專利名稱：作為激酶抑制劑的取代的三唑二胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供作為選擇性的激酶或雙重激酶抑制劑的取代的三唑二胺衍生物及其使用方法。更特別地，本發(fā)明提供作為選擇性的激酶或雙重激酶抑制劑的取代的1，2，4-三唑-3，5-二胺衍生物以及治療或緩解選擇性的激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
專利申請WO 99/21845公開了作為依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑的下式4-氨基噻唑衍生物 其中R1為選自如下的取代或非取代基團(tuán)C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，或叔丁基)；C1-6鏈烯基；C1-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6醇基；碳環(huán)的或雜環(huán)的環(huán)烷基，其中可以是單環(huán)的或稠合或非稠合的多環(huán)的(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基)或雜環(huán)烷基，其中可以是單環(huán)的或稠合或非稠合的多環(huán)的(例如，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基)；碳環(huán)的或雜環(huán)的，單環(huán)的或稠合或非稠合的多環(huán)的芳基(例如，苯基，萘基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吖啶基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，或苯并呋喃基)；羰基(例如，羧基，酯基，醛基，或酮基)；醚；(C1-6烷基)-羰基；(C1-6烷基)-芳基；(C1-6烷基)-環(huán)烷基；(C1-6烷基)-(C1-6烷氧基)；芳基-(C1-6烷氧基)；硫代醚基(例如，芳基-S-芳基，環(huán)烷基-S-芳基，環(huán)烷基-S-環(huán)烷基，或二烷基硫醚)；硫醇；以及磺酰基；R2為取代或未被取代的碳環(huán)的或雜環(huán)的，單環(huán)的或稠合或非稠合的多環(huán)的，環(huán)狀結(jié)構(gòu)；其中R1和R2的各可選擇的取代基獨(dú)立地為鹵素(例如，氯，碘，溴，或氟)；氧(＝O)；鹵代烷基(例如，三氟甲基)；C1-6烷基；C1-6鏈烯基；C1-6炔基；羥基；C1-6烷氧基；碳環(huán)的環(huán)烷基，它可以是單環(huán)的或稠合或非稠合的多環(huán)的(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基)，或雜環(huán)烷基，它可以是單環(huán)的或稠合或非稠合的多環(huán)的(例如，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或噻嗪基)；碳環(huán)的或雜環(huán)的，單環(huán)的或稠合或非稠合的多環(huán)的芳基(例如，苯基，萘基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吖啶基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，或苯并呋喃基)；氨基(伯，仲，或叔氨基)；硝基；硫醇；硫醚；亞氨基；氰基；酰胺基；膦酸基；膦基；羧基；硫代羰基；磺?；换酋０坊?；酮基；醛基；或酯基；(ii)該式化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；以及(iii)該式化合物的前體藥物和藥學(xué)上活性的代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)藥學(xué)上可接受的載體。
專利申請WO 01/09106公開了作為GSK(糖原合酶激酶)抑制劑的式(I)二氨基-1，2，4-三唑羧酸及其衍生物 其中R3CZ-基團(tuán)可以連接于I位氮原子或2位氮原子；R1為氫，烷基，芳基，芳基烷基，芳基鏈烯基或脂環(huán)基；R2為氫，烷基，芳基，芳基烷基，芳基鏈烯基或脂環(huán)基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成可以取代或未被取代的雜環(huán)基；R3為烷基，芳基，芳基烷基，芳基(Q)烷基，其中Q為O或S，芳基鏈烯基，脂環(huán)基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基羰基烷基，脂環(huán)烷基，二芳基烷基，或NR6R7；R4為氫，烷基，芳基，芳基烷基，芳基鏈烯基或脂環(huán)基；R5為氫，烷基，芳基，芳基烷基，芳基鏈烯基或脂環(huán)基，或R4和R5與它們連接的氮原子一起形成可以取代或未被取代的雜環(huán)基；R6為氫，芳基或脂環(huán)基；R7為氫，芳基或脂環(huán)基，以及；Z為氧或硫。合適地，R1為氫或取代或未被取代的苯基，其中苯基的取代基獨(dú)立地選自至多三個(gè)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，芳基，芳氧基，鹵素，羥基，羧基，氰基，以及硝基。有利地，R1為未被取代的或被至多三個(gè)甲基，甲氧基，或氯取代的苯基。合適地，R2為氫或取代或未被取代的苯基，其中苯基的取代基獨(dú)立地選自至多三個(gè)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，芳基，芳氧基，鹵素，羥基，羧基，氰基，以及硝基。有利地，R2為氫。合適地，R3為取代或未被取代的苯基，取代或未被取代的萘基，取代或未被取代的芐基，取代或未被取代的噻吩甲基，取代或未被取代的苯基硫代甲基，取代或未被取代的萘基甲基，取代或未被取代的呋喃乙基，取代或未被取代的環(huán)己基，取代或未被取代的吡啶基，取代或未被取代的吲哚基甲基，取代或未被取代的苯基羰基乙基，取代或未被取代的環(huán)戊烯基甲基，取代或未被取代的苯基丙基，取代或未被取代的二苯基乙基，其中R3芳基的取代基選自-O(CH2)nO-，其中n為1到3，或至多三個(gè)鹵素，芳基，全氟代(C1-C6)烷基，硝基，芳基羰基，芳氧基，C1-C6?；籖3為NR6R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地為氫，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的C1-C6脂環(huán)基，其中R6和R7的取代基獨(dú)立地選自至多三個(gè)鹵素，芳基，芳氧基，烷基，硝基，和烷氧基。有利地，R3為被至多三個(gè)氯，溴，苯基，三氟甲基，硝基，苯甲?；?，苯氧基，乙酰基，或3，4-OCH2O-取代或未被取代的苯基；萘基；被至多三個(gè)苯基或氟取代或未被取代的芐基；2-噻吩甲基；苯基硫代甲基2-萘基甲基；環(huán)己基；3-吡啶基；3-吲哚基甲基；苯基羰基乙基；環(huán)戊-2-烯基甲基；苯基丙基；2，2-二苯基乙基；或2-呋喃乙烯基；或其中R6和R7各自獨(dú)立地為氫，被至多三個(gè)氯，苯基，苯氧基，甲基，溴，硝基，或甲氧基取代或未被取代的苯基的NR6R7；環(huán)己基；或者1-萘基。合適地，R4為氫。合適地，R5為氫。合適地，R6為取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的脂環(huán)基。有利地，R6為環(huán)己基，萘基或苯基，其中苯基可以是未被取代的或被至多三個(gè)氯，溴，苯基，甲基，苯氧基，硝基或者甲氧基取代。合適地，R7為氫。
美國專利5,750,545公開了用于防治與免疫有關(guān)的疾病的式(I)和式(III)三唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為氧原子或硫原子；W為-NR4R5或-SR6；R1為氫原子，低級烷基，-NR10R11，-N＝R13或式(II)基團(tuán) 其中Y為氫原子，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氰基，硝基，鹵素取代的低級烷基，-NR14R15，四唑基，非強(qiáng)制性地取代的苯基，羥基或羧基，L為直接的鍵，氧原子，硫原子，亞烷基，亞乙烯基或亞乙炔基，而n為1到3的整數(shù)，條件是當(dāng)n為2或3時(shí)，Y可以相同或不同；以及R2和R3相同或不同，各自為氫原子低級烷基；其中R4和R5相同或不同，各自為氫原子，非強(qiáng)制性地取代的低級烷基，環(huán)烷基，苯基或-(CH2)mCOOR16，R16為氫原子或低級烷基，m為1到6的整數(shù)，R6為低級烷基，R10和R11相同或不同，各自為氫原子，非強(qiáng)制性地取代的苯甲酰基，非強(qiáng)制性地取代的苯基，低級烷基羰基或-COCOOR17，R17為低級烷基，R13為非強(qiáng)制性地取代的亞甲基，R14和R15相同或不同，各自為氫原子，低級烷基，-COCOOR17或-CSNHR18，R18為低級烷基。
相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供作為選擇性的激酶或雙重激酶抑制劑的取代的三唑二胺衍生物及其使用方法。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供作為選擇性的激酶或雙重激酶抑制劑的取代的1，2，4-三唑-3，5-二胺衍生物以及治療或緩解選擇性的激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病的方法。
發(fā)明概要本發(fā)明提供式(I)化合物 式(I)其中R1選自C1-8烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基被選自如下的取代基取代C1-8烷基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基和氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代}}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的一個(gè)具體方案是治療或緩解選擇性的激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病的方法。
本發(fā)明的一個(gè)具體方案包括制造典型化合物及其藥物組合物和藥劑的方法。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的具體方案包括式(I)化合物其中，優(yōu)選地，R1選自C1-4烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基被選自如下的取代基取代C1-4烷基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，C1-4烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)}，C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2的氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被選自C1-4烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基和氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)的取代基取代}}。
更優(yōu)選地，R1選自C1-4烷基和芳基{其中芳基被選自如下的取代基取代C1-4烷基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基的取代基取代(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，雜環(huán)基(其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到個(gè)2各自獨(dú)立地選自C1-4烷基和氧代基的取代基取代以及雜芳基}最優(yōu)選地，R1選自C1-4烷基和苯基{其中苯基被選自如下的取代基取代氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代氫，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基)，-SO2-{被一個(gè)選自哌啶基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫C1-4烷基取代)和吡啶基的取代基取代)的取代基取代}，以及哌嗪基(其中哌嗪基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)C1-4烷基取代)，咪唑烷基，異噻唑烷基(其中咪唑烷基和異噻唑烷基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，咪唑基和三唑基}。
本發(fā)明的具體方案包括式(I)化合物，其中R2優(yōu)選自氫，C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4炔基和羥基(C1-4)烷基。
更優(yōu)選地，R2選自氫和C1-4烷基。
最優(yōu)選地，R2為氫。
本發(fā)明的具體方案包括其中X優(yōu)選自-C(O)-，-C(S)-和-SO2-的(I)化合物。
本發(fā)明具體方案包括其中R3優(yōu)選自如下的式(I)化合物C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-4)烷基，(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基，羥基(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-4烷基，C2-4鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-4)烷基，C1-4烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，-SO2-{被-個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-4)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-4)烷基，(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基，羥基(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}。
更優(yōu)選地，R3優(yōu)選自如下基團(tuán)C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-4)烷基，(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基，羥基(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-4烷基，C2-4鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-4)烷基，C1-4烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，芳基(其中芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-4)烷基，(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基，羥基(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}。
最優(yōu)選地，R3優(yōu)選自如下基團(tuán)C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，苯基和噻吩基(其中苯基和噻吩基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，苯并[b]噻吩基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噁唑基，噻二唑基，吡啶基{其中環(huán)己基和苯基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)己基和苯基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-4烷基(其中烷基端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-4)烷基，C1-4烷氧基，
-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，以及其中噻吩基和噻唑基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-4烷基(其中烷基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，-C(O)(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，吡咯基和吡啶基；以及，其中噻二唑基非強(qiáng)制性地被選自C1-4烷基(其中烷基端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和苯基的取代基取代(其中苯基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代)}。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括優(yōu)選自式(Ia)化合物的式(I)化合物 式(Ia)其中R4選自C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括優(yōu)選自式(Ib)化合物的式(I)化合物 式(Ib)其中R4選自C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括優(yōu)選自式(Ic)化合物的式(I)化合物 式(Ic)其中R4選自C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，
-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括式(Ic)化合物其中R4選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-4)烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，雜環(huán)基(其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)C1-4烷基和氧代基取代)和雜芳基。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括優(yōu)選自式(Id)化合物的式(I)化合物 式(Id)其中
R4選自C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代
C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括優(yōu)選自式(Ie)化合物的式(I)化合物 式(Ie)其中R1選自C1-8烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基被選自如下的基團(tuán)取代C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的基團(tuán)取代；其中雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代}}；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括優(yōu)選自式(Ic)化合物的式(I)化合物 式(Ic)
