專利名稱：二氫化萘衍生物及包含該衍生物作為活性成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氫化萘衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及(1)下面式(I)所示的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽 (其中所有符號(hào)的定義同下文說(shuō)明)，(2)其制備方法，及(3)包含它作為活性成分的藥物。
背景技術(shù)：
最近，在脂肪細(xì)胞分化中涉及標(biāo)記基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子的研究中，作為核內(nèi)受體之一，過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體(下文中簡(jiǎn)稱為PPAR)倍受關(guān)注。從各種動(dòng)物克隆PPAR的cDNA，發(fā)現(xiàn)多個(gè)同種型基因，具體地，在哺乳動(dòng)物中三種類型的同種型(α，δ，γ)是已知的(見(jiàn)J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157(1994)；Gene Expression.，4，281(1995)；Biochem Biophys.Res.Commun.，224，431(1996)；Mol.Endocrinology.，6，1634(1992))。PPARγ同種型主要表達(dá)在脂肪組織，免疫細(xì)胞，腎上腺，脾，小腸中。PPARα同種型主要表達(dá)在脂肪組織，肝，視網(wǎng)膜中，而PPARδ同種型則廣泛地表達(dá)，沒(méi)有組織特異性(見(jiàn)Endocrinology.，137，354(1996))。
另一方面，下面的噻唑烷衍生物是公知的治療非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)的藥物并且是低血糖藥物，用于改善糖尿病患者的高血糖癥。它們還用于改善高胰島素血癥，葡萄糖耐量和血清脂質(zhì)的減少，因此認(rèn)為它們極有希望作為治療胰島素耐受性的藥物。
吡格列酮環(huán)格列酮 BRL49653曲格列酮這些噻唑烷衍生物在細(xì)胞中的靶蛋白之一正是PPARγ，可以斷然，它們?cè)鰪?qiáng)PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性(見(jiàn)Endocrinology.，137，4189(1996)；Cell.，83，803(1995)；Cell.，83，813(1995)；J.Biol.Chem.，270，12953(1995))。因此，可以認(rèn)為增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性的PPARγ活化劑(激動(dòng)劑)有希望作為低血糖藥物和/或低血脂藥物。此外，由于已知PPARγ激動(dòng)劑促進(jìn)PPARγ蛋白本身的表達(dá)(Genes&Development.，10，974(1996))，因此也可以認(rèn)為，除了PPARγ活化劑之外，增加PPARγ蛋白本身表達(dá)的藥物也可以用于臨床。
PPARγ涉及脂肪細(xì)胞分化(見(jiàn)J.Biol.Chem.，272，5637(1997)and Cell.，83，803(1995))。眾所周知，活化該受體的噻唑烷衍生物促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。最近據(jù)報(bào)導(dǎo)，噻唑烷衍生物增加脂肪物質(zhì)，并導(dǎo)致人體重增加和變胖(見(jiàn)Lancet.，349，952(1997))。因此，也可以認(rèn)為，抑制PPARγ活性的拮抗劑和降低PPARγ蛋白本身表達(dá)的藥物可以應(yīng)用于臨床。另一方面，還報(bào)導(dǎo)過(guò)磷酸化PPARγ蛋白并降低其活性的化合物(Science.，274，2100(1996))。這暗示不結(jié)合在PPARγ蛋白配體上但卻抑制其活性的藥物也可以用于臨床。
其中，PPARγ活化劑(激動(dòng)劑)及能夠增加蛋白本身表達(dá)的PPARγ表達(dá)的調(diào)節(jié)劑可以用作低血糖藥物，低血脂藥物，及預(yù)防和/或治療與代謝疾病如糖尿病、肥胖、綜合癥X、高膽固醇血癥和高脂蛋白血癥等，高脂血，動(dòng)脈硬化癥，高血壓，循環(huán)疾病及過(guò)食等有關(guān)的藥物。
另一方面，預(yù)期抑制PPARγ轉(zhuǎn)綠活性的拮抗劑或者抑制蛋白本身表達(dá)的PPARγ調(diào)節(jié)劑可以用作低血糖藥物以及預(yù)防和/或治療與代謝疾病如糖尿病、肥胖癥和綜合癥X等，高脂血，動(dòng)脈硬化癥，高血壓及過(guò)食等有關(guān)的藥物。
下列fibrate化合物(如chlofibrate)是公知的低血脂藥物。
chlofibtate而且，還可以斷然，細(xì)胞中fibrate化合物的靶蛋白之一是PPARα(見(jiàn)Nature.，347，645(1990)；J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157(1994)；Biochemistry.，32，5598(1993))。從這些事實(shí)可以認(rèn)為，能夠被fibrate化合物活化的PPARα調(diào)節(jié)劑具有降低血脂的作用，因此預(yù)期它們可以用作預(yù)防和/或治療高脂血等的藥物。
此外，最近在WO 9736579的說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)，PPARα具有抗肥胖活性。另外，還報(bào)導(dǎo)，通過(guò)活化PPARα可以誘導(dǎo)高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平的升高，以及低密度脂蛋白(LDL)膽固醇，極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇和甘油三酸酯水平的降低(J.Lipid Res.，39，17(1998))。還報(bào)導(dǎo)過(guò)，通過(guò)給用苯扎貝特(其為一種fibrate化合物)可以改善血液中脂肪酸的組成，高血壓及胰島素耐受性(Diabetes.，46，348(1997))。
因此，活化PPARα的激動(dòng)劑及促進(jìn)PPARα蛋白本身表達(dá)的PPARα調(diào)節(jié)劑可用作低血脂藥物及治療高脂血的藥物，并且預(yù)期具有提高HDL膽固醇水平的作用，降低LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇水平的作用，抑制動(dòng)脈硬化癥發(fā)展及抗肥胖的作用。因此，可以認(rèn)為它們是有希望的治療和/或預(yù)防糖尿病的低血糖藥物，改善高血壓的藥物，減少綜合癥X的危險(xiǎn)因素的藥物及預(yù)防缺血性冠心病發(fā)生的藥物。
另一方面，有關(guān)顯著活化PPARδ的配體或與PPARδ相關(guān)的生物活性的報(bào)導(dǎo)卻很少見(jiàn)。PPARδ有時(shí)稱為PPARβ，對(duì)于人它還叫作NUC1。迄今為止，關(guān)于PPARδ的活性，WO 9601430的說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)hNUC1B(PPAR亞型，其結(jié)構(gòu)與人NUC1的區(qū)別在于一個(gè)氨基酸)抑制人PPARα和甲狀腺激素受體的轉(zhuǎn)錄活性。最近，在WO 9728149的說(shuō)明書(shū)中報(bào)導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)了對(duì)PPARδ蛋白具有高度親和性并且可以顯著活化PPARδ的化合物(即激動(dòng)劑)，并且這些化合物提高HDL(高密度脂蛋白)膽固醇水平的活性。因此，預(yù)期能夠活化PPARδ的激動(dòng)劑具有提升HDL膽固醇水平的作用，所以預(yù)期它們可以用于抑制動(dòng)脈硬化癥的發(fā)展及其治療，用作治療高脂血的低血脂藥物和低血糖藥物，用作治療糖尿病的低血糖藥物，用于減少綜合癥X的危險(xiǎn)因素，及用于預(yù)防缺血性冠心病的發(fā)生。
例如，WO9828254的說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了下面式(A)所示的化合物或其鹽 (其中，AA為任選取代的芳基或雜環(huán)，X1A為化學(xué)鍵，O原子等，Y1A為任選取代的C1-8亞烷基，X2A為化學(xué)鍵，O原子等，W為任選取代的萘等，BA為羧基等，X3A為O原子等，R3A為任選取代的C1-8烷基等，nA為1～4的整數(shù)。)，它們具有低血糖活性和低血脂活性(從基團(tuán)描述中選取必需的部分)。
WO9911255的說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了下面式(B)所示的化合物或其鹽 (其中，R1B為C1-8烷基等，R2B為-COOR3B(其中R3B為氫，或C1-4烷基)，AB為C1-8亞烷基等，GB為碳環(huán)或雜環(huán)(所述碳環(huán)或雜環(huán)任選被C1-8烷基等取代)，E1B為C1-8亞烷基等，E2B為-O-等，E3B為化學(xué)鍵等，Cyc1B為飽和的，部分飽和或不飽和的碳環(huán)等。)，它們具有調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體的活性(從基團(tuán)描述中選取必需的部分)。
此外，在上述說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例3(35)中還公開(kāi)了下面式(B-1)所示的化合物。
發(fā)明內(nèi)容為了發(fā)現(xiàn)具有PPAR調(diào)節(jié)活性的化合物，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該目的可以通過(guò)下面式(I)所示的化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，進(jìn)而完成本發(fā)明。
本發(fā)明涉及(1)下面式(I)所示的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽 (其中X代表(1)化學(xué)鍵，或者(2)C1-4亞烷基，Y代表(1)-O-，或者(2)-S-，Z代表C1-4亞烷基，A代表(1)-O-，或者(2)-S-，R1代表(1)COOR5，(2)CONH2，(3)CONHOH，(4)CH2OH，(5)CHO，(6)1H-四唑-5-基，或者(7)3，5-二氧代異噁唑啉-4-基，R5代表(1)氫，或者(2)C1-8烷基，R2和R3各自獨(dú)立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷氧基，或者(4)被苯基取代的C1-8烷氧基，R4代表(1)氫，或者(2)C1-8烷基，D代表D1，D2或D3，D1代表
環(huán)1代表任選部分或完全飽和的C3-10單碳環(huán)或雙碳環(huán)芳基，D2代表 環(huán)2代表任選部分或完全飽和的3-10員單碳環(huán)或雙碳環(huán)芳基，其包含1～4個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，D3代表C1-8烷基，R6代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)硝基，(4)NR7R8，(5)鹵素，(6)C1-8烷氧基，(7)C1-8烷硫基，(8)CF3，(9)CF3O，(10)任選部分或完全飽和的C3-10單碳環(huán)或雙碳環(huán)芳基，或者(11)任選部分或完全飽和的3-10員單雜環(huán)或雙雜環(huán)芳基包含1～4個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，R7和R8各自獨(dú)立代表(1)氫原子，或者(2)C1-烷基，m代表1～3。)(2)其制備方法，及(3)包含其作為活性成分的藥物。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明在說(shuō)明書(shū)中，C1-8烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基，以及它們的異構(gòu)體。
在說(shuō)明書(shū)中，C1-4亞烷基包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基和四亞甲基，以及它們的異構(gòu)體。
在說(shuō)明書(shū)中，C1-5亞烷基包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基和五亞甲基，以及它們的異構(gòu)體。
在說(shuō)明書(shū)中，C1-2亞烷基包括亞甲基，及亞乙基，以及它們的異構(gòu)體。
在說(shuō)明書(shū)中，C1-3亞烷基包括亞甲基，亞乙基，及三亞甲基，以及它們的異構(gòu)體。
在說(shuō)明書(shū)中，C2-3亞烷基包括亞乙基，三亞甲基，以及它們的異構(gòu)體。
在說(shuō)明書(shū)中，C1-8烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基和辛氧基，以及它們的異構(gòu)體。
在說(shuō)明書(shū)中，鹵原子是指氯，溴，氟或碘原子。
在說(shuō)明書(shū)中，1H-四唑-5-基是指 在說(shuō)明書(shū)中，3，5-二氧代異噁唑啉-4-基是指 在說(shuō)明書(shū)中，環(huán)1或R6所示的任選部分或完全飽和的C3-10單碳環(huán)或雙碳環(huán)芳基是指例如環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷，環(huán)壬烷，環(huán)癸烷，環(huán)丙稀，環(huán)丁烯，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)庚烯，環(huán)辛烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己二烯，環(huán)庚二烯，環(huán)辛二烯，苯，并環(huán)戊二烯，甘菊環(huán)，全氫化甘菊環(huán)，全氫化并環(huán)戊二烯，茚，全氫化茚，茚滿，萘，四氫化萘，全氫化萘等。
在說(shuō)明書(shū)中，在包含1～4個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子的任選部分或完全飽和的3-10員單雜環(huán)或雙雜環(huán)芳基中，包含1～4個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子的3-10員單雜環(huán)或雙雜環(huán)芳基是指例如吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，氮雜庚因，二氮雜庚因，呋喃，吡喃，氧雜庚英，噻吩，硫雜因，硫雜庚英，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮雜庚因，氧二氮雜庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮雜庚因，硫二氮雜庚因，吲哚，異吲哚，中氮茚，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻吩，異苯并噻吩，二硫雜萘，吲唑，喹啉，異喹啉，喹嗪，嘌呤，2，3-二氮雜萘，喋啶，1，5-二氮雜萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑等。
此外，包含1～4個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子的部分或完全飽和的3-10員單雜環(huán)或雙雜環(huán)芳基是指氮丙啶，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氫吡啶，四氫吡啶，哌啶，二氫吡嗪，四氫吡嗪，哌嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，全氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，全氫噠嗪，二氫氮雜庚因，四氫氮雜庚因，全氫氮雜庚因，二氫二氮雜庚因，四氫二氮雜庚因，全氫二氮雜庚因，環(huán)氧乙烷，氧雜環(huán)丁烷，二氫呋喃，四氫呋喃，二氫吡喃，四氫吡喃，二氫氧雜庚因，四氫氧雜庚因，全氫氧雜庚因，硫雜丙環(huán)，硫雜丁環(huán)，二氫噻吩，四氫噻吩，二氫硫雜英(二氫硫代吡喃)，四氫硫雜英(四氫硫代吡喃)，二氫硫雜庚英，四氫硫雜庚英，全氫硫雜庚英，二氫噁唑，四氫噁唑(噁唑烷)，二氫異噁唑，四氫異噁唑(異噁唑烷)，二氫噻唑，四氫噻唑(噻唑烷)，二氫異噻唑，四氫異噻唑(異噻唑烷)，二氫呋咱，四氫呋咱，二氫噁二唑，四氫噁二唑(噁二唑烷)，二氫噁嗪，四氫噁嗪，二氫噁二嗪，四氫噁二嗪，二氫氧氮雜庚因，四氫氧氮雜庚因，全氫氧氮雜庚因，二氫氧二氮雜庚因，四氫氧二氮雜庚因，全氫氧二氮雜庚因，二氫噻二唑，四氫噻二唑(噻二唑烷)，二氫噻嗪，四氫噻嗪，二氫噻二嗪，四氫噻二嗪，二氫硫氮雜庚因，四氫硫二氮雜庚因，全氫硫氮雜庚因，二氫硫二氮雜庚因，四氫硫二氮雜庚因，全氫硫二氮雜庚因，嗎啉，硫代嗎啉，氧硫雜環(huán)己烷，二氫吲哚，異二氫吲哚，二氫苯并呋喃，全氫苯并呋喃，二氫異苯并呋喃，全氫異苯并呋喃，二氫苯并噻吩，全氫苯并噻吩，二氫異苯并噻吩，全氫異苯并噻吩，二氫吲唑，全氫吲唑，二氫喹啉，四氫喹啉，全氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，全氫異喹啉，二氫2，3-二氮雜萘，四氫2，3-二氮雜萘，全氫2，3-二氮雜萘，二氫1，5-二氮雜萘，四氫1，5-二氮雜萘，全氫1，5-二氮雜萘，二氫喹喔啉，四氫喹喔啉，全氫喹喔啉，二氫喹唑啉，四氫喹唑啉，全氫喹唑啉，二氫噌啉，四氫噌啉，全氫噌啉，苯并氧硫雜環(huán)己烷，二氫苯并噁嗪，二氫苯并噻嗪，吡嗪并嗎啉，二氫苯并噁唑，全氫苯并噁唑，二氫苯并噻唑，全氫苯并噻唑，二氫苯并咪唑，全氫苯并咪唑，二氧戊環(huán)，二氧雜環(huán)己烷，二硫雜環(huán)戊烷，二硫雜環(huán)己烷，二氧雜茚滿，苯并二氧雜環(huán)己烷，色滿，苯并二硫雜環(huán)戊烷，苯并二硫雜環(huán)己烷等。
在本發(fā)明中，PPAR調(diào)節(jié)劑包括全部的PPARα，γ，δ，α+γ，α+δ，γ+δ及α+γ+δ調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選的調(diào)節(jié)方式為PPARα調(diào)節(jié)劑，PPARγ調(diào)節(jié)劑，PPARδ調(diào)節(jié)劑，PPARα+γ調(diào)節(jié)劑，PPARα+δ調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選PPARα+γ調(diào)節(jié)劑。
PPAR調(diào)節(jié)劑還包括PPAR激動(dòng)劑和PPAR拮抗劑，優(yōu)選PPAR激動(dòng)劑，更優(yōu)選PPARα激動(dòng)劑，PPARγ激動(dòng)劑，PPARδ激動(dòng)劑，PPARα+γ激動(dòng)劑或PPARα+8激動(dòng)劑，特別優(yōu)選PPARα+γ激動(dòng)劑。
除非另外說(shuō)明，本發(fā)明中包括所有的異構(gòu)體。例如烷基，烷氧基和亞烷基包括直鏈或支鏈的。另外，本發(fā)明中還包括雙鍵，環(huán)，稠環(huán)上的異構(gòu)體(E-，Z-，順式-，反式-異構(gòu)體)，源于不對(duì)稱碳原子的異構(gòu)體(R-，S-，α-，β-異構(gòu)體，對(duì)映體，非對(duì)映體)，旋光異構(gòu)體(D-，L-，d-，1-異構(gòu)體)，源于色譜分離的極性化合物(極性大的化合物，極性小的化合物)，平衡化合物，其任意比例的混合物及外消旋的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，除非另外說(shuō)明及本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，符號(hào) 表示結(jié)合在紙張的反面(即α-構(gòu)型)，符號(hào) 表示結(jié)合在紙張的正面(即β-構(gòu)型)，符號(hào) 表示其為α-，β-構(gòu)型或其混合物，及符號(hào) 表示其為α-構(gòu)型與β-構(gòu)型的混合物。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)已知的方法轉(zhuǎn)化成無(wú)毒得鹽。
優(yōu)選無(wú)毒的鹽是藥學(xué)上可接受的并且是水溶性的。
無(wú)毒的鹽是指例如堿金屬(如鉀，鈉，鋰等)的鹽，堿土金屬(如鈣，鎂等)的鹽，銨鹽(如四甲基銨，四丁基銨等)，有機(jī)胺(如三乙胺，甲胺，二甲胺，環(huán)戊胺，芐胺，苯乙胺，哌啶，一乙醇胺，二乙醇胺，三(羥甲基)甲胺，賴氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡萄糖胺等)的鹽，酸加成鹽(如無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽等)，有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽，三氟乙酸鹽，如酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，羥乙磺酸鹽，葡糖醛酸鹽，葡糖酸鹽等)，等。
而且，本發(fā)明還包括式(I)所示的本發(fā)明的化合物，及其上述的堿(堿土)金屬，銨，有機(jī)胺鹽和酸加成鹽的溶劑化物。
優(yōu)選溶劑化物是無(wú)毒的和水溶性的。適宜的溶劑化物是指例如水溶劑化物，醇溶劑(如乙醇等)化物等。
在本發(fā)明中，X優(yōu)選為化學(xué)鍵或C1-4亞烷基，更優(yōu)選C1-4亞烷基。C1-4亞烷基優(yōu)選為亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-(CH2)2-)或三亞甲基(-(CH2)3-)，更優(yōu)選亞甲基(-CH2-)。
在本發(fā)明中，Y優(yōu)選為-O-基或-S-基，更優(yōu)選為-O-基。
在本發(fā)明中，Z優(yōu)選為亞甲基(-CH2)-或亞乙基(-(CH2)2-)，更優(yōu)選亞乙基(-(CH2)2-)。
在本發(fā)明中，R1優(yōu)選為COOR5基團(tuán)，CH2OH基團(tuán)，1H-四唑-5-基，更優(yōu)選COOR5基團(tuán)。
在本發(fā)明中，R2和R3優(yōu)選為氫原子，C1-8烷基或C1-8烷氧基，更優(yōu)選氫原子。
在本發(fā)明中，R4優(yōu)選為C1-8烷基，更優(yōu)選為甲基。
在本發(fā)明中，D優(yōu)選為D1或D2，更優(yōu)選為D1。
在本發(fā)明中，A優(yōu)選為-O-基或-S-基，更優(yōu)選為-O-基。
在本發(fā)明中，環(huán)1優(yōu)選為任選部分或完全飽和的C3-7單碳環(huán)芳基，更優(yōu)選為C3-7單碳環(huán)芳基，最優(yōu)選苯。
在本發(fā)明中，環(huán)2優(yōu)選為任選部分或完全飽和的3-10員單雜環(huán)或雙雜環(huán)芳基，其包含1～2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，更優(yōu)選任選部分或完全飽和的3-7員單雜環(huán)芳基，其包含1～2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，最優(yōu)選吡啶，四氫吡啶，哌啶，哌嗪，硫代嗎啉，嗎啉，吡唑，吡嗪，1，3-二氧雜茚滿。
在式(I)所示的化合物中，優(yōu)選如下面式(I-A)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)，下面式(I-B)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)，下面式(I-C)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)。
本發(fā)明的具體化合物包括表1至13所示的化合物，實(shí)施例中所述的化合物，以及它們的無(wú)毒鹽。
在各表中，Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基，i-Pr代表異丙基，t-Bu代表叔丁基，其它符號(hào)的意義同上。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13


