專利名稱：通過一鍋反應(yīng)制備5－氨基甲基－2－噻吩甲腈·hc1的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備下式7的5-氨基甲基-2-噻吩甲腈(thiophenecarbonitrile)·HCl的新方法，具體來講，涉及通過一鍋反應(yīng)制備式7的5-氨基甲基-2-噻吩甲腈·HCl的方法。
背景技術(shù)式7化合物不僅是形成作為新穎的口服用凝血酶抑制劑開發(fā)的藥物原料的N-端基的重要部分(參見韓國專利申請No.1998-0060266和No.1999-0033490；WO 00/39124)，而且是被開發(fā)并被有效用于抑制血液凝固及處置哺乳動物血栓形成的化合物的一部分(參見國際申請No.PCT/US95/02558；WO 95/23609)。因此上式7化合物的制備正逐漸引起重視。
發(fā)明公開在這種情況下，本發(fā)明人深入研究了上式7化合物的制備方法，找到了通過一鍋反應(yīng)制備上式7化合物的新方法。通過這種新路線及新方法，可以高收率、低成本獲得式7化合物。由此完成了本發(fā)明。
因此本發(fā)明的目的是提供制備下式7化合物的新方法，該方法包括步驟a)式1化合物與羥胺反應(yīng)，生成式2化合物，b)將式2化合物進行O-乙酰化，生成式3化合物，c)除去式3化合物的乙?；⑾蚱渲幸肭杌?，生成式4化合物，d)溴化所得式4化合物的甲基部分，生成式5化合物，e)使所得的式5化合物發(fā)生疊氮化反應(yīng)，生成式6化合物，f)使所得的式6化合物反應(yīng)生成亞氨基正膦，然后水解生成物。其中Ac是乙酰基。
實施本發(fā)明的最佳方式以下更詳細描述本發(fā)明。
通過上面的反應(yīng)流程，本發(fā)明提供由式1化合物制備式7化合物的方法。
因為本發(fā)明的制備方法可以通過一鍋反應(yīng)進行，特別是在單一反應(yīng)溶劑中進行，因此無需溶劑蒸餾過程和獲得反應(yīng)中間體的蒸餾過程。另外，本發(fā)明具有很多優(yōu)點，如易于大量生產(chǎn)、成本降低、收率提高等。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“單一反應(yīng)溶劑”包括苯，四氯化碳、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、六氯乙烷、己烷、二甲苯等。
本說明書中使用的縮寫解釋如下Ac乙?；鵑BSN-溴丁二酰亞胺AIBN2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)TBABr，TBAB四丁基溴化銨Ph苯基Et乙基TFA三氟乙酸Me甲基min分鐘EA乙酸乙酯DAMT-CN二疊氮基甲基噻吩甲腈DBMT-CN二溴甲基噻吩甲腈MDC二氯甲烷Boc叔丁氧羰基THF四氫呋喃用下面反應(yīng)路線1說明本發(fā)明方法的實施方案 下文詳細說明上面反應(yīng)的反應(yīng)條件，包括試劑量、反應(yīng)溫度、分離方法等。
在第一個反應(yīng)中，將1.1當量羥胺鹽酸鹽和1.1當量吡啶加入到化合物(1)起始原料中，攪拌該混合物。當向其中加入吡啶時，反應(yīng)大量放熱，因此在充分冷卻下緩慢加入吡啶。攪拌混合物10分鐘后，向其中加入反應(yīng)溶劑并加熱。使用Dean-Strark裝置除去生成的水，獲得肟化合物(2)。
HPLC確定起始化合物(1)耗盡后，再向其中加入1.1當量吡啶。然后向要被乙?；幕旌衔镏屑尤胍宜狒．敿訜岱磻?yīng)物時，可獲得所需化合物(3)。此時，如果未進行乙?；M行反應(yīng)，則反應(yīng)緩慢。剩余羥胺與所得化合物(3)反應(yīng)生成偕胺肟(amidoxime)化合物(參見Synthesis，1982年，190頁)。已知通過使用無水甲酸促進反應(yīng)的方法可避免這一現(xiàn)象(參見Synthesis，1978年，112頁)。然而，不利的是無水甲酸很難生產(chǎn)并且價格昂貴。這些缺點可通過使用乙酸酐或者三氟乙酸酐反應(yīng)解決。
之后緩慢加熱反應(yīng)溶劑，從化合物(3)上除去乙?；⒁肭杌没衔?4)。