其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自Cpd X R2R3R41 C(O)H (2，6-F2)Ph 4-SO2-NH22 C(O)H (2，6-F2-3-CH3)Ph4-SO2-NH23 C(O)H (2，4，6-F3)Ph4-SO2-NH24 C(O)H (2-F)Ph4-SO2-NH25 C(O)H (2，4-F2)Ph 4-SO2-NH26 C(O)H (2-F-6-CF3)Ph 4-SO2-NH27 C(O)H (2，6-Cl2)Ph 4-SO2-NH28 C(O)H (2，4，6-Cl3)Ph 4-SO2-NH29 C(O)H (2-NO2)Ph 4-SO2-NH210 C(O)H [2，6-(OCH3)2]Ph 4-SO2-NH211 C(O)H [2，4，6-(CH3)3]Ph 4-SO2-NH212 C(O)H Ph 4-SO2-NH213 C(O)H (2，6-F2)Ph 4-SO2-1-H-吡啶-1-基14 C(O)H 2-噻吩基 4-SO2-NH215 C(O)H (3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH216 C(O)H (3-F)2-噻吩基 4-SO2-NH217 C(O)H (3-Cl)2-噻吩基 4-SO2-NH218 C(O)H (3-OCH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH219 C(O)H (3-NHCOCH3)2-噻吩基 4-SO2-NH220 C(O)H (5-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH221 C(O)H (5-Br)2-噻吩基 4-SO2-NH222 C(O)H (5-COCH3)2-噻吩基 4-SO2-NH223 C(O)H 2-噻吩基 4-SO2-1-H-吡啶-1-基24 C(O)H (3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-1-H-吡啶-1-基25 C(O)H 2-呋喃基 4-SO2-NH226 C(O)H 5-異噁唑基 4-SO2-NH227 C(O)H 2-吡啶基 4-SO2-NH228 C(O)H 3-吡啶基 4-SO2-NH229 C(O)H 4-吡啶基 4-SO2-NH230 C(O)H 3-噻吩基 4-SO2-NH2
31C(O) H3a，7a- 4-SO2-NH2二氫苯并[b]噻吩-2-基32C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH233C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-NH234C(O) H[2，4-(CH3)2]5-噻唑基 4-SO2-NH235C(O) H(3-Br)2-噻吩基 4-SO2-NH236C(O) H4-(CH3)-1，2，3-噻唑-5-基 4-SO2-NH237C(O) H1，2，3-噻唑-4-基4-SO2-NH238C(O) H環(huán)戊基 4-SO2-NH239C(O) H環(huán)己基 4-SO2-NH240C(O) H2-噻吩基-CH24-SO2-NH242C(O) H2-噻吩基-(CH)24-SO2-NH243C(O) H(2，6-F2)-Ph-CH24-SO2-NH244C(O) H(2，6-F2)Ph(CH)24-SO2-NH245C(O) H環(huán)己基 4-SO2-NH246C(O) H4-CH3-環(huán)戊基4-SO2-NH247C(O) H4-CH3-環(huán)戊基4-SO2-NH248C(O) H4-(CH2)3CH3-環(huán)戊基 4-SO2-NH249C(O) H5-(2-pyridinyl)2-噻吩基 4-SO2-NH250C(O) H3-(1H-pyrrol-1-yl)2-噻吩基 4-SO2-NH251C(O) H5-[C(CH3)3]2-噻吩基 4-SO2-NH252C(O) H5-[(CH)2C(O)OC(CH3)3]4-SO2-NH22-噻吩基53C(O) HPh(C)24-SO2-NH254C(O) H(2，6-F2-3-NO2)Ph 4-SO2-NH255C(O) H(2，6-F2-3-NH2)Ph 4-SO2-NH256C(O) H[2，6-(CH3)2]Ph4-SO2-NH257C(O) H(2-CH3)Ph 4-SO2-NH258C(O) H[2，6-F2-3-CH(OH)CH3]Ph4-SO2-NH259C(O) H(2，6-F2)Ph 4-SO2-NH260C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH261C(O) H(2，6-F2)Ph H62C(O) HPh H
63 C(O)H (2，6-F2)Ph 3-Cl64 C(O)H Ph 3-Cl65 C(O)H -NH(Ph) H66 C(S)H -NH[(2，6-F2)Ph]4-SO2-NH267 C(O)H -NH[(2，6-F2)Ph]4-SO2-NH268 SO2H (2，6-F2)Ph 4-SO2-NH269 C(O)H (2-Cl-3-CH3-6-F)Ph 4-SO2-NH270 C(O)H (2-Cl-6-F)Ph 4-SO2-NH271 C(O)H (2，6-F2)Ph 4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)72 C(O)H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)73 C(O)H (3-CH3)2-噻吩基4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)74 C(O)H [3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)75 C(O)H (5-CH2CH3)2-噻吩基4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)76 C(O)H (2，6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH2CH3)78 C(O)H (2，6-F2-5-Cl)Ph4-SO2-NH280 C(O)H (2，6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH3)81 C(O)H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH(CH3)82 C(O)H (3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH(CH3)83 C(O)H [3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-NH(CH3)84 C(O)H (5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH(CH3)85 C(O)H [3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-N(CH3)286 C(O)H (5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-N(CH3)287 C(O)H (3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-N(CH3)288 C(O)H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-N(CH3)289 C(O)H (2，6-F2)Ph 4-SO2-N(CH3)290 C(O)H (5-CH2CH3)2-噻吩基 4-(1-H-咪唑-1-基)91 C(O)H (3-CH3)2-噻吩基 4-(1-H-咪唑-1-基)92 C(O)H [3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-(1-H-咪唑-1-基)93 C(O)H (2，6-F2)Ph 4-(1-H-咪唑-1-基)94 C(O)H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-H-咪唑-1-基)95 C(O)H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)
96 C(O) H (2，6-F2)Ph 4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)97 C(O) H (5-CH2CH3)2-噻吩基 4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)98 C(O) H [3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)99 C(O) H (3-CH3)2-噻吩基 4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)100 C(O) H (2，6-F2)Ph 4-(1-H-1，3，4-噻唑-1-基)101 C(O) H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-H-1，3，4-噻唑-1-基)102 C(O) H (3-CH3)2-噻吩基 4-(1-h-1，3，4-噻唑-1-基)103 C(O) H (5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]104 C(O) H (3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]105 C(O) H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]106 C(O) H (2，6-F2)Ph 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]107 C(O) H [3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]108 C(O) H [3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-NH-SO2-CH3109 C(O) H (3-CH3)2-噻吩基 4-NH-SO2-CH3110 C(O) H (5-CH2CH3)2-噻吩基 4-NH-SO2-CH3111 C(O) H (2，6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3112 C(O) H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-NH-SO2-CH3113 C(O) H (3-CH3)2-噻吩基 4-(2-咪唑烷酮)114 C(O) H (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(2-咪唑烷酮)115 C(O) H (2，6-F2)Ph 4-(2-咪唑烷酮)116 C(O) H (3-CH3)2-噻吩基 4-(1，1-二氧代-2-異塞唑烷基)117 C(O) H (2，6-F2)Ph 4-(1，1-二氧代-2-異塞唑烷基)118 C(O) H (2，6-F2)Ph 4-SO2-NH-2-吡啶基119 C(O) H (5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH-2-吡啶基120 C(O) H [3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-NH-2-吡啶基以及，121 C(O) H (3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH-2-吡啶基及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括優(yōu)選自式(Id)化合物的式(I)化合物
式(Id)其中X，R3和R4獨(dú)立地選自Cpd XR3R4122 C(O) (2，6-F2)Ph 4-SO2-NH2123 C(O) (2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2124 C(O) (2，6-F2)Ph H125 C(O) PhH126 C(O) (2，6-F2)Ph 3-Cl127 C(O) Ph3-Cl以及，128 C(S) -NH[(2，6-F2)Ph] 4-SO2-NH2及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括優(yōu)選自式(Ie)化合物的式(I)化合物 式(Ie)其中R1和R3獨(dú)立地選自Cpd R1R379CH3(3-CH3)2-噻吩基及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物同時(shí)可以存在藥學(xué)上可接受的鹽的形式。用于藥物的本發(fā)明化合物的鹽涉及無毒的“藥學(xué)上可接受的鹽”(參考International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。但是，其他鹽可以用于制備本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受鹽。典型的有機(jī)或無機(jī)酸包括，但是不局限于，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，羥基乙磺酸，苯磺酸，草酸，pamoic，2-萘磺酸，對甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，己糖酸或三氟乙酸。典型的有機(jī)或無機(jī)堿包括，但是不局限于，堿性的或陽離子的鹽如芐星青霉素G，氯普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，普魯卡因，鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉和鋅。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的前體藥物。一般說來，這樣的前體藥物可能為該化合物的功能性衍生物，可在體內(nèi)容易地變成需要的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)該包括使用具體公開的化合物或未必具體公開，但對患者給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具體的化合物的化合物治療各種疾病的方法。合適的前體藥物衍生物的選自和制備的常規(guī)方法公開于，例如，“前體藥物的設(shè)計(jì)”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
發(fā)明化合物中最少具有一個(gè)手性中心，相應(yīng)地，它們可以存在對映體。具有兩個(gè)或更多手性中心的化合物可以還可以存在非對映體。在產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物的制備本發(fā)明化合物的方法中，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法如制備色譜法分離。那些化合物可以以外消旋形式制備，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備單一的對映體，例如，通過具體的對映體合成，通過與旋光活性酸配對形成非對映體，接著分級結(jié)晶并且再生為游離堿解析。該化合物也可以形成非對映體的酯或者酰胺，接著色譜分離并且除去手性輔助基團(tuán)解析。選擇性地，該化合物可以使用手性HPLC柱解析。顯然所有這類異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，而且術(shù)語“式x化合物”將包括化合物的對映體，非對映體，等。
除非另外具體說明，術(shù)語“烷基”指包含1-8個(gè)被氫取代的碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基；優(yōu)選包含1-6個(gè)被氫取代的碳原子；最優(yōu)選包含1-4個(gè)被氫取代的碳原子。術(shù)語“鏈烯基”指包含至少一個(gè)雙鍵的部分不飽和的直鏈或支鏈烷基鏈。術(shù)語“炔基”指包含至少一個(gè)三鍵的部分不飽和的直鏈或支鏈烷基鏈。術(shù)語“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基定義如上。
術(shù)語“環(huán)烷基”指包括3-8個(gè)被氫取代的碳原子的飽和或部分不飽和的環(huán)狀烷基環(huán)。例子包括，不局限于，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和五原子的環(huán)，其中至少一個(gè)原子為N，O或S并且非強(qiáng)制性地包含一個(gè)另外的O原子或一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；飽和或部分不飽和的六原子環(huán)，其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)原子為N原子；飽和或部分不飽和九原子雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子為N，O或S原子并且非強(qiáng)制性地包含一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；以及飽和或部分不飽和的十原子雙環(huán)，其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)原子為N原子。例子包括，不局限于，吡咯啉基，吡咯烷基，二氧戊環(huán)基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，嗎啉基或哌嗪基。
術(shù)語“芳基”指包含6個(gè)被氫取代的碳原子的芳香單環(huán)系統(tǒng)，包含10個(gè)被氫取代的碳原子的芳香雙環(huán)系統(tǒng)或包含14個(gè)被氫取代的碳原子的芳香三環(huán)系統(tǒng)。例子包括，不局限于，苯基，萘基或蒽基。
術(shù)語“雜芳基”指五原子的芳香單環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)原子為N，O或S并且非強(qiáng)制性地包含一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子，六原子的芳香單環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)原子為N原子，九原子的芳香雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子為N，O或S原子并且非強(qiáng)制性地包含一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；以及十原子芳香雙環(huán)，其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)原子為N原子。例子包括，不局限于，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基或異喹啉基。
術(shù)語“鹵素”(“halo”或“halogen”)指氟，氯，溴或碘原子。
“獨(dú)立地”表示基團(tuán)被超過一個(gè)的取代基取代時(shí)，該取代基可以相同或不同?！跋嚓P(guān)地”意思指取代基在被顯示的結(jié)構(gòu)變量組合中被具體說明。
本發(fā)明的一個(gè)具體方案為包含藥學(xué)上可接受的載體和任何如上所述的化合物的藥物組合物或藥劑。本發(fā)明的一個(gè)具體方案為通過任何如上所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥物組合物或藥劑。本發(fā)明的一個(gè)具體方案為制備藥物組合物或藥劑的方法，包含將任何如上所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備。本發(fā)明另外的具體方案為包含一種或多種與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的本發(fā)明化合物的藥物組合物或藥劑。
本申請使用的術(shù)語“組合物”包括包含特定量的特定組分產(chǎn)物，以及直接或間接地由特定量的特定組分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物為選擇性的激酶或雙重激酶抑制劑，可用于治療或緩解激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病。特別地，該激酶選自細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶和酪氨酸激酶。更特別地，該激酶選自細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶-1，細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶-2，細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶-4，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2，內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體或人類表皮生長因子受體-2。