(1)在式(I)所示的本發(fā)明的化合物中，其中R1代表COOR5，且R5代表C1-8烷基的化合物，即下面式(IA)所示的化合物 (其中R5-1代表C1-8烷基，其它符號(hào)的意義同上)可以根據(jù)下列方法制備。
式(IA)所示的化合物可以通過(guò)使下面式(II)所示的化合物 (其中R9代表離去基團(tuán)(如鹵原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等)，D4具有與D相同含義，條件是D4所示基團(tuán)中包含的氨基在必要時(shí)進(jìn)行保護(hù)。其它符號(hào)的意義同上)與下面式(III)所示化合物反應(yīng)而制備 (其中R10代表OH或SH基團(tuán)，其它符號(hào)的意義同上)，需要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
該反應(yīng)是已知的。例如，其在0～80℃于有機(jī)溶劑(例如，四氫呋喃(THF)，二乙醚，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，戊烷，己烷，苯，甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，六甲基磷酰胺(HMPA)等)中，在堿(例如，氫化鈉，碳酸鉀，三乙胺，吡啶，碘化鈉，碳酸銫等)存在下進(jìn)行。
保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)下列方法進(jìn)行。
這些氨基保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)是眾所周知的，其實(shí)例包括(1)酸性條件下的去保護(hù)反應(yīng)，
(2)通過(guò)氫解作用的去保護(hù)反應(yīng)等。
這些方法具體描述如下。
(1)酸性條件下的去保護(hù)反應(yīng)是如此進(jìn)行的，例如在有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿，二氧己環(huán)，乙酸乙酯，茴香醚，甲醇，乙醇，異丙醇等)中或者沒(méi)有有機(jī)溶劑或于其水溶液中，利用有機(jī)酸(例如，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸，硫酸等)或其混合物(例如，氫溴酸/乙酸等)在0～100℃下進(jìn)行。
(2)通過(guò)氫解作用的去保護(hù)反應(yīng)可以如此進(jìn)行，例如在溶劑(例如，醚類(例如，四氫呋喃，二氧己環(huán)，二甲氧基乙烷，二乙醚等)，醇類(例如，甲醇，乙醇)，苯類(例如，苯，甲苯等)，酮類(例如，丙酮，甲基乙基酮等)，腈類(例如，乙腈等)，酰胺類(例如，二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或者其中兩種或多種的混合溶劑等)中，在催化劑(例如，鈀-碳，鈀黑，氫氧化鈀，氧化鉑，Raney鎳等)存在下，于常壓或增壓的氫氣氛中，在甲酸銨存在下于0～200℃進(jìn)行。
氨基保護(hù)基的實(shí)例包括芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，三氟乙酰基，及9-芴基甲氧基羰基。
氨基保護(hù)基不僅限于上面所述的，也可以使用其它基團(tuán)，只要它們能夠容易地和選擇性地離去。例如，可以使用T.W.Greene在Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd edition，Wiley，New York，1999中所述的那些。
盡管本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易理解，但是本發(fā)明的目標(biāo)化合物仍然可以通過(guò)適當(dāng)?shù)夭捎眠@些去保護(hù)反應(yīng)而容易地制備。
此外，在式(IA)所示的化合物中，其中Y代表-O-基團(tuán)的化合物，即下面式(IA-1)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)使下面式(IV)所示的化合物
(其中所有符號(hào)的意義同上)與下面式(III-1)所示的化合物反應(yīng)而制備 (其中所有符號(hào)的意義同上)，必要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
該反應(yīng)是眾所周知的。例如，其可通過(guò)使相應(yīng)的醇化合物在有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃，乙腈，苯，甲苯等)中，在偶氮化合物(例如，偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二酸酸二異丙酯，1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶，1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(例如，三苯基膦，三丁基膦，三甲基膦等)存在下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述方法來(lái)進(jìn)行。
(2)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表COOH的化合物，即下面式(IB)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)下列方法來(lái)制備。
式(IB)所示的化合物可以通過(guò)使上述式(A)所示化合物進(jìn)行水解反應(yīng)而制備。
所述水解反應(yīng)是公知的。其可如此進(jìn)行，例如，(1)在與水混溶的有機(jī)溶劑(例如，THF，二氧己環(huán)，乙醇，甲醇等)或該溶劑混合物中，利用堿(例如，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰，碳酸鉀，碳酸鈉等)的水溶液來(lái)進(jìn)行，或者
(2)在烷醇(例如，甲醇，乙醇等)中，利用上述的堿在無(wú)水條件下進(jìn)行。通過(guò)這些反應(yīng)可以在0～100℃下進(jìn)行。
此外，在式(IB)所示的化合物中，其中R2代表氫原子，且R3為C1-8烷氧基的化合物，即下面式(IB-1)所示的化合物 (其中R3-1代表C1-8烷氧基，其它符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)使下面式(V)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)進(jìn)行水解反應(yīng)來(lái)制備，必要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
所述水解反應(yīng)是公知的。其可如此進(jìn)行，例如，在與水混溶的有機(jī)溶劑(例如，(含水)甲醇，二氧己環(huán)，四氫呋喃等)或其溶劑混合物中，于室溫至回流溫度下在堿(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等)的水溶液存在下進(jìn)行。
保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述方法來(lái)進(jìn)行。
(3)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CH2OH基團(tuán)的化合物，即下面式(IC)所示的化合物
(其中所有符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)下列方法來(lái)制備。
式(IC)所示的化合物可以通過(guò)還原下面式(VI)所示化合物而制備。
(其中所有符號(hào)的意義同上)，必要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
該還原反應(yīng)是已知的。例如，其可以在有機(jī)溶劑(例如，二乙醚，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷等)中，利用還原劑(例如，氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁，硼氫化鋰等)在-78～80℃下進(jìn)行。
保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述方法來(lái)進(jìn)行。
(4)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CHO基團(tuán)的化合物，即下面式(ID)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)下列方法來(lái)制備。
式(ID)所示的化合物可以通過(guò)氧化下面式(VII)所示的化合物來(lái)制備。
(其中所有符號(hào)的意義同上)，必要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
該氧化反應(yīng)是已知的。例如，它包括下列方法(1)Swern氧化，
(2)采用Dess-Martin試劑，(3)采用TEMPO試劑。
這些方法解釋如下。
(1)Swern氧化可以如此進(jìn)行，例如，使草酰氯與二甲亞砜在有機(jī)溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷等)中于-78℃進(jìn)行反應(yīng)，并使所得中間產(chǎn)物與醇化合物反應(yīng)，然后使所得化合物與叔胺(例如，三乙胺等)在-78～20℃反應(yīng)。
(2)采用Dess-Martin試劑的方法可如此進(jìn)行，例如，在惰性有機(jī)溶劑(例如氯仿，二氯甲烷等)中，利用Dess-Martin試劑(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮)在0～40℃進(jìn)行。
(3)采用TEMPO試劑的方法可以如此進(jìn)行，例如，在惰性有機(jī)溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷等)中，在TEMPO試劑(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)存在下，于20～60℃下進(jìn)行。
為了避免水，(1)，(2)和(3)中所述的反應(yīng)可以在惰性氣氛(如氬氣，氮?dú)獾?下進(jìn)行，以便獲得優(yōu)選的結(jié)果。
作為氧化方法，還優(yōu)選能夠容易和選擇性地將醇氧化成酮的其它方法，例如，Jone氧化法，采用氯鉻酸吡啶鎓(PCC)的方法，采用三氧化硫吡啶絡(luò)合物的方法，或者Comprehensive Organic Transformations[Richard C.Larock，VCH Publishers，Inc.，(1989)page 604-614]中所述的方法。
保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述方法來(lái)進(jìn)行。
(5)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CONHOH基團(tuán)的化合物，即下面式(IE)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)下列方法來(lái)制備。
式(IE)所示的化合物可以通過(guò)使下面式(VIII)所示的化合物
(其中R11代表苯基取代的C1-8烷基或者C1-8烷氧基，其它符號(hào)的意義同上)進(jìn)行R11基團(tuán)的去保護(hù)反應(yīng)來(lái)制備，必要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
R11基團(tuán)的去保護(hù)反應(yīng)(在酸性條件下或者通過(guò)氫解作用)是已知的。其可以通過(guò)下列方法來(lái)進(jìn)行。
酸性條件下的去保護(hù)反應(yīng)是已知的。例如，其可以在有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿，二氧己環(huán)，乙酸乙酯，茴香醚等)中，利用有機(jī)酸(例如，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，碘代三甲基硅烷等)，無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸，硫酸等)或其混合物(例如，氫溴酸/乙酸等)在0～100℃下進(jìn)行。
通過(guò)氫解作用的去保護(hù)反應(yīng)是已知的。例如，其可以在溶劑(例如，醚類(如，四氫呋喃，二氧己環(huán)，二甲氧基乙烷，二乙醚等)，醇類(例如，甲醇，乙醇)，苯類(例如，苯，甲苯等)，酮類(例如，丙酮，甲基乙基酮等)，腈類(例如，乙腈等)，酰胺類(例如，二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或其中的兩種或多種的混合溶劑等)中，在加氫催化劑(例如，鈀-碳，鈀黑，鈀，氫氧化鈀，氧化鉑，鎳，Raney鎳等)存在下，在存在或不存在無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸，硫酸，次氯酸，硼酸，四氟硼酸等)或有機(jī)酸(例如，乙酸，對(duì)甲苯磺酸，草酸，三氟乙酸，甲酸等)的情況下，于0～200℃下進(jìn)行。如果使用酸，可以使用所述酸的鹽。
D4基團(tuán)中的保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述方法來(lái)進(jìn)行。
(6)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表1H-四唑-5-基的化合物，即下面式(IF)所示的化合物
(其中所有符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)下列方法來(lái)制備。
式(IF)所示的化合物可以通過(guò)使下面式(IX)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)與疊氮試劑反應(yīng)而制備，必要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
該反應(yīng)是眾所周知的。例如，其可以在50℃至回流溫度下于有機(jī)溶劑(例如，甲苯，苯等)中利用疊氮試劑(例如，疊氮基三甲基錫，三甲基甲硅烷基疊氮化物，疊氮化鈉等)來(lái)進(jìn)行。
保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述方法來(lái)進(jìn)行。
(7)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表3，5-二氧代異噁唑啉-4-基的化合物，即下面式(IG)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)下列方法來(lái)制備。
式(IG)所示的化合物可以通過(guò)使下面式(X)所示的化合物
(其中R12代表C1-8烷基，其它符號(hào)的意義同上)與羥胺反應(yīng)而制備，必要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
該反應(yīng)是眾所周知的。例如，其可以在0～50℃下于有機(jī)溶劑(例如，甲醇，乙醇等)中在堿(例如，甲醇鈉，乙醇鈉等)存在下通過(guò)與羥胺反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述方法來(lái)進(jìn)行。
(8)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CONH2基團(tuán)的化合物，即下面式(IH)所示的化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)可以通過(guò)下列方法來(lái)制備。
式(IH)所示的化合物可以通過(guò)下面式(XI)所示化合物 (其中所有符號(hào)的意義同上)與氨進(jìn)行酰胺化來(lái)制備，必要時(shí)，緊接著進(jìn)行保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)。
酰胺化是已知的。其包括下列方法(1)經(jīng)由酰鹵的方法，(2)經(jīng)由混合酸酐的方法，(3)采用縮合劑的方法等。
這些方法解釋如下。
(1)經(jīng)由酰鹵的方法可如此進(jìn)行，例如，通過(guò)使羧酸與酰鹵(例如，草酰氯，亞硫酰氯等)在有機(jī)溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃等)中或者沒(méi)有溶劑的情況下于-20℃至回流溫度下反應(yīng)而進(jìn)行。然后可以使所得酰鹵衍生物與胺在惰性溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃等)中，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，于0～40℃下反應(yīng)。
作為選擇，其可以利用堿性水溶液(例如，碳酸氫鈉，氫氧化鈉等)通過(guò)與酰鹵在0～40℃下于有機(jī)溶劑(例如，二氧己環(huán)，四氫呋喃等)中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
(2)經(jīng)由混合酸酐的方法可以如此進(jìn)行，例如，使羧酸與酰鹵(例如，新戊酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等)或酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯，氯甲酸異丁酯等)在有機(jī)溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃等)中或沒(méi)有溶劑的情況下，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，于0～40℃進(jìn)行反應(yīng)。然后，可以使所得混合酸酐衍生物與胺在有機(jī)溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃等)中，于0～40℃下進(jìn)行反應(yīng)。
(3)采用縮合劑的方法可以如此進(jìn)行，例如，利用縮合劑(例如，1，3-而環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)，1，1′-碳二咪唑(CDI)，碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，甲苯磺酸甲酯3-甲基-2-氟吡啶鎓，甲磺酰氧基苯并三唑，1-丙烷磷酸環(huán)酸酐(PPA)等)，使羧酸與胺在有機(jī)溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二乙醚，四氫呋喃等)或者其混合溶劑中，或者在沒(méi)有溶劑的情況下，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二異丙基乙基胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在或不存在下，在1-羥基苯并噻唑(HOBt)存在或不存下，于0～40℃下進(jìn)行反應(yīng)。
為了避免水，在(1)，(2)和(3)中所述的反應(yīng)可以在惰性氣氛(例如氬氣，氮?dú)?下進(jìn)行，以獲得優(yōu)選的結(jié)果。
保護(hù)基的去保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述方法來(lái)進(jìn)行。
式(II)和(IV)所示的化合物是已知的化合物，或者是通過(guò)已知方法或?qū)嵤├兴龅姆椒ㄈ菀字苽涞幕衔铩?br> 例如，在式(IV)的化合物中，2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇可以通過(guò)J.Med.Chem.，35，1853-1864(1992)中所述的方法制備。
例如，在式(IV)的化合物中，2-(5-甲基-2-(嗎啉-4-基)噁唑-4-基)乙醇可以通過(guò)J.Med.Chem.，41，5037-5054(1998)中所述的方法制備。
式(II)，(III)，(III-1)，(IV)，(V)，(VIII)，(IX)及(X)所示的化合物是已知的化合物，或者是通過(guò)已知方法或?qū)嵤├兴龅姆椒ㄈ菀字苽涞幕衔铩?br> 例如，式(II)，(III)，(III-1)，(IV)，(V)，(VIII)，(IX)及(X)所示的化合物可以通過(guò)下列反應(yīng)方案1～10中所示的方法來(lái)制備。
在這些反應(yīng)方案中，R13代表羥基的保護(hù)基(例如，甲氧基乙基，2-四氫吡喃基，叔丁基二甲基甲硅烷基，乙?；S基，4-甲氧基芐基，新戊?；?，R14代表鹵原子，X1代表C1-5亞烷基，X2代表C1-4亞烷基，Me代表甲基，i-Pr代表異丙基，(CH2O)n代表多聚甲醛，n-BuLi代表正丁基鋰，Ph代表苯基，R2-1代表C1-8烷基，R3-2代表C1-8烷基，LDA代表二異丙基氨基化鋰，R2-2代表苯基取代的C1-8烷氧基，p-TsOH代表對(duì)甲苯磺酸，TMSCN代表三甲基甲硅烷基氰化物，Et代表乙基，Z1代表化學(xué)鍵或C1-3亞烷基，Z2代表C1-2亞烷基，R4-1代表C1-8亞烷基，Z3代表C2-3亞烷基，其它符號(hào)的意義同上。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案7
方案8 方案9
方案10
在反應(yīng)方案中，用作原料的由式(XII)，(XIV)，(XVII)，(XIX)，(XX)，(XXVIII)，(XXXV)，(XXXVII)，(XXXVIII)，(XXXIX)，(XXXX)，(XXXXIII)，(XXXXIV)，(XXXXVI)，(XXXXVII)，(XXXXIX)，(XXXXX)，(XXXXXII)，(XXXXXIX)，(XXXXXXI)，(XXXXXXII)及(XXXXXXIV)所示的化合物是已知的化合物或者是可以通過(guò)已知方法容易制備的化合物。
在其中所述的各反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可以通過(guò)一般的純化技術(shù)如常壓或減壓蒸鎦，高壓液相色譜，薄層色譜或使用硅膠或硅酸鎂的柱色譜，洗滌和重結(jié)晶進(jìn)行純化。純化可以在每個(gè)反應(yīng)之后進(jìn)行，也可以在完成若干反應(yīng)之后進(jìn)行。
通過(guò)下列實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明的式(I)化合物具有PPAR調(diào)節(jié)活性。
PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑活性的測(cè)量(1)利用人PPARα或γ制備熒光素酶試驗(yàn)中的材料整個(gè)操作通過(guò)基因工程技術(shù)中的基本方法及常規(guī)方法于酵母單雜交體(One-hybrid)或雙雜交體(Two-hybrid)系統(tǒng)中進(jìn)行。
作為胸腺嘧啶脫氧核苷激酶(TK)啟動(dòng)子控制的熒光素酶基因表達(dá)載體，將熒光素酶結(jié)構(gòu)基因從PicaGene Basic Vector2(商品名，Toyo Ink Inc.，目錄號(hào)309-04821)上切下來(lái)，制備TK啟動(dòng)子(-105/+51)控制的熒光素酶基因表達(dá)載體pTK-Luc.，作為得自具有TK啟動(dòng)子(Chrontech Inc.，目錄號(hào)6179-1)的pTKβ的最小基本啟動(dòng)子活性。在TK啟動(dòng)子的上游，插入四次重復(fù)的UAS序列，其為Gal4蛋白的相應(yīng)單元，酵母中的基本轉(zhuǎn)錄因子，以構(gòu)建4X UAS-TK-Luc.作為報(bào)告基因。下面是所使用的增強(qiáng)子序列(序列No.1)。
序列No.1串聯(lián)四次重復(fù)Gal4響應(yīng)單元的增強(qiáng)子序列5′-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3′按下文所述制備表達(dá)嵌合受體蛋白的載體，其中在酵母Gal4蛋白質(zhì)的羧基末端，DNA結(jié)合域融合到人PPARα或γ的配體結(jié)合域。即，PicaGeneBasic Vector(商品名，Toyo Ink Inc.，目錄號(hào)309-04821)用作基本的表達(dá)載體，結(jié)構(gòu)基因交換成嵌合受體蛋白的結(jié)構(gòu)基因，同時(shí)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子域保持不變。
