專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并噻唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是3，6-二氫-2H-吡喃-4-基、5，6-二氫-4H-吡喃-3-基、5，6-二氫-4H-吡喃-2-基、四氫吡喃-2-、-3-或-4-基、環(huán)己-1-烯基、環(huán)己基，或者是可任選在1-位N原子上被-C(O)CH3或-C(O)OCH3取代的1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基或哌啶-4-基；R2是低級(jí)烷基，任選被羥基取代的哌啶-1-基，或者是苯基，所述苯基可任選被-(CH2)n-N(R’)-C(O)-(CH2)n-NR’2、-(CH2)n-鹵素、低級(jí)烷基或-(CH2)n-N(R’)-(CH2)n-O-低級(jí)烷基取代，或者是嗎啉基或吡啶基，所述吡啶基可任選被鹵素、-N(R’)-(CH2)n-O-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、嗎啉基或-(CH2)n-吡咯烷基取代；n 是0、1或2；R’是氫或低級(jí)烷基。
現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是腺苷受體的配體。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物對(duì)A2A-受體具有良好親和性，并且對(duì)A1-和A3受體具有高選擇性。
腺苷通過(guò)與特定的細(xì)胞表面受體相互作用來(lái)調(diào)節(jié)多種生理學(xué)功能。在1982年首次提出了腺苷受體作為藥物靶點(diǎn)的可能性。腺苷同時(shí)在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)有關(guān)；并且同時(shí)在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物化學(xué)甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有關(guān)；其在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關(guān)；并且與RNA有關(guān)。腺苷和這些相關(guān)的化合物一起對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的許多方面以及調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性具有重要意義。
腺苷受體被分類(lèi)成A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)的受體家族。腺苷激活腺苷受體引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴(lài)于與G蛋白結(jié)合的受體。每一種腺苷受體亞型均通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)進(jìn)行分類(lèi)表征，該系統(tǒng)使用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平升高。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調(diào)節(jié)。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合外，還可以刺激磷脂酶C，從而激活鈣離子通道。
由各種物種(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆了A1受體(326-328個(gè)氨基酸)，在哺乳動(dòng)物物種之間該受體具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受體(409-412個(gè)氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受體(332個(gè)氨基酸)，人A2B與人A1和A2A受體具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和綿羊克隆了A3受體(317-320個(gè)氨基酸)。
有人提出A1和A2A受體亞型在腺苷對(duì)能量供給的調(diào)節(jié)中起補(bǔ)充作用。腺苷是一種ATP的代謝產(chǎn)物，它從細(xì)胞擴(kuò)散并局部地產(chǎn)生作用而激活腺苷受體，以降低氧的需求(A1)或增加氧供給(A2A)，從而恢復(fù)組織內(nèi)能量的供需平衡。兩種亞型的作用都是增加組織可以利用的氧的量，并使細(xì)胞免受因短時(shí)間的氧失衡所引起的損傷。內(nèi)源性腺苷的一個(gè)重要功能是防止創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作過(guò)程中的損傷。
此外，已知腺苷受體激動(dòng)劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致三磷酸肌醇和胞內(nèi)鈣濃度增高，這增強(qiáng)了抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)的分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它過(guò)敏反應(yīng)中起作用。
腺苷是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它能夠調(diào)節(jié)腦生理功能的多個(gè)方面。內(nèi)源性腺苷—能量代謝與神經(jīng)元活性之間的中樞連接物—隨著行為狀態(tài)和(病)生理狀況而改變。在能量需求增加和能量利用降低的條件下(例如組織缺氧、低血糖和/或過(guò)度神經(jīng)元活性)，腺苷提供有力的保護(hù)反饋機(jī)制。在很多神經(jīng)和精神疾病例如癲癇、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、精神分裂癥或成癮中，與腺苷受體的相互作用代表著治療干預(yù)的有希望的靶點(diǎn)。在創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作之后，神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終引起神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，這會(huì)引起腦損傷或個(gè)體死亡。因此，模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動(dòng)劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑。有人提出腺苷是一種內(nèi)源性抗驚厥劑，可以抑制興奮性神經(jīng)元釋放谷氨酸并抑制神經(jīng)元放電。因此，腺苷激動(dòng)劑可用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑可以刺激CNS的活性，并且已證實(shí)其可用作認(rèn)知促進(jìn)劑。選擇性A2a拮抗劑在治療各種形式的癡呆，例如在阿爾茨海默氏病中的癡呆，和神經(jīng)變性病癥例如中風(fēng)中具有潛在治療作用。腺苷A2a受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體GABA能神經(jīng)元的活性，并調(diào)節(jié)平滑肌和良好協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，從而給帕金森病癥狀提供了可能的治療。腺苷還參與鎮(zhèn)靜、催眠狀態(tài)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和藥物成癮(安非他明、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素)所涉及的多個(gè)生理學(xué)過(guò)程。因此，作用于腺苷受體的藥物具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮藥、抗抑郁藥和治療藥物濫用的潛在治療價(jià)值。它們還可用于治療ADHD(注意力缺陷-多動(dòng)癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的一個(gè)重要作用是作為心臟保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷水平會(huì)在局部缺血和組織缺氧時(shí)增加，并在創(chuàng)傷期間和之后(預(yù)適應(yīng))保護(hù)心臟組織。通過(guò)作用于A1受體，腺苷A1激動(dòng)劑可保護(hù)心臟不受心肌缺血和再灌注引起的損傷。A2a受體對(duì)腎上腺素能功能的調(diào)節(jié)影響可涉及多種病癥例如冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭。對(duì)于希望提高抗腎上腺素能反應(yīng)的情形，例如在急性心肌缺血期間，A2a拮抗劑可以有治療價(jià)值。作用于A2a受體的選擇性拮抗劑還可以提高腺苷在終止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟血流。拮抗腺苷的腎臟作用的化合物是潛在的腎臟保護(hù)劑。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于治療哮喘和其它過(guò)敏反應(yīng)，或者可用于治療糖尿病和肥胖。
許多文獻(xiàn)描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識(shí)，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，61 9-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-72 1，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1 171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1 113-11 16，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療涉及腺苷A2受體的疾病的藥物中的應(yīng)用，其制備方法，基于本發(fā)明化合物的藥物及它們的生產(chǎn)方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用的疾病中的應(yīng)用，這些疾病是例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、藥物成癮例如安非他明、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素成癮，或哮喘、過(guò)敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明化合物可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于病癥例如冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性的那些，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如阿爾茨海默氏病、某些抑郁癥、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病以及ADHD的治療或預(yù)防。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指經(jīng)由氧原子連接的烷基，其中烷基如上所定義。
術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述酸是例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R1是3，6-二氫-2H-吡喃-4-基的式I化合物，例如下述化合物[7-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯。
其中R1是四氫吡喃-4-基的化合物也是優(yōu)選的，例如下列化合物4-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-6-甲基-煙酰胺，2-甲氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，2-乙氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，2-乙基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-丙基-異煙酰胺，2-異丙氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，2-異丙基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-吡咯烷-1-基甲基-異煙酰胺，嗎啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，4-羥基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，2-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺或2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺。
其中R1是四氫吡喃-2-基的化合物也是優(yōu)選的，例如下列化合物2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺或N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺。
另外一組優(yōu)選的化合物是其中R1是被-C(O)CH3取代的1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基的化合物，例如下述化合物N-[7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺。