依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶抑制劑通過聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白-相關(guān)的激酶在調(diào)節(jié)真核細(xì)胞的發(fā)展的細(xì)胞周期中扮演重要的角色，因此抑制細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶的活性。在導(dǎo)致細(xì)胞周期異常調(diào)節(jié)的腫瘤細(xì)胞中，涉及依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶的抑制劑的途徑經(jīng)常被破壞。依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶抑制劑的超量表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期中抑制點(diǎn)的細(xì)胞抑制。因此，使用依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶的抑制劑腫瘤治療具有吸引力，因?yàn)樗幸种颇[瘤生長的潛能。該抑制可用于不受控制的細(xì)胞增殖如存在某些血管病，良性腫瘤，白血病，等中的細(xì)胞增殖的抑制或控制。用于抗腫瘤劑的特別好的CDK抑制劑為CDK-1受體。該蛋白質(zhì)控制G2和M期之間的細(xì)胞周期中的檢查點(diǎn)。
可以促進(jìn)腫瘤消除的第二蛋白質(zhì)為酪氨酸激酶血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)受體。該蛋白質(zhì)與正常的和病理的血管生成有關(guān)。VEGF受體分為三部分，包括一個(gè)細(xì)胞外的配位體結(jié)合區(qū)域，一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域。目前存在兩個(gè)已知的VEGF受體(1)VEGF-R2(KDR/FM/VEGF-R2)，一個(gè)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂發(fā)生和增殖的生物學(xué)活性的受體；和(2)VEGF-R1(Flt1/VEGFR1)，一個(gè)介導(dǎo)如內(nèi)皮細(xì)胞粘合的功能的受體。VEGF-R2信號的抑制已經(jīng)顯示血管生成的的抑制。該受體的抑制劑可能用于血管生成的控制或限制。
許多常規(guī)的細(xì)胞毒素惡性腫瘤治療破壞迅速分裂的毛囊上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)脫發(fā)(hair loss)。抑制細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶可以抑制細(xì)胞周期并且降低上皮細(xì)胞對抗腫瘤劑的敏感性，為預(yù)防化學(xué)治療-誘導(dǎo)的脫發(fā)的治療策略(Davis S.T.，etal.，Prevention ofchemotherapy-induced alopecia in rats by CDKinhibitors，Science，2001，(Jan5)，291，5501，25-6)。局部施用非細(xì)胞程序死亡CDK抑制劑為潛在的預(yù)防惡性腫瘤患者化學(xué)治療-誘導(dǎo)的脫發(fā)的有效方法。
盡管冠狀血管成形術(shù)為降低嚴(yán)重的心肌梗塞的卓有成效的方法，高速率的再狹窄限制了它的長遠(yuǎn)成功。血管成形術(shù)后的再狹窄的主要原因?yàn)檠芷交〖?xì)胞活化，遷移，以及增殖(Ross，R.，Nature，1993，362，801-809)。最近的研究表明大鼠頸動(dòng)脈再狹窄模型中內(nèi)皮剝蝕后CDK2很早被活化(Wei，G.L.，etal.，Circ.Res.，1997，80，418-426)。因此，針對細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶或其他細(xì)胞周期機(jī)制組分的抗增殖治療可以是治療這些疾病的合適的方法。
本發(fā)明方法的具體方案包括治療或緩解需要治療的患者的選擇性的激酶或雙重-激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中包括對該患者使用治療有效量的化合物其或藥物組合物。此類方法舉例說明的式(I)化合物的治療有效量為約0.001mg/kg/day到約300mg/kg/day。
本發(fā)明的具體方案包括使用式(I)制備用于治療或緩解需要治療的患者激酶或雙重-激酶介導(dǎo)的疾病的藥劑。
按照本發(fā)明方法，本發(fā)明的單獨(dú)的化合物或其藥物組合物可以分離的或單一的組合形式分別在治療不同的時(shí)期給藥或同時(shí)給藥。因此發(fā)明本身應(yīng)該被理解為包含同時(shí)發(fā)生的或交替的治療的所有這類制度，以及術(shù)語“給藥”應(yīng)該被相應(yīng)地解釋。
該方法的具體方案包括與用于治療或緩解激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病的其他藥劑有利地結(jié)合共同給藥的化合物或其藥物組合物。該結(jié)合的結(jié)果包括式(I)化合物或其藥物組合物和用于治療或緩解激酶或雙重-激酶介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑共同給藥，式(I)化合物或其藥物組合物和用于治療或緩解激酶或雙重-激酶介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑順序給藥，包含式(I)化合物或其藥物組合物和用于治療或緩解激酶或雙重-激酶介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑的藥物組合物給藥或包含式(I)化合物或其藥物組合物的單獨(dú)的藥物組合物和包含用于治療或緩解激酶或雙重-激酶介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑的單獨(dú)的藥物組合物基本上同時(shí)發(fā)生的給藥。
術(shù)語“其他藥劑”包括，不局限于，抗血管生成劑，抗腫瘤劑，細(xì)胞毒素劑，細(xì)胞增殖抑制劑，等。術(shù)語“治療或緩解”包括，不局限于，促進(jìn)惡性腫瘤的根除，抑制惡性腫瘤的發(fā)展或促進(jìn)惡性腫瘤的靜態(tài)平衡。例如，本發(fā)明雙重CDK1-VEGF-R抑制劑化合物可以作為抗血管生成劑，與至少一個(gè)其他細(xì)胞毒素化合物，如DNA烷化劑一起，以一種劑量制度給藥。優(yōu)選的抗腫瘤劑選自cladribine(2-氯-2-脫氧(β)D-腺苷)，苯丁酸氮芥(4-[二(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)DTI C-Dome(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-羧酰胺)，鉑化療藥物和非鉑化療藥物。含鉑抗腫瘤劑包括，但是不局限于，順氯氨鉑(cis-dichlorodiamineplatinum)。不含鉑的抗腫瘤劑包括，但是不局限于，環(huán)磷酰胺，氟尿嘧啶，表柔比星，氨甲喋呤，長春新堿，亞德利亞霉素，爭光霉素，和鬼臼亞乙苷。各抗腫瘤劑以治療有效量按照本領(lǐng)域眾所周知的方法給藥，其變化基于使用的藥劑，被治療或緩解的惡性腫瘤及其他癥狀的類型。
本申請使用的術(shù)語“患者”指被治療，觀察或?qū)嶒?yàn)的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。
本申請使用的術(shù)語“治療有效量”表示在動(dòng)物或人類組織系統(tǒng)中引導(dǎo)生物學(xué)或醫(yī)學(xué)的反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，該反應(yīng)為研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)生，或其他臨床醫(yī)師所研究的，包括被治療的疾病(disease或disorder)的癥狀的減輕。
激酶異構(gòu)體的普遍存在的性質(zhì)和它們的重要的生理學(xué)作用促使高選擇性的激酶抑制劑的產(chǎn)生。某些異構(gòu)體與疾病狀態(tài)的明確聯(lián)系顯示，抑制劑化合物的一個(gè)或兩個(gè)異構(gòu)體(選擇性的那些化合物對至少兩個(gè)細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶或稱為雙重激酶抑制劑的酪氨酸激酶異構(gòu)體)或單一異構(gòu)體相對于其他異構(gòu)體及其他激酶為優(yōu)良的治療劑。由于它們的特異性，這樣的化合物應(yīng)該具有更大的效果和更低的毒性。相應(yīng)地，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，式(I)化合物通過選擇性地抑制激酶或雙重激酶調(diào)節(jié)疾病，可以有效地治療某些激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病。作為選擇性的激酶或雙重激酶抑制劑的化合物本身的活性起源于最佳地在三唑骨架上取代的結(jié)構(gòu)成分X，R3和R4的新的組合。作為選擇性的激酶或雙重激酶抑制劑的式(I)的化合物用途可以按照本申請公開的方法測定，這樣的用途包括在一個(gè)或更多激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病中的使用。
因此，本申請使用的“激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病”，包括，不局限于惡性腫瘤，異常細(xì)胞增殖，腫瘤生長，腫瘤血管化，以及血管病，血管生成，化學(xué)治療誘導(dǎo)的脫發(fā)和再狹窄。
本發(fā)明化合物可作為輔助劑用于各種特定的惡性腫瘤治療制度推薦使用的化療劑。例如，已經(jīng)證明本發(fā)明化合物可以與至少一種用于治療各種不同的惡性腫瘤的其他化療劑聯(lián)合治療，并且看起來可以降低被推薦使用的化療劑的使用劑量。因此，本發(fā)明化合物可被用于被推薦治療特殊的惡性腫瘤的特殊的化療劑給藥之前，之中或之后的治療制度。
本發(fā)明預(yù)期的藥物組合物可以按照常規(guī)的藥物技術(shù)制備。藥學(xué)上可接受的載體可以用于本發(fā)明組合物。該組合物可以制備成各式各樣的形式，取決于給藥的形式，包括但不限于，靜脈注射(集合藥團(tuán)和輸注)，口服，鼻飼，透皮，有或者沒有堵塞的局部給藥，腹膜內(nèi)給藥，皮下給藥，肌肉注射或腸胃外給藥，都屬于藥物領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的形式。在口服劑型組合物的制備中，可以使用一個(gè)或多個(gè)普通的藥物載體，對于口服的液體藥劑(例如，懸浮液，酏劑和溶液)可以使用如水，乙二醇，油類，醇，增香劑，防腐劑，著色劑，糖漿等的載體，對于口服的固體制劑(例如，粉末，膠囊和片劑)可以使用如淀粉，糖，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等載體。
本領(lǐng)域已知，通過將活性成分溶于惰性的液體載體配制的注射劑，該化合物可以選擇性地胃腸外給藥?？勺⑸涞闹苿┛梢园ㄅc適當(dāng)?shù)亩栊砸后w載體混合的活性成分?？山邮艿囊后w載體包括植物油如花生油，棉子油，芝麻油，等，以及有機(jī)溶劑如solketal，甘油，縮甲醛，等。作為選擇，也可使用含水的腸胃外的制劑。例如，可接受的含水溶劑，包括水，生理鹽水和等滲的含水鹽溶液。此外，在含水制劑中無菌的不揮發(fā)油通?？梢员蛔鳛槿軇┗驊腋┦褂?。通過將活性成分溶解或懸浮在液體載體中，使最終的制劑含0.005到10％重量比的活性成分，可以制備該制劑。可以適當(dāng)?shù)厥褂玫乃砑觿┌ǚ栏瘎?，等滲劑，增溶劑，穩(wěn)定劑和止疼劑。
此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知本發(fā)明化合物可以通過局部的合適的鼻腔內(nèi)的賦形劑以鼻腔內(nèi)的形式給藥，或使用透皮蒙皮補(bǔ)片通過透皮途徑給藥。當(dāng)然，為了用透皮分配系統(tǒng)形式給藥，全部給藥方案中給藥劑量將為連續(xù)的而非間歇的。
由于它們的易于給藥，片劑和膠囊為有利的內(nèi)服劑量單位形式，其中可以使用固體藥物載體。如果需要，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)裹以糖衣或腸溶膜。
用于液態(tài)劑型的活性藥物組分可以合適地與加香的懸浮或分散劑如合成的和天然的樹膠，包括例如，黃蓍膠，阿拉伯膠，甲基纖維素等結(jié)合。其他可以使用的分散劑包括甘油等。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體釋放系統(tǒng)形式給藥，如小單層脂質(zhì)體，大單層脂質(zhì)體以及多層氣泡。本領(lǐng)域已知的含脂質(zhì)體的釋放系統(tǒng)由各種磷脂，如膽固醇，十八胺或卵磷脂組成。
藥物組合物本身通常含于每一劑量單位(例如，片劑，膠囊，粉末，注射劑，茶匙等)，劑量為約0.001到約100毫克/千克。在一個(gè)具體方案中，藥物組合物本身通常含于每一劑量單位的，劑量為約0.01到約50毫克/千克化合物，優(yōu)選約0.05到約20毫克/千克。測定藥物組合物本身的治療有效劑量的方法在本領(lǐng)域是已知的。例如，用于人類給藥的藥物組合物的治療有效量可以由動(dòng)物研究結(jié)果計(jì)算測定。
縮寫“Cpd”化合物“CSCl2” 硫光氣“DIC”二異丙基碳二亞胺“DMF”N，N-二甲基甲酰胺“EDCI” 乙基二甲氨基丙基碳二亞胺“HOBT” 羥基芐基三唑“NH2NH2”肼“Pd” 鉑(II)“Ph” 苯基
“rt” 室溫“TBAF” 氟化四丁基銨“TFA”三氟乙酸“THF”四氫呋喃命名法按照本領(lǐng)域眾所周知的命名法命名化合物，使用環(huán)的編碼的例子如下 4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺既可使用基于該例子的命名系統(tǒng)命名，也可使用商業(yè)的化學(xué)命名軟件如ACD/Index Name(Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario)命名。
總的合成方法本發(fā)明典型的化合物可以按照如下所述的總的合成方法合成，隨后的流程中更特別地舉例說明。因?yàn)樵摿鞒淌菫榱苏f明的，不應(yīng)該把本發(fā)明理解為限制于其表示的化學(xué)反應(yīng)和條件。流程中各種原料的制備為本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員所已知的。
流程A為了制備化合物A3(參見Jenardanan，G.C.，F(xiàn)rancis，M.，Deepa，S.，and Rajaskekharan，N.R.，Synthetic Communications，1997，27，19，3457-3462)，將異氰酸酯化合物A1(按照R.L.McKee andR.W.Bost，J.Am.Chem.Soc.，1946，68，2506-2507制備)(其中R1定義如前)溶于合適的溶劑并且與化合物A2和氫氧化鉀在溶劑中的懸浮液結(jié)合。將該混合物溫?zé)岵⑶覕嚢?，通過在冷水中沉淀分離所得化合物A3。
為了制備化合物A5(Reiter，J.，Pongo，L.and Dvortsak，P，.J.Heterocyclic Chemistry，1987，24，127-142)，將化合物A3溶于合適的溶劑并且與肼起反應(yīng)。然后蒸發(fā)溶劑，將化合物A3殘余物在醇溶劑中回流產(chǎn)生固體化合物A4。將化合物A4溶于合適的溶劑并且與R3CO2H或R3COCl(其中R3定義如前)以及偶聯(lián)試劑如DIC(二異丙基碳二亞胺)或EDCI(乙基二甲氨基丙基碳二亞胺)起反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物A5。
流程B選擇性地，按照公開的方法制備化合物B3(參見Webb，R.L.，Eggleston，D.S.and Labaw，C.S.，J.Heterocyclic Chemistry，1987，24，275-278)。按照流程A方法，化合物B3與肼起反應(yīng)產(chǎn)生目標(biāo)中間體化合物A4。
流程C
將化合物C1(CAS#1455-77-2)溶于合適的溶劑并且與R3CO2H或R3COCl(其中R2定義如前)以及偶聯(lián)試劑如DIC或EDCI起反應(yīng)，得到化合物C2。將化合物C2純化，溶于合適的溶劑并且在惰性氣體氣氛中在堿，如碳酸鉀，以及催化劑，如鈀配合物的存在下，與R1-鹵素(其中R1和鹵素定義如前；除鹵素之外，R1可以與另一個(gè)合適的離去基團(tuán)結(jié)合)反應(yīng)。使用傳統(tǒng)方法分離所得化合物A5。
流程D選擇性地，將化合物D1(CAS#24807-56-5)溶于合適的溶劑并且在堿如碳酸鉀，和催化劑如鈀配合物的存在下與R1NH2起反應(yīng)產(chǎn)率化合物D2。將化合物D2純化，溶于合適的溶劑并且催化氫化，得到化合物A4。按流程A所述，使用化合物A4生產(chǎn)其他本發(fā)明目標(biāo)化合物。
流程E將化合物A3溶于溶劑并且在堿(如碳酸鉀)的存在下與保護(hù)基如取代的芐基鹵(例如，4-甲氧基芐基溴化物)起反應(yīng)得到化合物E1。將化合物E1純化，溶于合適的溶劑然后在堿(如碳酸鉀)的存在下與R2-鹵素(其中R2和鹵素定義如前；除鹵素之外，R2可以與另一個(gè)合適的離去基團(tuán)結(jié)合)反應(yīng)。將化合物E2用合適的試劑，如三氟乙酸處理，加熱產(chǎn)生化合物E3。將化合物E3溶于合適的溶劑并且與R3CO2H或R3COCl(其中R3定義如前)和偶聯(lián)試劑如DIC或EDCI起反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物E4。使用傳統(tǒng)方法純化所得化合物E4。
選擇性地，為了制備化合物E4，將化合物A5溶于合適的溶劑并且在堿(如碳酸鉀)的存在下與R2-鹵素(其中R2和鹵素定義如前；除鹵素之外，R2可以與另一個(gè)合適的離去基團(tuán)結(jié)合)反應(yīng)。
具體的合成實(shí)施例代表本發(fā)明特征的具體化合物按照以下例子和反應(yīng)程序制備；反應(yīng)程序的例子和圖表描述作為說明提供，以便幫助了解本發(fā)明，不應(yīng)該以任何方式限制在隨后的權(quán)利要求陳述的本發(fā)明。描述的中間體也可用于隨后的生產(chǎn)另外的本發(fā)明化合物的實(shí)施例。不曾優(yōu)化在任何反應(yīng)中得到的產(chǎn)率。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知怎樣通過反應(yīng)時(shí)間，溫度，溶劑和/或試劑的常規(guī)變化增加產(chǎn)率。
1H和13CNMR光譜在Broker AC-300(300MHz)光譜儀上測量，分別使用四甲基硅烷和DMSO作為內(nèi)標(biāo)。元素分析通過QuantitativeTechnologies Inc.(Whitehouse，Mew Jersey)得到，除非另作說明，結(jié)果在計(jì)算值的0.4％的范圍之內(nèi)。熔點(diǎn)使用Mel-Temp II apparatus(Laboratory Devices Inc.)在敞開的毛細(xì)管中測定，結(jié)果未校正的。電噴射質(zhì)譜(MS-ES)在Hewlett Packard 59987A光譜儀上記錄。
實(shí)施例14-[[5-氨基-1-[(2，6-二氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺
(Cpd1)在0℃下將異氰酸酯化合物1B(按照R.L.McKee andR.W.Bost，J.Am.Chem.Soc.，1946，68，2506-2507，從磺胺化合物1A和硫光氣制備)的DMF溶液(3毫升)加入1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸鹽化合物1C(2.012克，10毫摩爾)和氫氧化鉀粉末(0.561克，10毫摩爾)在DMF(8ml)中的懸浮液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0-60℃，攪拌1小時(shí)，然后倒入250毫升冰水中。將得到的黃色固體過濾，用水洗滌并且真空干燥，得到黃色粉末狀中間體化合物1D(2.5513克)；m.p.69-80℃(分解)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(m，4H)，6.05(s，1H)，2.2(s，3H)，2.20(s，3H)；(CDCl3)δ10.75(s，br，1H)，8.35(s，br，1H)，7.90(q，4H)，7.65(s，br，2H)，5.95(s，1H)，5.00(s，br，2H)；MS(ESI)m/z353(M+H+).
將肼(1.845克，57.58毫摩爾)加入中間體化合物1D(1.88克，5.33毫摩爾)的THP溶液(60毫升)。將反應(yīng)混合物在50-60℃有力地?cái)嚢?-3小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。然后將殘余物在甲醇(60毫升)中回流并且冷卻至室溫。過濾收集所得固體，用甲醇洗滌，得到灰色固體狀中間體化合物1E(0.8722克，64％)。m.p.291-296℃(分解)；1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.20(s，1H)，7.60(m，4H)，7.00(s，2H)，5.90(s，2H)；MS(ESI)m/z255(M+H+)，277(M+Na+).
