1，4-二氫吡啶化合物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的吡啶化合物，如方案13所示，其中利用下述步驟在室溫下對(duì)漢棲1，4-二氫吡啶(10mL)和氯化鐵(21mmol)在醋酸(30mL)中的混合物攪拌適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(20分鐘至2小時(shí))。反應(yīng)的進(jìn)行通過TLC進(jìn)行監(jiān)測，完成后，通過將其注入水(300mL)中對(duì)反應(yīng)進(jìn)行驟冷。沉淀的油狀物用乙酸乙酯(3×50mL)進(jìn)行提取。分離有機(jī)層然后用NaHCO3溶液(2M，2×100mL)中和，并用飽和鹽水溶液(100mL)、然后用蒸餾水(100mL)進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并濃縮以產(chǎn)生吡啶類似物。生成的粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(100-200目，乙酸乙酯/己烷，7∶3)進(jìn)行提純以提供相應(yīng)的吡啶。實(shí)施例18在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中T型通道的表達(dá)T型鈣通道(α1G)在HEK293細(xì)胞中被穩(wěn)定地表達(dá)并在DMEM中保持37℃。利用胰蛋白酶和EGTA或Accutase從皿釋放細(xì)胞并在分離后的4小時(shí)內(nèi)進(jìn)行研究。單個(gè)細(xì)胞被放置在倒置顯微鏡的載物臺(tái)上并用由硅酸氧化鋁玻璃毛細(xì)管拉制的移液管進(jìn)行修補(bǔ)，其具有0.8-1.5兆歐姆的電阻。電流利用Axopatch200(AxonInstruments公司)和pClamp數(shù)據(jù)采集軟件(8.1)進(jìn)行記錄。移液管溶液含有(單位mM)KCl130，EGTA11，HEPES10，MgATP5，pH＝7.4。槽液含有(單位mM)NaCl140，CaCl21，HEPES10，pH＝7.4。將試驗(yàn)化合物從儲(chǔ)液(3或10mM，在DMSO中)稀釋到槽液并達(dá)到所需要的濃度(100nM-10μM)。電流測量是在20-23℃下進(jìn)行。細(xì)胞保持在-110mV以使關(guān)閉狀態(tài)的占有率最大并去極化100ms到各種電勢。電流是利用16-64個(gè)次閾值響應(yīng)(10或20mV的電壓步驟)和減去的漏電進(jìn)行校正的電容，其中基于保持電勢的電流和0mV之間的線內(nèi)插法性內(nèi)推。將細(xì)胞從對(duì)照室移到具有試驗(yàn)化合物的室并利用電壓電平固定記錄估計(jì)藥物的效應(yīng)，其每5s從-110mV的保持電勢躍變到-30mV，時(shí)間為100ms。每個(gè)10-13分鐘后，打斷連串記錄并獲得全電流電壓關(guān)系。通常對(duì)每個(gè)化合物，研究四個(gè)細(xì)胞最少13分鐘，兩個(gè)在500nM的藥物中并且兩個(gè)在1μM的藥物中。在某些情況下還研究了其它濃度。利用Matlab(Mathworks，Natick，MA)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。利用下述關(guān)系評(píng)估了藥物效力阻斷的分?jǐn)?shù)＝[藥物]/(IC50+[藥物])將結(jié)果列于下表參考文獻(xiàn)用于測試化合物藥理活性的方法1.對(duì)抗鈣T-型通道(低電壓激活鈣通道)(AgainstcalciumT-typechannels(lowvoltageactivatedcalciumchannels))a)L.Lacinova，N.Klugbauer，F(xiàn).Hofmann“Regulationofthecalciumchannelα1Gsubunitbydivalentcationsandorganicblockers”Neuropharmacology，39，1254-1266(2000).b)J.P.Clozel，E.A.Ertel，S.I.Ertel“Discoveryandmainpharmacologicalpropertiesofmibefradil(Ro40-5967)，thefirstselectiveT-typecalciumchannelblocker”Journalofhypertension15，S17-S25(1997).c)G.Mehrke，X.G.Zong，V.Flockerzi，F(xiàn).Hofmann“TheCa2+channelblockerRo40-5967blocksdifferentlyT-typeandL-typeCa2+channels”JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，271，1483-1488(1994).d)S.Richard，S.Diochot，J.Nargeot，M.Baldy-Moulinier，J.Valmier“InhibitionofT-typecalciumcurrentsbydihydropyridinesinmouseembryonicdorsalrootganglionneurons”NeuroscienceLettersl32，229-234(1991).e)R.S.I.Chaung，H.Jaffe，L.Cribbs，E.Perez-Reyes，K.J.Swartz“InhibitionofT-typevoltagegatedcalciumchannelbyanewscorpiontoxin”NatureNeuroscience，1，668-674(1998).2.對(duì)抗鈣L-型通道(高電壓激活鈣通道)(AgainstcalciumL-typechannels(highvoltageactivatedcalciumchannels))a)B.Z.Peterson，C.D.DeMaria，D.T.Yue“CalmodulinistheCa2+sensorforCa2+-dependentinactivationofL-typecalciumchannels”Neuron，22，549-558(1999).b)G.C.Rovnyak，S.D.Kimball，B.Beyer，G.Cucinotta，J.D.DiMarcoo，J.Gougoutas，A.Hedberg，M.Malley，J.P.McCarthy，R.Zhang，S.Moreland“CalciumEntryBlockersandActivatorsConformationalandStructuralDeterminantsofDihydropyrimidineCalciumChannelModulators”JournalofMedicinalChemistry，38，199-129(1995).3.對(duì)抗N-，P/Q-，以及R-型的鈣通道(AgainstN-，P/Q-，andR-typesofcalciumchannels)a)Stea，A.；Soong，T.W.；Snutch，T.P.“Voltagegatedcalciumchannels，”inHandbookofReceptorsandChannels；Ligand-andVoltage-GatedIonChannels(NorthRAed.)，1995，113-152，CRCPressInc.，BocaRaton，F(xiàn)lorida.b)Zamponi，G.W.“Antagonistsitesofvoltagedependentcalciumchannels，”DrugDevelopmentResearch，1997，42，131-l43.c)Neelands，T.R.；King，A.P.；Macdonald，R.L.“FunctionalexpressionofL-，N-，P/Q-，andR-typecalciumchannelsinthehumanNT2-Ncellline，”J.Neurophysiol.2000，84(6)，393-401.4.有關(guān)1，4-二氫吡啶的參考文獻(xiàn)(Referenceson1，4-dihydropyridines)a)Goldmann，S.；Stoltefuss，J.