由式4化合物制備式7化合物的方法，即，通過將甲基部分轉(zhuǎn)化為氨基甲基制備式7化合物鹽酸鹽的方法，在上面引用的韓國專利申請No.1998-0060266及No.1999-0033490中闡述，如下所示[反應(yīng)路線2] 但是，由于亞氨基二羧酸二叔丁酯[(Me3COCO)2NH]非常昂貴，在未來商品開發(fā)的大量生產(chǎn)中將是問題。
因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式7化合物可以通過以下步驟獲得，從而本方法特別在單一反應(yīng)溶劑中可連續(xù)進行。
溴化式4化合物生成式5化合物，使式5化合物進行疊氮化反應(yīng)生成式6化合物。所得式6化合物反應(yīng)生成亞氨基正膦，之后水解。
在以上方法中，疊氮化試劑選自NaN3和KN3。進一步優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進行疊氮化反應(yīng)。相轉(zhuǎn)移催化劑選自芐基三乙基氯化銨，四丁基溴化胺，甲基三辛基氯化銨和十六烷基三甲基氯化銨。
如上面反應(yīng)路線1所示，該方法的解釋如下化合物(4)溶解在環(huán)己烷，苯，四氯化碳，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，四氯乙烷，六氯乙烷，己烷或者二甲苯中并加熱。將0.9當量NBS和0.01當量AIBN[2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)]混合，并以少量分次加入到溶液中，NBS使用量為0.9當量，AIBN使用量為0.01當量。根據(jù)溶劑反應(yīng)溫度從60到85℃變化，由此獲得溴代化合物(5)。
在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在室溫將疊氮化鈉(NaN3)滴加到溴代化合物(5)中獲得疊氮化合物(6)。作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可使用如芐基三乙基氯化銨，四丁基溴化胺，甲基三辛基氯化銨，十六烷基三甲基氯化銨等。因為這些季銨化合物具有大有機基團，它們在水和有機溶劑中均具有溶解性。在反應(yīng)NaN3時，Na+N3-溶解在水層而不是有機層中。因此NaN3與季銨化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)移到有機層中，在有機層發(fā)生反應(yīng)。例如，在使用四丁基溴化銨時，水層中的Na+N3-形成Bu4NN3而轉(zhuǎn)移到有機層中，然后N3-發(fā)生反應(yīng)。
1.0當量三苯基膦(PPh3)在低于30℃下細分，加入到化合物(6)中，室溫攪拌混合物，攪拌混合物后，向其中加入水并在50℃加熱。三苯基膦的量可以是1.0-1.5當量，加熱溫度根據(jù)溶劑從50到150℃變化?？捎盟釅A處理該獲得的化合物，然后使用鹽酸無機溶液處理獲得固體化合物(7)。
如上所述，本發(fā)明的制備方法通過在單一反應(yīng)溶劑中的連續(xù)反應(yīng)可以最有效獲得最終物質(zhì)。另外，根據(jù)本發(fā)明的方法制備式7化合物時，可確認以下優(yōu)點1)與先前方法相比，本發(fā)明僅使用一種反應(yīng)溶劑，無需任何溶劑蒸餾步驟；2)當獲得反應(yīng)中間體時，無需任何蒸餾及純化步驟；3)反應(yīng)中所生成的二溴代化合物(二溴甲基噻吩甲腈，DBMT-CN)可過濾除去，無需在最終反應(yīng)之后蒸餾；
4)具有爆炸危險的疊氮化合物(式6化合物)直接在后面的反應(yīng)中使用，無需蒸餾步驟；5)提供通過過濾式7化合物結(jié)晶而除去所有先前雜質(zhì)的方法。
6)溴化之后未反應(yīng)的化合物(4)可從最后步驟的濾液中回收并再使用，7)最后，因為通過使用單一反應(yīng)溶劑而使反應(yīng)簡化，容易實現(xiàn)批量生產(chǎn)。而且還有許多優(yōu)點如降低成本，縮短周期，減少溶劑浪費，總收率增加等。
由以下實施例詳細說明本發(fā)明，該實施例不構(gòu)成對本發(fā)明技術(shù)范圍的限制。