在冰-水浴中，將2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F(41.4微升，0.33毫摩爾)加入中間體化合物1E(63.6毫克，0.25毫摩爾)溶于無水吡啶形成的溶液(2.5毫升)。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空蒸發(fā)干燥。色譜法純化殘余物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫并且用四氫呋喃/二氯甲烷重結(jié)晶，得到白色粉末狀化合物1(50.2毫克，51％)。m.p.149-155℃(分解)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(m，3H)，7.55(d，2H)，7.18(t，2H)；((CD3)2SO)δ9.86(s，1H)，8.03(s，2H)，7.72(m，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(t，J＝8.3Hz，2H)，7.11(s，2H)；13CNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ160.4，159.7，158.9，157.9，157.1，157.0，156.6，144.0，135.6，133.9，127.0，116.3，112.9，112.5，112.3；MS(ESI)m/z395(M+H+)，417(M+Na+).Anal.Calcd.For C15H12F2N6O3SC，45.69；H，3.07；N，21.31.FoundC，45.29；H，3.04；N，20.89 使用實(shí)施例1的方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑?；虚g體化合物1E制備下列化合物Cpd名稱/數(shù)據(jù) 原料
2 4-[[5-氨基-1-[(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰無水吡啶中的基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.80(s，1H)，7.78-7.55(m，5H)，7.52(s，2H)，7.12(t，2H)，6.38(s，2H)，2.22(s，3H)；MS(ESI) m/z409(M+H+),431(M+Na+)3 4-[[5-氨基-1-(2，3，6-三氟苯甲?；?-無水吡啶中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 2，3，6-三氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.85(s，1H)，7.78-7.50(m，7H)，7.32(m，1H)，6.38(s，2H)；MS(ESI)m/z413(M+H+)，435(M+Na+)4 4-[[5-氨基-1-(2-氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-無水吡啶中的2-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.90(s，br，1H)，8.00(s，br，2H)，7.82(t，1H)，7.78-7.20(m，7H)，6.35(s，br，2H)；MS(ESD) m/z377(M+H+)，399(M+Na+)5 4-[[5-氨基-1-(2，4-二氟苯甲?；?-1H-無水吡啶中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 2，4-二氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.88(s，1H)，7.95(s，2H)，7.78-7.58(m，4H)，7.48(s，2H)，7.35-7.77(m，2H)，6.38(s，2H)；MS(ESI)m/z395(M+H+)，417(M+Na+)6 4-[[5-氨基-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰無水吡啶中的2-基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 氟-6-三氟甲基苯甲酰氯1H NME(300MHz，(CD3)2SO)δ9.86(s，1H)，8.06(s，2H)，7.85(m，3H)，7.54(d，J＝8.9Hz,2H)，7.40(d，J＝8.9Hz，2H)，7.09(s，2H)；MS(ESI)m/z445(M+H+)，467(M+Na+)7 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氯苯甲酰基)-1H-無水吡啶中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺2，6-二氯苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.82(s，1H)，7.68-7.45(m，9H)，6.35(s，2H)；(CD3OD)δ7.60(d，2H)，7.55(m，3H)，7.38(d，2H)；MS(ESI) m/z42(M+H+)，450(M+Na+)
8 4-[[5-氨基-1(2，4，6-三氯苯甲酰基)-無水吡啶中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺2，4，6-三氯苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.88(s，1H)，7.78(s，2H)，7.75-7.48(m，6H)，6.38(s，2H)；MS(ESI)m/z462(M+H+)，484(M+Na+)9 4-[[5-氨基-1-(2-硝基苯甲酰基)-1H-無水吡啶中的2-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺硝基苯甲酰氯1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.28(d，2H)，8.95-7.85(m，3H)，7.62(d，2H)，7.35(d，2H)；MS(ESI)m/z404(M+H+)，426(M+Na+)10 4-[[5-氨基-1-(2，6-二甲氧基苯甲?；?-無水吡啶中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺2，6-二甲氧基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.65(s，br，1H)，7.68(m，4H)，7.50(d，1H)，7.30(s，br，2H)，6.72(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.35(s，br，2H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(ESI)m/z419(M+H+)，441(M+Na+)11 4-[[5-氨基-1-(2，4，6-三甲基苯甲?；?-無水吡啶中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺2，4，6-三甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.78(s，1H)，7.78(s，2H)，7.72-7.43(m，5H)，7.75-6.78(m，3H)，6.35(s，2H)，2.38-2.16(m，9H)；MS(ESI)m/z401(M+H+)，423(M+Na+)12 4-[[5-氨基-1-苯甲?；?1H-1，2，4-三唑-3-無水吡啶中的苯基]氨基]苯磺酰胺 甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.80(s，1H)，8.28(d，2H)，7.80-7.58(m，7H)，7.52(s，2H)，6.38(s，2H)；MS(ESI)m/z359(M+H+)，381(M+Na+)14 4-[[5-氨基-1-(2-噻吩羰基)-1H-1，2，4-無水DMF中的三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt(1-羥基苯并三唑)為介質(zhì)的噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz,(CD3)2CO)δ8.92(s，1H)，8.40(dd，1H)，8.12(dd，1H)，7.88(q，4H)，7.50(s，2H)，7.32(t，1H)，6.45(s，2H)；MS(ESI)m/z365(M+H+),387(M+Na+)
15 4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰無水DMF中的基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt(1-羥基苯并三唑)為介質(zhì)的3-甲基噻吩-2-羧酸m.p.280-284℃；1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.88(s，1H)，8.05(d，1H)，7.88(s，2H)，7.78(q，4H)，7.15(m，3H)，2.62(s，3H)；(CD3)2COδ8.92(s，1H)，7.98(d，1H)，7.90(q，4H)，7.45(s，2H)，7.15(d，1H)，6.42(s，2H)，2.68(s，3H)；13C NMR(300 MHz,(CD3)2SO)δ160.6，157.9，157.4，157.2，150.9，143.9，136.0，135.5，131.8，127.3，124.3，116.3，18.1；MS(ESI)m/z379(M+H+)，401(M+Na+)16 4-[[5-氨基-1-[(3-氟-2-噻吩基)羰基]-無水DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt(1-羥基苯并三唑)為介質(zhì)的3-氟噻吩-2-羧酸(按E.C.Taylor andP.Zhou，Org．Prep. Proced.
Int.，1997，29，221制備)1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.92 (s，br，1H)，8.18(t，1H)，7.92(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.25(d，1H)，7.18(s，br，2H)；MS(ESI)m/z383(M+H+)，405(M+Na+)17 4-[[5-氨基-1-[(3-氨-2-噻吩基)羰基]-無水DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt(1-羥基苯并三唑)為介質(zhì)的3-氯噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.92(s，br，1H)，8.25(d，1H)，7.95(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.32(d，1H)，7.18(s，br，2H)；MS(ESI)m/z399(M+H+)，421(M+Na+)18 4-[[5-氨基-1-[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰無水DMF中的基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt(1-羥基苯并三唑)為介質(zhì)的3-乙氧基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，br，1H)，8.08(d，1H)，7.85-7.75(m，6H)，7.28(d，1H)，7.15(s，br，2H)；MS(ESI)m/z409(M+H+)，431(M+Na+)
19 N-[2-[[4-(氨基磺?；?苯基]氨基]-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-1-基]羰基]-3-噻吩基]-乙酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的3-(乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.0(s，br，1H)，9.92(s，br，1H)，8.18(q，2H)，7.85(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.15(s，br，2H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)m/z421(M+H+)，444(M+Na+)20 4-[[5-氨基-1-[(5-甲基-2-噻吩基)羰無水DMF中的基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的5-甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.92(s，br,1H)，8.15(d，1H)，7.85(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.20(s，br，2H)，7.08(d，1H)，2.62(s，3H)；MS(ESI)m/z379(M+H+)21 4-[[5-氨基-1-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]-無水DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的5-溴噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.98(s，br，1H)，8.05(d，1H)，7.95(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.48(d，1H)，7.20(s，br，2H)；MS(ESI)m/z444(M+H+)22 4-[[5-氨基-1-[(5-乙?；?2-噻吩基)羰無水DMF中的基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的5-乙?；绶?2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.02(s，br，1H)，8.28(d，1H)，8.02(d，1H)，7.95(s，br，2H)，7.75(q，4H)，7.20(s，br，2H)，2.65(s，3H)；MS(ESI)m/z407(M+H+)，429(M+Na+)25 4-[[5-氨基-1-(2-呋喃基羰基)-1H-1，2，4-無水吡啶中的2-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 呋喃甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.87(s，1H)，8.20(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.85(q，4H)，7.48(s，2H)，6.88(dd，1H)，6.42(s，2H)；MS(ESI)m/z349(M+H+)，371(M+Na+)26 4-[[5-氨基-1-(5-異噁唑基羰基)-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的異噁唑-5-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.95(s，br，1H)，8.92(d，1H)，8.00(s，br，2H)，7.78(d，2H)，7.68(m，3H)，7.15(s，br，2H)；Ms(ESI)m/z350(M+H+)，372(M+Na+)
274-[[5-氨基-1-(2-吡啶基羰基)-1H-1，2，4-無水DMF中的三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的吡啶甲酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.75(s，1H)，8.72(d，1H)，8.00(m，2H)，7.90(s，br，2H)，7.68-7.48(m，5H)，7.10(s，br，2H)；MS(ESI)m/z360(M+H+)，382，(M+Na+)284-[[5-氨基-1-(3-吡啶基羰基)-1H-1，2，4-無水DMF中的三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的煙酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.82(s，1H)，9.22(d，1H)，8.78(dd，1H)，8.45(dd，1H)，7.92(s，br，2H)，77.62(q，4H)，7.15(s，br，2H)；MS(ESI)m/z360(M+H+)，382，(M+Na+)294-[[5-氨基-1-(4-吡啶基羰基)-1H-1，2，4-無水DMF中的三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的異煙酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，8.82(d，2H)，8.00-7.90(m，4H)，7.60(q，4H)，7.12(s，br，2H)MS(ESI)m/z360(M+H+)，382(M+Na+)304-[[5-氨基-1-(3-噻吩基羰基)-1H-1，2，4-無水DMF中的三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的噻吩-3-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ9.08(d，1H)，8.85(s，br，1H)，7.98(dd，1H)，7.82(q，4H)，7.62(dd，1H)，7.48(s，br，1H)，6.45(s，br，2H)；MS(ESI)m/z365(M+H+)，387(M+Na+)314-[[5-氨基-1-(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-無水DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的苯并[b]噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.95(s，br，1H)，8.85(s，1H)，8.15(dd，2H)，8.02(s，br，2H)，7.85(q，4H)，7.55(m，2H)，7.18(s，br，2H)；MS(ESI)m/z415(M+H+)344-[[5-氨基-1-[(2，4-二甲基-5-噻唑基]羰無水DMF中的基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的2，4-二甲基噻唑-5-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.88(s，br，1H)，7.90(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.15(s，br，2H)，2.78(s，6H)；MS(ESI)m/z394(M+H+)，416(M+Na+)
35 4-[[5-氨基-1-[(3-溴-2-噻吩基)羰基]-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的3-溴-噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.95(s，1H)，8.23(d，J＝5.3，1H)，7.95(s，2H)，7.77(s，4H)，7.39(d，J＝5.3，1H)，7.16(s，2H)；MS(ESI)m/z444.9(M+H)，466.9(M+Na+)36 4-[[5-氨基-1-[(4-甲基1，2，3-三唑-5-基)無水DMF中的羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的4-甲基-1，2，3-三唑-5-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.07(s，1H)，8.09(s，2H)，7.86(d，J＝8.8，2H)，7.72(d，J＝8.9，2H)，7.21(s，2H)，3.02(s，3H)；MS(ESI)m/z381.0(M+H)，403.0(M+Na+)37 4-[[5-氨基-1-(1，2，3-三唑-4-基羰基)-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的1，2，3-三唑-4-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.18(s，1H)，9.93(s，1H)，8.05(s，2H)，7.76(d，J＝8.8，2H)，7.63(d，J＝8.8，2H)，7.16(s，2H)；MS(ESI)m/z367.0(M+H)，389.0(M+Na+)38 4-[[5-氨基-1-(環(huán)戊基羰基)-1H-1，2，4-三無水DMF中的唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的環(huán)戊烷甲酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.73(s，1H)，7.69(s，4H)，7.65(s，2H)，7.13(s，2H)，1.78(m，3H)，1.65(m，6H)；MS(ESI)m/z351.0(M+H)，373.0(M+Na+)39 4-[[5-氨基-1-(環(huán)己基羰基)-1H-1，2，4-三無水DMF中的唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的環(huán)己烷甲酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.76(s，1H)，7.69(s，4H)，7.66(s，2H)，7.13(s，2H)，1.98(s，2H)，1.80(s，2H)，1.69(d，1H)，1.36(m，6H)；MS(ESI)m/z365.0(M+H)，387.1(M+Na+)40 4-[[5-氨基-1-(2-噻吩基乙?；?-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的2-噻吩乙酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，7.73(d，J＝1.2，4H)，7.69(s，2H)，7.45(dd，J＝1.5，1H)，7.16(s，2H)，7.08(d，J＝2.7，1H)，7.01(t，J＝5.1，1H)，4.52(s，2H)；MS(ESI)m/z379.0(M+H)，400.9(M+Na+)
42 4-[[5-氨基-1-[(2E)-1-氧代-3-(2-噻吩無水DMF中的基)-丙烯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯DIC/HOBt為介磺酰胺 質(zhì)的3-(2-噻吩基)羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.82(s，1H)，7.92(d，J＝8.3，1H)，7.72(s，4H)，7.35(d，J＝15.8，2H)，7.26(d，J＝19.5，3H)，7.15(s，2H)，6.26(s，1H)；MS(ESI)m/z391.0(M+H)，412.9(M+Na+)43 4-[[5-氨基-1-[(2，6-二氟苯基)乙?；鵠-無水DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的2，6-二氟苯乙酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.81(s，1H)，7.69(s，6H)，7.44(t，J＝16.6，1H)，7.16(s，3H)，4.37(s，2H)；MS(ESI)m/z409.0(M+H)，431.0(M+Na+)44 4-[[5-氨基-1-[(2E)-3-(2，6-二氟苯基)-無水DMF中的1-氧代-2-丙烯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨DIC/HOBt為介基]苯磺酰胺 質(zhì)的2，6-二氟肉桂酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.86(s，1H)，7.85(d，J＝4.7，2H)，7.71(s，4H)，7.31(m，4H)，7.16(s，2H)，6.31(s，1H)；MS(ESI)m/z421.0(M+H)，442.9(M+Na+)45 4-[[5-氨基-1-(環(huán)庚基羰基)-1H-1，2，4-三無水DMF中的唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的環(huán)庚烷甲酸1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.75(s，1H)，7.69(s，4H)，7.66(s，2H)，7.12(s，2H)，2.00(d，J＝11.7，2H)，1.77(d，J＝10.5，2H)，1.40(m，3H)，1.07(m，2H)，0.91(d，J＝6.4，4H)；MS(ESI)m/z254，379.0(M+H)，401.0(M+Na+)46 4-[[5-氨基-1-[(4-甲基環(huán)己基)羰基]-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的反式-4-甲基-1-環(huán)己烷甲酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.75(s．1H)，7.69(s，4H)，7.66(s，2H)，7.12(s，2H)，2.00(d，J＝11.7，2H)，1.77(d，J＝10.5，2H)，1.40(m，3H)，1.07(m，2H)，0.91(d，J＝6.4．4H);MS(ESl)m/z254，379.0(M+H)，401.0(M+Na+)