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1991，30，1559.b)Loev，B.；Goodman，M.M.；Snader，K.M.；Tedeschi，R.；Macko，E.J.Med.Chem.1974，17，956.結(jié)論因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，本文披露的化合物和應(yīng)用可用作鈣通道阻滯劑，從而提供治療效應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，這些方法和化合物可適合于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)和獲得所述的以及那些其中固有的結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)。本文描述的方法、步驟、以及化合物目前是優(yōu)選具體實(shí)施例的代表并且是示范性的而不是限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)想到其中的變化和其它應(yīng)用，其包括在本發(fā)明的精神之內(nèi)并由權(quán)利要求書的范圍所限定。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，下述是顯而易見的對(duì)本文披露的發(fā)明可以進(jìn)行各種替代和改進(jìn)而不偏離本發(fā)明的范圍和精神。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，本文闡述的本發(fā)明的方面和具體實(shí)施例可以彼此分開實(shí)施或彼此一起實(shí)施。因而，單獨(dú)的具體實(shí)施例的結(jié)合是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，如本文對(duì)權(quán)利所要求的。所有在說明書中所述的專利和出版物是表示與本發(fā)明有關(guān)系的本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。本文說明性地描述的發(fā)明可以適當(dāng)?shù)卦跊]有任何要素或多個(gè)要素、限制或多個(gè)限制的情況下進(jìn)行實(shí)施，其在本文中沒有具體地披露。因而，例如，在本文的每個(gè)情況中，“包含”、“基本上包括”、以及“包括”的任何術(shù)語可以用其它兩個(gè)術(shù)語的任一個(gè)進(jìn)行替換。這些已使用的術(shù)語和措辭是用作描述的術(shù)語而不是限制，并且在使用這類術(shù)語和措辭時(shí)無意表示排除所說明和描述的特點(diǎn)的等同物或其部分。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在本發(fā)明的范圍內(nèi)各種改進(jìn)是可能的。因而，應(yīng)當(dāng)明了雖然本發(fā)明是通過優(yōu)選的具體實(shí)施例和可選的特點(diǎn)進(jìn)行具體披露，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用本文披露概念的改進(jìn)和變化；以及這樣的改進(jìn)和變化被認(rèn)為是在如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，在本發(fā)明的特點(diǎn)或方面通過Markush(馬庫什)組進(jìn)行描述的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明也因此可以通過Markush組的任何單個(gè)成員或成員的亞組進(jìn)行描述。例如，如果將X描述為選自由溴、氯、以及碘組成的組，那么對(duì)X是溴的權(quán)利要求以及對(duì)X是溴和氯的權(quán)利要求則被完全描述。其它具體實(shí)施例是在下述權(quán)利要求中。權(quán)利要求1.化學(xué)式I或II的化合物或其藥用鹽、酰胺、酯、或前藥，其中a)R1是具有大于8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷基；b)R2-R9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、鹵素、全鹵代烷基、硝基、氨基、重氮鹽、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的低級(jí)亞烷基、可選取代的低級(jí)烷氧基、可選取代的低級(jí)烷氧基烷基、可選取代的低級(jí)烷氧基烷氧基、可選取代的低級(jí)巰基、可選取代的低級(jí)巰基烷基、可選取代的低級(jí)巰基巰基、-C(O)OH、-OC(O)H、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(S)OR、-OC(S)R、-C(O)SR、-SC(O)R、-C(S)SR、-SC(S)R、C-酰氨基、N-酰氨基、以及可選取代的5個(gè)或6個(gè)原子的雜芳基環(huán)或可選取代的6個(gè)原子的芳基或雜芳基環(huán)組成的組，其中所述低級(jí)烷基和所述低級(jí)亞烷基部分每個(gè)獨(dú)立地和可選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，而取代基選自由鹵素、全鹵代烷基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、硫氫基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及組成的組，其中A是選自由氧、硫、以及-NH組成的組，而R12是選自由氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、硝基、氨基、以及重氮鹽組成的組，而n是在0-4之間；以及其中環(huán)部分每個(gè)獨(dú)立地和可選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，而取代基選自由低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基組成的組，c)在化學(xué)式I的化合物中R10和R11每個(gè)獨(dú)立地選自由氫和低級(jí)烷基組成的組；假如當(dāng)R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R4是C(O)OCH(CH3)2、以及R6是OCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2時(shí)，那么R5不是C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、或C(O)OCH(CH3)2；或當(dāng)R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R4是C(O)OCH2CH3、以及R6是OCH3或OCH2CH3時(shí)，那么R5不是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3；或當(dāng)R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R6是OCH(CH3)2、以及R4是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3時(shí)，那么R5不是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是具有大于或等于10個(gè)碳原子的可選取代的烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1具有大于或等于12個(gè)碳原子。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1具有大于或等于15個(gè)碳原子。