專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新種類的化合物和它們在醫(yī)藥中的用途。具體地說，本發(fā)明涉及新苯乙醇胺衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們作為非典型β-腎上腺素能受體(也稱為β-3-腎上腺素能受體)的激動(dòng)劑的用途。
背景技術(shù)：
非典型β-腎上腺素能受體屬于調(diào)解激素腎上腺素和去甲腎上腺素的生理學(xué)作用的腎上腺素能受體的家族。該受體由，例如，JRSArch等，Nature，309，163-165(1984)；C Wilson等，Eur.J.Pharmacol.，100，309-319(1984)；L J Emorine等，Science，245，1118-1121(1989)；和A.Bianchetti等.Br.J.Pharmacol.，100，831-839(1990)描述。
對非典型β-腎上腺素能受體具有活性的苯乙醇胺在，例如，EP專利申請EP-A-0455006和EP-A-0543662中公開。
腎上腺素能受體亞型，α1-，α2-，β1-，β2-和β3-(非典型)能夠根據(jù)其藥理學(xué)性質(zhì)和生理學(xué)作用確定。刺激或阻斷這些受體(但不是β3)的化學(xué)試劑廣泛用于臨床藥物中。最近，重點(diǎn)已在于特殊受體選擇性上，以降低部分由于與其它受體的相互作用而導(dǎo)致的副作用。
非典型β-腎上腺素能受體已知存在于脂肪組織和胃腸道中，非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑被發(fā)現(xiàn)尤其適合用作生熱減肥藥物和抗糖尿病藥物。具有非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性的化合物還被描述作為動(dòng)物生長促進(jìn)劑、血小板聚集抑制劑、增強(qiáng)肌收縮力藥物和抗動(dòng)脈粥樣硬化劑用于治療高血糖，并用于治療青光眼。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物和其可藥用的衍生物
其中X是氧或硫，任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基和鹵素的基團(tuán)取代，并且其中含有X的雜環(huán)在所示NH的間或鄰位被取代；R1是H或C1-6烷基；R表示選自C1-6烷基、鹵素、三氟甲基和C1-6烷氧基的取代基；和n表示0-4的整數(shù)。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選是人體β-3-腎上腺素能受體(β3)的激動(dòng)劑。本發(fā)明的化合物更優(yōu)選是β3的選擇性激動(dòng)劑。
在另一方面，本發(fā)明提供含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，優(yōu)選的藥物組合物進(jìn)一步含有藥用載體。
在另一方面，本發(fā)明提供預(yù)防或治療由于給藥非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑患有改善的臨床癥狀或疾病的方法，其包括給藥有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用的衍生物在生產(chǎn)用于治療由于給藥非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑患改善的臨床癥狀或疾病的藥物中的用途。
發(fā)明詳述在本文中，術(shù)語“烷基”和“烷氧基”分別是指含有所述數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基。例如，C1-6烷基是指含有至少1個(gè)和至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
含有X的雜環(huán)優(yōu)選在NH的間位上取代。
優(yōu)選R1是氫或甲基。當(dāng)R1不是氫時(shí)，則優(yōu)選圍繞與R1鍵合的碳的立體化學(xué)是R。
優(yōu)選R是氯、氟或CF3。
優(yōu)選n是0，1或2，最優(yōu)選n是0。
優(yōu)選圍繞與所示OH鍵合的碳的立體化學(xué)是R。
顯然，上述式(I)化合物可含有旋光中心，單個(gè)的，分離的異構(gòu)體，包括外消旋體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常當(dāng)R1是甲基時(shí)，可得到式(I)化合物的非對映體混合物，它富集大于或等于按重量計(jì)80％的一種非對映體。
本發(fā)明的式(I)的合適化合物包括2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸；2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸；2-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸；2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸；2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸；2-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸；和它們可藥用的衍生物。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物包括2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸；2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸；和它們可藥用的衍生物。