優(yōu)選的本申請(qǐng)化合物是其中R1是在N-原子上被-C(O)CH3取代的哌啶-4-基的式I化合物，例如下列化合物N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，嗎啉-4-甲酸[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺，N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺，N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺，N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺或N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲氧基-異煙酰胺。
一組優(yōu)選的式I化合物是其中R1是環(huán)己-1-烯基的化合物，例如下述化合物(7-環(huán)己-1-烯基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯。
優(yōu)選的本申請(qǐng)化合物是其中R1是環(huán)己基的式I化合物，例如下列化合物N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺或N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-甲基-異煙酰胺。
本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制得，例如通過(guò)下述方法制得，該方法包括a)將式(6)化合物 與式(7)化合物反應(yīng) 或者與式(8)化合物反應(yīng) 以生成式I化合物 其中R1和R2如上所定義，或者b)將式I-4化合物氫化 以生成式I-5化合物
其中X是選自O(shè)、N或C的環(huán)原子，所述環(huán)原子可在不同的環(huán)位置上，并且其中環(huán)N原子可被-C(O)CH3或-C(O)OCH3取代，或者c)將式I-3化合物 與Ac2O反應(yīng)以生成式I-5化合物 其中虛線可以是一個(gè)鍵，并且R2如上所定義，并且如果需要的話(huà)，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
式I化合物可依據(jù)方法a)-c)，并且采用下列反應(yīng)方案1-5制得。
反應(yīng)方案1
其中R1’是3，6-二氫-2H-吡喃-4-基、5，6-二氫-4H-吡喃-3-基、5，6-二氫-4H-吡喃-2-基、環(huán)己-1-烯基或1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基，且R”是四氫吡喃-2-、-3-或-4-基、環(huán)己基或哌啶-4-基；制備式(4)化合物式(1)的原料7-碘-苯并噻唑衍生物可依據(jù)EP 00113219.0中公開(kāi)的方法制得。式(2)的原料三丁基錫烷化合物可商購(gòu)獲得，例如購(gòu)自Fluka，或者可依據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制得。
將式(1)的7-碘-苯并噻唑衍生物與過(guò)量式(2)的三丁基錫烷化合物在含有鈀催化劑，優(yōu)選二(二亞芐基丙酮)鈀(0)和催化量的膦配體，優(yōu)選三呋喃基膦的有機(jī)溶劑，優(yōu)選二氧雜環(huán)己烷中反應(yīng)。該反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選約100℃進(jìn)行約2-24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(4)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(4)化合物的另一種方法式(3)的原料硼酸化合物可商購(gòu)獲得，例如購(gòu)自Fluka，或者可依據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制得。
或者，式(4)化合物可通過(guò)用過(guò)量式(3)的硼酸化合物處理式(1)的7-碘-苯并噻唑衍生物來(lái)制得。該反應(yīng)在含有鈀催化劑，優(yōu)選二(二亞芐基丙酮)鈀(0)，和催化量的膦配體，優(yōu)選三呋喃基膦，以及無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鈉的含水溶劑，優(yōu)選水與二氧雜環(huán)己烷的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的回流溫度下，優(yōu)選約100℃進(jìn)行約2-24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(4)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(5)化合物式(5)化合物可通過(guò)在氫化催化劑，優(yōu)選10％披鈀炭存在下將式(4)化合物氫化來(lái)制得。這些反應(yīng)可在多種有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇或四氫呋喃，優(yōu)選甲醇中于室溫和一個(gè)大氣壓或一個(gè)大氣壓以上的壓力下進(jìn)行16-72小時(shí)，優(yōu)選約72小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(5)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(6-1)或(6-2)化合物制備式(6-1)或(6-2)化合物的一種方法是在含水溶劑，優(yōu)選含水的乙二醇中用過(guò)量氫氧化鈉或氫氧化鉀處理式(4)或(5)化合物。該反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選約100℃進(jìn)行約1-16小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(6-1)或(6-2)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式I-1或I-2化合物制備式I-1或I-2化合物的一種方法是用稍微過(guò)量的合適的式(7)的酰氯處理式(6-1)或(6-2)化合物，其中式(7)的酰氯可商購(gòu)獲得或者可通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法制得。該反應(yīng)在含有堿，優(yōu)選N-乙基二異丙基胺或三乙胺的非質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷與四氫呋喃的混合物中于室溫進(jìn)行2-24小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式I產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式I-1或I-2化合物的另一種方法制備式I化合物的另一種方法如下在含有堿，優(yōu)選N-乙基二異丙基胺的醚類(lèi)溶劑，優(yōu)選四氫呋喃中，將合適的式(8)的羧酸用化學(xué)計(jì)算量的肽偶聯(lián)試劑，優(yōu)選O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)于室溫處理30-90分鐘，優(yōu)選1小時(shí)。然后在溶劑混合物，優(yōu)選四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷和N，N--二甲基甲酰胺的混合物中，將該混合物用式(6)化合物于室溫處理16-24小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式I產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(6-2)化合物的另一種方法制備式(6-2)化合物的另一種方法是經(jīng)由式(13)中間體，該中間體的制備如下面的反應(yīng)方案2所示。
反應(yīng)方案2 其中R1’和R1”如反應(yīng)方案1中所定義。
制備式(10)化合物式(9)的原料芳基溴化合物可商購(gòu)獲得，例如購(gòu)自Fluka，或者可依據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制得。式(2)的原料三丁基錫烷化合物可商購(gòu)獲得，例如購(gòu)自Fluka，或者可依據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制得。
將式(9)的芳基溴化合物與過(guò)量式(2)的三丁基錫烷化合物在含有鈀催化劑，優(yōu)選二(二亞芐基丙酮)鈀(O)和催化量的膦配體，優(yōu)選三呋喃基膦的有機(jī)溶劑，優(yōu)選二氧雜環(huán)己烷中反應(yīng)。該反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選約100℃進(jìn)行約2-24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(10)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(10)化合物的另一種方法式(3)的原料硼酸化合物可商購(gòu)獲得，例如購(gòu)自Fluka，或者可依據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制得。
或者，式(10)化合物可通過(guò)用過(guò)量式(3)的硼酸化合物處理式(9)的芳基溴化合物來(lái)制得。該反應(yīng)在含有鈀催化劑，優(yōu)選二(二亞芐基丙酮)鈀(0)，和催化量的膦配體，優(yōu)選三呋喃基膦，以及無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鈉的含水溶劑，優(yōu)選水與二氧雜環(huán)己烷的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的回流溫度下，優(yōu)選約100℃進(jìn)行約2-24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(10)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(11)化合物式(11)化合物可通過(guò)在氫化催化劑，優(yōu)選10％披鈀炭存在下將式(10)化合物氫化來(lái)制得。這些反應(yīng)可在多種有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選甲醇與二氯甲烷的混合物中于室溫和一個(gè)大氣壓或一個(gè)大氣壓以上的壓力下進(jìn)行0.5-16小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(11)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(12)化合物制備式(12)化合物的一種方法包括在丙酮中，于室溫至回流溫度下，優(yōu)選于室溫將式(11)化合物用稍微過(guò)量的苯甲酰基異硫氰酸酯處理10-30分鐘，優(yōu)選30分鐘。通過(guò)常規(guī)方法分離式(12)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(13)化合物將式(12)化合物用亞化學(xué)計(jì)算量的堿金屬醇化物在相應(yīng)的醇溶劑中處理，優(yōu)選用甲醇鈉在甲醇中處理。該反應(yīng)在室溫進(jìn)行約0.5-2小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(13)的產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(6-2)化合物制備式(6-2)化合物的一種方法是在鹵代有機(jī)溶劑，優(yōu)選氯仿中用化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的溴處理式(13)化合物。該反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選在溶劑的回流溫度下進(jìn)行約12-18小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(6)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(10)化合物的另一種方法制備式(10)化合物的另一種方法是經(jīng)由式(14)的中間體，該中間體的制備如下面的反應(yīng)方案3所示。
反應(yīng)方案3 其中R1’如反應(yīng)方案1中所定義。
制備式(14)化合物在含有鈀催化劑，優(yōu)選二氯化(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物和過(guò)量乙酸鉀的有機(jī)溶劑，優(yōu)選二甲亞砜中，用稍微過(guò)量的二(頻哪醇)二硼處理式(9)的芳基溴化合物。該反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選約80℃進(jìn)行約2-24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離式(14)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
制備式(10)化合物式(15)的原料乙烯基溴、乙烯基碘或三氟甲磺酸乙烯酯可商購(gòu)獲得，例如購(gòu)自Fluka，或者可依據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制得。
制備式(10)化合物的一種方法是在鈀催化劑，優(yōu)選二氯化(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物，和無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鈉存在下用式(15)的化合物處理式(14)化合物。該反應(yīng)在溶劑混合物，優(yōu)選乙醇、甲苯和水的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選約80℃進(jìn)行約0.1-2小時(shí)，優(yōu)選約20分鐘。通過(guò)常規(guī)方法分離式(10)產(chǎn)物，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶法純化該產(chǎn)物。
反應(yīng)方案4 其中R2如上所述。