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是可選取代的C10直鏈烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是可選取代的C11直鏈烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是可選取代的C12直鏈烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是可選取代的C13直鏈烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是可選取代的C14直鏈烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是可選取代的C15直鏈烷基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是可選取代的烷基。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2和R3是相同的。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2和R3是不同的。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述烷基是低級(jí)烷基。15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2和R3是每個(gè)獨(dú)立地選自由甲基、乙基、或異丙基組成的組。16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2和R3是相同的并且它們均是甲基。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是其中A是選自由氧、硫、以及-NH組成的組；R12是選自由氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、硝基、氨基、以及重氮鹽組成的組，以及n是在0-4之間。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中A是氧。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中A是硫。20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中A是-NH。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4和R5是每個(gè)獨(dú)立地選自由下述組成的組a)可選取代的烷基；b)化學(xué)式為-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X2是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n1是0或1；以及c)化學(xué)式為-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中X3是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X4是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n3是0或1；d)化學(xué)式為-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中X5是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；n5是0或1；以及e)化學(xué)式為-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化學(xué)式為-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中X6是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；X7是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9組成的組，其中X8和X9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n6是0或1。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4和R5每個(gè)獨(dú)立地是低級(jí)烷基。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4和R5是選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、以及叔丁基組成的組。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中n1、n3、n5、以及n6每個(gè)獨(dú)立地是1，而X1、X3、X5、以及X6每個(gè)獨(dú)立地是亞甲基。25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中X2、X4、以及X7每個(gè)獨(dú)立地是低級(jí)烷基。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述低級(jí)烷基是選自由甲基、乙基、以及異丙基組成的組。27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中E和E’每個(gè)獨(dú)立地是氧。28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中E是硫，而E’，如果存在的話，是氧。29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中在某些具體實(shí)施例中，R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自由-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、以及-CH2OCH(CH3)2組成的組。30.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4和R5是相同的。31.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4和R5是不同的。32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是選自由下述組成的組a)氫；b)可選取代的烷基；c)化學(xué)式為-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X2是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n1是0或1；以及d)化學(xué)式為-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中X3是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X4是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n3是0或1；e)化學(xué)式為-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中X5是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；n5是0或1；以及f)化學(xué)式為-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化學(xué)式為-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中X6是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；X7是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9組成的組，其中X8和X9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n6是0或1。