“可藥用的衍生物”是指式(I)化合物的任何可藥用的鹽、酯或該酯的鹽或任何其它化合物，它們在向患者給藥時(shí)，能夠提供(直接或間接)式(I)化合物或其活性代謝物或殘基。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，式(I)化合物可在式(I)化合物中的任何官能團(tuán)上改性以提供其可藥用的衍生物。作為尤其感興趣的衍生物是在羧基官能團(tuán)、羥基官能團(tuán)或氨基上改性的化合物。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，式(I)化合物可藥用的衍生物可以在超過1個(gè)位置衍生。
優(yōu)選式(I)化合物的可藥用的衍生物是其可藥用的鹽。
式(I)化合物的可藥用的鹽包括由可藥用的的無機(jī)和有機(jī)酸和堿得到的物質(zhì)。合適的酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸，例如草酸，盡管本身不是可藥用的，但可用于制備用作獲得本發(fā)明的化合物和它們可藥用的酸加成鹽的中間體的鹽。
由合適的堿獲得的鹽包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨和NR4+(其中R是C1-4烷基)鹽。
式(I)化合物和它們可藥用的衍生物用作非典型β-腎上腺素能受體的激動(dòng)劑，本身用于治療由于給藥非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑而患改善的臨床癥狀。該癥狀包括高血糖、肥胖、高脂血、過敏性腸綜合癥和其關(guān)聯(lián)的疼痛、運(yùn)動(dòng)性機(jī)能障礙、過量胃腸分泌、非特異腹瀉、神經(jīng)原性炎癥、眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)、高甘油三酯、糖尿病，例如非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM或II型)，例如肥胖NIDDM和非肥胖NIDDM、糖尿病并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、白內(nèi)障、冠心病和動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松、胃腸疾病，尤其是炎性胃腸疾病。它們還用于增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度和降低血清中的甘油三酯濃度，因而有效用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈硬化。它們還用于治療高胰島素血、抑郁、肌消瘦和尿失禁。關(guān)于本說明書中的治療包括預(yù)防性治療以及癥狀的減輕。
另一方面，本發(fā)明提供通式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療由于非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑而患改善的癥狀的藥物中的用途。
盡管可能在用于治療中本發(fā)明的化合物可作為未加工化學(xué)品給藥，但優(yōu)選它作為藥物配方的活性成分存在。因此，本發(fā)明還提供藥物配方，其含有式(I)化合物或其可藥用的衍生物與一種或多種可藥用的載體和任選其它治療和/或預(yù)防成分?？紤]與配方的其它成分相容和不對患者造成傷害，載體或賦形劑必須是“可接受的”。
根據(jù)本發(fā)明，使用的化合物可配制成用于口腔、頰、非腸道、直腸或經(jīng)眼給藥或適合于通過吸入或吹入(通過嘴或鼻)給藥的形式。
用于口服給藥，藥物組合物可以是例如片劑或膠囊形式，它們通過使用可藥用的賦形劑，例如粘合劑(例如預(yù)凝膠化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或增濕劑(例如月桂基硫酸鈉)采用常規(guī)方法制備。片劑可采用本領(lǐng)域已知的方法涂覆。用于口服的液體制劑可以例如溶液、糖漿或懸浮液形式，它們可干產(chǎn)物存在，在使用前與水或其它合適賦形劑構(gòu)成。該液體制劑可通過常規(guī)方法，使用可藥用的添加劑，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水賦形劑(例如杏仁油、油脂、乙醇或分餾的植物油)；和防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或抗壞血酸)制備。制劑還可根據(jù)需要含有緩沖劑鹽、矯味劑、著色劑和增甜試劑，用于口服的制劑可合適配制以得到活性化合物的可控制釋放。
用于頰部給藥，組合物可以是用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明的化合物可配制成通過注射，例如團(tuán)注射或連續(xù)輸入用于非腸道給藥。用于注射的制劑可以加成防腐劑的單位劑量形式存在，例如在安瓶或在多劑量容器中。組合物可以是在油性或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，可含有配制助劑，例如懸浮、穩(wěn)定和/或分散試劑。此外，活性成分可以是粉末形式，在使用前與適合的載體，例如無菌無熱源水構(gòu)成制劑。
本發(fā)明的化合物還可配制成直腸組合物，例如栓劑或潴留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。
除先前描述的制劑外，化合物還可配制成貯存制劑。該長期作用的制劑可通過植入法(例如皮下、經(jīng)皮或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給藥。因此，例如本發(fā)明的化合物可用合適的聚合或疏水物質(zhì)(例如在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配制，或作為少量可溶解的衍生物，例如作為少量可溶解的鹽。
可與本發(fā)明的化合物，并與一種或多種藥物載體或賦形劑一起配制的合適治療成分包括可用于本文所列的相同臨床癥狀的用于非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的成分，該成分包括，例如PPAR-v-激動(dòng)劑。