47 4-[[5-氨基-1-[(2-甲基環(huán)己基)羰基]-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的2-甲基-1-環(huán)己烷甲酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.75(s，1H)，7.68(s，4H)，7.66(s，2H)，7.13(8，2H)，1.55(m，9H)，0.85(d，J＝6.0，4H)；MS(ESI)m/z254，379.0 (M+H)，401.0(M+Na+)48 4-[[5-氨基-1-[(4-丁基環(huán)己基)羰基]-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的反式-4-丁基-1-環(huán)己烷甲酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.75(S，1H)，7.68(S，4H)，7.66(s，2H)，7.12(S，2H)，2.02(D，J＝11.3，2H)，1.82(D，J＝9.9，2H)，1.40(D，J＝11.3，2H)，1.25(s，7H)，1.02(M，4H)，0.87(S，4H)，MS(ESI)M/Z254，435.1(M+H)，457.1(M+NA+)49 4-[[5-氨基-1-[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]無水DMF中的羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的5-(2-吡啶基)-噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.98(s，1H)，8.65(d，1H)，8.25(d，1H)，8.08(d，1H)，8.02-7.75(m，8H)，7.42(dd，1H)，7.20(s，2H)，MS(ESI)m/z442(M+H+)，464(M+Na+)50 4-[[5-氨基-1-[[3-(1H-吡咯-1-基)-2-噻吩無水DMF中的基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺 DIC/HOBt為介酰胺質(zhì)的3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.18(d，1H)，7.85-7.70(m，6H)，7.32 (d，1H)，7.18(s，2H)，7.12(t，2H)，6.20(t，2H)，MS(ESI)m/z430(M+H+)51 4-[[5-氨基-1-[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噻無水DMF中的吩基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯 DIC/HOBt為介磺酰胺 質(zhì)的5-叔丁基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.95(s，1H)，8.25(d，1H)，7.95(d，2H)，7.85(d，2H)，7.50(s，2H)，7.18(d，1H)，6.48(s，2H)，1.55(s，9H)．MS(ESI)m/z421(M+H+)，443(M+Na+)
52 3-[5-[[5-氨基-3-[[4-(氨基磺?；?]氨無水DMF中的基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]羰基]-2-噻吩DIC/HOBt為介基]-(2E)-2-丙烯酸-1，1-二甲基乙基酯質(zhì)的5-(2-叔丁氧羰基-乙烯基)噻吩-2-羧酸(通過5-溴噻吩-2-羧酸和丙烯酸叔丁酯的Heck反應(yīng)制備)1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.95(s，1H)，8.22(d，1H)，7.95(s，2H)，7.82-7.68(m，6H)，7.15(s，2H)，6.52(d，1H)，1.52(s，9H)，MS(ESI)m/z491(M+H+)，513(M+Na+)5-(2-叔丁氧羰基-乙烯基)噻吩-2-羧酸(中間體)1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ7.80-70(m，2H)，7.48(d，1H)，7.32(d，1H)，1.50(s，9H)；MS(ESI)m/z253(M-H+)，209(M-H+-CO2)53 4-[[5-氨基-1-[[5-(苯基乙炔基)-2-噻吩無水DMF中的基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺DIC/HOBt為介酰胺質(zhì)的5-苯基乙炔基-噻吩-2-羧酸(中間體通過5-苯基乙炔基-噻吩-2-甲醛制備)1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.98(s，1H)，8.20(d，1H)，7.95(s，2H)，7.78(m，4H)，7.62(m，2H)，7.60(d，1H)，7.45(m，3H)，7.18(s，2H)．MS(ESI)m/z465(M+H+)，487(M+Na+)5-苯基乙炔基噻吩-2-羧酸(中間體)1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ7.98(d，1H)，7.58(m，2H)，7.45(m，3H)，7.35(d，1H)MS(ESI)m/z229[M+H+)54 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-硝基苯甲酰無水DMF中的基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的2，6-二氟-3-硝基苯甲酸1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.90(s，1H)，8.55(m，1H)，7.75-7.50(m，7H)，6.25(s，2H)；MS(ESI)m/z440(M+H+)，462(M+Na+)55 4-[[5-氨基-1-(3-氨基-2，6-二氟苯甲酰化合物54在甲醇基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 中通過10％鈀炭催化氫化1H NMR(300MHz，(CD3OD)δ7.68(d，2H)，7.45(d，2H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)；MS(ESI)m/z410(M+H+)，432(M+Na+)
56 4-[[5-氨基-1-(2，6-二甲基苯甲?；?-1H-無水DMF中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的2，6-二甲基苯甲酸1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.75(s，1H)，7.65-7.28(m，7H)，7.15(d，2H)，6.32(s，2H)，2.25(s，6H)；MS(ESI)m/z387(M+H+)，409(M+Na+)57 4-[[5-氨基-1-(2-甲基苯甲?；?-1H-無水吡啶中的2-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺甲基苯甲酰氯1H NMI(300MHz，(CD3)2CO)δ8.75(s，1H)，7.72-7.25(m，10H)，6.35(s，2H)，2.45(s，3H)；MS(ESI)m/z373(M+H+)，395(M+Na+)66 5-氨基-3-[[4-(氨基磺?；?苯基]氨基]-N-無水吡啶中的(2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-硫代甲2，6-二氟苯基異酰胺 硫氰酸酯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ10.40(s，1H)，8.90(s，1H)，8.15(s，2H)，7.85(d，2H)，7.75(d，2H)，7.40(m，1H)，7.15(m，2H)，6.35(s，2H)，5.75(s，2H)；MS(ESI)m/z426(M+H+)，448(M+Na+)67 5-氨基-3-[[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-N-無水DMF中的(2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-甲酰胺 2，6-二氟苯基異氰氟酸酯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ9.15(s，1H)，8.80(s，1H)，7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，7.42(m，1H)，7.15(m，2H)，7.00(s，2H)，6.35(s，2H)；MS(ESI)m/z410(M+H+)，432(M+Na+)68 4-[[5-氨基-1-[(2，6-二氟苯基)磺?；鵠-無水吡啶中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺2，6-二氟苯磺酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.80(s，1H)，7.85(m，1H)，7.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.30(t，2H)，6.95(s，2H)，6.35(s，2H)；Ms(ESI)m/z431(M+H+)，453(M+Na+)69 4-[[5-氨基-1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酰無水吡啶中的2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 氯-6-氟-3-甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.05(s，2H)，7.64-7.55(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，7.10(s，2H)，2.38(s，3H)；MS(ESI)m/z425(M+H+)，447(M+Na+)
70 4-[[5-氨基-1-(2-氯-6-氟苯甲?；?-1H-無水吡啶中的2-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺氯-6-氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.87(s，1H)，8.05(s，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.57-7.50(m，3H)，7.48-7.42(m，3H)，7.09(s，2H)；MS(ESI)m/z411(M+H+)，433(M+Na+)78 4-[[5-氨基-1-(3-氯-2，6-二氟苯甲?；?-無水DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的3-氯-2，6-二氟苯甲酸1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.89(s，1H)，8.07(s，2H)，8.00-7.92(m，1H)，7.59(d，2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.12(s，2H)；MS(ESI)m/z429(M+H+)122 4-[[3-氨基-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-無水吡啶中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺2，6-二氟苯甲酰氯(minor regioisomer of Cpd 1)1H NMR (300MHz，CD3CN)δ9.90(s，1H)，7.90(q，4H)，7.60(m，1H)，7.15(t，2H)，5.62(s，2H)，4.85(8，2H)；MS(ESI)m/z395(M+H+)，417(M+Na+)123 4-[[3-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰無水吡啶中的基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 2，6-二氟苯甲酰氯(minor regioisomer of cpd 2)1H NMR (300MHz，((CD3)2SO)δ10.0(s，1H)，8.00(d，2H)，7.78(d，2H)，7.50(m，1H)，7.20(8，2H)，7.15(t，2H)，6.25(s，2H)，2.28(s，3H)；MS(ESI)m/z409(M+H+)，431(M+Na+)128 3-氨基-5-[[4-(氨基磺?；?苯基]氨基]-N----(2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-硫代甲酰胺(minor regioisomer of Cpd 66)1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ12.10(s，1H)，10.28(s，1H)，7.85(m，4H)，7.45(m，1H)，7.20(m，2H)，6.45(s，2H)，5.75(s，2H)；MS(ESI)m/z426(M+H+)，448(M+Na+)實(shí)施例21-(2，6-二氟苯甲?；?-N3-[4-(哌啶基磺?；?苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd13)使用實(shí)施例1的方法，使1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸鹽化合物1C與1-(4-異氰酸酯基苯基磺?；?哌啶化合物2B反應(yīng)制備化合物2C。
1HNMR(300MHz，CD3CN)δ10.75(s，br，1H)，8.40(s，br，1H)，7.95(s，br，1H)，7.55(q，4H)，5.95(s，1H)，3.00(m，4H)，2.25(s，6H)，1.68(m，4H)，1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z421(M+H+).
然后使化合物2C與肼反應(yīng)制備化合物2D。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ10.75(s，br，1H)，7.65(s，br，1H)，7.55(q，4H)，5.85(s，br，2H)，2.82(m，4H)，1.55(m，4H)，1.32(m，2H)；MS(ESI)m/z323(M+H+).
在無水吡啶中用2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯化合物1F酰化化合物2D制備化合物13(85％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.50(m，3H)，7.42(d，2H)，7.18(t，2H)，6.98(s，br，1H)，6.55(s，br，2H)，2.98(m，4H)，1.65(m，4H)，1.42(m，2H)；MS(ESI)m/z363(M+H+)，485(M+Na+).

使用實(shí)施例3方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑?；虚g體化合物2D，制備下列化合物cpd名稱/數(shù)據(jù)原料23 N3-[4-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1-(2-噻吩DMF中的DIC/HOBt基羰基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺 為介質(zhì)的噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.02(s，br，1H)，8.40(dd，1H)，8.18(dd，1H)，7.92(s，br，2H)，7.88(d，2H)，7.58(d，2H)，7.32(t，1H)，2.88(m，4H)，1.55(m，4H)，1.35(m，2H)；MS(ESI)m/z433(M+H+)，455(M+Na+)24 1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1-哌DMF中的DIC/HOBt啶基磺?；?苯基]-1-(2-噻吩基羰基)-1H-為介質(zhì)的3-甲基1，2，4-三唑-3，5-二胺噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.02 (s，br，1H)，8.02(d，1H)，7.95-7.80(m，4H)，7.68(d，2H)，7.18(d，1H)，2.88(m，4H)，2.68(s，3H)，1.55(m，4H)，1.35(m，2H)；MS(ESI)m/z447(M+H+),469(M+Na+)實(shí)施例34-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺(Cpd32)將單鹽酸肼(0.97毫升，1.019摩爾)和氫氧化鉀(1.12克，20毫摩爾)加入5-乙?；?噻吩-2-羧酸(1.70克，10毫摩爾)在乙二醇(20毫升)和水(1毫升)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在110℃的油浴中攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，用2N鹽酸酸化，然后用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。將有機(jī)層合并，干燥，濃縮，以及硅膠色譜純化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到淡黃色固體狀3-乙基噻吩-2-羧酸化合物3A。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(d，J 3.7，1H)，6.87(d，J 3.7，1H)，2.88(q，J 7.5，1H)，1.32(1，J 7.5，3H)；MS(ESI)m/z155(M-H+)．使用實(shí)施例1的方法，在無水DMF中，使用DIC/HOBt為介質(zhì)的化合物3A?；衔?E，得到化合物32(59％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.90(s，br，1H)，8.25(d，1H)，7.88(q，4H)，7.45(s，br，2H)，7.10(d，1H)6.45(s，br，2H)，3.05(q，2H)，1.42(t，3H)；MS(ESI)m/z393(M+H+)，415(M+Na+).
實(shí)施例44-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺(Cpd33)在0℃將2.2當(dāng)量2.0M LDA在庚烷/THF/乙基苯(0.97毫升，1.019摩爾)加入3-甲基噻吩-2-羧酸(1.42克，10毫摩爾)在無水THF(20毫升)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌16小時(shí)，然后加入甲基碘(1.4毫升，22毫摩爾)。將該混合物在0℃再攪拌2小時(shí)，用2N鹽酸酸化，然后用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。將有機(jī)層合并，濃縮，以及HPLC分離，得到白色粉末狀3，5-二甲基噻吩-2-羧酸化合物4A。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.72(s，1H)，2.43(s，3H)，2.46(s，3H)；MS(ESI)m/z155(M-H+).
使用實(shí)施例1的方法，在無水DMF中，使用DIC/HOBt為介質(zhì)的化合物4A?；衔?E，得到化合物33(73％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.88(s，br，1H)，7.85(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.18(s，br，2H)，6.92(s，1H)，2.58(s，3H)，2.55(s，3H)；MS(ESI)m/z393(M+H+)，415 (M+Na+).
實(shí)施例54-[[5-氨基-1-[2，6-二氟-3-(1-羥乙基)苯甲?；?羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺(Cpd58)使2’，4’-二氟乙酰苯酮(5克，32毫摩爾)與氫溴酸鈉(1.21克)在THF(20毫升)和甲醇(10毫升)中反應(yīng)1小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物蒸干，在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層分離，干燥，蒸發(fā)，得到無色油狀1-(2’，4’-二氟苯基)乙醇(4.86克，96％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(m，1H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，5.15(q，1H)，2.0(s，1H)，1.5(d，3H).1-(2’，4’-將1-(2’，4’-二氟苯基)乙醇(5.384克，34毫摩爾)，氯代叔丁基三甲基甲硅烷(6.148克，40.8毫摩爾)和咪唑(5.567克，81.8毫摩爾)在DMF(60毫升)中合并，攪拌過夜。將所得混合物真空蒸發(fā)至干，將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層分離，干燥，蒸發(fā)，得到白色固體狀1-(2’，4’-二氟苯基)乙基叔丁基三甲基甲硅烷基酯(6.88克，74％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(q，1H)，6.75(m，1H)，6.62(m，1H)，5.05(q，1H)，1.32(d，3H)，0.88(s，9H)，0.05和0.01(eachs，each 3H).
在-50℃將1.6M己烷中的正丁基鋰(3.75毫升，6毫摩爾)滴入1-(2’，4’-二氟苯基)乙基叔丁基三甲基甲硅烷基酯(1.362克，5毫摩爾)在THF(60毫升)中的溶液，并在相同的溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入干冰；然后蒸發(fā)至干。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配，用乙酸酸化。2.2當(dāng)量2.0M LDA在庚烷/THF/乙基苯(0.97毫升，1.019摩爾)加入3-甲基噻吩-2-羧酸(1.42克，10毫摩爾)在無水THF(20毫升)中的溶液中。將有機(jī)層分離，干燥，蒸發(fā)，得到白色固體狀2，6-二氟-3-(1-叔丁基三甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲酸化合物5A(1.57克，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(q，1H)，7.00(t，1H)，6.00(br，1H)，5.15(q，1H)，1.40(d，3H)，0.90(s，9H)，0.12和0.05(eachs，each 3H).
使用實(shí)施例1的方法，在無水DMF中，使用DIC/HOBt為介質(zhì)的化合物5A?；衔?E，得到4-[[5-氨基-1-[2，6-二氟-3-(1-叔丁基三甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲酰基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺化合物5B(73％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，3H)，7.38(d，2H)，7.02(t，1H)，6.80(s，1H)，6.45(s，2H)，5.15(q，1H)，4.68(s，2H)，1.15(d，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，3H)，0.02(s，3H)；MS(ESI)m/z553M+H+)，575(M+Na+).
從反應(yīng)混合物中也分離出4-[[5-氨基-2-[2，6-二氟-3-(1-叔丁基三甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲?；?羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺(少量區(qū)域異構(gòu)體)(192毫克，34％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.92(d，2H)，7.82(d，2H)，7.70(q，1H)，7.02(t，1H)，5.18(q，1H)，4.82(s，2H)，4.32(s，2H)，1.42(d，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，3H)，0.02(s，3H)；MS(ESI)m/z553(M+H+)，575(M+Na+).
將0.7毫升1.0M TBAF在THF中的溶液加入4-[[5-氨基-1-[2，6-二氟-3-(1-叔丁基三甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲?；?羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺化合物5B(193毫克，0.35摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)并蒸干。將所得殘留物通過硅膠色譜純化，用20％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色泡沫狀產(chǎn)物化合物58(90毫克，59％)。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.00(s，2H)，7.75(m，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，2H)，7.30(t，1H)，7.10(s，2H)，6.80(s，1H)，5.55(d，1H)，5.00(m，1H)，1.38(d，3H)；MS(ESI)m/z421(M+H+-H2O)，439(M+H+)，461(M+Na+).
實(shí)施例64-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酸(Cpd59)使4-磺苯基異氰酸酯化合物6B(使用實(shí)施例1的方法制備)與1-氨基-3，5-二甲基吡唑硝酸酯化合物1C反應(yīng)，得到化合物6C，使其與肼反應(yīng)，得到化合物6D。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.1(s，1H)，8.75(s，1H)，7.3(m，4H)，5.85(s，2H)；MS(ESI)m/z256(M+H+).