將編碼融合蛋白的DNA插入PicaGene Basic Vector2(商品名，Toyo InkInc.，目錄號(hào)309-04821)中啟動(dòng)子/增強(qiáng)子的下游，所述融合蛋白由Gal4 DNA結(jié)合域，即連接到框內(nèi)人PPARα或γ的配體結(jié)合域的第1至第147個(gè)氨基酸序列組成。這里DNA排列如下在人PPARα或γ配體結(jié)合域的氨基末端，加入起源于SV-40T-抗原的核轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly(序列No.2)，使融合蛋白局域化在細(xì)胞核內(nèi)。另一方面，在它們的羧基末端，按該順序加入流行性感冒血球凝集素抗原決定基Tyr Pro Tyr Asp Val ProAsp Tyr Ala(序列No.3)和用于翻譯的終止密碼子，以檢測(cè)表達(dá)融合蛋白示蹤的抗原決定基序列。
根據(jù)R.Mukherjee等人(見(jiàn)J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157(1994))，M.E.Green等人(見(jiàn)Gene Expression.，4，281(1995))，A.Elbrecht等人(見(jiàn)Biochem Biophys.Res.Commun.，224，431(1996))或A.Schmidt等人(見(jiàn)Mol.Endocrinology.，6，1634(1992))在文獻(xiàn)中所述的人類PPAR的比較，用作人類PPARα或γ配體結(jié)合域的結(jié)構(gòu)基因部分是編碼下列肽的DNA人PPARα配體結(jié)合域Ser167-Tyr468人PPARγ配體結(jié)合域Ser176-Tyr478(每個(gè)人PPARγ1配體結(jié)合域和人PPARγ2配體結(jié)合域均為Ser204-Tyr506，其序列是彼此相同的)。
為了測(cè)量轉(zhuǎn)錄的基礎(chǔ)水平，還要制備表達(dá)載體，該載體包含缺少PPAR配體結(jié)合域的Gal4蛋白的DNA結(jié)合域，所述PPAR配體結(jié)合域?qū)ｉT編碼Gal4蛋白中第1至第147的氨基酸序列。
(2)采用人PPARα或γ的熒光素酶試驗(yàn)通過(guò)常規(guī)技術(shù)培養(yǎng)用作宿主細(xì)胞的CV-1細(xì)胞。即使用補(bǔ)充了10％胎牛血清(GIBCO BRL Inc.，目錄號(hào)26140-061)以及50U/ml的青霉素G和50μg/ml的硫酸鏈霉素的Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基(DMEM)在5％二氧化碳?xì)夥障掠?7℃培養(yǎng)CV-1細(xì)胞。
將2×106個(gè)細(xì)胞接種在10cm的平皿中，并用不含血清的培養(yǎng)基洗滌一次，然后向其中加入培養(yǎng)基(10ml)。將報(bào)告基因(10μg)，Gal4-PPAR表達(dá)載體(0.5μg)和50μl的LipofectAMINE(GIBRO BRL Inc.，目錄號(hào)18324-012)充分混合并加到培養(yǎng)基中，以將這些DNA引入宿主細(xì)胞中。將它們?cè)?7℃培養(yǎng)5～6小時(shí)，并向其中加入10ml含20％的透析胎牛血清(GIBRO BRLInc.，目錄號(hào)26300-061)的培養(yǎng)基，然后在37℃培養(yǎng)過(guò)夜。將細(xì)胞用胰蛋白酶進(jìn)行分散，并將它們?cè)俅谓臃N在96-孔板中，密度為8000細(xì)胞/100ml的DMEM-10％透析血清/孔。培養(yǎng)若干小時(shí)之后，當(dāng)細(xì)胞附著在塑料制品上時(shí)，向其中加入100μl包含本發(fā)明的化合物的DMEM-10％透析血清，本發(fā)明的化合物的濃度高達(dá)其最終濃度的兩倍。將培養(yǎng)物在37℃放置42小時(shí)，并將細(xì)胞溶解，以根據(jù)廠家使用說(shuō)明測(cè)定熒光素酶活性。
關(guān)于PPARα激動(dòng)劑的活性，本發(fā)明的化合物(10μM)的相對(duì)活性示于表1中，條件是規(guī)定熒光素酶活性為1.0，以carbacyclin(10μM)為陽(yáng)性對(duì)照化合物，其可以顯著地激活熒光素酶基因到PPARα的轉(zhuǎn)錄(見(jiàn)Eur.J.Biochem.，233，242(1996)；Genes&Development.，10，974(1996))。
關(guān)于PPARγ激動(dòng)劑的活性，本發(fā)明的化合物(10μM)的相對(duì)活性示于表2中，條件是規(guī)定熒光素酶活性為1.0，以曲格列酮(10μM)為陽(yáng)性對(duì)照化合物，其可以顯著地激活熒光素酶基因到PPARγ的轉(zhuǎn)錄(見(jiàn)Cell.，83，863(1995)；Endocrinology.，137，4189(1996)及J.Med.Chem.，39，665(1996))，并已經(jīng)作為低血糖藥物投放市場(chǎng)。
此外，將每個(gè)化合物進(jìn)行三次試驗(yàn)，以檢驗(yàn)其再現(xiàn)性，并確定取決于劑量的活性。
再者，使用WO9911255說(shuō)明書(shū)中實(shí)施例3(35)所述的下列化合物作為對(duì)比化合物。
WO 9911255中實(shí)施例3(35)所述的化合物表14

表15

例如，本發(fā)明的化合物的低血糖和低血脂作用可以根據(jù)下列方法測(cè)量。
降血糖和降血脂作用(1)將雄性8-周齡KKAy/Ta Jcl小鼠(每組五只小鼠)在單個(gè)籠子中分別地預(yù)養(yǎng)大約一周，并提供不限量的顆粒食物從來(lái)自給水瓶的自來(lái)水。馴化小鼠使之轉(zhuǎn)變到磨好的食物三天。在實(shí)驗(yàn)的第一天(0天)，測(cè)定小鼠的體重。利用毛細(xì)管從尾骨靜脈采集血樣，以測(cè)量血漿葡萄糖濃度。根據(jù)血漿葡萄糖濃度，利用分層的隨機(jī)方法，將小鼠分成若干組(每組五只小鼠)。在第二天早上測(cè)定小鼠的體重，并從第二天開(kāi)始的六天內(nèi)，通過(guò)包含0.03％(w/w)，0.01％(w/w)或0.003％(w/w)的本發(fā)明化合物的食物混合物給用化合物或者僅給用磨好的食物。在第四和第七天的早上，測(cè)定他們的體重和食物攝入量，以計(jì)算平均給藥劑量。在第六天的早上，從尾骨靜脈采集血樣，以測(cè)量葡萄糖和甘油三酸酯(TG)的水平。在第七天，測(cè)定體重之后，在通過(guò)乙醚進(jìn)行麻醉的條件下從腹部腔靜脈采集血樣，以便利用市場(chǎng)上可買到的試劑盒測(cè)定血漿胰島素，非酯化的脂肪酸(NEFA)，GOT和GPT的水平。而且，除去肝臟并稱重。自肝臟的左葉制備全部的RNA，并通過(guò)Northern印跡方法測(cè)定雙功能蛋白(水化酶-脫氫酶，HD)的基因表達(dá)水平。事實(shí)上，在對(duì)照組(僅僅是磨好的食物)與化合物治療組(包含0.03％，0.01％或0.003％的化合物)之間沒(méi)有顯著的食物攝入差異。在給用含0.03％化合物的食物的組中，所計(jì)算出的劑量大約為40mg/kg/天。
由改善良好喂養(yǎng)的KKAy/Ta小鼠的血漿葡萄糖，血漿胰島素，NEFA或TG水平的作用，暗示了作為預(yù)防和/或治療糖尿病，高脂血，動(dòng)脈硬化癥等的藥物的可能性。該作用可能是通過(guò)PPARγ體內(nèi)活化作用介導(dǎo)的。另外，肝臟重量和HD mRNA表達(dá)的增加可能取決于PPARα體內(nèi)活化作用。
降血糖和降血脂作用(2)將雄性8周齡Zucker fa/fa大鼠(StrainCrj-[ZUC]-fa/fa)和用于對(duì)比的健壯的Zucker lean大鼠(StrainCrj-[ZUC]-lean)分別在單個(gè)的籠子中預(yù)養(yǎng)大約2周，并不限量地提供顆粒狀食物和來(lái)自自動(dòng)供水設(shè)備的自來(lái)水。在治療前的5天內(nèi)，馴化大鼠使之適應(yīng)經(jīng)口填喂法給藥。在這期間，觀察它們的一般狀況，并將健壯的10周齡的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)第一天(0天)的早上測(cè)量各大鼠的體重，并利用毛細(xì)管從尾骨靜脈采集血樣，以測(cè)量血漿葡萄糖，TG，NEFA濃度和HbA1c。根據(jù)HbA1c和體重，利用分層的隨機(jī)性方法將大鼠分成若干組，每組5只大鼠。另外，將大鼠任選地互換以防止組與組之間其它參數(shù)平均值的偏差。從分組后那天開(kāi)始，每天早上測(cè)量各動(dòng)物的體重。給藥量是根據(jù)給藥當(dāng)天測(cè)量的體重計(jì)算的，本發(fā)明的化合物的經(jīng)口填喂法給藥或僅僅是給用載體(0.5％甲纖維素)每天進(jìn)行一次，共進(jìn)行13天。健壯的動(dòng)物(lean大鼠)僅僅給用載體。
在第1，4，7，10和13天的早上測(cè)量食物消耗，以計(jì)算平均食物攝入量。在第7天，利用毛細(xì)管從尾骨靜脈采集血樣，以測(cè)量血漿葡萄糖，TG，NEFA濃度和HbA1c。并在第14天，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，以評(píng)定改善葡萄糖不耐性的作用。大鼠在進(jìn)行OGTT的前一天(13天)禁食。在第二天(14天)采集血樣之后，以每次經(jīng)口給藥2g/5ml/kg的量加載40％的葡萄糖溶液。在加載60分鐘和120分鐘之后，利用毛細(xì)管從尾骨的靜脈采集血樣，以測(cè)定血漿葡萄糖水平。
在OGTT之后，將動(dòng)物喂食，并在第15天給藥本發(fā)明的化合物。在第16天的早上測(cè)定體重之后，在通過(guò)乙醚進(jìn)行麻醉的條件下從腹部腔靜脈采集血樣，以測(cè)定血漿葡萄糖，血漿胰島素，TG，NEFA，GOT和GPT的水平。而且，除去肝臟并稱重。
從改善良好飼養(yǎng)的Zucker fa/fa大鼠的血漿葡萄糖，血漿胰島素，TG，NEFA水平或HbA1c的作用，暗示了作為預(yù)防和/或治療糖尿病，高脂血，動(dòng)脈硬化癥等的藥物的可能性。此外，在OGTT期間降低空腹血糖的作用和改善葡萄糖不耐性的作用，暗示作為預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物的可能性。這些作用可能是通過(guò)PPARγ體內(nèi)活化作用介導(dǎo)的。另外，其暗示肝臟重量的增加取決于PPARα體內(nèi)活化作用。
降血糖和降血脂作用(3)將需要嚴(yán)格醫(yī)學(xué)檢查的3至4歲的猴子(平均體重3kg)進(jìn)行醫(yī)學(xué)檢查，并分別在單獨(dú)猴籠中進(jìn)行一個(gè)月以上的每天提供一次大約100g顆粒食物和不限量的來(lái)自自動(dòng)給水設(shè)備的自來(lái)水的馴化。其后，動(dòng)物適應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)進(jìn)食。另外，將動(dòng)物預(yù)養(yǎng)14天。在治療之前的14天和7天，稱量體重，然后由后肢隱靜脈采集血樣，以測(cè)量血液學(xué)的(紅血球，血球密度，血色素，血小板和白血球)及生物化學(xué)的(GOT，GPT，堿性磷酸酶，總蛋白，血液尿素氮，肌酸酐，肌酸酐激酶，總膽紅素，葡萄糖，總膽固醇，HDL，LDL和TG)參數(shù)。另外，在馴化和預(yù)養(yǎng)期間，觀察動(dòng)物的一般狀況，并將健壯的動(dòng)物用于實(shí)驗(yàn)。此外，每天測(cè)定食物消耗。
根據(jù)馴化期最后一天測(cè)量的體重，利用分層的隨機(jī)性方法將動(dòng)物分成若干組(每組三只動(dòng)物)。在第1，3，7，10和14天的早上測(cè)量體重。根據(jù)最新的體重計(jì)算給藥量，并進(jìn)行為期14天的每天一次的經(jīng)口填喂法給藥，以給用本發(fā)明的化合物(3-100mg/kg/天)或者單獨(dú)的載體(稀溶液)。在治療之后的第1，7和14天，采集血樣以在給藥本發(fā)明的化合物之前測(cè)量上述的血液學(xué)和生化參數(shù)?？梢源_定血糖不隨本發(fā)明的化合物而改變。開(kāi)始治療三周前及14天之后，在經(jīng)口填喂法之后的第1，2和4小時(shí)，以及提供食物之后的第1，2和3小時(shí)，從后肢隱靜脈或前肢靜脈采集血樣，以測(cè)量血漿葡萄糖和TG。
從改善禁食猴子血漿TG水平的作用，暗示了作為預(yù)防和/或治療高脂血和動(dòng)脈硬化癥等的藥物的可能性。這些作用可能是通過(guò)PPAR體內(nèi)活化作用介導(dǎo)的。還觀察到其抑制膳食后TG增加的作用。另外，從其它生化參數(shù)可以估計(jì)化合物是否具有毒性危險(xiǎn)。

本發(fā)明的式(I)所示的化合物的毒性非常低，所以認(rèn)為其用作藥物是很安全的。
工業(yè)實(shí)用性[藥物應(yīng)用]由于本發(fā)明的式(I)所示的化合物及其無(wú)毒的鹽具有PPAR調(diào)節(jié)活性，所以預(yù)期其可用作降血糖藥物，降血脂藥物，預(yù)防和/或治療與代謝疾病如糖尿病、肥胖、綜合癥X、高膽固醇血癥和高脂蛋白血癥等，高脂血，動(dòng)脈硬化癥，高血壓，循環(huán)疾病，過(guò)食，冠心病等有關(guān)的藥物，HDL膽固醇-提升劑，LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇-降低劑，以及減少糖尿病或綜合癥X危險(xiǎn)因素的藥物。
此外，由于本發(fā)明的式(I)所示的化合物及其無(wú)毒的鹽具有PPARα激動(dòng)劑和/或PPARγ激動(dòng)劑作用，所以預(yù)期其可用作降血糖藥物，降血脂藥物，預(yù)防和/或治療與代謝疾病有關(guān)的藥物如糖尿病、肥胖、綜合癥X、高膽固醇血癥和高脂蛋白血癥等，高脂血，動(dòng)脈硬化癥，高血壓，循環(huán)疾病和過(guò)食等，其具有HDL膽固醇-提升作用，LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇-降低作用，抑制動(dòng)脈硬化癥的發(fā)展的作用并用于其治療，以及抑制肥胖的作用。預(yù)期它們還可作為降血糖藥物用于治療和/或預(yù)防糖尿病，用于改善高血壓，用于減少綜合癥X的危險(xiǎn)因素，并且用作防止冠心病發(fā)生的藥物。
對(duì)于上述用途，本發(fā)明的式(I)的化合物及其無(wú)毒的鹽可以全身地或局部地正常給藥，通常采用口服或腸胃外給藥。
本發(fā)明的式(I)所示的化合物及其無(wú)毒的鹽用于上述目的時(shí)，一般是全身地或局部地給藥，并且是經(jīng)口或非經(jīng)胃腸給藥。
劑量取決于年齡，體重，癥狀，治療效果，給藥途徑，治療的持續(xù)時(shí)間等。一般地，每成年人每天一次至若干次經(jīng)口給藥1～1000mg，或者每成年人每天一次至若干次胃腸外給藥1～100mg，或者每天連續(xù)靜脈給藥1至24小時(shí)。
由于劑量變化取決于上述的各種條件，也存在所使用的劑量低于或大于上述范圍的情形。
本發(fā)明的式(I)所示的化合物可以經(jīng)口給藥的固體組合物，液體組合物及其它組合物形式給藥，也可以胃腸外給藥的注射劑，擦劑，栓劑等形式給藥。
經(jīng)口給藥的固體組合物包括片劑，丸劑，膠囊，可分散性粉劑，粒劑等。
膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在這種固體組合物中，一種或多種活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羥基丙基纖維素，微晶纖維素，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮或硅酸鎂鋁酸鎂混合。根據(jù)常用方法，該組合物還可以包含除了惰性稀釋劑之外的其它添加劑，例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，崩解劑如纖維素鈣羥乙酸鹽，穩(wěn)定劑如乳糖，及用于溶解的輔劑如谷氨酸和天冬氨酸。如果必要，片劑或丸劑可以包覆胃或腸包覆劑層如糖，凝膠，羥基丙基纖維素和羥基丙基纖維素鄰苯二甲酸酯，或者包覆兩種或多種薄膜。此外，還包括可吸收材料的膠囊如凝膠的膠囊。
經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥學(xué)上可接受的濁乳液，溶液，糖漿，酏劑等。在這種液體組合物中，一種或多種活性物質(zhì)包含于常用的惰性稀釋劑(例如，純凈水，乙醇)中。此外，這種組合物還可以包含輔助材料如潤(rùn)濕劑或懸浮劑，甜味劑，增香劑和防腐劑。
經(jīng)口給藥的其它組合物包括噴霧劑，其包含一種或多種活性物質(zhì)，并且是根據(jù)已知的方法制備的。這種組合物除惰性稀釋劑之外還可以包含穩(wěn)定劑如硫酸氫鈉，賦予等滲性的緩沖劑，等滲溶液如氯化鈉，檸檬酸鈉或檸檬酸。制備噴霧劑的方法參見(jiàn)US 2868691和3095355。
在本發(fā)明中，用于腸胃外給藥的注射劑包括無(wú)菌的含水或非水溶液，懸浮液和濁乳液。水溶液和懸浮液包括注射用的蒸餾水和生理鹽水。非水溶液和懸浮液包括丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄欖油，醇類如乙醇，POLYSORBATE 80(注冊(cè)商標(biāo))等。無(wú)菌的含水和非水溶液，懸浮液和濁乳液可以混合物的形式使用。這種組合物可以進(jìn)一步包含防腐劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，分散劑，穩(wěn)定劑(例如乳糖)，輔劑如增溶輔劑(例如谷氨酸，天冬氨酸)。它們可以通過(guò)細(xì)菌保留過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)行滅菌，同時(shí)結(jié)合殺菌劑或輻射。例如，它們還可以制成無(wú)菌固體組合物的形式，其可以在使用凍干制品之前溶解在無(wú)菌水或其它無(wú)菌稀釋劑中用于注射。
用于腸胃外給藥的其它組合物包括外用的液體，經(jīng)皮擦劑，藥膏，用于直腸內(nèi)給藥的栓劑，用于陰道內(nèi)給藥的陰道栓劑等，其包含一種或多種活性物質(zhì)，并可以根據(jù)已知的方法制備。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面根據(jù)參考例和實(shí)施例詳細(xì)解釋本發(fā)明，但是，本發(fā)明并不受其限制。
括號(hào)中的溶劑表示展開(kāi)或洗脫溶劑，且色譜分離或TLC中所用溶劑的比例為體積比。NMR的括號(hào)中的溶劑表示測(cè)量用溶劑。
參考例13-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 向吡啶鹽酸鹽(200g)中加入3-(5-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸(25.1g；已知的化合物(見(jiàn)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.，1739-1742(1987))，然后在180℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水稀釋。水層用濃鹽酸酸化。水層用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。合并的水層用濃鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(11.8g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝6∶1)；NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，6.98(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.82(t，J＝4.4Hz，1H)，2.68-2.50(m，4H)，2.36(m，2H)，2.12(m，2H)。
參考例23-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯
將無(wú)水甲醇(40ml)冷卻至-10℃，并在氬氣氛下向其中滴加亞硫酰氯(5.92ml)，然后在-10℃攪拌20分鐘。向該溶液中，加入在參考例1中制備的化合物(11.8g)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后用甲苯共沸(兩次)。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿至氯仿∶甲醇＝50∶1)，從而得到標(biāo)題化合物(10.6g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.72(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.06(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.88(t，J＝4.4Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.68(s，3H)，2.82-2.62(m，4H)，2.58-2.49(m，2H)，2.26(m，2H)。
參考例35-新戊酰氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮 向吡啶(180ml)的5-羥基-1-四氫萘酮(30.0g)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶(1.13g)，并在冰冷卻下向其中加入新戊酰氯(25.0ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用冰冷卻，并向其中加入濃鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1)從而得到標(biāo)題化合物(45.4g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.42(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.95(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(dd，J＝7.6，6.0Hz，2H)，2.19-2.05(m，2H)，1.40(s，9H)。
參考例42-(1-羥基-5-新戊酰氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)乙酸乙酯
向鋅(16.9g)的無(wú)水苯(60ml)懸浮液中，加入碘(催化劑量)，然后加熱回流，并向其中滴加在參考例3中制備的化合物(45.4g)和溴乙酸乙酯(25.0ml)的無(wú)水苯(120ml)溶液，接著加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物加到冰水中，并向其中加入濃鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～5∶1)從而得到標(biāo)題化合物(33.5g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)；NMR(CDCl3)δ7.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.10-3.90(br，1H)，2.80(d，J＝14.0Hz，1H)，2.76(d，J＝14.0Hz，1H)，2.68-2.40(m，2H)，2.12-1.44(m，4H)，1.35(s，9H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。
參考例52-(5-新戊酰氧基-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 向在參考例4中制備的化合物(33.5g)的甲苯(80ml)溶液中，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.52g)，接著加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，依次用水，飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)從而得到標(biāo)題化合物(13.2g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.56(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.01(t，J＝4.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.38(s，9H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。