反應(yīng)方案5 上述反應(yīng)方案中描述的化合物的制備以常規(guī)方式進(jìn)行。
使用下列縮寫(xiě)HATUO O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽DMSO 二甲亞砜DMAP 4-二甲基氨基吡啶THF四氫呋喃分離和純化化合物如果需要的話(huà)，可通過(guò)任意合適的分離或純化方法進(jìn)行本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述方法有例如過(guò)濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關(guān)于合適的分離和純化方法的具體舉例說(shuō)明可參見(jiàn)下文中的制備和實(shí)施例。然而，當(dāng)然也可以使用其它等同的分離或純化方法。
式I化合物的鹽式I化合物可以是堿性的，例如當(dāng)殘基R含有堿性基團(tuán)例如脂族或芳族胺基團(tuán)時(shí)，式I化合物是堿性的。在這樣的情況下，可將式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。
轉(zhuǎn)化可通過(guò)用至少化學(xué)計(jì)算量的合適的酸處理來(lái)進(jìn)行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離堿形式的本發(fā)明化合物溶解在惰性有機(jī)溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并將酸加到類(lèi)似溶劑中。將溫度保持在0℃-50℃。所形成的鹽自發(fā)地沉淀出來(lái)，或者可用極性較弱的溶劑使其從溶液中沉淀出來(lái)。
可通過(guò)用至少化學(xué)計(jì)算量的合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氨等處理來(lái)將堿性的式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。具體而言，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是腺苷受體配體，并且對(duì)腺苷A2A受體具有高親和性。
按照下文中給出的試驗(yàn)對(duì)化合物進(jìn)行研究。
人腺苷A2A受體用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收獲細(xì)胞，通過(guò)離心洗滌兩次，勻化并再次通過(guò)離心進(jìn)行洗滌。將最后洗滌的膜沉積物懸浮在Tris(50mM)緩沖液中，所述緩沖液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(緩沖液A)。在96孔培養(yǎng)板中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)結(jié)合試驗(yàn)，試驗(yàn)在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-賴(lài)氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的存在下、在最終體積為200μl的緩沖液A中進(jìn)行。用黃嘌呤胺同類(lèi)物(XAC；2μM)測(cè)定非特異性結(jié)合。在10μM至0.3nM的10種濃度下對(duì)化合物進(jìn)行測(cè)定。所有試驗(yàn)均一式兩份地進(jìn)行并且重復(fù)至少兩次。將測(cè)定培養(yǎng)板在室溫下保溫1小時(shí)，然后離心并用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合的配體。用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值并用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出pKi＞8.0。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物可用藥物惰性的、無(wú)機(jī)或有機(jī)載體加工以生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可用作例如制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的，所述生產(chǎn)方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話(huà)，一種或多種其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)與一種或多種治療學(xué)惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、過(guò)敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑以及用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病的治療或預(yù)防。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個(gè)具體病例中，當(dāng)然應(yīng)根據(jù)個(gè)體需求進(jìn)行調(diào)整。在口服給藥的情況下，對(duì)于成人的日劑量可以為約0.01mg-約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以劃分的劑量給藥，此外，當(dāng)需要時(shí)，劑量也可超過(guò)上限。
片劑(濕法制粒)項(xiàng)成分mg/片5mg 25mg100mg500mg1.式I化合物 5 25 100 5002.無(wú)水乳糖DTG 125105 30 1503.Sta-Rx 1500 6 66 304.微晶纖維素 30 30 30 1505.硬脂酸鎂 1 111總計(jì)167167167831制備方法1.混合1、2、3和4項(xiàng)并用純水制粒。
2.在50℃下干燥該顆粒。
3.用適宜的研磨設(shè)備使該顆粒過(guò)篩。
4.加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓片。
膠囊制劑項(xiàng)成分mg/膠囊5mg 25mg 100mg 500mg1.式I化合物 5 25 100 5002.含水乳糖159 123 148 -3.玉米淀粉 25 35 40 704.滑石粉 10 15 10 255.硬脂酸鎂 12 2 5總計(jì)200200300600制備方法1.將1、2和3項(xiàng)在適宜的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充到適合的膠囊中。
下列制備和實(shí)施例用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1[7-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯向600mg(1.65mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在10ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的攪拌著的溶液中加入1.23g(3.30mmol)三正丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷、28mg(0.05mmol)二(二亞芐基丙酮)鈀和61mg(0.26mmol)三呋喃基膦。將該混合物在100℃加熱16小時(shí)，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(1/9-1/3乙酸乙酯/己烷)，得到200mg[7-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，為淺棕色固體。ES-MSm/e(％)319([M-H]-，100)。
實(shí)施例2[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯向200mg(0.62mmol)[7-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯在20ml甲醇內(nèi)的攪拌著的溶液中加入一刮鏟尖10％披鈀炭，將該混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將該混合物過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，將濾液真空濃縮得到130mg(64％)[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，為灰白色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)345(M+Na+，9)，323(M+H+，100)。
實(shí)施例34-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺a)2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷向1.30g(5.60mmol)4-溴-2-硝基苯甲醚在25ml DMSO內(nèi)的攪拌著的溶液中加入1.57g(6.16mmol)二(頻哪醇)二硼、123mg(0.17mmol)二氯化(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物和1.65g(16.8mmol)乙酸鉀。將該混合物在80℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(1/2乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯)，得到1.39g 2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷，為灰白色固體。ES-MS m/e(％)280(M+H+，100)。
b)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃向4.36g(15.6mmol)2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷和3.30g(14.2mmol)三氟甲磺酸3，6-二氫-2H-吡喃4-基酯在33ml乙醇與82ml甲苯內(nèi)的攪拌著的溶液中加入580mg(0.71mmol)二氯化(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物。將該混合物在80℃加熱，滴加16.5ml(33.0mmol)2M碳酸鈉水溶液。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌20分鐘，然后冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(1/4乙酸乙酯/己烷)，得到2.00g(60％)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃，為淺黃色固體。ES-MS m/e(％)253(M+NH4+，100)，236(M+H+，24)。
c)2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基胺向3.30g(14.0mmol)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃在70ml甲醇與70ml二氯甲烷內(nèi)的攪拌著的溶液中加入一刮鏟尖10％披鈀炭，然后將該混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?0分鐘。將該混合物過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，將濾液真空濃縮得到2.75g(95％)2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基胺，為灰白色固體結(jié)晶。ES-MS m/e(％)208(M+H+，100)。
d)1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲向2.75g(13.3mmol)2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基胺在60ml丙酮內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加2.04ml(15.2mmol)苯甲?；惲蚯杷狨ピ?0ml丙酮中的溶液，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將該混合物真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(1/1乙酸乙酯/己烷)，然后在乙醚中研制，得到3.25g(66％)1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲，為白色固體。ES-MS m/e(％)371(M+H+，100)。
e)[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲向3.25g(8.77mmol)1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲在45ml甲醇內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加0.25ml(1.32mmol)5.3M甲醇鈉溶液，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將該混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(乙酸乙酯)，得到1.90g(81％)[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲，為白色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)267(M+H+，100)。