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中所述烷基是低級(jí)烷基。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述低級(jí)烷基是選自由甲基、乙基、以及異丙基組成的組。35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R6是烷氧基，選自由甲氧基、乙氧基、以及異丙氧基組成的組。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7-R9是每個(gè)獨(dú)立地選自由下述組成的組a)氫；b)可選取代的烷基；c)化學(xué)式為-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X2是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n1是0或1；以及d)化學(xué)式為-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中X3是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；X4是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n3是0或1；e)化學(xué)式為-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中X5是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；n5是0或1；f)化學(xué)式為-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化學(xué)式為-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中X6是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；E和E’每個(gè)獨(dú)立地選自由氧和硫組成的組；X7是選自由氫、低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9組成的組，其中X8和X9每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n6是0或1；g)化學(xué)式為-(X10)n10-NX11X12的胺，其中X10是選自由低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基、低級(jí)亞炔基、芳基、以及雜芳基組成的組；其中X10和X11每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、烷基、芳基、以及雜芳基組成的組；以及n10是0或1；h)NO2；i)鹵素或全鹵代烷基；以及j)CN。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中所述烷基是低級(jí)烷基。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中所述低級(jí)烷基是選自由甲基、乙基、以及異丙基組成的組。39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R7-R9是每個(gè)獨(dú)立地選自由氫、羥基、氰基(CN)、硝基(NO2)、氨基(NH2)、甲基、乙基、異丙基、氟基、以及氯基組成的組。40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R7-R9是相同的。41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R7-R9是不同的。42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R10和R11是每個(gè)獨(dú)立地選自由氫和烷基組成的組。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中所述烷基是低級(jí)烷基。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述低級(jí)烷基是選自由甲基、乙基、以及異丙基組成的組。45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中R10和R11都是氫。46.一種化合物，選自由下述化合物組成的組二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-甲基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-異丙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二異丙基1，4-二氫-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二乙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，二甲基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-甲基(5’-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，以及二異丙基1，4-二氫-4-(2’-異丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-甲基(5’-甲基-2-巰基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。47.一種化合物，選自由DHP-21至DHP-655、DHP-1-11至DHP-326-11、DHP-653-11至DHP-655-11、DHP-1-12至DHP-326-12、DHP-653-12至DHP-655-12、DHP-1-13至DHP-326-13、DHP-653-13至DHP-655-13、DHP-1-14至DHP-326-14、以及DHP-653-14至DHP-655-14組成的組。48.一種調(diào)節(jié)細(xì)胞中鈣通道活性的方法，包括用根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸所述細(xì)胞的步驟。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述鈣通道是低電壓激活鈣通道或高電壓激活鈣通道。50.一種治療與細(xì)胞鈣通道有關(guān)的疾病的方法，包括以下步驟a)鑒別需要這類治療的受治療者；b)給予所述受治療者有效鈣通道對(duì)抗量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述受治療者是哺乳動(dòng)物52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述受治療者是人。53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述疾病是心血管疾病或神經(jīng)障礙。54.一種藥用組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，以及生理用載體、稀釋劑、或賦形劑、或其結(jié)合。全文摘要本發(fā)明部分地涉及用吡啶或1，4－二氫吡啶基化合物調(diào)節(jié)鈣通道功能的方法。此外，本發(fā)明描述通過本發(fā)明鑒定的化合物預(yù)防和治療生物的心血管疾病或神經(jīng)障礙的方法。此外，本發(fā)明涉及吡啶或1，4－二氫吡啶基化合物和包括這些化合物的藥物組合物。文檔編號(hào)C07D401/04GK1823041SQ03804187公開日2006年8月23日申請(qǐng)日期2003年1月14日優(yōu)先權(quán)日2002年1月18日發(fā)明者帕尼·庫馬爾·普萊拉,帕拉馬西瓦帕·蘭加帕,斯里尼瓦薩·拉奧·阿拉帕蒂,皮拉里斯蒂·V·蘇巴拉奧,杰弗里·A·比布斯申請(qǐng)人:維托爾·瑪利亞科學(xué)研究基金會(huì)