本發(fā)明化合物用于向人(約70kg體重)給藥的建議劑量每單位劑量0.1mg-1g，優(yōu)選1mg-100mg，以游離堿重量表示。單位劑量可每天給藥例如1-4次，劑量取決于給藥途徑。顯然根據(jù)患者的年齡和體重以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度需要對劑量作常規(guī)改變。精確劑量和給藥途徑將最終由現(xiàn)場的主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。
本發(fā)明的化合物可用本領(lǐng)域已知的制備類似化合物的任何方法制備。例如，根據(jù)其中X，R1和R如式(I)中定義的第一方法，式(I)化合物可通過使如下式(II)和(III)化合物 其中P1和P2分別是合適的氧和氮基團(tuán)保護(hù)基團(tuán)，R2是低級烷基或H，在還原劑存在下反應(yīng)，隨后脫保護(hù)存在的任何保護(hù)基團(tuán)制備。
式(II)化合物在PCT公開WO 95/33724中描述或可通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
在另一種方法中，式(I)化合物可通過水解式(IV)化合物或其可藥用的變型 其中R和R1是如式(II)和(III)中所定義，R2是低級烷基和R3表示任選被H、C1-6烷基或鹵素取代的C1-6烷基或芳基；隨后水解酯基-CO2R2以得到其中呋喃環(huán)被-CO2H取代的式(I)化合物。
式(IV)化合物水解形成式(I)化合物優(yōu)選在1族或2族金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的含水溶液，和優(yōu)選鏈烷醇，例如甲醛存在下回流至少4小時(shí)進(jìn)行。水解酯基-CO2R2以得到其中R4被-CO2H取代的式(IA)化合物的步驟可通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)水解條件下的其它水解步驟進(jìn)行。
式(IV)化合物可通過使式(V)化合物與式(VI)化合物 在高溫高壓下，任選在一種或多種C3-5鏈烷醇、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、異丁基乙酸酯、異丙基乙酸酯、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二甲苯或二乙基乙酰胺(DMA)，優(yōu)選甲苯和/或二甲苯存在下反應(yīng)制備。反應(yīng)溫度合適地為100℃或以上優(yōu)選100-150℃，更優(yōu)選100-120℃。
式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)形成式(IV)化合物和隨后的式(IV)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的反應(yīng)可分別或就地進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)就地進(jìn)行。
式(VI)化合物可由式(VII)化合物 其中L表示離去基團(tuán)，例如鹵素原子(例如氯)，通過在選自二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯、甲苯和/或二甲苯的溶劑和選自碳酸鈉、氫氧化鈉、無水三乙胺和/或胺，例如氨水的堿存在下環(huán)化制備。優(yōu)選的溶劑是DCM，優(yōu)選的堿是氨水。
式(VII)化合物可使用任何用于制備脒的合適方法由式(III)化合物制備，例如，在選自DCM、甲苯、EtOAc或CH3CN，和PCl5或POCl3的溶劑存在下，縮合式(VIII)的化合物 其中L是如上定義的離去基團(tuán)。優(yōu)選的溶劑是EtOAc，優(yōu)選存在PCl5。
式(III)化合物可通過使式(IX)化合物 其中Y表示重氮鹽N2+，與式(X)的合適5元雜環(huán)反應(yīng)，隨后使用標(biāo)準(zhǔn)方法還原硝基制備。合適的式(X)化合物是已知的或用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如當(dāng)X是氮時(shí)，于是形成呋喃基，式(III)化合物可通過直接使其中Y表示重氮鹽N2+的式(IX)化合物與式(X)的呋喃反應(yīng)，隨后用標(biāo)準(zhǔn)方法還原制備。其中Y表示重氮鹽N2+的式(IX)化合物可由其中Y＝NH2的式(IX)化合物用文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。此外，式(III)的化合物可通過使其中Y＝溴、碘或三氟磺酸鹽的式(IX)化合物與式(X)的呋喃在合適的鈀催化劑和合適的堿存在下反應(yīng)，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下還原硝基制備。合適的鈀催化劑包括，但不限于，四(三苯基膦)鈀(O)。合適的堿包括，但不限于，KOAc。優(yōu)選在堿KOAc存在下使用鈀催化劑Pd(PPh3)4。
式(IX)的化合物是已知的化合物或可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
用于反應(yīng)的合適還原劑包括在催化劑，例如貴金屬催化劑，例如鈀、鉑或氧化鉑、雷內(nèi)鎳或氫化物還原劑，例如硼氫化物，例如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下的氫氣。合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易知道的，并由所附實(shí)施例進(jìn)一步說明。
用于式(I)化合物制備方法的保護(hù)基團(tuán)可以常規(guī)方法使用，參見例如“Protective Groupsin Organic Chemistry”Ed.J.F.W.McOmie(P1enum Press 1973)或“Protective Groups in OrganicSynthesis”Theodora W Greene和PMG Wuts(John Wiley and Sons1991)。
常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)可包括例如芳烷基，例如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基；和?；鏝-苯甲?；趸驶蚴宥⊙趸驶?。