f)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺向1.90g(7.13mmol)[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲在50ml氯仿內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加0.37ml(7.22mmol)溴，將該混合物加熱回流18小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮。將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到920mg(49％)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺，為白色固體。ES-MS m/e(％)265(M+H+，100)。
g)4-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺向32mg(0.23mmol)4-氟-苯甲酸在5ml THF內(nèi)的攪拌著的溶液中加入32mg(0.25mmol)HATU和0.043ml(0.25mmol)N-乙基二異丙基胺，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入60mg(0.23mmol)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺在5ml二氧雜環(huán)己烷和1ml DMF中的溶液，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入100ml水中，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(乙酸乙酯)，然后在己烷中研制，得到45mg(51％)4-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，為白色固體結(jié)晶。ES-MS m/e(％)387(M+H+，100)。
按照類(lèi)似方法得到如下化合物實(shí)施例42-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺由在THF中的2-溴-異煙酸、HATU和N-二乙基異丙基胺開(kāi)始，然后用在二氧雜環(huán)己烷和DMF中的4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)450(M{81Br}+H+，100)，448(M{79Br}+H+，85)。
實(shí)施例5N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺由在THF中的2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-二乙基異丙基胺開(kāi)始，然后用在二氧雜環(huán)己烷和DMF中的4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺處理。ES-MS m/e(％)406(M+Na+，46)，384(M+H+，100)。
實(shí)施例6N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺在裝配有聚四氟乙烯塞子的厚壁耐壓玻璃管內(nèi)，將200mg(0.45mmol)2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺、0.39ml(4.46mmol)嗎啉和291 mg(0.89mmol)碳酸銫在5ml N-甲基吡咯烷酮中的攪拌著的懸浮液于140℃加熱24小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中。將該混合物用乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(1/1乙酸乙酯/己烷)，然后在己烷中研制，得到90mg(44％)N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，為灰白色固體結(jié)晶。ES-MS m/e(％)477(M+Na+，13)，455(M+H+，100)。
實(shí)施例74-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺在室溫下，向250mg(0.95mmol)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺和0.95ml(5.53mmol)N-乙基二異丙基胺在10ml THF內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加216mg(1.14mmol)4-(氯甲基)苯甲酰氯在3ml二氯甲烷中的溶液，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(1/1乙酸乙酯/己烷)，然后在乙醚中研制，得到280mg(71％)4-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，為白色固體結(jié)晶。ES-MS m/e(％)441(M{37Cl}+Na+，7)，439(M{35Cl}+Na+，21)，419(M{37Cl}+H+，41)，417(M{35Cl}+H+，100)。
實(shí)施例84-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺將100mg(0.24mmol)4-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺和0.21g(5.53mmol)N-乙基二異丙基胺的混合物在室溫超聲處理30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(乙酸乙酯，然后是5/95甲醇/乙酸乙酯)，然后在乙醚和己烷中研制，得到75mg(67％)4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，為白色固體結(jié)晶。ES-MS m/e(％)470(M+H+，100)。
實(shí)施例9[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯a) 4-(4-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向2.2g(0.006Mol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在60ml DMF內(nèi)的攪拌著的溶液中加入3.4g(0.007Mol)4-三丁基錫烷基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯、0.424g(0.001Mol)PdCl2(PPH3)2和0.12g(0.001Mol)CuI。將該混合物在100℃加熱19小時(shí)，然后真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到0.91g(36％)4-(4-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為淺黃色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)362([M+H]+，100)。
b)[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯將0.03g(0.072mmol)4-(4-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在0.75ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于3ml水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8。過(guò)濾所形成的懸浮液，用水洗滌濾器上的產(chǎn)物，真空干燥。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇9∶1+1％NH4OH)，得到4mg(18％)[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，為米黃色固體。ES-MS m/e(％)320([M+H]+，100)。
實(shí)施例104-氟-N-[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)a)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯將0.9g(0.002mol)4-(4-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在7ml二氧雜環(huán)己烷、14ml乙二醇和14ml2N NaOH的混合物中，在100℃加熱15小時(shí)。冷卻至室溫后，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至7。形成了沉淀，將其過(guò)濾，用水洗滌并真空干燥，得到0.65g(84％)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為淺黃色固體；F.p.191-196℃。
b)4-[2-(4-氟-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向0.25g(0.69mmol)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在5ml THF內(nèi)的溶液中加入0.37ml乙基二異丙基胺和1.0ml(0.83mmol)4-氟-苯甲酰氯。將該反應(yīng)混合物在40℃加熱3小時(shí)。然后加入1ml甲醇。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到0.275g(82％)4-[2-(4-氟-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為灰白色固體；F.p.205-211℃。
c)4-氟-N-[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)將0.20g(0.52mmol)4-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在5ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于4ml異丙醇中。將所形成的懸浮液過(guò)濾，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到200mg(92％)4-氟-N-[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)，為灰白色固體。F.p.268-275℃。
實(shí)施例11N-[7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺向0.12g(0.28mmol)4-氟-N-[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽在3ml THF內(nèi)的溶液中加入0.043ml三乙胺。
在0℃滴加0.029ml(0.31mmol)乙酸酐，并攪拌30分鐘。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液和15ml水。用25ml乙酸乙酯萃取4次后，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到0.088g(73％)N-[7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，為灰白色固體；F.p.264-265℃。
實(shí)施例12N-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺向0.04g(0.94mmol)N-[7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺在2.0ml甲醇內(nèi)的溶液中加入10.0mg Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化6小時(shí)，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干，得到0.021g(52％)N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，為白色固體。F.p.225-233℃。
實(shí)施例13嗎啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺鹽酸鹽(1∶1)a)4-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向0.15g(0.42mmol)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在5ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的懸浮液中加入44mg(1.0mmol)NaH(60％在礦物油中的分散液)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入0.174ml(1.24mmol)三乙胺和0.114ml(1.0mmol)嗎啉-4-羰基氯，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入10ml水后，用15ml乙酸乙酯將該混合物萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯)，得到0.135g(69％)4-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為無(wú)色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)475([M+H]+，100)。
b)嗎啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺鹽酸鹽(1∶1)將0.130g(0.27mmol)4-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在3ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于3ml異丙醇中。過(guò)濾所形成的懸浮液，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到95mg(84％)嗎啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺鹽酸鹽(1∶1)，為灰白色固體。ES-MS m/e(％)375([M+H]+，100)。