參考例62-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯
在冰冷卻下，向在參考例5中制備的化合物(13.2g)的乙醇(50ml)溶液中，滴加乙醇鈉(20ml，2.6M)的乙醇溶液，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物加到2N鹽酸與冰的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)。將所得油狀物用己烷與乙酸乙酯的混合溶劑進(jìn)行結(jié)晶。此外，再將所得的結(jié)晶用己烷與乙酸乙酯的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(7.73g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，5.25(brs，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.74(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
參考例75-(5-甲氧基-3，4-二氫化萘-1(2H)亞基)戊酸 向(4-羧基丁基)三苯基鏻溴化物(25.0g)的無(wú)水四氫呋喃(200ml)溶液中，加入叔丁醇鉀(12.7g)，然后在30℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中，加入5-甲氧基-1-四氫萘酮(5.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加到飽和的氯化銨水溶液與冰的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。濃縮萃取液進(jìn)而得到粗的標(biāo)題化合物，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例85-(5-甲氧基-3，4-二氫化萘-1(2H)亞基)戊酸甲酯
向在參考例7中制備的化合物的無(wú)水二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，加入碘甲烷(5.3ml)和碳酸鉀(17.6g)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加到冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)從而得到標(biāo)題化合物(6.80g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.72(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.18(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，5.96(brt，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(s，3H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.48-2.18(m，6H)，1.89-1.71(m，4H)。
參考例95-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 將在參考例8中制備的化合物(6.83g)與吡啶鹽酸(39g)的混合物在180℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并向其中加水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用2N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮，由此得到粗的標(biāo)題化合物，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.12(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例105-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 在-30℃下，將亞硫酰氯(1.9ml)加到甲醇(25ml)中，然后在-20℃攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中，加入在參考例9中制備的化合物的甲醇(10ml)溶液，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮。剩余物用乙酸乙酯稀釋。將溶液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)從而得到標(biāo)題化合物(4.91g)，其物理數(shù)據(jù)如下。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(brd，J＝7.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，5.85(t，J＝4.4Hz，1H)，4.96(brs，1H)，3.66(s，3H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，2.49-2.17(m，6H)，1.89-1.45(m，4H)。
參考例11N′-((1E)-5-羥基-3，4-二氫化萘-1(2H)亞基)-2，4，6-三異丙基苯磺酰肼 室溫下，向2，4，6-三異丙基苯磺酰肼(36.8g)和5-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(20.0g)的甲醇(250ml)溶液中加入濃鹽酸(4.3ml)，然后在40℃攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。分離出沉淀的結(jié)晶。將分離物用冷的甲醇洗滌，并減壓干燥，從而得到標(biāo)題化合物(49.2g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.57(br，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.99(t，J＝8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37-4.24(m，2H)，2.88(m，1H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(t，J＝6.6Hz，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，12H)，1.23(d，J＝6.9Hz，6H)。
參考例125-羥基-3，4-二氫化萘-1-基甲醇
在-78℃下，向在參考例11中制備的化合物(49.2g)的無(wú)水四氫呋喃(510ml)溶液中，加入正丁基鋰(221ml，1.56M于己烷中)，然后在-78℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物升溫至0℃，然后在0℃攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入多聚甲醛(11.7g)，然后升溫至室溫，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，進(jìn)行液相分離。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)從而得到標(biāo)題化合物(15.7g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ9.17(brs，1H)，6.94(t，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.01(t，J＝4.8Hz，1H)，4.50(brs，1H)，4.25(d，J＝1.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.22-2.09(m，2H)。
參考例135-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基甲醇 在冰冷卻下，向在參考例12中制備的化合物(15.7g)的無(wú)水四氫呋喃(135ml)溶液中，加入氫化鈉(3.75g，63.1％)，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中，滴加氯甲基甲基醚(7.41ml)，然后在室溫下攪拌13小時(shí)。向反應(yīng)混合物中，加入冰水和飽和的氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)從而得到標(biāo)題化合物(15.1g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(t，J＝4.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.51(brs，2H)，3.49(s，3H)，2.82(t，j＝8.1Hz，2H)，2.30(td，j＝8.1，4.5Hz，2H)，1.46(brs，1H)。
參考例14
1-溴甲基-5-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘 在冰冷卻下，向在參考例13中制備的化合物(7.53g)和三苯基膦(9.59g)的二氯甲烷(110ml)溶液中，加入四溴甲烷(12.1g)，然后在冰冷卻下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮。向剩余物中加入二乙醚與己烷(5∶1)的混合溶劑以排除三苯基膦氧化物。所得粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)從而得到標(biāo)題化合物(6.32g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(t，J＝4.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.36(s，2H)，3.49(s，3H)，2.83(t，J＝8.7Hz，2H)，2.31(td，J＝8.7，4.8Hz，2H)。
參考例152，2-二甲基-3-(5-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 在冰冷卻下，向2-甲基丙酸甲酯(5.11ml)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(22.3ml)，然后在30℃攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中，滴加在參考例14中制備的化合物(6.32g)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中，加入飽和的氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～6∶1)從而得到標(biāo)題化合物(7.02g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.47(s，3H)，2.74(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(s，2H)，2.17(td，J＝7.8，4.5Hz，2H)，1.15(s，6H)。
參考例16
2，2-二甲基-3-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 向在參考例15中制備的化合物(6.78g)的甲醇(110ml)溶液中，加入4N氯化氫-二氧己環(huán)溶液(8.4ml)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。剩余物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(5.78g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.03(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.46(s，3H)，2.71(d，J＝1.2Hz，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.20(td，J＝8.1，4.5Hz，2H)，1.56(s，6H)。
參考例171-環(huán)丙亞基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘 在冰冷卻下，向(3-溴丙基)三苯基鏻溴化物(19.8g)的無(wú)水四氫呋喃(200ml)溶液中加入叔丁醇鉀(9.58g)，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中，加入5-甲氧基-1-四氫萘酮(5.0g)，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)從而得到標(biāo)題化合物(5.66g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.86(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66-2.56(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.51-1.40(m，2H)，1.12-1.02(m，2H)。
參考例181-(3-溴丙基)-5-甲氧基-3，4-二氫化萘 向在參考例17中制備的化合物(5.00g)的乙酸(60ml)溶液中加入47％的氫溴酸水溶液(20ml)，然后在室溫下攪拌2J時(shí)。向反應(yīng)混合物中，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)從而得到標(biāo)題化合物(7.05g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.92(t，J＝4.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.44(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.13-1.98(m，2H)。
參考例192，2-二甲基-5-(5-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 在冰冷卻下，向2-甲基丙酸甲酯(3.30g)的無(wú)水四氫呋喃(15ml)溶液中加入二異丙基氨基化鋰(16.5ml，2.0M)，然后在30℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并向其中加入在參考例18中制備的化合物(3.00g)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)，進(jìn)而得到粗的標(biāo)題化合物(3.68g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.84(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例202，2-二甲基-5-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸
將在參考例19中制備的化合物(3.68g)與吡啶鹽酸(17g)的混合物在180℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并向其中加水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮，進(jìn)而得到粗的標(biāo)題化合物，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例212，2-二甲基-5-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 將亞硫酰氯(0.86ml)加到冷的甲醇(11ml)中，然后在-20℃攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中，加入在參考例20中制備的化合物的甲醇(5ml)溶液，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。剩余物用乙酸乙酯稀釋。所稀釋的溶液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)從而得到標(biāo)題化合物(2.02g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.8Hz，1H)，5.01(brs，1H)，3.60(s，3H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.30-2.17(m，2H)，1.75-1.34(m，4H)，1.15(s，6H)。
參考例222-芐氧基-3-(5-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸
在-78℃和氬氣氛下，向2-芐氧基乙酸(0.30ml)的四氫呋喃(7ml)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(2.4ml)，然后在0℃攪拌10分鐘。在-78℃下，將上面得到的溶液加到在參考例14中制備的化合物(600mg)的四氫呋喃(3ml)溶液中，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中進(jìn)行液相分離。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)從而得到標(biāo)題化合物(99mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考例232-芐氧基-3-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 向在參考例22中制備的化合物(99mg)的甲醇(4ml)溶液中加入4N的氯化氫-二氧己環(huán)溶液(0.1ml)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，從而得到粗的標(biāo)題化合物，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例243-甲氧基羰基-2-(4-甲基苯甲?；被?丙酸
將天冬氨酸β-甲酯鹽酸鹽(184g)溶解于水(1.3L)，向其中加入碳酸氫鈉(277g)，并向其中滴加四氫呋喃(450ml)和4-甲基苯甲酰氯(146ml)的四氫呋喃(50ml)溶液，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯洗滌。水層用2N鹽酸中和至pH2～3，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮，進(jìn)而得到粗的標(biāo)題化合物(255g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，5.08(ddd，J＝7.5，4.5，4.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.18(dd，J＝17.1，4.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝17.1，4.5Hz，1H)，2.40(s，3H)。
參考例253-乙?；?3-(4-甲基苯甲?；被?丙酸甲酯 向在參考例24中制備的化合物(255g)的吡啶(480ml)溶液中加入乙酸酐(453ml)和4-二甲基氨基吡啶(3.52g)，然后在90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并濃縮。將剩余物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水，2N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮，進(jìn)而得到粗的標(biāo)題化合物，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例262-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙酸甲酯
向在參考例25中制備的化合物的乙酸酐(450ml)溶液中，加入濃硫酸(86ml)，然后在90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰中。水層用5N的氫氧化鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N的氫氧化鈉水溶液，水和飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。將所得的油狀物靜置過(guò)夜。所得的固體用己烷洗滌，并通過(guò)抽吸濾出，從而得到標(biāo)題化合物(183g)，其物理數(shù)據(jù)如下。
TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(s，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)。
參考例272-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙醇 在冰冷卻下，將氫化鋁鋰(18.6g)懸浮在無(wú)水四氫呋喃(250ml)中，并向其中滴加在參考例26中制備的化合物(120g)的無(wú)水四氫呋喃(250ml)溶液，然后在冰冷卻下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中，滴加飽和的硫酸鈉水溶液進(jìn)行液相分離。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液。將剩余物靜置過(guò)夜。所得結(jié)晶用己烷與乙酸乙酯(10∶1)的混合溶劑洗滌，從而得到標(biāo)題化合物(80.0g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLC Rf0.18(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.23(m，2H)，3.92(br，2H)，2.71(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)。
實(shí)施例13-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯
向在參考例2中制備的化合物(600mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入在參考例27中制備的化合物(617mg)，三苯基膦(1.02g)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(978mg)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二乙醚稀釋，并用硅藻土過(guò)濾。減壓濃縮濾液。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～7∶1～5∶1～7∶2)，從而得到本發(fā)明的化合物(1.00g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.59(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.74(m，2H)，5.87(dd，J＝4.6，4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85-2.63(m，4H)，2.60-2.45(m，2H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)。