常規(guī)氧保護(hù)基團(tuán)可包括，例如烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚，例如四氫呋喃基或叔丁基；或酯，例如乙酸酯。
任何保護(hù)基團(tuán)的除去可用常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。
非典型的β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑是化合物，它們顯示對非典型β-腎上腺素能受體傳遞的藥理學(xué)響應(yīng)。該活性已作為在亞微摩爾濃度下刺激大鼠脂肪的細(xì)胞脂解能力，以耐標(biāo)準(zhǔn)β-腎上腺素能受體阻斷藥物，例如普萘洛爾阻斷的響應(yīng)測量。
確定非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)的另一種有用方法包括在大鼠分離的下部食管中激動(dòng)劑活性的測量。通常在該方法中，用于本發(fā)明的式(I)化合物有低于30的相對于異丙腎上腺素的等勢摩爾比(EPMR)。大鼠食管試驗(yàn)基于Ford等，Br.J.Pharmacol.，105(suppl.)，235P，1992中描述的方法。每種試驗(yàn)化合物的相對效能(EPMR)如下與異丙腎上腺素比較EPMR＝EC50激動(dòng)劑/EC50異丙腎上腺素其中EC50是對該激動(dòng)劑產(chǎn)生最大可能響應(yīng)的50％時(shí)激動(dòng)劑的摩爾濃度。
用于測量人非典型β-腎上腺素能受體的激動(dòng)劑活性的尤其有用的方法包括根據(jù)方法1使用以人β-3-腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。細(xì)胞系還可用人β-1-和β-2-腎上腺素能受體以類似的方法轉(zhuǎn)染以提供測量本發(fā)明的化合物對三種受體的選擇性的方法。
方法1-細(xì)胞培養(yǎng)遵守一般細(xì)胞培養(yǎng)準(zhǔn)則(Fershney，R.A.(1987)Culture ofanimal cellsAmanual of basic technique.Wiley-Liss，Inc.，N.Y.)。使用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)器(37℃，空氣中5％二氧化碳，95％相對濕度)。Hβ3CHO細(xì)胞在用10％熱失活FBS、500μg/ml G418、2mML-谷酰胺、100單位青霉素G和100μg硫酸鏈霉素代替的DMEM/F12(含有pyroxidine HCL，15mM HEPES，L-谷酰胺)。將細(xì)胞的一個(gè)融合燒瓶胰酶消化，以30-40000細(xì)胞/100μl的濃度重新懸浮在上述培養(yǎng)基中，放置在96孔平底板中，隨后細(xì)胞在18-24小時(shí)內(nèi)用于試驗(yàn)。
從每個(gè)孔中抽出培養(yǎng)基，置換含有500mM IBMX的180μlDMEM/F12，如果需要，在此階段加入拮抗劑。將板放回培養(yǎng)器30分鐘，隨后在孔中加入藥物(20μl，100x所需最終濃度)，保持60分鐘。通過使用基于放射免疫試驗(yàn)的閃爍接近(NEN Flashplates)測量20ul細(xì)胞外培養(yǎng)基的樣品的cAMP含量測定響應(yīng)。
24小時(shí)穩(wěn)定表達(dá)hβ3受體的CHO-6CRE-熒光素酶細(xì)胞系在含有10％FBS的DMEM/F12中以30000細(xì)胞/孔接種。由孔中除去培養(yǎng)基，在加入化合物之前置換含有300mM IBMX和1mM抗壞血酸的DMEM/F12緩沖液(180μl)30分鐘，加入賦形劑或激動(dòng)劑(20μl)，在37℃培養(yǎng)60分鐘。在培養(yǎng)階段結(jié)束時(shí)，除去細(xì)胞外培養(yǎng)基樣品直接用于cAMPFlashplates(NEN)試驗(yàn)。
在本文中，對表達(dá)hβ3的CHO-6CRE-熒光素酶細(xì)胞系，如果化合物刺激細(xì)胞外cAMP的累積，化合物被認(rèn)為是hβ3的激動(dòng)劑。本發(fā)明的化合物對hβ3具有至多10mM的EC50，hβ3激動(dòng)劑的相對效能可與對表達(dá)hβ2和hβ1的CHO-6CRE-熒光素酶細(xì)胞系的刺激細(xì)胞外cAMP的累積效能比較。與hβ2或hβ1相比，本發(fā)明的化合物對hβ3的效能是至少100多倍。
本發(fā)明用如下中間體和實(shí)施例進(jìn)一步說明。所有濕度為攝氏度，色譜法在硅膠(Merck 9385)上進(jìn)行，除非另有說明，HPLC表征系統(tǒng)標(biāo)注如下系統(tǒng)1(C18)，使用含有0.1％三氟乙酸的30-80％乙腈-水梯度移動(dòng)相，測定254nM時(shí)的吸光度。
系統(tǒng)2(C18)，使用含有三氟乙酸(0.1％)和三乙胺(0.1％)的1∶4乙腈-水移動(dòng)相，測定254nM時(shí)的吸光度。
系統(tǒng)3(C18)，使用含有三氟乙酸(0.1％)和三乙胺(0.1％)的30-100％乙腈-水移動(dòng)相，測定254nM時(shí)的吸光度。
系統(tǒng)4(C18)，使用含有三氟乙酸(0.1％)的1∶1乙腈-水移動(dòng)相，測定254nM時(shí)的吸光度。
中間體12-[3-(2R-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]-氨基}丙基氨基)苯基]呋喃-3-羧酸甲酯將2-(3-氨基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(0.31g)和{2R-(叔丁氧基羰基)-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙醛(0.63g)在含有乙酸(0.03mL)的二氯甲烷(9mL)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.30g)。混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，用含水碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷乙酸乙酯(9∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物，黃色固體(0.523g)。C34H47N2O6ClSiM+Na 665。