實(shí)施例14嗎啉-4-甲酸[7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺向0.04g(0.097mmol)嗎啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺鹽酸鹽在2ml THF內(nèi)的溶液中加入0.016ml三乙胺。在0℃滴加0.01ml(0.11mMol)乙酸酐，并攪拌30分鐘。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液與10ml水的混合物。用15ml乙酸乙酯萃取4次后，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到0.031g(76％)嗎啉-4-甲酸[7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺，為白色固體。ES-MS m/e(％)417([M+H]+，100)。
實(shí)施例15嗎啉-4-甲酸[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺向0.03g(0.72mmol)嗎啉-4-甲酸[7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺在2.0ml甲醇內(nèi)的溶液中加入10.0mgPd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化6小時(shí)，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干，得到0.024g(80％)嗎啉-4-甲酸[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺，為白色固體。F.p.196℃(分解)。
實(shí)施例164-氟-N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)a)4-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯向0.14g(0.94mmol)4-[2-(4-氟-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在6.0ml甲醇與6.0ml THF內(nèi)的溶液中加入90.0mg Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化4小時(shí)，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。將殘余物從乙醚中結(jié)晶，得到0.105g(75％)4-[2-(4-氟-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色固體。F.p.222-223℃。
b)4-氟-N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)將0.90g(0.185mmol)4-[2-(4-氟-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在3ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。
將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于4ml異丙醇中。過(guò)濾所形成的懸浮液，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到55mg(70％)4-氟-N-[4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)，為白色固體。F.p.310-312℃。
實(shí)施例17N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺
a)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向0.35g(0.97mmol)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在20ml THF內(nèi)的溶液中加入0.365ml乙基二異丙基胺和溶解在10ml二氯甲烷中的0.2g(1.10mmol)4-(2-氯甲基)-異煙酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后加入5ml甲醇。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯)，得到0.32g(69％)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為深棕色固體。ES-MS m/e(％)481([M+H]+，100)。
b)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向0.30g(0.62mmol)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在15.0ml甲醇和15.0ml THF內(nèi)的溶液中加入160.0mg Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化10小時(shí)，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。將殘余物在乙醚中研制，得到0.15g(53％)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色固體。F.p.155-157℃。
c)N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)將0.15g(0.31mmol)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在4ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于5ml異丙醇中。過(guò)濾所形成的懸浮液，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到80mg(57％)N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)，為白色固體。F.p.272-277℃。
d)N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺向0.75g(0.165mmol)N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)在4ml THF內(nèi)的溶液中加入0.05ml三乙胺。在0℃滴加0.019ml(0.2mmol)乙酸酐，攪拌1小時(shí)。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液與10ml水的混合物。形成了沉淀，將其過(guò)濾。將濾器上的殘余物在水中研制。分離后，真空干燥，得到0.052g(74％)N-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺，為白色固體。F.p.213-215℃。
實(shí)施例18+19N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺a)4-[2-(4-氯甲基-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向0.35g(0.97mmol)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在20ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的溶液中加入0.2ml三乙胺、12mg DMAP和溶解在1ml二氧雜環(huán)己烷中的0.238g(1.26mmol)4-氯甲基-苯甲酰氯。將該反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。然后加入5ml甲醇。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到0.37g(74％)4-[2-(4-氯甲基-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)514([M+H]+，100)。
b)4-[4-甲氧基-2-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向0.30g(0.58mmol)4-[2-(4-氯甲基-苯甲?；被?-4-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在10ml THF內(nèi)的溶液中加入0.16g(1.75mmol)N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺。將該反應(yīng)混合物在70℃加熱5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到0.27g(82％)4-[4-甲氧基-2-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)567([M+H]+，100)。
c)4-[4-甲氧基-2-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-苯并噻唑-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯向0.27g(0.48mmol)4-[4-甲氧基-2-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-7-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在5.0ml甲醇與5.0ml THF內(nèi)的溶液中加入100mg Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化10小時(shí)，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。將殘余物在乙醚中研制，得到0.15g不能分離的4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯與4-[2-(4-甲基-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，為白色固體，將其直接用于下一步驟。
將0.14g上述混合物溶解在3ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于5ml異丙醇中。過(guò)濾所形成的懸浮液，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到100mg N-[7-(哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺鹽酸鹽與N-[7-(哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽的混合物，為白色固體，將其直接用于下一步驟。
d)N-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺向0.1g上述混合物在4ml THF內(nèi)的溶液中加入0.05ml三乙胺。在0℃滴加0.02ml(0.21mmol)乙酸酐，攪拌1小時(shí)。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液與10ml水的混合物。將水相用15ml乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到0.02g(22％)N-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，為白色固體，F(xiàn).p.175-178℃；和0.032g(42％)N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺，為白色固體；F.p.255-258℃。
實(shí)施例20N-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺a)4-{2-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向0.25g(0.69mmol)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在10ml THF內(nèi)的溶液中加入0.26ml乙基二異丙基胺和溶解在5ml二氯甲烷中的0.16g(0.76mmol)2-氯-異煙酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后加入5ml甲醇。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到0.308g(89％)4-{2-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為黃色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)501([M+H]+，100)。
b)4-{4-甲氧基-2-[(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯將0.30g(0.60mmol)4-{2-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在1ml嗎啉和0.39g(1.2mmol)碳酸銫中于130℃加熱24小時(shí)。真空除去嗎啉。將殘余物在乙酸乙酯中研制，然后通過(guò)柱色譜法純化(乙酸乙酯)，得到0.15g(45％)4-{4-甲氧基-2-[(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為黃色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)552([M+H]+，100)。
c)4-{4-甲氧基-2-[(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向0.15g(0.27mmol)4-{4-甲氧基-2-[(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在6.0ml甲醇與6.0ml THF內(nèi)的溶液中加入50mg Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化6小時(shí)，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯)，得到0.083g(55％)4-{4-甲氧基-2-[(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為黃色泡沫狀物.ES-MS m/e(％)554([M+H]+，100)。