使用實(shí)施例1的方法，在無水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F?；衔?D得到化合物59(4％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.35(s，1H)，7.95(s，2H)，7.82(m，2H)，7.45-7.25(m，5H)；MS(ESI)m/z396(M+H+)． 使用實(shí)施例6方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑?；虚g體化合物6D，制備下列化合物cpd 名稱/數(shù)據(jù) 原料60 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲?；?-無水吡啶中1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基-苯磺酸 的2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62(d，2H)，7.50(m，1H)，7.38(d，2H)，7.05(m，1H)，2.30(s，3H)；MS(ESI)m/z410(M+H+)實(shí)施例71-(2，6-二氟苯甲?；?-N3-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd61)使用實(shí)施例l的方法，在無水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F?；?-苯胺基-5-氨基-1，2，4-三唑化合物7A(使用實(shí)施例1的方法制備)，得到白色固體狀產(chǎn)物化合物61(61％產(chǎn)率)。
1HMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.45 (m，1H)，7.30-7.15(m，4H)，7.05-6.85(m，5H)，6.70(s，2H)；MS(ESI)m/z316(M+H+)，338(M+Na+)． 使用實(shí)施例7方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑?；虚g體化合物7A，制備下列化合物cpd 名稱/數(shù)據(jù)原料62 1-苯甲?；?N3-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺 無水吡啶中的苯甲酰氯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(s，2H)，7.65-7.40(m，5H)，7.28(d，2H)，7.00(t，1H)，6.80(s，1H)，6.70(s，2H)；MS(ESI)m/z280(M+H+)，302(M+Na+)65 5-氨基-N-苯基-3-(苯基氨基)-1H-1，2，4-三唑無水DMF中-1-甲酰胺 的苯基異氰酸酯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ9.20(s，1H)，8.20(s，1H)，7.70(m，4H)，7.35(t，2H)，7.25(t，2H)，7.15(t，1H)，7.98(s，2H)，6.88(t，1H)；MS(ESI)m/z295(M+H+)，317(M+Na+)124 1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N5-苯基-1H-1，2，4-三---唑-3，5-二胺(minor regioisomer of Cpd 61)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.65(d，2H)，7.60-7.32(m，3H)，7.25-7.00(m，3H)，4.40(s，2H)；MS(ESI)m/z316(M+H+)，338(M+Na+)125 1-苯甲?；?N5-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺---(minor regioisomer of Cpd 62)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.18(d，2H)，7.72-7.30(m，7H)，7.15(t，1H)，4.30(s，2H)；MS(ESI)m/z280(M+H+)，302(M+Na+)實(shí)施例8
N3-(3-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd63)在無水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F?；?-(3-氯苯胺基)-5-氨基-1，2，4-三唑化合物8A(使用實(shí)施例1的方法制備)，得到淡黃色固體狀產(chǎn)物化合物63(66％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6-7.50(m，2H)，7.15-6.80(m，6H)，6.60(s，2H)；MS(ESI)m/z350(M+H+)，372(M+Na+).
使用實(shí)施例8方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑?；虚g體化合物8A，制備下列化合物Cpd 名稱/數(shù)據(jù) 原料64 1-苯甲?；?N3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-無水吡啶中3，5-二胺 的苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.58(s，1H)，8.30(d，2H)，8.00(m，1H)，7.75-7.25(m，6H)，6.90(d，1H)；MS(ESI)m/z314(M+H+)，336(M+Na+)126 N5-(3-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(minor regioisomer of Cpd 63)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58-6.95(m，7H)，4.35(s，2H)；MS(ESI)m/z350(M+H+)，472(M+Na+)127 1-苯甲?；?N5-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(minor regioisomer of Cpd 64)1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ10.30(s，1H)，8.20(d，2H)，8.15(m，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.55(t，2H)，7.35(t，1H)，7.10(d，1H)，5.60(s，2H)；MS(ESI)m/z314(M+H+)，336(M+Na+)實(shí)施例9
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd71)在55℃，使4-(4-甲基哌嗪基)-苯基異氰酸酯與1當(dāng)量3，5-二甲基吡唑-1-甲酰氨肟(carboxamidine)硝酸鹽和1.1當(dāng)量叔丁醇鉀在DMSO中反應(yīng)。隨后濃縮，溶于甲醇，過濾雜質(zhì)，濃縮，得到3-(4-甲基哌嗪基)-苯胺基-5-氨基-1，2，4-三唑化合物9A(87％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.05(s，1H)，8.60(s，1H)，7.35(d，2H)，6.77(d，2H)，5.70(s，2H)，2.97(m，4H)，2.48(m，4H)，2.23(s，3H)；MS(ESI)m/z274(M+H+)．在無水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F?；?-(4-甲基哌嗪基)-苯胺基-5-氨基-1，2，4-三唑化合物9A，得到產(chǎn)物化合物71(30％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.32(t，1H)，7.25-7.17(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，6.71(d，1H)，3.39-3.35(m，2H)，3.17(s，3H)，3.00-2.97(m，4H)，2.51-2.46(m，4H)；MS(ESI)m/z414(M+H+)． 使用實(shí)施例9方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑?；虚g體化合物9A，制備下列化合物Cpd名稱/數(shù)據(jù) 原料72 1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲?；?-N3-[4-(4-甲無水吡啶中的基-1-哌嗪基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.72(d，2H)，3.35(s，2H)，2.99-2.96(m，4H)，2.45-2.42(m，4H)，2.28(s，3H)；MS(ESI) m/z428(M+H+)
73 N3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-[(3-甲基-DMF中的2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的3-甲基-2-噻吩羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.13(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.38-7.26(m，1H)，6.92(d，2H)，3.17(s，3H)，3.09-3.07(m，4H)，2.62(s，4H)，2.35(s，3H)；Ms(ESI)m/z398(M+H+)74 1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(4-DMF中的甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二DIC/HOBt為介胺質(zhì)的3，5-二甲基-2-噻吩羧酸1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.11(s，1H)，7.73(s，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.38-7.26(m，1H)，6.94(d，2H)，3.16-3.13(m，4H)，2.80-2.78(m，4H)，2.56(s，3H)，2.53(s，3H)，2.46(s，3H)；MS(ESl)m/z412(M+H+)75 1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(4-甲基-DMF中的1-哌嗪基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺DIC/HOBt為介質(zhì)的5-乙基-2-噻吩-羧酸1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.17(s，1H)，7.78(s，1H)，7.51(d，2H)，7.35-7.24(m，3H)，7.08(d，2H)，3.14-3.12(m，4H)，2.96(q，2H)，2.76-2.73(m，4H)，2.43(s，3H)，1.34(t，3H)；MS(ESI)m/z412(M+H+)實(shí)施例104-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-乙基苯磺酰胺(Cpd76)在50℃使化合物1(100毫克，0254毫摩爾)與1.2當(dāng)量三氟甲磺酸乙酯(Et-TFMS)(40微升，0.305毫摩爾)，和1-5當(dāng)量叔丁醇鉀((K-t-BO)(0.38毫摩爾，381微升1.0M THF溶液)在THF(5毫升)反應(yīng)，攪拌16小時(shí)。通過柱色譜純化反應(yīng)混合物，用10％甲醇／二氯甲烷洗脫，得到產(chǎn)物化合物76(27.1毫克，25％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.87(s，1H)，8.00(s，2H)，7.76-7.68(m，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.34(t，2H)，7.22(t，1H)，2.73-2.67(m，2H)，0.94(t，3H)；MS(ESI)m/z423(M+H+) 實(shí)施例12N3-甲基-1-[3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd79)使用實(shí)施例1的方法，在DIC/HOBt為介質(zhì)的無水DMF中用3-甲基噻吩-2-羧酸化合物12B?；?，5-二氨基1，2，4-三唑化合物12A，得到產(chǎn)物化合物41(72％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ7.88(d，J＝4.5，1H)，7.59(s，2H)，7.05(d，J＝4.8，1H)，5.78(s，2H)，2.55(s，3H)；MS(ESI)m/z224.1(M+H+)，245.9(M+Na+).
使化合物41(0.5毫摩爾，100毫克)與3當(dāng)量碘甲烷(1.34毫摩爾，84微升)和1.1當(dāng)量叔丁醇鉀(0.49毫摩爾，493微升1.0M THF溶液)在THF中反應(yīng)，在25℃攪拌16小時(shí)。通過通過柱色譜(用10％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到產(chǎn)物化合物79(7.7毫克，7％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，7.60(d，1H)，6.96(d，1H)，6.17(s，2H)，3.47(s，3H)，2.40(s，3H)；MS(ESI)m/z238(M+H+)，260(M+Na+).
實(shí)施例134-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基苯磺酰胺(Cpd80)將t-BuOK(23.1毫升，1.0M叔丁醇溶液，23.1毫摩爾)滴入4-異氰酸酯基-N-甲基苯磺酰胺化合物13B(使用實(shí)施例1的方法制備)(4.8克，21.0毫摩爾)和2，5-二甲基吡唑-1-甲酰氨肟(carboxamidine)硝酸鹽化合物1C(4.2克，21.0毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在60℃加熱2小時(shí)，倒入冰中。過濾得到沉淀，用水洗滌，空氣干燥，得到黃色固體狀4-[3-(3，5-二甲基吡唑-1-基亞氨基甲基)硫脲基]-N-甲基苯磺酰胺化合物13C(7.3克，95％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.01(s，1H)，7.71(m，4H)，6.15(s，1H)，2.40(s，3H)，2.22(s，6H)；MS(ESI)m/z367(M+H+).
在0℃將肼(3.3克，110.0毫摩爾)加入4-[3-(3，5-二甲基吡唑-1-基亞氨基甲基)硫脲基]-N-甲基苯磺酰胺化合物13C(2.0克5.5毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液。將該混合物在60℃加熱2小時(shí)，然后倒入冰中。過濾得到沉淀，用水和二氯甲烷洗滌，空氣干燥，得到白色固體狀產(chǎn)物化合物13D(1.3克，87％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.36(s，1H)，9.31(s，1H)，7.63(q，4H)，7.09(q，1H)，6.05(s，2H)，2.39(d，3H)；MS(ESI)m/z269(M+H+).
使用實(shí)施例1的方法，在無水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F?；衔?3D得到化合物80(80％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(m，1H)，7.63(d，2H)，7.53(d，2H)，7.15(t，2H)，2.43(s，3H)；MS(ESI)m/z409(M+H+).
使用實(shí)施例13方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑酰化中間體化合物13D，制備下列化合物Cpd名稱/數(shù)據(jù) 原料
81 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰無水吡啶中的2，6-二基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基氟-3-甲基苯甲酰氯苯磺酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(d，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.46(d，2H)，2.42(s，3H)，2.25(s，3H)；MS(ESI)m/z423(M+H+)82 4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰DMF中的DIC/HOBt為基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基介質(zhì)的3-甲基噻吩-苯磺酰胺 2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.92(s，1H)，8.03(d，1H)，7.81(d，2H)，7.69(d，2H)，7.14(m，2H)，2.62(s，3H)，2.55(s，3H)；MS(ESI)m/z393(M+H+)83 4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)DMF中的DIC/HOBt為羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲介質(zhì)的3，5-二甲基噻基苯磺酰胺吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.89(s，1H)，8.09(d，1H)，7.74(d，2H)，7.63(d，2H)，7.02(d，1H)，2.94(q，2H)，2.32(s，3H)，1.33(t，3H)；MS(ESI)m/z407(M+H+)84 4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰DMF中的DIC/HOBt為基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基介質(zhì)的5-乙基噻吩-苯磺酰胺 2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.65(s，1H)，7.64(d，1H)，7.50(d，2H)，7.69(d，2H)，6.66(s，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.12(s，3H)；MS(ESI)m/z407(M+H+)實(shí)施例144-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd85)使4-異氰酸酯基-N，N-二甲基苯磺酰胺化合物14B(使用實(shí)施例1的方法制備)(1.8克，7.4毫摩爾)和2，5-二甲基吡唑-1-甲酰氨肟(carboxamidine)硝酸鹽化合物1C(1.5克，7.4毫摩爾)和t-BuOK(7.4毫升，1.0M叔丁醇中的溶液，7.4毫摩爾)反應(yīng)制備黃色固體狀4-[(3，5-二甲基吡唑-1-基亞氨基)硫脲二甲基苯磺酰胺化合物14C(2.5克，89％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.05(s，1H)，8.91(s，1H)，7.67(m，4H)，6.15(s，1H)，2.57(s，6H)，2.18(s，6H)；MS(ESI)m/z381(M+H+).
使化合物14C(2.5克，6.6毫摩爾)與肼(4.2克，132.0毫摩爾)反應(yīng)，得到1.7克(90％)白色固體狀化合物14D。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.47(s，1H)，7.81(d，2H)，7.75(d，2H)，6.10(s 1H)，2.67(s，6H)；MS(ESI)m/z283(M+H+).