類似制備的是中間體22-[3-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]-氨基}乙基氨基]苯基]呋喃-3-羧酸甲酯，無色膠(1.15g)C33H45N2O6ClSiMH+629，由2-(3-氨基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(742mg)和{(叔丁氧基羰基)-[2R-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基}-乙醛(1.17g)制備。
中間體32-[4-(2R-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]-氨基}丙基氨基)苯基]呋喃-3-羧酸甲酯，棕色油(0.45g)，TLC己烷∶乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.65，由2-(4-氨基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(0.22g)和{2R-(叔丁氧基羰基)-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙醛(0.45g)制備。
中間體42-[3-(2R-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3氯苯基)乙基]氨基}丙基氨基)苯基]噻吩-3-羧酸甲酯，黃色油(0.383g)，TLC己烷∶乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.66，由2-(3-氨基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.30g)和{2R-(叔丁氧基羰基)-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙醛(0.56g)制備。
中間體52-[3-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]-氨基}乙基氨基]苯基]噻吩-3-羧酸甲酯，無色膠(1.15g)，C33H45N2O5ClSSiMH+646，由2-(3-氨基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯(795mg)和{(叔丁氧基羰基)-[2R-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基}-乙醛(1.17g)制備。
中間體62-[4-(2R-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基氨基)苯基]噻吩-3-羧酸甲酯，黃色油(0.155g)C34H47N2O5ClSSiMH+659，由2-(4-氨基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.17g)和{2R-(叔丁氧基羰基)-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙醛(0.32g)制備。
中間體72-(3-硝基苯基)呋喃-3-羧酸3-硝基苯胺(8.28g)在濃鹽酸(20mL)中的溶液用在水(20mL)中的亞硝酸鈉(4.2g)在0℃處理。混合物攪拌10分鐘，然后過濾。在濾液中加入在丙酮(10mL)中的3-呋喃羧酸(6.05g)，隨后加入氯化銅(2.4g)在水(8mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵蚂o置2天，傾入水(200mL)中，攪拌2小時(shí)。得到的固體溶解在10％碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯研制。得到的水溶液用1N鹽酸酸化以沉淀固體。由苯中重結(jié)晶固體得到標(biāo)題化合物，深色固體(3.57g).C11H7NO5MH+232。
類似制備的是中間體82-(4-硝基苯基)呋喃-3-羧酸，黃褐色固體(1.52g)，n.m.r.(DMSO-d6)δ值包括6.91(s，1H)，7.96(s，1H)，8.27(dd，4H)，13.09(bs，1H)，from 4硝基苯胺(4.14g)and 3-呋喃羧酸(3.03g)。
中間體92-(3-硝基苯基)噻吩-3-羧酸，黃褐色固體(0.45g)，C11H7NO4SMH-248，由3-硝基苯胺(4.14g)和3-噻吩羧酸(3.46g)制備。
中間體102-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸，為黃褐色固體(2.83g)，C11H7NO4SMH-248，由4-硝基苯胺(4.14g)3-噻吩羧酸(3.46g)制備。
中間體112-(3-硝基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯2-(3-硝基苯基)呋喃-3-羧酸(1.2g)在含有濃硫酸(5滴)的甲醇(200mL)中的溶液回流加熱18小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物，黃色固體(0.66g)。m.p.＝93-94℃。
類似制備的是中間體122-(4-硝基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯，黃色固體(1.15g)，m.p.＝113-114℃，由2-(4-硝基苯基)呋喃-3-羧酸(0.52g)制備。
中間體132-(3-硝基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯，白色固體(0.31g)，C12H9NO4SMH-262，由2-(3-硝基苯基)噻吩-3-羧酸(0.45g)制備。