d)N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺1∶2鹽酸鹽將0.08g(0.14mmol)4-{4-甲氧基-2-[(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在2ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于3ml異丙醇中。過(guò)濾所形成的懸浮液，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到54mg(71％)N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺1∶2鹽酸鹽，為黃色固體。F.p.260-270℃(分解)。
e)N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺向0.05g(0.095mmol)N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺1∶2鹽酸鹽在3ml THF內(nèi)的溶液中加入0.029ml三乙胺。在0℃滴加0.011ml(0.11mmol)乙酸酐，并攪拌1小時(shí)。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液與10ml水的混合物。用15ml乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。得到0.031g(66％)N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，為白色固體。F.p.231-233℃。
實(shí)施例21N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲氧基-異煙酰胺a)4-{2-[(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向0.35g(0.97mmol)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在15ml THF內(nèi)的溶液中加入0.33ml乙基二異丙基胺和溶解在10ml二氯甲烷中的0.23g(0.96mmol)2-氯-6-甲氧基吡啶-4-碳酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后加入5ml甲醇。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于二氯甲烷中，將其用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到0.404g(87％)4-{2-[(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為淺黃色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)531([M+H]+，100)。
b)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向0.39g(0.73mmol)4-{2-[(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在16.0ml甲醇與16.0mlTHF內(nèi)的溶液中加入100mg Pd/C(10％)和0.15ml三乙胺。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化6小時(shí)，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到0.110g(30％)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)499([M+H]+，100)。
c)2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺1∶2鹽酸鹽將0.10g(0.20mmol)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在2ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于3ml異丙醇中。過(guò)濾所形成的懸浮液，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到0.075g(86％)2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺1∶2鹽酸鹽，為黃色固體。F.p.305-310℃。
d)N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲氧基-異煙酰胺向0.07g(0.16mmol)2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺1∶2鹽酸鹽在4ml THF內(nèi)的溶液中加入0.049ml三乙胺。在0℃滴加0.018ml(0.11mmol)乙酸酐，并攪拌1小時(shí)。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液與10ml水的混合物。將其用15ml乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。得到0.036g(51％)N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲氧基-異煙酰胺，為白色固體。F.p.242-244℃。
實(shí)施例22(7-環(huán)己-1-烯基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯向1 00mg(0.27mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在3ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的攪拌著的溶液中加入0.2g(0.54mmol)三正丁基-(1-環(huán)己-1-烯基)-錫烷、5.0mg(0.009mmol)二(二亞芐基丙酮)鈀和10mg(0.043mmol)三呋喃基膦。將該混合物在100℃加熱16小時(shí)，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷1∶4)，得到16mg(7-環(huán)己-1-烯基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(18％)，為灰白色固體；F.p.164-173℃。
實(shí)施例23N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺a)4-環(huán)己-1-烯基-1-甲氧基-2-硝基-苯向2.1g(0.0091mol)4-溴-2-硝基苯甲醚在50ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的攪拌著的溶液中加入1.05g(0.00091mol)四(三苯基膦)鈀、4.03g(0.011mol)三正丁基-(1-環(huán)己-1-烯基)-錫烷和18.3ml 2M Na2CO3水溶液。將該混合物加熱回流16小時(shí)，然后倒入水中。用二氯甲烷萃取后，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)，通過(guò)柱色譜法純化粗產(chǎn)物(乙酸乙酯/己烷1∶10)，得到1.57g 4-環(huán)己-1-烯基-1-甲氧基-2-硝基-苯，為黃色液體。EI-MS m/e(％)233([M]+，100)。
b)5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基胺向0.87g(0.37mmol)5-環(huán)己-1-烯基-1-甲氧基-2-硝基-苯在2.0ml乙醇內(nèi)的溶液中加入3.0mg Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在40℃氫化2小時(shí)，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干，得到0.072g 5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基胺(90％)，為淺棕色固體。ES-MS m/e(％)206([M+H]+，100)。
c)(5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基)-硫脲將1.3g(0.0063mol)5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基胺和2.45g(0.0252mol)異硫氰酸鉀溶解在12ml水與2ml濃鹽酸的混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)，然后倒入水與二氯甲烷的混合物中。用二氯甲烷萃取水相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/己烷1∶4→1∶1)，得到1.0g(60％)(5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基)-硫脲，為黃色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)265([M+H]+，100)。
d)7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺向0.9g(0.0034mol)(5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基)-硫脲在18ml氯仿內(nèi)的溶液中加入溶解在4.5ml氯仿中的0.2ml(0.0041mol)溴，加熱回流16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓徕浰芤汉望}水萃取，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。將殘余物從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到0.61g(68％)7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，為灰白色固體；F.p.199-200℃。
e)N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺向0.05g(0.19mmol)7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺在2ml THF內(nèi)的溶液中加入0.1ml乙基二異丙基胺和0.027ml(0.23mmol)4-氟-苯甲酰氯。將該反應(yīng)混合物在70℃加熱2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/己烷1∶9，1∶4)，得到0.01g(14％)N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，為淺黃色固體；F.p.192-195℃。
實(shí)施例24N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺a)4-氯甲基-N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺向0.1g(0.38mmol)7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺在3ml THF內(nèi)的溶液中加入0.2ml乙基二異丙基胺和溶解在1ml二氯甲烷中的0.0865g(0.46mmol)4-氯甲基-苯甲酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。將殘余物在乙醚中研制，過(guò)濾并干燥，得到0.11 g(68％)4-氯甲基-N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，為淺黃色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)415([M+H]+，100)。
b)N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺向0.095g(0.23mmol)4-氯甲基-N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺在1ml THF內(nèi)的溶液中加入0.16g(1.83mmol)N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺。將該反應(yīng)混合物在70℃加熱2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到0.087g(81％)N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，為淺黃色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)468([M+H]+，100)。
實(shí)施例25N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-甲基-異煙酰胺a)2-氯甲基-N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺向0.195g(1.0mmol)7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺在5ml THF內(nèi)的溶液中加入0.15ml乙基二異丙基胺和溶解在5ml THF中的0.2g(1.20mmol)4-(2-氯甲基)-異煙酰氯。將該反應(yīng)混合物在70℃攪拌16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇40∶1)，得到0.137g(35％)2-氯甲基-N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺，為深棕色固體。ES-MS m/e(％)416([M+H]+，100)。