實施例12-{[(乙酰氧基)亞氨基]甲基}-5-甲基噻吩(3)的制備1.20kg(9.51moles)5-甲基-2-噻吩甲醛(thiophenecarboxaldehyde)，727g(10.46moles)NH2OH·HCl置于反應(yīng)容器中，并冷卻到10℃。然后于1小時內(nèi)向其中滴加0.85L(10.46moles)吡啶(放熱反應(yīng)10℃→43℃)。10分鐘后，向其中加入7L苯并加熱，通過Dean-Stark設(shè)備除去生成的水(起始內(nèi)溫80℃)。于8小時內(nèi)收集165mL水(理論量171mL)之后，冷卻產(chǎn)品得5-甲基-2-噻吩甲醛肟。此時如果停止攪拌，可形成兩相。當0.85L(10.46moles)吡啶在15℃全部加完后，保持溫度低于15℃的同時在25分鐘內(nèi)向其中滴加1.26kg(13.26moles)Ac2O。室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，由HPLC(2相)確定乙酰化反應(yīng)完成。
260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18

起始75/25(H2O/MeCN，0.1％TFA)，15分鐘75/25，25分鐘65/35，27分鐘75/25實施例25-甲基-2-噻吩甲腈(4)的制備確定乙酰化反應(yīng)完成后，緩慢加熱反應(yīng)溶液得澄清溶液，于70℃攪拌1.5小時。通過HPLC確定反應(yīng)完成后，冷卻溶液到室溫。得到的有機層用5L H2O，2L的1N HCl(2次)，2L H2O洗滌，最后用1L5％NaCl+1L 5％NaHCO3洗滌。加入Na2SO4干燥有機層，過濾并且用1L苯洗滌。然后再次將有機層置于反應(yīng)容器內(nèi)(總體積6.3L)。
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起始75/25(H2O/MeCN，0.1％TFA)，15分鐘75/25，25分鐘65/35，27分鐘75/25實施例35-(溴甲基)-2-噻吩甲腈(5)的制備1.69kg(9.51moles)NBS和156g(0.95moles)AIBN充分混合并置于乙烯樹脂包裝紙內(nèi)(此時，認為前面反應(yīng)進行了100％)。加熱實施例2的苯溶液。于73℃在40分鐘內(nèi)將NBS-AIBN混合物分批加入到熱溶液中，添加完畢后回流溶液1.5小時。HPLC確定反應(yīng)完成后，冷卻溶液到室溫。反應(yīng)溶液用[1L H2O+4L 5％NaHCO3]洗滌，然后用[2L H2O+1L 5％NaCl]洗滌。
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H2O(0.1％TFA)∶MeCN(0.1％TFA)＝55∶45實施例45-(疊氮甲基)-2-噻吩甲腈(6)的制備1.0L H2O，46g(0.143moles/1.7％)TBAB(四丁基溴化銨)于室溫加入到實施例3制備的化合物(5)的苯溶液中(7.13moles；假設(shè)從5-甲基-2-噻吩甲腈(4)得75％的5-(溴甲基)-2-噻吩甲腈(5)；此假設(shè)以前面的HPLC數(shù)據(jù)為基礎(chǔ))。于室溫向其中加入557g(8.56moles，1.2當量)NaN3，然后攪拌溶液1小時以完成反應(yīng)。通過HPLC確定反應(yīng)完成。除去H2O后，再用2L H2O洗滌有機層。
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H2O(0.1％TFA)∶MeCN(0.1％TFA)＝55∶45實施例55-(氨基甲基)-2-噻吩甲腈·HCl(7)的制備(生成亞氨基正膦的反應(yīng))冷卻實施例3的疊氮化合物(6)的苯溶液(7.13moles；假設(shè)從化合物(4)獲得75％的化合物(5)；此假設(shè)以HPLC數(shù)據(jù)為基礎(chǔ))到15℃。然后向溶液中加入1.95kg(7.41moles)PPh3，在2小時內(nèi)分5次加入。室溫攪拌溶液1.5小時之后，通過HPLC確定反應(yīng)完成。然后加熱溶液到70℃，向其中加入1.28L(71.3moles)水。
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H2O(0.1％TFA)∶MeCN(0.1％TFA)＝55∶45(亞氨基正膦水解生成NH2的反應(yīng))于70℃攪拌反應(yīng)溶液3小時，之后，通過HPLC確定反應(yīng)完成，冷卻溶液到室溫。