中間體142-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯，白色固體(1.0g)，n.m.r.(DMSO-d6)δ值包括3.78(s，3H)，7.43(d，1H)，7.64(m，1H)，7.72(m，2H)，8.21(d，1H)，8.33(m，1H)，由2-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸(1.5g)制備。
中間體152-(3-氨基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯2-(3-硝基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(1.0g)在含有10％鈀/炭(2.9g)的甲醇(60mL)中的溶液中在1大氣壓氫氣下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物，黃色固體(0.75g)。C12H11NO3M+Na+240。
類似制備的是中間體162-(4-氨基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯，黃色固體(1.0g)分析值C66.19；H5.17；N6.33％，C12H11NO3理論值C66.35；H5.10；N6.45％，由2-(4-硝基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(1.0g)制備。
中間體172-(3-氨基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯，棕色油(0.30g)C12H11NO2SM+Na+255，由2-(3-硝基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.30g)制備。
中間體182-(4-氨基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯，棕色油(0.17g)，C12H11NO2SMH+234，由2-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.70g)制備。
中間體192-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸甲酯將2-[3-(2R-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基氨基)苯基]呋喃-3-羧酸甲酯(0.523g)溶解在在二噁烷(5.0mL)中的4N鹽酸中，在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用乙醚(10mL)稀釋以分離油。將油在硅膠上色譜分離，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物，紅色油(0.19g)。C23H25N2O4ClMH+429。
中間體202-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，白色固體(613mg)，C22H23N2O4ClMH+415，由2-[3-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基氨基]苯基]噻吩-3-羧酸甲酯(1.15g)制備。
類似制備的是
中間體212-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸甲酯，棕色油(0.19g)，TLC乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)Rf＝0.27，由2-[4-(2R-[叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]-氨基}丙基氨基)苯基]呋喃-3-羧酸甲酯(0.45g)制備。
中間體222-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸甲酯，橙色油(0.086g)，C23H25N2O3ClSMH+445，由2-[3-(2R-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基氨基)苯基]噻吩-3-羧酸甲酯(0.383g)制備。
中間體232-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，黃褐色泡沫(1.15g)，CH22H23N2O3ClSMH+431，由2-[3-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]-氨基}乙基氨基]苯基]噻吩-3-羧酸甲酯(1.65g)制備。
中間體242-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸甲酯，橙色油(0.060g)，C23H25N2O3ClSMH+445，由2-[4-(2R-{叔丁氧基羰基-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3氯苯基)乙基]氨基}丙基氨基)苯基]噻吩-3-羧酸甲酯(0.155g)制備。
中間體252-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基)苯基)呋喃-3-羧酸甲酯，白色泡沫(992mg)，C34H47N2O6SiCl[MH+]643，由2-(3-氨基苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(700mg)和{2R-(叔丁氧基羰基)-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙醛(1.26g)制備。
中間體262-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]-N-乙基丙基氨基}苯基)-呋喃-3-羧酸甲酯，白色泡沫(331mg)，C36H51N2O6SiCl[MH+]671，由2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(429mg)和乙醛(47mg)制備。