在以DIC/HOBt為介質(zhì)的DMF中，用3，5-二甲基噻吩-2-羧酸化合物1F?；衔?4D得到化合物85(52％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.93(s，1H)，7.88(d，2H)，7.85(s，1H)，7.65(d，2H)，6.90(s，1H)，2.60(s，6H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H)；Ms(ESI)m/z421(M+H+)． 使用實(shí)施例14方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑?；虚g體化合物14D，制備下列化合物Cpd 名稱/數(shù)據(jù)原料86 4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩)羰基]-1H-DMF 中 的1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺DIC/HOBt為介質(zhì)的5-乙基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.03(s，1H)，8.13(d，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，2H)，7.66(d，2H)，7.10(d，2H)，2.95(q，2H)，2.56(s，6H)，1.32(t，3H)；MS(ESI)m/z421(M+H+)
87 4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N，N-二-甲基苯磺DIC/HOBt為介酰胺 質(zhì)的3-甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.01(s，1H)，8.05(d，1H)，7.86(d，3H)，7.69(d，2H)，7.13(d，1H)，2.63(s，3H)，2.55(s，6H)；MS(ESI)m/z407(M+H+)88 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲?；?-無水吡啶中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N，N-二甲基苯磺2，6-二氟-3-酰胺 甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.55(d，2H)，7.40(d，2H)，7.35(m，1H)，6.95(s，2H)，6.92(m，1H)，2.65(s，6H)，2．27(s，3H)；MS(ESI)m/z437(M+H+)89 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-無水吡啶中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N，N-二-甲基苯磺酰胺 2，6-二氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.74(s，1H)，7.77(s，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30-7.20(m，4H)，7.10(m，2H)，2.25(s，6H)；MS(ESI)m/z42(M+H+)實(shí)施例151-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd90)使用公開的方法(Webb et al.，J．HeterocyclicChem.，1987，24，275-278)，將二苯基氰基亞氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(0.75克，3.14毫摩爾)和THF(30毫升)在氮?dú)馇逑吹臒恐泻喜ⅰ⒃摶旌衔锘亓?小時(shí)，然后冷卻至冰點(diǎn)，滴入肼(31.4毫升，1.0M THF溶液，31.4毫摩爾)。然后將該混合物回流2小時(shí)。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌，空氣干燥，得到中間體化合物15A(0.60克，79％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.15(s，1H)，8.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(d，2H)，7.35(d，2H)，7.04(s，1H)，5.85(s，2H)；Ms(ESI)m/z242(M+H+)．使用實(shí)施例1的方法，在以DIC/HOBt為介質(zhì)的DMF中，用5-乙基噻吩-2-羧酸化合物15B?；衔?5A，得到化合物90(59％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.63(s，1H)，8.14(d，1H)，7.85-7.70(m，7H)，7.56-7.53(m，2H)，7.07(d，2H)，2.95(q，2H)，1.33(t，3H)；MS(ESI)m/z380(M+H+)． 使用實(shí)施例15方法，使用指示的原料代替化合物15B和試劑?；虚g體化合物15A，制備下列化合物cpd 名稱/數(shù)據(jù)原料91 N3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1-[(3-甲基-2-DMF中的噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺DIC/HOBt為介質(zhì)的3-甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)69.62(s，1H)，7.97(d，1H)，7.92(s，1H)，7.82-7.72(m，5H)，7.56-7.53(m，2H)，7.11(d，1H)，2.61(s，3H)；MS(ESI)m/z366(m+H+)92 1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]N3-[4-(1H-DMF中的咪唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺DIC/HOBt為介質(zhì)的3，5-二甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.51(s，1H)，8.15(s，1H)，7.75(m，4H)，7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.05(s，1H)，6.85(s，1H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H)；MS(ESI)m/z380(M+H+)93 1-(2，6-二氟苯甲?；?-N3-[4-(1H-咪唑-1-無水吡啶中的基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺 2，6-二氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.52(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(p，1H)，7.57(s，1H)，7.45(d，2H),7.36(d，2H)，7.30(t，2H)，7.01(s，1H)；MS(ESI)m/z382(M+H+)
94 1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲?；?-N3-[4-(1H-咪無水吡啶中的唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.52(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(m，1H)，7.42(d，2H)，7.35(d，2H)，7.18(t，1H)，7.02(s，1H)，2.25(s，3H)；MS(ESI)m/z396(M+H+)實(shí)施例161-(2，6-二氟-3-甲基苯甲?；?-N3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd95)使用實(shí)施例15的方法，使4-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺(0.35克，2.18毫摩爾)，二苯基氰基亞氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(0.52克，2.18毫摩爾)和肼(21.8毫升，1.0MTHF溶液，21.8毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀產(chǎn)物化合物16D(0.40克，78％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.21(s，1H)，9.06(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13(s，1H)，7.61(m 4H)，5.87(s，2H)；MS(ESI) m/z243(M+H+)．使用實(shí)施例1的方法，在無水吡啶中，用2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯化合物16B酰化化合物16D，得到產(chǎn)物化合物95(51％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.62(s，1H)，9.11(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.56(d，2H)，7.60-7.50(q，1H)，7.45(d，2H)，7.16(t，1H)，2.25(s，3H)；MS(ESI)m/z397(M+H+)． 使用實(shí)施例16方法，使用指示的原料代替化合物16B和試劑?；虚g體化合物16A，制備下列化合物Cpd名稱/數(shù)據(jù) 原料
96 1-(2，6-二氟苯甲?；?-N3-[4-(1H-1，2，4-三無水吡啶中的唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺2，6-二氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.61(s，1H)，9.05(s，1H)，8.07(s，1H)，7.85(s，2H)，7.63(p，1H)，7,53(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(t，2H)，7.29(t，2H)；MS(ESI)m/z383(M+H+)97 1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-DMF中的1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-DIC/HOBt為介3，5-二胺 質(zhì)的5-乙基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.72(s，1H)，9.15(s，1H)，8.17(s，1H)，8.16(d，1H)，7.78(s，2H)，7.77(d，2H)，7.72(d，2H)，7.04(d，1H)，2.96(q，2H)，1.33(t，3H)；MS(ESI)m/z381(M+H+)98 1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-DMF中的1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-DIC/HOBt為介3，5-二胺 質(zhì)的3，5-二甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.67(s，1H)，9.15(s，1H)，8.18(s，1H)，7.75(m，6H)，6.89(s，1H)，2.52(s，3H)，2.51(s，3H)；MS(ESI)m/z381(M+H+)99 1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-DMF中的1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-DIC/HOBt為介3，5-二胺 質(zhì)的3-甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.68(s，1H)，9.13(s，1H)，8.16(s，1H)，7.99(d，1H)，7.77(m，6H)，7.12(d，1H)；MS(ESI)m/z36(M+H+)實(shí)施例171-(2，6-二氟苯甲?；?-N3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd100)使用實(shí)施例15的方法，使4-(1，3，4-三唑-1-基)苯胺(1.35克，8.43毫摩爾)，二苯基氰基亞氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(2.00克，8.43毫摩爾)和肼(84.3毫升，1.0MTHF溶液，84.3毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀化合物17A(1.10克，77％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.90(s，2H)，7.62(d，2H)，7.36(d，2H)，5.82(s，2H)；MS(ESI)m/z243(M+H+)．使用實(shí)施例1的方法，在無水吡啶中，用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F?；衔?7A，得到產(chǎn)物化合物100(36％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.61(s，1H)，8.98(s，2H)，7.96(s，2H)，7.67(p，1H)，7.47(d，2H)，7.42(d，2H)，7.32(t，2H)；MS(ESI)m/z383(M+H+)． 使用實(shí)施例17方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑?；虚g體化合物17D，制備下列化合物cpd名稱/數(shù)據(jù)原料101 1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲?；?-N3-[4-(1H-無水吡啶中1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-的2，6-二氟3，5-二胺 -3-甲基苯甲酰氨1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.61(s，1H)，8.94(s，2H)，7.91(s，2H)，7.55(q，1H)，7.43(q，4H)，7.18(t，1H)；MS(ESI)m/z397(M+H+)102 1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-DMF中的1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-DIC/HOBt為3，5-二胺 介質(zhì)的3-甲基噻吩-2-羧酸1H NMI(300MHz，(CD3)2SO)δ10.22(s，1H)，9.04(s，2H)，7.95(m，3H)，7.67(d，2H)，7.07(d，1H)，6.13(s，2H)；MS(ESI)m/z367(M+H+)實(shí)施例184-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-苯磺酰胺(Cpd103)使用實(shí)施例15的方法，使4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)苯磺酰胺(2.00克，8.22毫摩爾)，二苯基氰基亞氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(2.00克，8.22毫摩爾)和肼(82.3毫升，1.0MTHF溶液，82.3毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀產(chǎn)物化合物18A(1.35克，50％)。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.22(s，1H)，8.43(s，1H)，7.55(m，4H)，7.02(s，1H)，5.91(s，2H)，2.71(t，2H)，2.15(t，2H)，2.05(8，6H)；MS(ESI)m/z326(M+H+)．使用實(shí)施例1的方法，在以DIC/HOBt為介質(zhì)的DMF中，用5-乙基噻吩-2-羧酸化合物15B?；衔?8A，得到產(chǎn)物化合物103(40％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.02(s，1H)，8.13(d，1H)，7.88(s，1H)，7.75(d，2H)，7.71(d，2H)，7.07(d，1H)，7.01(s，2H)，2.95(q，2H)，2.75(t，2H)，2.20(t，2H)，2.04 (s，6H)，1.35(t，3H)；MS(ESI)m/z464(M+H+)． 使用實(shí)施例18方法，使用指示的原料代替化合物15B和試劑酰化中間體化合物18A，制備下列化合物cpd 名稱/數(shù)據(jù)原料104 4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二甲基DIC/HOBt為介質(zhì)氨基)乙基]-苯磺酰胺的3-甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.89(s，1H)，8.04(d，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，2H)，7.71(d，2H)，7.15(s，2H)，7.08(d，1H)，2.76(t，2H)，2.61(s，3H)，2.21(t，2H)，2.07(s，6H)；MS(ESI)m/z450(M+H+)
105 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰無水吡啶中的基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二2，6-二氟-3-甲甲基氨基)乙基]-苯磺酰胺基苯甲酰氨1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(d，2H)，7.45(m，3H)，7.00(t，1H)，2.86(t，2H)，2.32(t，2H)，2.25(s，3H)，2.11(s，6H)；Ms(ESI)m/z480(M+H+)106 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-無水吡啶中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二甲基氨2，6-二氟苯甲?；?乙基]-苯磺酰胺 氯1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(m，1H)，7.55(d，2H)，7.45(d，2H),7.11(t，1H)，2.87(1，2H)，2.32(t，2H)，2.12(s，6H)；MS(ESI) m/z466(M+H+)107 4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰DMF中的基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二DIC/HOBt為介質(zhì)甲基氨基)乙基]-苯磺酰胺的3，5-二甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.89(s，1H)，7.81(m，4H)，7.71(d，2H)，7.22(s，1H)，6.86(s，1H)，2.79(t，2H)，2.63(s，3H)，2.61(s，3H)，2.21(t，6H)，2.06(s，6H)；MS(ESI)m/z464(M+H+)實(shí)施例19N-[4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]-甲磺酰胺(Cpd108)使用實(shí)施例15的方法，使N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺(2.00克，10.7O毫摩爾)，二苯基氰基亞氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(2.60克，10.7O毫摩爾)和肼(107.0毫升，1.0M THF溶液，107.0毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀產(chǎn)物化合物19A(1.30克，45％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，7.43(d，2H)，6.96(d，2H)，5.75(s，2H)，2.82(s，3H)；MS(ESI)m/z269(M+H+)．使用實(shí)施例1的方法，在以DIC/HOBt為介質(zhì)的DMF中，用3，5-二甲基噻吩-2-羧酸化合物19B?；衔?9A，得到產(chǎn)物化合物l08(11％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.30(s，1H)，9.25(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(d，2H)，7.12(d，2H)，6.83(s，1H)，2.87(s，3H)，2.50(s，3H)；MS(ESI)m/z407(M+H+)． 使用實(shí)施例19方法，使用指示的原料代替化合物14E和試劑?；虚g體化合物19A，制備下列化合物cpd 名稱/數(shù)據(jù) 原料109 N-[4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]甲磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的3-甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.35(s，1H)，9.30(s，1H)，8.01(d，1H)，7.75(s，1H)，7.62(d，2H)，7.12(m，3H)，6.83(s，1H)，2.89(s，3H)，2.59(s，3H)；MS(ESI)m/z393(M+H+)110 N-[4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-DMF中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]甲磺酰胺 DIC/HOBt為介質(zhì)的5-乙基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.37(s，1H)，9.30(s，1H)，8.12(d，1H)，7.74(s，1H)，7.62(d，2H)，7.12(d，2H)，7.03(d，1H)，2.95(q，2H)，2.89(s，3H)，1.35(t，3H)；MS(ESI)m/z407(M+H+)111 N-[4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-無水吡啶中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]甲磺酰胺2，6-二氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.32(s，1H)，9.21(s，1H)，7.88(s，2H)，7.64(p，1H)，7.25(m，4H)，6.92(d，2H)，2.82(s，3H)；MS(ESI)m/z409(M+H+)
112 N-[4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰無水吡啶中的基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]甲磺酰2，6-二氟-3-胺甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.33(s，1H)，7.88(s，2H)，7.54(q，1H)，7.25(d，2H)，7.16(t，1H)，6.92(d，2H)，2.82(s，3H)，2.25(s，3H)；MS(ESI)m/z423(M+H+)實(shí)施例201-[4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]-2-咪唑烷酮(Cpd 113)使用實(shí)施例15的方法，使1-(4-氨基苯基)咪唑烷-2-酮(0.24克，1.35毫摩爾)，二苯基氰基亞氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(0.32克，1.35毫摩爾)和肼(13.5毫升，1.0MTHF溶液，13.5毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀產(chǎn)物化合物20A(0.28克，80％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.05(s，1H)，8.42(s，1H)，7.35(d，2H)，7.24(d，2H)，6.65(s，1H)，5.78(s，2H)，3.74(t，2H)，3.32(t，2H)；MS(ESI)m/z260(M+H+).
使用實(shí)施例1的方法，在以DIC/HOBt為介質(zhì)的DMF中，用3-甲基噻吩-2-羧酸化合物20B?；衔?0A，得到產(chǎn)物化合物113(41％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.21(s，1H)，8.01(d，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，2H)，7.43(d，2H)，7.11(d，1H)，6.71(s，1H)，3.83(q，2H)，3.37(q，2H)，2.63(s，3H)；MS(ESI)m/z384(M+H+).
使用實(shí)施例20方法，使用指示的原料代替化合物20B和試劑酰化中間體化合物20A，制備下列化合物cpd 名稱/數(shù)據(jù)原料114 1-[4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰無水吡啶中的基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]-2-咪唑 2，6-二氟-3-烷酮 甲基苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.12(s，1H)，7.82(s，2H)，7.50(m，1H)，7.21(m，4H)，7.20(m，1H)，6.70(s，1H)，3.72(t，2H)，3.28(t，3H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)m/z414(M+H+)115 1-[4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-無水吡啶中的1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]-2-咪唑烷酮 2，6-二氟苯甲酰氯1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.16(s，1H)，7.87(s，2H)，7.63(m，1H)，7.19(m，6H)，6.74(s，1H)，3.72(t，2H)，3.28(t，3H)；MS(ESI)m/z400(M+H+)實(shí)施例21N3-[4-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基)苯基]-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd116)使用實(shí)施例15的方法，使4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯胺(0.92克，4.36毫摩爾)，二苯基氰基亞氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(1.10克，4.36毫摩爾)和肼(43.6毫升，1.0MTHF溶液，43.6毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀產(chǎn)物化合物21A(1.2克，95％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.05(s，1H)，8.58(s，1H)，7.47(d，2H)，7.05(d，2H)，5.78(s，1H)，3.55(t，2H)，3.32(t，2H)，2.30(p，2H)；MS(ESI)m/z295(M+H+)．使用實(shí)施例1的方法，在以DIC/HOBt為介質(zhì)的DMF中，用3-甲基噻吩-2-羧酸化合物20B?；衔?1A，得到產(chǎn)物化合物116(48％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.38(s，1H)，8.01(d，1H)，7.73(s，2H)，7.62(d，2H)，7.15(d，2H)，7.08(d，1H)，3.67(t，2H)，3.42(t，2H)，2.58(s，3H)，2.35(p，2H)；MS(ESI)m/z419(M+H+).
使用實(shí)施例21方法，使用指示的原料代替化合物20B和試劑?；虚g體化合物21A，制備下列化合物Cpd 名稱/數(shù)據(jù) 原料117 1-(2，6-二氟苯甲?；?-N3-[4-(1，1-二氧無水吡啶中的代-2-異噻唑烷基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-2，6-二氟苯甲酰氯3，5-二胺1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.31(s，1H)，7.80(s，2H)，7.62(t，2H)，7.28(m，3H)，7.01(d，2H)，3.63(t，2H)，3.35(t，2H)，2.32(p，2H)；MS(ESI)m/z435(M+H+)實(shí)施例224-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-吡啶基)-苯磺酰胺(Cpd 118)使用實(shí)施例15的方法，使4-氨基-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺(1.48克，5.96毫摩爾)，二苯基氰基亞氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(1.42克，5.96毫摩爾)和肼(59.6毫升，1.0MTHF溶液，59.6毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀產(chǎn)物化合物22A(0.98克，50％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.73(m，3H)，7.53(d，2H)，7.04(d，1H)，6.85(m，2H)，5.85(s，2H)；MS(ESI)m/z332(M+H+).