實(shí)施例1(1)至實(shí)施例1(46)本發(fā)明的下列化合物是按與實(shí)施例2中相同的方法，采用在參考例2中制備的化合物或代之以相應(yīng)的苯酚衍生物(參考例6，參考例10，參考例16，參考例21，參考例23和2-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯)，及在參考例27中制備的化合物或代之以相應(yīng)的乙醇衍生物而制備的。
實(shí)施例1(1)3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.59(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(brt，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.65(m，4H)，2.58-2.47(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27-2.11(m，2H)。
實(shí)施例1(2)
3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.16(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.74(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.0，0.8Hz，1H)，5.87(brt，J＝4.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.14(s，6H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82-2.65(m，4H)，2.57-2.47(m，2H)，2.34(s，3H)，2.27-2.11(m，2H)。
實(shí)施例1(3)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.51(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.76(m，3H)，6.01(s，2H)，5.87(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84-2.62(m，4H)，2.60-2.45(m，2H)，2.34(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)。
實(shí)施例1(4)3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(t，J＝6.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.63(m，4H)，2.58-2.47(m，2H)，2.37(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.34(s，9H)。
實(shí)施例1(5)3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.75(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(m，4H)，3.59(m，4H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.83-2.63(m，4H)，2.57-2.48(m，2H)，2.08(m，2H)。
實(shí)施例1(6)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.00(s，6H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)。
實(shí)施例1(7)3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯
TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.20-4.10(m，4H)，3.00(m，1H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.65(t，J＝8.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.20(m，2H)，1.35-1.20(m，9H)。
實(shí)施例1(8)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.73(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.10(d，J＝8Hz，2H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.80(m，2H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實(shí)施例1(9)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf 0.74(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.60(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實(shí)施例1(10)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝10Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝10Hz，3H)。
實(shí)施例1(11)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.64(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實(shí)施例1(12)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(s，3H)，2.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實(shí)施例1(13)3-(5-(2-(2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.65(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00-2.90(m，3H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.20(d，J＝8Hz，6H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)。
實(shí)施例1(14)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.65(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90(m，1H)，6.75(m，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.60(m，8H)，2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，0.95(t，J＝8Hz，3H)。
實(shí)施例1(15)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實(shí)施例1(16)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55(q，J＝7.2Hz，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.62(m，4H)，2.58-2.44(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.34-1.12(m，9H)。
實(shí)施例1(17)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝8.7Hz，2H)，2.51(t，J＝8.7Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.23-2.14(m，2H)，1.70-1.53(m，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(18)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.41(t，J＝5.1Hz，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(t，J＝8.1Hz，2H)，2.69(t，J＝84Hz，2H)，2.55-2.45(m，6H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(19)3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯
TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.51(t，J＝7.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(20)3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77-3.70(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80-2.64(m，8H)，2.50(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(21)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.2Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝9.0Hz，2H)，2.69(t，J＝8.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.50(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(22)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.85(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝8.4Hz，2H)，2.50(t，J＝8.4Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(23)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90-5.84(m，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.72(m，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.54-2.47(m，2H)，2.24(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.74-1.50(m，3H)，1.34-1.20(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例1(24)
3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ9.16(m，1H)，8.51(m，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.80-2.60(m，7H)，2.53-2.46(m，2H)，2.44(s，3H)，2.22-2.13(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(25)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實(shí)施例1(26)2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.42(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ8.01-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(t，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42-3.39(m，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76(t，J＝8.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.33-2.19(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(27)
2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.81(m，2H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.27(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(28)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.86-6.74(m，2H)，5.98(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，3.40(d，J＝1.2Hz，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，2.32-2.20(m，2H)，2.24(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例1(29)2-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.10(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.86-6.76(m，2H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(d，J＝1.2Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝8.1Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32-2.20(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.54-1.26(m，5H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(30)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.21(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶10)；NMR(CDCl3)δ7.10(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(brt，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，3.44-3.36(m，6H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.50(m，4H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.3 1-2.21(m，2H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例1(31)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.85-6.76(m，2H)，5.98(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.33-2.20(m，2H)，2.24(s，3H)，1.70-1.54(m，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例1(32)
5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.32(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.86-1.44(m，4H)。
實(shí)施例1(33)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.65(m，2H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.10(m，12H)，1.80-1.50(m，4H)。
實(shí)施例1(34)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.55(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.45(d，J＝1Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90-6.85(m，3H)，6.00(s，2H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70，(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.10(m，9H)，1.80-1.50(m，4H)。
實(shí)施例1(35)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(s，6H)，2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，2.50-2.10(m，6H)，1.80-1.50(m，4H)。
實(shí)施例1(36)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.34(m，3H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.68(t，J＝5.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.19-2.09(m，2H)，1.13(s，6H)。
實(shí)施例1(37)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯
TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.14(s，6H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.68(t，J＝8.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.13(s，6H)。
實(shí)施例1(38)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.4，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(m，1H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.99(quint.，J＝7.2Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.66(t，J＝8.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.80-2.40(m，2H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H)，1.14(s，6H)。
實(shí)施例1(39)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68-3.54(m，4H)，3.46(s，3H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.34(s，3H)，2.20-2.06(m，2H)，1.78-1.54(m，6H)，1.13(s，6H)。
實(shí)施例1(40)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.65(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(CDCl3)δ8.76(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.0，0.9Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86-3.78(m，4H)，3.64-3.54(m，4H)，3.46(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.62(m，4H)，2.35(s，3H)，2.13(m，2H)，1.78-1.54(m，2H)，1.14(s，6H)。
實(shí)施例1(41)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ9.08(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.38(s，3H)，2.14(m，2H)，1.13(s，6H)。
實(shí)施例1(42)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.14(s，6H)。
實(shí)施例1(43)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.90(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.68(t，J＝8.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.1 7-2.10(m，2H)，1.61(m，6H)，1.14(s，6H)。
實(shí)施例1(44)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76-3.73(m，4H)，3.47(s，3H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71-2.67(m，8H)，2.25(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.14(s，6H)。
實(shí)施例1(45)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.82(t，J＝4.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，1.65-1.33(m，4H)，1.14(s，6H)。
實(shí)施例1(46)2-芐氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.26-7.18(m，7H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.63(d，J＝11.7Hz，1H)，4.34(d，J＝11.7Hz，1H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，4.16(ddJ＝9.0，3.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.04-2.58(m，6H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)。
實(shí)施例23-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 將在實(shí)施例1中制備的化合物(950mg)溶解于甲醇(8.0ml)和四氫呋喃(8.0ml)，向其中加入2N的氫氧化鈉水溶液(3.3ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1N的鹽酸酸化，并用乙酸乙酯與四氫呋喃的混合溶劑萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑重結(jié)晶，進(jìn)而得到本發(fā)明的化合物(745mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.97-6.78(m，2H)，5.84(brt，1H)，4.19(t，J＝5.8Hz，2H)，2.91(t，J＝5.8Hz，2H)，2.75-2.20(m，6H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)。