中間體272-(3-氨基苯基)-3-呋喃甲酸乙酯鹽酸鹽向1-溴-3-硝基苯(50g)和3-呋喃甲酸乙酯(48.6g)在甲苯(500mL)中的攪拌溶液中加入乙酸鉀(36.4g)和四(三苯基膦)鈀(O)(14.3g)?；旌衔锘亓骷訜?6小時(shí)，冷卻到室溫，通過Celite(50g)過濾。濾餅用乙酸乙酯(2×200mL)沖洗?；旌系臑V液/沖洗液被濃縮到油。加入甲醇(500mL)和10％鈀/炭(50％濕漿，3.2g)，混合物在氫氣氣氛下攪拌直到攝取停止。混合物通過Celite(50g)過濾，濾餅用乙酸乙酯(200mL)沖洗。混合的濾液/沖洗液被濃縮到油，加入乙酸乙酯(250mL)，溶液用水(100mL)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至油狀物。加入二氯甲烷(50mL)，得到的溶液通過硅膠填料(100g)過濾。填料用二氯甲烷(2500mL)沖洗以提取所有2-(3-氨基苯基)-3-呋喃甲酸乙酯?；旌系臑V液/沖洗液濃縮至油狀物，加入甲基叔丁基醚(250mL)。向攪拌的溶液中緩慢加入在二噁烷(93mL)中的4.0M HCL。在0-5℃陳化15分鐘后，過濾收集結(jié)晶，用甲基叔丁基醚(2×100mL)洗滌，在45-50℃下真空干燥得到46.8g(71％th)標(biāo)題化合物，米色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.90(d，1H)，7.78(m，2H)，7.51(t，1H)，7.30(d，1H)，4.25(q，2H)，1.26(t，3H)。
中間體282-[3-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-呋喃甲酸乙酯在0℃及氮?dú)鈿夥障聦⒃谝宜嵋阴?10mL)中的N-(2-氯乙基)乙酰胺(1.21g)在10分鐘內(nèi)加入五氯化磷(2.08g)在乙酸乙酯(2mL)中的攪拌懸浮液中得到透明淺稻草色溶液。在0℃45分鐘后，加入甲苯(12mL)，在0-5℃下在上述溶液中一次2-(3-氨基苯基)-3-呋喃甲酸乙酯鹽酸鹽(1.78g)?；旌衔镌?-5℃攪拌10分鐘，然后使其溫?zé)岬?0℃。2小時(shí)后，脒的形成過程基本完成(HPLC 2-(3-氨基苯基)-3-呋喃甲酸乙酯鹽酸鹽＜2％@220nm，a/a)?；旌衔锢鋮s到0-5℃，在20分鐘內(nèi)加入碎冰(18g)以破壞氯氧化磷，以保持內(nèi)部溫度低于25℃的速率(約15分鐘)加入氫氧化氨(28％，6.49mL)。在20℃1小時(shí)后，在上述混合物中加入附加的乙酸乙酯(12mL)，分離有機(jī)層，用軟化水(2×12mL)洗滌，減壓濃縮。將殘余物溶解在丙酮(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，用草酸(0.72g)在40℃處理30分鐘。在＜20℃下陳化至少12小時(shí)后，過濾收集沉淀，用丙酮(2×0.5體積)洗滌，在45-50℃下真空干燥得到1.9g(73％)白色固體。1H NMR(400，d6-DMSO)δ8.00(s，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.64-7.55(m，2H)，6.90(d，1H)，4.32(t，2H)，4.22(q，2H)，3.93(t，2H)，2.22(s，3H)，1.24(t，3H)。
實(shí)施例12-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸向2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(0.19g)在3∶1甲醇∶水(5.5mL)中的溶液中加入氫氧化鋰鈉單水合物(0.185g)。溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，減壓濃縮。殘余物在硅膠進(jìn)行色譜分離，用氯仿∶甲醇∶濃氫氧化氨(10∶5∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，黃褐色固體(0.067g).m.p.＝184-186℃，HPLC系統(tǒng)1tR11.19min。
類似制備的是實(shí)施例22-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸，白色固體(317mg)，m.p.＝250℃(分解)，C21H21N2O4Cl∶[MH+]402。實(shí)驗(yàn)值C62.65；H5.21；N6.91％，C21H21N2O4Cl1理論值C62.92；H5.28；N6.99％，由2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(613mg)制備。
在另一制備方法中，將氫氧化氨(28％，13mL)在10分鐘內(nèi)加入2-[3-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-呋喃甲酸乙酯(13.0g)，軟化水(104mL)和甲苯(104mL)的混合物中。在攪拌30分鐘后，收集有機(jī)層，用軟化水(26mL)洗滌，共沸濃縮到約30mL以除去痕量水。加入(R)-3-氯苯乙烯氧化物(5.17g)，生成物在氮?dú)鈿夥障略?10℃加熱至少14小時(shí)。將混合物冷卻到約50℃。加入1M氫氧化鈉水溶液(77.8mL)和甲醇(39mL)，裝置裝配成適合蒸餾。在約1小時(shí)后，得到的均勻溶液回流加熱(約4小時(shí))直到水解完成(HPLC乙酸酯＜2％@220nm，a/a)，將混合物冷卻到＜50℃。
將甲醇(26mL)和1M鹽酸(78mL)加熱到約50℃，在20分鐘內(nèi)加入上述得到的反應(yīng)混合物，得到的漿狀物冷卻到＜20℃，再陳化30分鐘。過濾收集產(chǎn)物，用軟化水(2×26mL)洗滌，在50℃真空干燥得到12.7g(95％)標(biāo)題化合物，灰白色固體。
實(shí)施例32-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3羧酸，黃褐色固體(0.059g)，HRMS C22H23N2O4ClMH+計(jì)算值415.1425，實(shí)驗(yàn)值415.1412Δ＝1.3mmu，HPLC系統(tǒng)1tR11.06min，由2(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸甲酯(0.19g)制備。