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H2O(0.1％TFA)∶MeCN(0.1％TFA)＝55∶45[鹽酸鹽的逐步產(chǎn)生及生成]反應(yīng)溶液用3L 2N HCl萃取兩次，合并水層用3L MDC(二氯甲烷)洗滌。冷卻水層到10℃，并在20℃以下加入460g NaOH調(diào)整到約pH10。水層先用5L MDC，然后用2L MDC萃取，合并的MDC層置于反應(yīng)容器中(總體積8.1L)，減壓濃縮。在殘余物中加入7L Et2O，并在25℃以下向其中滴加3N HCl的EtOAc溶液2.12L。室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，之后，過濾生成的固體，濾出的固體用3L Et2O和2L EtOAc洗滌，在氮氣流下干燥。干重1.09kg(總收率65.8％)[HPLC]260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18
起始94/6(H2O/MeCN，0.1％TFA)，6分鐘94/6，16分鐘55/45，26分鐘55/45，30分鐘94/61HNMR(CD3OD)δ 7.77(d，1H)，7.34(d，1H)，4.41(s，2H)FAB MS139[M+1]+工業(yè)使用價值根據(jù)本發(fā)明，使用單一溶劑通過連續(xù)反應(yīng)，可從式1化合物高收率合成用于制備凝血酶抑制劑的中間體。因此本發(fā)明適用于大量生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.制備式7化合物的方法，所述方法包括步驟a)式1化合物與羥胺反應(yīng)，生成式2化合物，b)將式2化合物進行O-乙?；?，生成式3化合物，c)除去式3化合物的乙?；⑾蚱渲幸肭杌墒?化合物，d)溴化所得式4化合物的甲基部分，生成式5化合物，e)使所得的式5化合物發(fā)生疊氮化反應(yīng)，生成式6化合物，f)使所得的式6化合物反應(yīng)生成亞氨基正膦，然后水解生成物， 其中Ac是乙?；?。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)，b)，c)，d)，e)和f)通過一鍋反應(yīng)進行。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)，b)，c)，d)，e)和f)在單一反應(yīng)溶劑中進行。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中單一反應(yīng)溶劑選自苯、四氯化碳、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、六氯乙烷、己烷、二甲苯。
5.權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其中在步驟b)中使用乙酸酐或者三氟乙酸酐作為乙?；瘎?br> 6.權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其中在步驟e)中使用相轉(zhuǎn)移催化劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑選自芐基三乙基氯化銨，四丁基溴化胺，甲基三辛基氯化銨和十六烷基三甲基氯化銨。
8.權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其中步驟e)的疊氮化試劑選自NaN3和KN3。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過一鍋反應(yīng)制備上式7化合物的新方法，所述式7化合物是口服凝血酶抑制劑的重要中間體。根據(jù)本發(fā)明，可高收率獲得上述凝血酶抑制劑中間體。
文檔編號C07D333/36GK1501924SQ02807724
公開日2004年6月2日 申請日期2002年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月4日
發(fā)明者尹奭均, 金奉贊, 鄭元爀, 李在哲, 李鳩, 樸哲院, 尹 均 申請人:株式會社Lg生命科學