b)N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-甲基-異煙酰胺向0.13g(0.31mmol)2-氯甲基-N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺在1ml THF內(nèi)的溶液中加入0.1ml(1.3mmol)吡咯烷。將該反應(yīng)混合物在70℃加熱3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇19∶1→9∶1)，然后從甲醇/乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到0.026g(18％)N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-甲基-異煙酰胺，為黃色固體。ES-MS m/e(％)451([M+H]+，100)。
實(shí)施例26嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺鹽酸鹽4-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向0.13g(0.274mmol)4-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在6.0ml甲醇和6.0ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中加入80.0mg Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化8小時(shí)，然后過(guò)濾，并蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯)，得到0.048g(37％)4-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為無(wú)色泡沫狀物。ES-MS m/e(％)477([M+H]+，100)。
嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺鹽酸鹽(1∶1)將0.45g(0.094mmol)4-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在2ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于5ml異丙醇中。過(guò)濾所形成的懸浮液，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到26mg(67％)嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺鹽酸鹽(1∶1)，為白色固體。F.p.314-315℃。
實(shí)施例27N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺鹽酸鹽4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向0.35g(0.97mmol)4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在20ml THF內(nèi)的溶液中加入0.365ml乙基二異丙基胺和溶解在10ml二氯甲烷中的0.2g(1.10mmol)4-(2-氯甲基)-異煙酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后加入5ml甲醇。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物置于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯)，得到0.32g(69％)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為深棕色固體。ES-MS m/e(％)481([M+H]+，100)。
4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向0.30g(0.62mmol)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在15.0ml甲醇和15.0ml THF內(nèi)的溶液中加入160.0mg Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物在60℃氫化10小時(shí)，然后過(guò)濾，并蒸發(fā)至干。將殘余物在乙醚中研制，得到0.15g(53％)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色固體。F.p.155-157℃。
N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)將0.15g(0.31mmol)4-{4-甲氧基-2-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在4ml 2.5M HCl/MeOH中，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，置于5ml異丙醇中。過(guò)濾所形成的懸浮液，用乙醚洗滌濾器上的產(chǎn)物并真空干燥。得到80mg(57％)N-(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)，為白色固體。F.p.272-277℃。
按照類(lèi)似于實(shí)施例3的方法制得了以下化合物實(shí)施例28N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-6-甲基-煙酰胺由6-甲基煙酸、HATU和N-二乙基異丙基胺在THF中開(kāi)始，然后用在二氧雜環(huán)己烷和DMF中的4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)384(M+H+，100)。
實(shí)施例294-[2-(4-氟-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-哌啶-1-甲酸甲酯向0.1g(0.24mmol)4-氟-N-[4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)在3ml THF內(nèi)的懸浮液中加入0.036ml三乙胺。在0℃滴加0.020ml(0.26mmol)氯甲酸甲酯，攪拌1小時(shí)。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液與10ml水的混合物。將其用15ml乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。得到0.080g(76％)4-[2-(4-氟-苯甲?；被?-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基]-哌啶-1-甲酸甲酯，為白色固體。F.p.238-239℃。
實(shí)施例304-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸甲酯向0.05g(0.12mmol)嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺鹽酸鹽(1∶1)在3ml THF內(nèi)的懸浮液中加入0.019ml三乙胺。在0℃滴加0.011ml(0.13mmol)氯甲酸甲酯，攪拌1小時(shí)。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液與10ml水的混合物。將其用15ml乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)至干。得到0.037g(70％)4-{4-甲氧基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌啶-1-甲酸甲酯，為白色固體。F.p.179-185℃。
實(shí)施例312-甲氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺在室溫，向0.09ml(2.23mmol)甲醇在5ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的攪拌著的溶液中加入49mg(1.12mmol)氫化鈉(55％在礦物油中的分散液)，將該混合物在50℃加熱1小時(shí)。然后加入100mg(0.22mmol)2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，將該混合物在50℃加熱16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入水中。用二氯甲烷將該混合物萃取3次，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(乙酸乙酯)，然后在乙醚和己烷中研制，得到60mg(67％)2-甲氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，為白色固體結(jié)晶。ES-MSm/e(％)398([M-H]-，100)。
按照類(lèi)似方法制得了以下化合物實(shí)施例322-乙氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺在二氧雜環(huán)己烷和DMF中使用2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺與氫化鈉和乙醇進(jìn)行制備。ES-MS m/e(％)414(M+H+，100)。
實(shí)施例332-乙基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺a)N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-乙烯基-異煙酰胺向200mg(0.45mmol)2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺在10ml DMF內(nèi)的攪拌著的溶液中加入283mg(0.89mmol)乙烯基三正丁基錫、38mg(0.05mmol)氯化二(三苯基膦)鈀(II)、70mg(0.27mmol)三苯基膦、151mg(3.57mmol)氯化鋰和10mg(0.04mmol)2，6-二叔丁基對(duì)甲酚。將該混合物在100℃加熱48小時(shí)，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(己烷，然后是1/1乙酸乙酯/己烷)，然后在己烷/二氯甲烷中研制，得到100mg(57％)N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-乙烯基-異煙酰胺，為白色固體結(jié)晶。ES-MS m/e(％)396(M+H+，100)。
b)2-乙基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺向90mg(0.23mmol)N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-乙烯基-異煙酰胺在10ml甲醇與10ml二氯甲烷內(nèi)的攪拌著的溶液中加入一刮鏟尖10％披鈀炭，將該混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將該混合物過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，將濾液真空濃縮，在乙醚中研制，得到80mg(88％)2-乙基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，為黃色固體。ES-MS m/e(％)398(M+H+，100)。
按照類(lèi)似方法制得了以下化合物實(shí)施例34N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-丙基-異煙酰胺由2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺與烯丙基三正丁基錫、氯化二(三苯基膦)鈀(II)、三苯基膦、氯化鋰和2，6-二叔丁基對(duì)甲酚在DMF中開(kāi)始，然后在二氯甲烷和甲醇中用披鈀炭氫化。ES-MS m/e(％)412(M+H+，100)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例31的方法制得了以下化合物實(shí)施例352-異丙氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺在二氧雜環(huán)己烷和DMF中使用2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺與氫化鈉和異丙醇進(jìn)行制備。ES-MS m/e(％)414(M+H+，100)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例33的方法制得了以下化合物實(shí)施例362-異丙基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺由2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺與異戊二烯基三正丁基錫、氯化二(三苯基膦)鈀(II)、三苯基膦、氯化鋰和2，6-二叔丁基對(duì)甲酚在DMF中開(kāi)始，然后在二氯甲烷和甲醇中用披鈀炭氫化。ES-MS m/e(％)412(M+H+，100)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制得了以下化合物
實(shí)施例37[7-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯在二氧雜環(huán)己烷中使用(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯與三丁基-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-錫烷、二(二亞芐基丙酮)鈀、三呋喃基膦和三乙胺進(jìn)行制備。ES-MS m/e(％)32 1(M+H+，100)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例2的方法制得了以下化合物實(shí)施例38[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯通過(guò)在二氯甲烷、甲醇和三乙胺中用披鈀炭氫化由[7-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯制得。ES-MS m/e(％)323(M+H+，100)。