實(shí)施例2(1)至實(shí)施例2(41)本發(fā)明的下列化合物是按與實(shí)施例2相同的方法，利用在實(shí)施例1(1)至實(shí)施例1(9)，實(shí)施例1(11)至實(shí)施例1(27)，及實(shí)施例1(32)至實(shí)施例1(46)中制備的化合物代替在實(shí)施例1中制備的化合物而制備的，必要時(shí)，接續(xù)用已知的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。
實(shí)施例2(1)3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.46-7.37(m，3H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.89(brt，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83-2.52(m，6H)，2.37(s，3H)，2.27-2.12(m，2H)。
實(shí)施例2(2)3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(dd，J＝2.4，0.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.0，0.4Hz，1H)，5.89(brt，J＝4.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.14(s，6H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83-2.52(m，6H)，2.34(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)。
實(shí)施例2(3)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.61(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96-6.75(m，2H)，6.09(s，2H)，5.84(brt，1H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75-2.20(m，6H)，2.31(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)。
實(shí)施例2(4)
3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.88(t，J＝6.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.19(m，2H)，1.33(s，9H)。
實(shí)施例2(5)3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，6.96-6.82(m，3H)，5.84(t，J＝4.4Hz，1H)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.68(m，4H)，3.53(m，4H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69-2.45(m，4H)，2.43-2.28(m，2H)，2.31(s，3H)，2.10(m，2H)。
實(shí)施例2(6)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)。
實(shí)施例2(7)3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，3.00(m，1H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.65(t，J＝8.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.20(m，2H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)。
實(shí)施例2(8)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8Hz，2H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.70-2.50(m，4H)，2.40(s，3H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)。
實(shí)施例2(9)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸
TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.50(d，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.70-2.50(m，4H)，2.40(m，2H)，2.40(s，3H)，2.10(m，2H)。
實(shí)施例2(10)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.65-2.50(m，6H)，2.40(s，3H)，2.10(m，2H)。
實(shí)施例2(11)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.50(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)。
實(shí)施例2(12)
3-(5-(2-(2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，3.00-2.90(m，3H)，2.65-2.50(m，4H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，1.20(d，J＝8Hz，6H)。
實(shí)施例2(13)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.65-2.50(m，8H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，0.90(t，J＝8Hz，3H)。
實(shí)施例2(14)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)δ7.85(m，1H)，7.80(m，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.65-2.50(m，4H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)。
實(shí)施例2(15)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，5.84(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，4H)，3.32(brs，1H)，2.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.70-2.46(m，4H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.10(t，J＝6.9Hz，6H)。
實(shí)施例2(16)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.10(br，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39-3.22(m，4H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，2.36(t，J＝7.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.58-1.48(m，6H)。
實(shí)施例2(17)
3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.05(br，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.41-2.32(m，6H)，2.19(s，6H)，2.14-2.04(m，2H)。
實(shí)施例2(18)3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.02(br，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，3.66(t，J＝4.8Hz，4H)，3.25(t，J＝4.8Hz，4H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36(t，J＝8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
實(shí)施例2(19)3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)δ12.09(br，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67-3.58(m，4H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66-2.49(m，8H)，2.36(t，J＝8.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)。
實(shí)施例2(20)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.09(br，1H)，8.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(t，J＝8.4Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
實(shí)施例2(21)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.09(br，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝7.8Hz，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
實(shí)施例2(22)
3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.55(乙酸乙酯)；NMR(DMSO-d6)δ7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，5.78-5.72(m，1H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.70-3.58(m，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.80(bs，1H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55-2.40(m，4H)，2.30-2.23(m，2H)，2.08(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.60-1.35(m，3H)，1.14-0.94(m，2H)，0.80(d.J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例2(23)3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.08(br，1H)，9.06(m，1H)，8.60(m，1H)，7.14(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，2.97(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65-2.52(m，7H)，2.38(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)。
實(shí)施例2(24)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.92-5.84(m，2H)，5.78-5.70(m，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，3.86(dt，J＝5.4，2.7Hz，2H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80-1.60(br，1H)，2.80-2.72(m，2H)，2.70(t，J＝8.1Hz，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.30-2.18(m，4H)，2.26(s，3H)。
實(shí)施例2(25)2-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸 TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.01-7.92(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.00(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.43(brs，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.18(m，2H)。
實(shí)施例2(26)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.00(t，J＝4.5Hz，1H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.26(m，2H)。
實(shí)施例2(27)5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸
TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.30(m，7H)，2.25-2.10(m，2H)，1.78-1.45(m，4H)。
實(shí)施例2(28)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.30(m，4H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)。
實(shí)施例2(29)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.55(dd，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝1Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.20(m，4H)，2.30(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80-1.45(m，4H)。
實(shí)施例2(30)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，2.50-2.10(m，6H)，1.80-1.50(m，4H)。
實(shí)施例2(31)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.07(br，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.53-7.42(m，3H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.08-1.98(m，2H)，0.99(s，6H)。
實(shí)施例2(32)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸
TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝2.7Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.3Hz，2H)，3.20(s，6H)，2.96(t，J＝6.3Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.15(s，6H)。
實(shí)施例2(33)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸1/2鈣鹽 TLCRf0.86(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；NMR(DMSO-d6)δ7.06(m，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.88(m，1H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，2.94(quint，J＝6.9Hz，1H)，2.79(t，J 6.6Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.50(m，2H)，2.19(s，3H)，2.05(m，2H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例2(34)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鈉鹽 TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.5Hz，1H)，4.15(t，J＝6.3Hz，2H)，3.68-3.50(m，4H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66-2.48(m，4H)，2.29(s，3H)，2.14-1.92(m，2H)，1.70-1.38(m，6H)，0.85(s，6H)。
實(shí)施例2(35)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鈉鹽 TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，5.84(t，J＝4.5Hz，1H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.76-3.62(m，4H)，3.60-3.44(m，4H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64-2.48(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14-1.92(m，4H)，0.84(s，6H)。
實(shí)施例2(36)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；NMR(CDCl3)δ9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.68(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.38(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.15(s，6H)。
實(shí)施例2(37)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.72(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.90(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.39(m，4H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.14(s，6H)。
實(shí)施例2(38)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(s，2H)，6.69(t，J＝8.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.62(m，6H)，1.14(s，6H)。
實(shí)施例2(39)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，5.91(m，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(s，2H)，2.68(m，6H)，2.25(s，3H)，2.15(m，2H)，1.15(s，6H)。
實(shí)施例2(40)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.01-7.92(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(t，J＝4.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46-2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，2.24-2.11(m，2H)，1.67-1.40(m，4H)，1.17(s，6H)。
實(shí)施例2(41)2-芐氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.34-7.12(m，7H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.99(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.57(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H)，4.29-4.20(m，2H)，4.16(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90-2.66(m，2H)，2.60(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.25-2.12(m，2H)。
實(shí)施例32-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇 0℃下，向氫化鋁鋰(147mg)的四氫呋喃(7.0ml)懸浮液中，滴加在實(shí)施例1(29)中制備的化合物(1.93g)的四氫呋喃(12ml)溶液，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并向其中加入飽和的硫酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物用己烷與乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，得到本發(fā)明的化合物(1.26g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.92-7.84(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.13(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82-3.68(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78-2.66(m，4H)，2.53(m，1H)，2.36(s，3H)，2.30-2.16(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.54-1.14(m，5H)。
實(shí)施例3(1)至實(shí)施例3(5)本發(fā)明的下列化合物是按與實(shí)施例3相同的方法，利用在實(shí)施例1(27)，實(shí)施例1(28)，實(shí)施例1(30)，實(shí)施例1(31)及實(shí)施例2中制備的化合物代替在實(shí)施例1(29)中制備的化合物而制備的。
實(shí)施例3(1)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇 TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.94(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78-2.67(m，4H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22(m，2H)。