實(shí)施例42-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸，黃褐色固體(0.088g)，HRMS C22H23N2O3ClS MH+計(jì)算值431.1196，實(shí)驗(yàn)值431.1180Δ＝1.6mmu，HPLC系統(tǒng)1tR12.38min.，由2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.086g)制備。
實(shí)施例52-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸，乳白色固體(296.8mg)，m.p.＝275℃(分解)，C21H21N2O3ClS[MH+]417。實(shí)驗(yàn)值C60.47；H5.04；N6.67％，C21H21N2O4Cl1理論值C60.50；H5.08；N6.72％，由2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3羧酸甲酯鹽酸鹽(1.15g)制備。
實(shí)施例62-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸，黃褐色固體(0.010g)，HRMS C22H23N2O3ClS MH+計(jì)算值431.1196，實(shí)驗(yàn)值431.1183Δ＝1.3mmu，HPLC系統(tǒng)1tR12.03min.，由2-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.060g)制備。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物和其可藥用的衍生物 其中X是氧或硫，任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基和鹵素的基團(tuán)取代，并且其中含有X的雜環(huán)在所述NH的間或鄰位被取代；R1是H或C1-6烷基；R表示選自C1-6烷基、鹵素、三氟甲基和C1-6烷氧基的取代基；和n表示0-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是人體β-3-腎上腺素能受體的激動(dòng)劑。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是人體β-3-腎上腺素能受體的選擇性激動(dòng)劑。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中含有X的雜環(huán)在所示NH的間位被取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)R1不是氫時(shí)，圍繞與R1鍵合的碳的立體化學(xué)是R。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R是氯、氟或CF3。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0，1或2。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中圍繞與所示OH鍵合的碳的立體化學(xué)是R。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸；2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸；2-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸；2-(3-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸；2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸；2-(4-{2R-[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]丙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸；和它們可藥用的衍生物。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸；2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸；和它們可藥用的衍生物。
13.含有權(quán)利要求1的化合物的藥物制劑。
14.用于治療的權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的化合物。
15.權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物，包括人，由于非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑而患改善的癥狀或疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的化合物的用途，其中所述癥狀或疾病是肥胖。
17.預(yù)防或治療由于非典型β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑而患改善的臨床癥狀或疾病的方法，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述癥狀或疾病是肥胖。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I化合物，本發(fā)明還公開式I的β－3激動(dòng)劑和使用式I化合物治療β－3傳遞的疾病和癥狀的方法，尤其是治療糖尿病或肥胖的方法。
文檔編號C07D333/38GK1487928SQ01822441
公開日2004年4月7日 申請日期2001年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月31日
發(fā)明者D·N·迪頓, B·G·希雷爾, D·E·厄林, D N 迪頓, 厄林, 希雷爾 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司