實(shí)施例392-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺a)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基胺向2.60g(8.06mmol)[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯在100ml乙二醇內(nèi)的溶液中加入100ml 2N NaOH，將該混合物在100℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(丙酮/己烷1/4-1/2)，得到1.70g(80％)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基胺，為白色固體。ES-MS m/e(％)265(M+H+，100)。
b)2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺向0.99g(4.92mmol)2-溴-異煙酸在40ml THF內(nèi)的攪拌著的溶液中加入2.16g(5.67mmol)HATU和0.97ml(5.67mmol)N-乙基二異丙基胺，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入1.00g(3.78mmol)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基胺在20ml二氧雜環(huán)己烷與4ml DMF中的溶液，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用1M鹽酸洗滌，然后用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法純化(丙酮/己烷1/4)，然后在乙醚中研制，得到500mg(29％)2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，為淺黃色固體結(jié)晶。ES-MS m/e(％)450(M{81Br}+H+，100)，448(M{79Br}+H+，80)。
按照類(lèi)似方法制得了以下化合物實(shí)施例404-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺由4-氟苯甲酸、HATU和N-二乙基異丙基胺在THF中開(kāi)始，然后在二氧雜環(huán)己烷和DMF中用4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)387(M+H+，100)。
實(shí)施例41N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺由2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-二乙基異丙基胺在THF中開(kāi)始，然后在二氧雜環(huán)己烷和DMF中用4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)384(M+H+，100)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例6的方法制得了以下化合物實(shí)施例42N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺在NMP中使用2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺與碳酸銫和嗎啉進(jìn)行制備。ES-MS m/e(％)455(M+H+，100)。
實(shí)施例43N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-吡咯烷-1-基甲基-異煙酰胺本標(biāo)題化合物是按照制備N(xiāo)-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-異煙酰胺所述的方法，由2-氯甲基-N-[7-(四氫-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺(按照制備2-氯甲基-N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺所述的方法由4-甲氧基-7-(四氫吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺和4-(2-氯甲基)-異煙酰氯制得)和吡咯烷制得，為淺黃色固體(產(chǎn)率為62％)，mp 200-202℃。MSm/e＝453(M+H+)。
實(shí)施例44嗎啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺向4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺(265mg，1.0mmol)在二氯甲烷(15ml)內(nèi)的溶液中依次加入吡啶(0.24ml，3.0mmol)和氯甲酸苯酯(0.15ml，1.2mmol)，將所得溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入嗎啉(313mg，3.6mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，在40℃攪拌2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入飽和碳酸鈉水溶液(15ml)，分離出有機(jī)相，干燥，將溶劑真空蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(二氧化硅，洗脫劑含有甲醇的二氯甲烷(梯度為0-5％))，得到本標(biāo)題化合物，為白色晶體(產(chǎn)率為21％)，mp217-220℃。MSm/e＝378(M+H+)。
按照實(shí)施例44的方法制備實(shí)施例45的化合物。
實(shí)施例454-羥基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)苯并噻唑-2-基]-酰胺使用4-羥基-哌啶制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(產(chǎn)率為80％)，mp 106-109℃。MSm/e＝392(M+H+)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例6的方法制得了以下化合物實(shí)施例462-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺使用2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺與碳酸銫和2-甲氧基乙基胺。ES-MS m/e(％)443(M+H+，100)。
實(shí)施例472-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺使用2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺與碳酸銫和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺進(jìn)行制備。ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是3，6-二氫-2H-吡喃-4-基、5，6-二氫-4H-吡喃-3-基、5，6-二氫-4H-吡喃-2-基、四氫吡喃-2-、-3-或-4-基、環(huán)己-1-烯基、環(huán)己基，或者是可任選在1-位N原子上被-C(O)CH3或-C(O)OCH3取代的1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基或哌啶-4-基；R2是低級(jí)烷基，任選被羥基取代的哌啶-1-基，或者是苯基，所述苯基可任選被-(CH2)n-N(R’)-C(O)-(CH2)n-NR’2、-(CH2)n-鹵素、低級(jí)烷基或-(CH2)n-N(R’)-(CH2)n-O-低級(jí)烷基取代，或者是嗎啉基或吡啶基，所述吡啶基可任選被鹵素、-N(R’)-(CH2)n-O-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、嗎啉基或-(CH2)n-吡咯烷基取代；n是0、1或2；R’是氫或低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是3，6-二氫-2H-吡喃-4-基。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中所述化合物是[7-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是四氫吡喃-4-基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是4-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-6-甲基-煙酰胺，2-甲氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，2-乙氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，2-乙基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-丙基-異煙酰胺，2-異丙氧基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，2-異丙基-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-吡咯烷-1-基甲基-異煙酰胺，嗎啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，4-羥基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，2-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺或2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是四氫吡喃-2-基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-異煙酰胺，4-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺或N-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被-C(O)CH3在1-位N原子上取代的1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是N-[7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被-C(O)CH3在N-原子上取代的哌啶-4-基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物是N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，嗎啉-4-甲酸[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺，N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺，N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺，N-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺或N-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲氧基-異煙酰胺。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)己-1-烯基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述化合物是(7-環(huán)己-1-烯基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)己基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺或N-(7-環(huán)己基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-甲基-異煙酰胺。
16.制備權(quán)利要求1-15的式I化合物的方法，所述方法包括a)將式(6)化合物 與式(7)化合物反應(yīng) 或者與式(8)化合物反應(yīng) 以生成式I化合物 其中R1和R2如上所定義，或者b)將式I-4化合物氫化 以生成式I-5化合物 其中X是選自O(shè)、N或C的環(huán)原子，所述環(huán)原子可在不同的環(huán)位置上，并且其中環(huán)N原子可被-C(O)CH3或-C(O)OCH3取代，或者c)將式I-3化合物 與Ac2O反應(yīng)以生成式I-5化合物 其中虛線可以是一個(gè)鍵，并且R2如上所定義，并且如果需要的話(huà)，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
17.通過(guò)權(quán)利要求16的方法或相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞臋?quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物。
18.包含一種或多種權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
19.用于治療涉及腺苷受體的疾病的權(quán)利要求18的藥物。
20.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物在治療疾病中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療涉及腺苷A2A受體的疾病的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
22.前述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D417/04GK1602310SQ02824848
公開(kāi)日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2002年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者A·弗洛爾, R·雅各布-勞特恩, R·D·諾可羅司, C·里莫 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司