實(shí)施例3(2)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇 TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82-3.70(m，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.66(m，4H)，2.28-2.16(m，2H)，2.25(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)。
實(shí)施例3(3)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇 TLCRf0.26(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶5)；NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(brt，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(t，J＝6.6Hz，2H)，3.40(brt，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.67(m，4H)，2.50(brt，4H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.26-2.17(m，2H)。
實(shí)施例3(4)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇
TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(m，2H)，3.36(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77-2.68(m，4H)，2.25(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)，1.72-1.53(m，6H)。
實(shí)施例3(5)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醇 TLCRf0.55(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90-5.84(m，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，2.52(t，J＝7.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.78(quint，J＝7.8Hz，2H)，1.58(s，1H)。
實(shí)施例42-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 向在實(shí)施例3中制備的化合物(1.20g)于乙酸乙酯(12ml)和二甲亞砜(5.0ml)的混合溶液中，加入二異丙基乙基胺(2.7ml)，并于-10℃向其中滴加三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(1.25g)的二甲亞砜(6.5ml)溶液，然后在-10℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮，進(jìn)而得到粗的標(biāo)題化合物(1.57g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.60(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
實(shí)施例4(1)至實(shí)施例4(4)本發(fā)明的下列化合物是按與實(shí)施例4相同的方法，利用在實(shí)施例3(1)至實(shí)施例3(4)制備的化合物代替在實(shí)施例3中制備的化合物而制備的。
實(shí)施例4(1)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ9.63(t，J＝1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.02(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.43(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.31(m，2H)。
實(shí)施例4(2)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ9.64(t，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.03(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36-2.16(m，2H)，2.25(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)。
實(shí)施例4(3)
2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 TLCRf0.25(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶5)；NMR(CDCl3)δ9.64(t，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.03(brt，1H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，3.46-3.37(m，6H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.78(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.51(m，4H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.34-2.23(m，2H)。
實(shí)施例4(4)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ9.64(t，J＝2.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.02(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.36(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.78(dd，J＝8.1，8.1Hz，2H)，2.36-2.26(m，2H)，2.25(s，3H)，1.72-1.54(m，6H)。
參考例282-(4-環(huán)己基苯基)-4-(2-((5-(2，2-二乙氧基乙基)-7，8-二氫化萘-1-基)氧基)乙基)-5-甲基噁唑 向在實(shí)施例4中制備的化合物的乙醇(7.8ml)溶液中，加入對(duì)甲苯磺酸水合物(300mg)，然后在90℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冷的飽和的碳酸氫鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1～9∶1)從而得到標(biāo)題化合物(1.04g)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74-3.58(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80-2.64(m，4H)，2.53(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26-2.14(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.52-1.20(m，5H)，1.16(t，J＝6.9Hz，6H)。
參考例293-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)3，4-二氫化萘-1-基)-2-乙氧基丙腈 向在參考例28中制備的化合物(1.00g)的二氯甲烷(9.5ml)溶液中，加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.76ml)和三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0.14ml)，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷的碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～7∶1)，得到粗的標(biāo)題化合物(837mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.14(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，6.88-6.76(m，2H)，6.09(t，J＝4.5Hz，1H)，4.32-4.18(m，3H)，3.80(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10-2.44(m，7H)，2.36(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.52-1.14(m，8H)。
實(shí)施例5
2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 向在參考例29中制備的化合物的乙醇(11ml)溶液中，加入5N的氫氧化鈉水溶液(3.8ml)，然后在90℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冷水中，且用叔丁基甲基醚洗滌。水層用2N鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿∶甲醇＝12∶1)，得到本發(fā)明的化合物(676mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.04(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.43(m，1H)，3.06(m，1H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90-2.44(m，4H)，2.35(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，1.96-1.68(m，5H)，1.52-1.16(m，5H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例6(1)至實(shí)施例6(4)本發(fā)明的下列化合物是按與參考例28→參考例29→實(shí)施例5相同的方法，利用在實(shí)施例4(1)至實(shí)施例4(4)中制備的化合物代替在實(shí)施例4中制備的化合物而制備的。
實(shí)施例6(1)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.26&4.25(each t，J＝6.6Hz，total 2H)，4.04(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.08(m，1H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86&2.81(each t，J＝6.6Hz，total 1H)，2.72-2.52(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.21(m，2H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例6(2)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸1/2鈣鹽 丒1/2Ca2+TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，3.74-3.46(m，2H)，3.13(m，1H)，3.02-2.56(m，5H)，2.54-2.30(m，2H)，2.18(s，3H)，2.16-1.94(m，2H)，1.20(d，J＝6.6Hz，6H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例6(3)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.11(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.98(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，3.66-3.46(m，5H)，3.44-3.32(m，1H)，3.02-2.45(m，10H)，2.52(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例6(4)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.03(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.41(m，1H)，3.37(m，4H)，3.06(m，1H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.82(ddd，J＝15.9，7.5，7.5Hz，1H)，2.74-2.51(m，2H)，2.24(s，3H)，2.25-2.14(m，2H)，1.72-1.55(m，6H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例72-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酰胺 向3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)-2-乙氧基丙腈(146mg；該化合物是按與參考例28→參考例29中相同的方法，利用在實(shí)施例4(1)中制備的化合物代替在實(shí)施例4中制備的化合物而制備的)于乙醇(4ml)和四氫呋喃(4ml)的混合溶液中，加入5N的氫氧化鈉水溶液(0.66ml)，然后回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并濃縮。剩余物用水稀釋。稀釋的溶液用1N的鹽酸酸化，并用二乙醚萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1)。所得固體用乙酸乙酯與己烷的混合溶劑重結(jié)晶，得到本發(fā)明的化合物(75mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(br s，1H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，5.37(br s，1H)，4.26&4.25(each t，J＝6.6Hz，total 2H)，3.88(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，3.41(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89&2.84(each t，J＝6.6Hz，total 1H)，2.62-2.48(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22(m，2H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)。
參考例30N-(1-甲基-1-甲氧基乙氧基)-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酰胺 向在實(shí)施例2中制備的化合物(208mg)和2-氨基氧基-2-甲氧基丙烷(57.7mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(115mg)，1-羥基苯并三唑(81mg)和三乙胺(83μl)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。剩余物用二氯甲烷稀釋，稀釋的溶液用1N的鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)從而得到標(biāo)題化合物(239mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.92(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.88(s，3H)，2.80(m，2H)，2.70(t，J＝8.1Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.17(m，2H)。
實(shí)施例8N-羥基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酰胺
向在參考例30中制備的化合物(239mg)的甲醇(2ml)溶液中，加入4N的氯化氫-二氧己環(huán)溶液(1.1ml)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并通過(guò)二乙醚固化。該固體用甲醇結(jié)晶，得到本發(fā)明的化合物(40mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.88(m，2H)，5.82(m，1H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.67-2.53(m，4H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，2.15-2.03(m，4H)。
實(shí)施例9N-羥基-2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酰胺 本發(fā)明的具有下列物理數(shù)據(jù)的化合物是按照與參考例30→實(shí)施例8相同的方法，利用在實(shí)施例2(26)中制備的化合物代替在實(shí)施例2中制備的化合物而制備的。
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.73(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，3.07(s，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(t，J＝8.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，2.13(m，2H)。
實(shí)施例103-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酰胺
在冰冷卻下，向在實(shí)施例2中制備的化合物(625mg)的二氯甲烷(15ml)懸浮液中，加入草酰氯(1.31ml)和二甲基甲酰胺(一滴)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。將剩余物用苯共沸。將所得油狀物溶解于四氫呋喃(15ml)，并向其中加入28％氨水，直至出現(xiàn)白色的沉淀，然后攪拌30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，得到本發(fā)明的化合物(408mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.73(br，1H)，5.82(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.62-2.52(m，4H)，2.19(m，2H)，2.07(m，2H)。
參考例313-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙腈 向在實(shí)施例10中制備的化合物的二氧己環(huán)(15ml)溶液中，加入吡啶(363μl)和三氟乙酸(423μl)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用乙酸乙酯稀釋。稀釋的溶液用1N的鹽酸，水和飽和的鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)從而得到標(biāo)題化合物(533mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2，98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.68(m，4H)，2.53(t，J＝7.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24(m，2H)。
實(shí)施例11
5-(2-(5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙基)-1H-四唑 向在參考例31中制備的化合物(212mg)的甲苯(5ml)溶液中，加入疊氮三甲基錫(163mg)，然后在氬氣氛下回流6小時(shí)。靜置冷卻之后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到本發(fā)明的化合物(83mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，5.81(d，J＝4.5Hz，1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.02(m，2H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝8.4Hz，2H)，2.33(s，6H)，2.04(m，2H)。
參考例32((5-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯 向在參考例14中制備的化合物(400mg)的乙醇(1.5ml)溶液中，加入丙二酸二乙酯(0.28ml)和乙醇鈉(0.55ml，2.6于EtOH中)，然后在80℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并向其中加入乙酸和水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮，進(jìn)而得到粗的標(biāo)題化合物，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。所得化合物無(wú)需純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。
TLCRf0.64(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例33((5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯
在冰冷卻下，向在參考例32中制備的化合物的乙醇(5ml)溶液中，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.7ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)從而得到標(biāo)題化合物(428mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，5.93(brt，J＝4.6Hz，1H)，5.27(brs，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，4H)，3.63(t，J＝7.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝7.8，1.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，6H)。
參考例34((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯 向在參考例33中制備的化合物(456mg)和在參考例27中制備的化合物(373mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三苯基膦(561mg)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(539mg)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。將二乙醚加到剩余物中，并濾出不溶物。濃縮濾液。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)。所得固體用二異丙醚重結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(422mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59(t，J＝7.5Hz，1H)，3.05(t，J＝7.8Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H)。
實(shí)施例124-((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)異噁唑啉-3，5-二酮 于氬氣氛下，向羥胺鹽酸鹽(87.5mg)的無(wú)水甲醇(10ml)溶液中，加入甲醇鈉(542μl，25wt％)的甲醇溶液，然后在室溫下攪拌5分鐘。除去不溶物。在氬氣氛下，向?yàn)V液中加入在參考例34中制備的化合物(434mg)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液，然后在60℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。將剩余物用1N的鹽酸稀釋。將稀釋的溶液用二乙醚和四氫呋喃的混合溶劑萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。剩余物用甲醇重結(jié)晶，得到本發(fā)明的化合物(123mg)，其具有如下的物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.66(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，3.08(br s，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.56(t，J＝8.1Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.09(m，2H)。
制劑實(shí)施例1將下列組分按常規(guī)方法混合并沖壓得到100片，每片含50mg活性成分。
*3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)……5.0g乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸*羧甲基纖維素鈣(崩解劑) ……0.2g*硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)……0.1g*微晶纖維素 ……4.7g制劑實(shí)施例2
將下列組分按常規(guī)方法混合，并將所得溶液用常規(guī)方法滅菌，置于5ml安瓿中，并用常規(guī)方法凍干，得到100個(gè)安瓿，每個(gè)含20mg的活性成分。
*3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)……2.0g乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸*甘露糖醇……20g*蒸鎦水 ……1000ml
序列表<110>小野藥品工業(yè)株式會(huì)社(ONO Pharmaceutical Co.，Ltd.)<120>二氫化萘衍生物及包含該衍生物作為活性成分的藥物<130>ONP-4028PCT<150>JP 2000-392723<151>2000-12-25<160>3<210>1<211>85<212>DNA<213>人造序列<220><223>增強(qiáng)子序列，其包含重復(fù)4次的Gal4蛋白質(zhì)應(yīng)答序列<400>1tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc60gcgacggagt actgtcctcc gagct85<210>2<211>9<212>PRT<213>未知<220><223>核定位信號(hào)，其來(lái)源于SV-40 T-抗原<400>2Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly1 5<210>3<211>9<212>PRT<213>流感病毒<220><223>血細(xì)胞凝集素抗原決定基<400>3Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala1 權(quán)利要求
1.下面式(I)所示的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽 其中X代表(1)化學(xué)鍵，或者(2)C1-4亞烷基，Y代表(1)-O-，或者(2)-S-，Z代表C1-4亞烷基，A代表(1)-O-，或者(2)-S-，R1代表(1)COOR5，(2)CONH2，(3)CONHOH，(4)CH2OH，(5)CHO，(6)1H-四唑-5-基，或者(7)3，5-二氧代異噁唑啉-4-基，R5代表(1)氫，或者(2)C1-8烷基，R2和R3各自獨(dú)立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷氧基，或者(4)被苯基取代的C1-8烷氧基，R4代表(1)氫，或者(2)C1-8烷基，D代表D1，D2，或者D3，D1代表 環(huán)1代表任選部分或完全飽和的C3-10單碳環(huán)或雙碳環(huán)的芳基，D2代表 環(huán)2代表任選部分或完全飽和的3-10員單碳環(huán)或雙碳環(huán)的芳基，其包含1～4個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，D3代表C1-8烷基，R6代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)硝基，(4)NR7R8，(5)鹵素，(6)C1-8烷氧基，(7)C1-8烷硫基，(8)CF3，(9)CF3O，(10)任選部分或完全飽和的C3-10單碳環(huán)或雙碳環(huán)芳基，或者(11)任選部分或完全飽和的3-10員單雜環(huán)或雙雜環(huán)芳基，其包含1～4個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，R7和R8各自獨(dú)立代表(1)氫原子，或者(2)C1-烷基，m代表1-3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其中D代表D1，且R1代表COOR5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其中D代表D1，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代異噁唑啉-4-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其中D代表D2，且R1代表COOR5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其中D代表D2，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代異噁唑啉-4-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其中D代表D3，且R1代表COOR5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其中D代表D3，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代異噁唑啉-4-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其為1)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，2)3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，3)3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，4)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，5)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，6)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，7)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，8)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，9)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，10)3-(5-(2-(2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，11)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，12)2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，13)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，14)2-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，15)5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，16)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，17)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，18)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，19)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，20)2-芐氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，21)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，22)3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，23)3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，24)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，25)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，26)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，27)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，28)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，29)3-(5-(2-(2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，30)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，31)2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸，32)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸，33)5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，34)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，35)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，36)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，37)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，38)2-芐氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，39)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，或者40)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其為1)2-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，2)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，3)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醇，4)2-(5-(2-(2-(4-環(huán)己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛，5)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛，6)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酰胺，7)N-羥基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酰胺，8)N-羥基-2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酰胺，9)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酰胺，10)5-(2-(5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙基)-1H-四唑，或者11)4-((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)異噁唑啉-3，5-二酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其為1)3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，2)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，3)3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，4)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，5)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，6)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，7)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，8)3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，9)3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，10)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，11)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，12)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，13)3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，14)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，15)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，16)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，17)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，18)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，19)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，20)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，21)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，22)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，23)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，24)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，25)3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，26)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，27)3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，28)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，29)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，30)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，31)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，32)3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，33)3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，34)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，35)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，36)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，37)3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，38)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，39)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，40)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，41)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，42)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，43)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，44)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，45)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，46)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，47)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，或者48)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求5的二氫化萘衍生物及其無(wú)毒的鹽，其為1)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，2)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，3)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛，或者4)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其為1)3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，2)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，3)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，4)3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，5)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，或者6)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽，其為1)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，或者2)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛。
14.一種過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體(PPAR)調(diào)節(jié)劑，包括權(quán)利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽作為活性成分。
15.一種過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體(PPAR)α和γ型調(diào)節(jié)劑，包括權(quán)利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽作為活性成分。
16.一種過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體(PPAR)α和γ型激動(dòng)劑，包括權(quán)利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽作為活性成分。
17.一種低血糖藥物和/或低血脂藥物，包括權(quán)利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽作為活性成分。
18.一種預(yù)防和/或治療與代謝疾病(糖尿病，肥胖，綜合癥X，高膽固醇血癥，高脂蛋白血癥等)，高脂血，動(dòng)脈硬化癥，高血壓，循環(huán)疾病，過(guò)食或冠心病有關(guān)的疾病的藥物，包括權(quán)利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽作為活性成分。
19.一種HDL膽固醇-提升劑，LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇-降低劑，或者減輕糖尿病和/或綜合癥X的危險(xiǎn)因素的藥物，包括權(quán)利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無(wú)毒的鹽作為活性成分。
全文摘要
下面通式(I)所示的化合物及其鹽，其中每個(gè)符號(hào)的定義與說(shuō)明書(shū)中的相同，及控制過(guò)氧化物酶體增殖作用活化的受體的藥物，其包含這些化合物作為活性成分。由于具有控制過(guò)氧化物酶體增殖作用活化的受體的活性，通式(I)的化合物可用作低血糖藥物，降脂藥物，預(yù)防和/或治療代謝疾病如糖尿病、肥胖、綜合癥X、高膽固醇血癥和高脂蛋白血癥等的藥物，預(yù)防和/或治療高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、循環(huán)疾病、過(guò)食癥、心臟局部缺血疾病等的藥物，HDL膽固醇－提升劑，LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇－降低劑，以及減輕糖尿病和綜合癥X的危險(xiǎn)因素的藥物。
文檔編號(hào)C07D277/40GK1489582SQ01822678
公開(kāi)日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月25日
發(fā)明者田嵨久男, 中山孝介, 福島大吉, 介, 吉, 田 久男 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社