使用實(shí)施例1的方法，在無水吡啶中，用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F?；衔?2A，得到化合物118(61％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.65(m，1H)，7.59(d，2H)，7.35(d，2H)，7.25(t，2H)，7.04(d，1H，6.81(t，1H)，3.31(s，2H)；MS(ESI)m/z472(M+H+)． 使用實(shí)施例22方法，使用指示的原料代替化合物1F和試劑酰化中間體化合物22A，制備下列化合物Cpd 名稱/數(shù)據(jù)原料119 4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-DMF中 的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-吡啶基)-DIC/HOBt為介質(zhì)苯磺酰胺的5-乙基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.87(s，1H)，8.11(d，1H)，8.01(s，1H，7.90(s，1H，7.75(m，4H)，7.68(d，2H)，7.63(t，1H)，7.07(m,2H)，6.85(m,1H)，2.95(q，2H)，1.32(t，3H)；MS(ESI)m/z470(M+H+)120 4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰DMF中 的基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-吡啶DIC/HOBt為介質(zhì)基)-苯磺酰胺 的3，5-二甲基噻吩-2-羧酸1H NMR (300MHZ,(CD3)2SO)δ9.84(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(m，4H)，7.71(d，2H)，7.63(t，1H)，7.07(m 1H)，6.85(m，2H),2.53(s，3H)，2.52(s，3H)；MS(ESI)m/z470(M+H+)121 4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-DMF 中 的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-吡啶基)-DIC/HOBt為介質(zhì)苯磺酰胺 的3-甲基噻吩-2-羧酸1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.85(s，1H，8.02(m，2H)，7.79(m，4H)，7.73(d，2H)，7.63(t，1H)，7.13(d，1H)，7.07(m 1H)，6.81(m，1H)，2.61(s，3H)；MS(ESI)m/z45(M+H+)．
生物學(xué)實(shí)施例使用以下方法測定化合物治療或緩解細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶和酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的效用。
實(shí)施例1CDK1篩選測定制備含50mM Tris-HCl pH＝8，10mM MgCl2，0.1mM Na3PO4，1mMDTT，10μM ATP，0.025μM生物素化的組蛋白-H1肽底物和0.2μCuries per well33p-γ-ATP[2000-3000Ci/mmol]的激酶反應(yīng)混合物。將70μL激酶反應(yīng)混合物在抗生蛋白鏈菌素涂敷FlashPlateTM(Cat.# SMP103，NEN，Boston，MA)的孔中分配。然后將1μL 100％DMSO中的試驗(yàn)化合物原料加入孔中，使最后濃度為1％DMSO，最終反應(yīng)體積為100μL。接下來，將CDK1Cyclin-B蛋白在50mM Tris-HCl pH＝8.0中稀釋，將濃度為每μL和30μL 1ng的(每試孔30ng酶)的0.1％BSA加入各孔開始反應(yīng)。將該反應(yīng)介質(zhì)在30℃培養(yǎng)一小時(shí)。1小時(shí)培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，通過從板中吸出反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，用含100mM EDTA的PBS洗滌小孔兩次。組蛋白-H1生物素化的肽底物固定在flashplateTM上通過將板在閃爍計(jì)數(shù)器上讀數(shù)測量摻入的33P-γ-ATP。通過觀測收入固定的肽中的33P-γ-ATP測量CDK 1酶活性的抑制。
VEGF-R篩選測定制備含50mM Tris-HCl pH＝8，10mM MgCl2，0.1mM Na3PO4，1mMDTT，10μM ATP，0.025μM生物素化的組蛋白-H1肽底物和0.2μCuries per well33p-γ-ATP[2000-3000Ci/mmol]的激酶反應(yīng)混合物。將70μL激酶反應(yīng)混合物在抗生蛋白鏈菌素涂敷FlashPlateTM(Cat.# SMP103，NEN，Boston，MA)的孔中分配。然后將1μL 100％DMSO中的試驗(yàn)化合物原料加入孔中，使最后濃度為1％DMSO，最終反應(yīng)體積為100μL。接下來，將含一個(gè)N-末端6XHI Stag的溶解的大鼠酪氨酸激酶在50mM Tris-HCl pH＝8.0中稀釋，將濃度為每μL和30μL 5ng的(每試孔30ng酶)的0.5％BSA加入各孔開始反應(yīng)。將該反應(yīng)介質(zhì)在30℃培養(yǎng)一小時(shí)。1小時(shí)培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，通過從板中吸出反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，用含100mM EDTA的PBS洗滌小孔兩次。PLC1生物素化的肽底物固定在flashplateTM上通過將板在閃爍計(jì)數(shù)器上讀數(shù)測量摻入的33P-γ-ATP。通過觀測收入固定的肽中的33P-γ-ATP測量VEGF-R酶活性的抑制。
VEGF-R和CDK的IC50數(shù)據(jù)顯示于表1。＞10或＞100的IC50值顯示在最高劑量試驗(yàn)中沒有觀測到50％的抑制，也沒有觀測到最大抑制。ND表示未試驗(yàn)。
表1IC50(uM)Cpd CDK1 VEGF-RHER2 CDK21 0.0064 0.1062ND ND2 0.0032 0.3659ND ND3 0.0080 0.3324ND ND4 0.022320.3866ND ND5 0.1436 0.5209ND ND6 0.0394 8.144 ND ND7 0.057 ＞10 ND ND8 0.136 ＞100 ND ND9 0.039 1.597 ND ND100.252 0.4907ND ND110.3046 ＞100 ND ND120.0454 0.08406 ND ND130.5353 0.5318ND ND140.0045 0.0267ND ND150.0048 0.0511ND ND160.0021 0.0137ND ND170.0025 0.027 ND ND180.067 0.058 ND ND190.0339 0.2907ND ND200.0044 0.031 ND ND210.0088 0.023 ND ND220.0318 0.2334ND ND230.0889 0.0353ND ND240.2823 0.0674ND ND250.019530.064 ND ND2618.4 ～100 ND ND27～100 ＞100 ND ND280.9816 13.25 ND ND2970.39 ～100 ND ND300.017 0.0406ND ND310.030 0.044 ND ND320.0031 0.0219ND ND330.0032 0.0234ND ND
34 0.0016 0.0681 NDND35 0.0011 0.0463 NDND36 1.561 18.61NDND37 10.5 54.98NDND38 0.0299 0.8795 NDND39 0.0122 0.3336 NDND40 0.1949 11.06NDND42 0.1342 0.4433 NDND43 0.0873 0.6279 NDND44 0.5223 2.677NDND45 0.0137 0.3553 NDND46 0.0358 0.4527 NDND47 0.0586 2.523NDND48 2.603 ～100NDND49 ＞1＞1 ＞1 ND50 0.12 0.19 0.20 ND51 0.007 0.0190.031 ND52 0.035 0.11 1.47 ND53 ＞1＞1 ＞1 ND54 0.55 14.0 6.1 ND55 0.022 0.58 2.19 ND56 0.49 20.0 4.17 ND57 0.067 0.19 1.32 ND58 0.014 0.42 0.65 ND59 1.54 0.92 7.83 ND60 1.37 0.89 7.46 ND66 0.0006 0.0320.060 0.000567 0.0037 0.0380.052 0.001468 0.66 5.14 NDND69 0.023 0.69 0.14 ND70 0.035 0.91 1.23 ND71 3.71 0.43 1.30 ND72 1.43 0.38 1.49 ND73 2.20 0.0290.176 ND
740.460.021 0.062 ND750.520.033 0.060 ND760.012 0.53～1 0.0044780.0066 0.420.780.001779＞100 ＞100 ＞100 ＞100800.0452 0.9346 1.1200 ND810.0178 0.4822 1.6990 0.001820.0090 0.0217 0.1183 ND830.0084 0.0404 0.0130 ND840.0038 0.0432 0.0516 ND850.4126 0.1943 ＞1 ND860.1087 0.0869 0.4128 ND870.2171 0.0168 0.4357 ND880.3134 0.9647 ～1 ND890.7096 0.5979 ～10ND90～1 ～0.1 ～0.1 ND910.3349 0.0736 0.2233 ND920.3493 0.1336 0.0558 ND930.4525 0.7267 ～1 ND940.2716 0.4089 0.1469 ND950.1387 0.2598 0.9138 ND960.3726 0.8171 1.4080 ND97～0.1 ～0.1 ～0.01 ND98＞0.1 ～0.1 ～0.1 ND990.3656 0.098 0.0945 ND100 0.3404 1.1000 1.2870 ND101 0.1426 0.6498 0.8195 ND102 2.3530 1.1010 2.2600 ND103 0.0074 0.0449 0.2284 0.001104 0.0156 0.0156 0.2033 0.001105 0.0461 0.2756 0.8448 0.002106 0.1250 0.5591 37.230 0.001107 0.0138 0.0324 0.0297 0.002108 0.0657 0.0307 0.0417 0.0120
109 0.1465 0.0252 0.1705 0.0210110 0.0219 0.0136 0.0055 0.0050111 0.1499 0.7019 16.830 ND112 0.0870 0.7039 16.350 ND113 0.2545 0.0302 0.0680 ND114 0.2275 0.3125 1.3870 ND115 0.3134 0.4666 1.4420 ND116 0.0208 0.0261 0.1313 0.0010117 0.0352 0.9080 5.4350 0.0070118 0.33 0.397＞10 0.021119 0.0672 0.0571 ～1 0.0030120 0.2770.0821.0 0.0090121 0.0997 0.0272 0.7169 0.0030122 2.21 ＞10 ND ND123 2.05 5.53 ～1000.031128 0.0032 0.1180.1110.0033實(shí)施例2激酶選擇性測定使用測量生物素化的肽底物的磷酸化作用的量的方法測定試驗(yàn)化合物其他激酶的作用。生物素化的肽底物被評價(jià)的酶酌情選自文獻(xiàn)。用于測定激酶活性的一般方法如下制備激酶反應(yīng)混合物，其中含50μMTris-HCl pH＝8，10μM MgCl2，0.1Na3VO4，1mM DTT，10μM ATP，0.25-1μM生物素化的肽的底物，0.2-0.μCuries per well33P-γ-ATP[2000-3000Ci/毫摩爾]。對于各蛋白激酶，測定條件稍稍變化，例如，胰島素受體激酶需要10mM MnCl2激活而鈣調(diào)蛋白相關(guān)的蛋白激酶需要鈣調(diào)蛋白和10mM CaCl2。測定條件在領(lǐng)域是已知的。反應(yīng)混合物分配在涂敷抗生蛋白鏈菌素flashplate的孔中，然后將1μL 100％DMSO中的藥物原料加入100μl體積反應(yīng)物，使反應(yīng)物中的最后濃度為1％DMSO。酶在50mM Tris-HCl pH＝8.0中稀釋，0.1％BSA被加到各孔。將反應(yīng)物在化合物的存在下，在30℃培養(yǎng)一小時(shí)。一小時(shí)后，吸出反應(yīng)物，用含100mM EDTA的PBS洗滌該板。在閃爍計(jì)數(shù)器上讀出該板，結(jié)合進(jìn)固定肽的33P-γ-ATP。測定一式兩份的8組濃度的試驗(yàn)化合物[100μM，10μM，1μM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM]。測定各板極大和極小信號。IC50由測定的極限信號百分抑制率的劑量反應(yīng)曲線計(jì)算，百分抑制率按照式[最大值信號-背景信號/試驗(yàn)化合物信號-背景信號(100)＝％抑制率]計(jì)算，劑量反應(yīng)曲線為百分抑制率相對試驗(yàn)化合物濃度的對數(shù)繪制。適于被測定的激酶的已知的抑制劑化合物也歸入各板。
激酶的定義和來源VEGF-R(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2)是在N-端含聚組氨酸標(biāo)記后面是大鼠VEGPR2激酶區(qū)域氨基酸786-1343的融合蛋白質(zhì)(GenBankAccession # U93306)。CDK1(細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶1)從昆蟲細(xì)胞分離，表達(dá)兩個(gè)人類CDK1催化亞單位和它的陽性調(diào)節(jié)亞單位細(xì)胞周期蛋白B(New England Biolabs，Beverly，MA，Cat.# 6020)。在具有細(xì)胞周期蛋白A的配合物中的CDK2可從市場上買到(UpstateBiotech，Lake Placid，NY)。CDK4配合物由小鼠CDK4蛋白和小鼠細(xì)胞周期蛋白D1蛋白組成(小鼠CDK4蛋白遺傳地稠合到N端Flag-epitope tag并且小鼠Cyclin D1蛋白與一個(gè)N端AU-1附加表位稠合)。編碼這些蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)入可從市場上買到桿狀病毒媒介物。然后使重組體CDK4/D1配合物與可從市場上買到的具有攜帶這兩個(gè)構(gòu)造的病毒的昆蟲細(xì)胞共同感染。胰島素受體激酶包括人類胰島素受體β-亞單位細(xì)胞質(zhì)的區(qū)域的殘基 941-1313(BIOMOL，PlymouthMeeting，PA，Cat.# SE-195)。蛋白激酶A是從牛心純化的cAMP相關(guān)的蛋白激酶-A的催化亞單位(Upstate Biotech，LakePlacid，NY，Cat # 14-114)。PKC(蛋白激酶-C)是昆蟲細(xì)胞中生產(chǎn)的人類蛋白的γ或β異構(gòu)體(BIOMOL，Plymouth Meeting，PA，Cat.#SE-143)。酪蛋白激酶1是E.coli中產(chǎn)生的大鼠CK1δ異構(gòu)體C端部分的氨基酸318的片斷(New England Biolabs，Beverly，MA，Cat.#6030)。酪蛋白激酶2包含E.coli產(chǎn)生的人類CK2蛋白的α和β亞單位(New England Biolabs，Beverly，MA，Cat.# 6010)。鈣調(diào)蛋白激酶(鈣調(diào)蛋白-相關(guān)的蛋白激酶2)是昆蟲細(xì)胞中產(chǎn)生的大鼠蛋白α亞單位的片斷(New England Biolabs，Beverly，MA，Cat.# 6060)。糖原合酶激酶-3是E.coli產(chǎn)生的兔酶的β異構(gòu)體(New Eng landBiolabs，Beverly，MA，Cat.# 6040)。MAP激酶是含在E.coli.產(chǎn)生的并且純化前用MEK.1磷酸化作用活化的N端的聚組氨酸標(biāo)記的大鼠ERK-2異構(gòu)體(BIOMOL，PlymouthMeeting，PA，Cat.# SE-137)。ERK-1蛋白(Discontinued fromCalbiochem)。EGFR(表皮生長因子受體)從人類A431細(xì)胞膜純化(Sigma，St.Louis，MO，Cat.# E3641)。PDGF-R(血小板衍生的生長因子受體)是在N-端含聚組氨酸標(biāo)記后面是人類PDGF-Rβ亞單位激酶區(qū)域核苷酸1874-3507的融合蛋白質(zhì)(Accessiohuman # M21616)。HER2(人類表皮生長因子受體-2)構(gòu)造N端含聚組氨酸標(biāo)記，后面是24個(gè)另外的氨基酸，并且從氨基酸676開始，后面是HER2其余的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域。
肽底物VEGF-R (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-AmideCDK1 (Biotin)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-AmideCDK2 (Biotin)KTPKKAKKPKTPKKAKKKL-AmideCDK4 (GST)AminoAcids 769-921 ofretinoblastomaEGF-R(Biotin)Poly(GT)4∶1Protein Kinase A (Biotin)GRTGRRNSI-AmidePKC (Biotin)RFARKGSLRQKNV-NH2Casein Kinase1 (Biotin)KRRRALS(phospho)VASLPGL-AmideCasein Kinase2 (Biotin)RREEETEEE-AmideCalmodulin KinaseBiotin)KKALRRQETVDAL-AmideGSK-3Biotin)KRREILSRP(phospho)SYR-AmideMAP Kinase ERK-1 (Biotin)APRTPGGRR-AmideMAP Kinase ERK-2 (Biotin)APRTPGGRR-AmideInsulin Kinase (Biotin)TRDIYETDYYRK-AmideFGF-R2 (Biotin)Poly(GT)4∶1PDGF-R (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-AmideHER2 (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amide各種激酶的IC50數(shù)據(jù)顯示于表2a到表2k。IC50值＞10或＞100顯示在測定的最高試驗(yàn)劑量未觀測到50％抑制率，并且也沒有觀測到最大抑制率。顯示為～10的值指示觀察到的50％抑制的近似值。ND表示未試驗(yàn)。
表2a激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd1 Cpd2 Cpd14 Cpd15 Cpd16CDK10.006 0.003 0.0045 0.0048 0.021PKA ＞100 ＞100 5.434.26NDCaseine Kinase1 11.16 ＞100 0.348 0.547 0.214Caseine Kinase2 ＞100 ＞100 8.05＞100 ＞100PKC ND ＞100 ND ND NDERK1ND ND ＞100 ND NDERK219.35 9.48 2.145.950.39Calmodulin Kinase2 ＞100 ＞100 60.44 10.53 ＞100EGF-R ＞100 45.8 1.928.44＞100VEGF-R 0.131 0.366 0.026 0.051 0.0137Insulin R Kinase＞100 9.81.2 2.42＞100GSK-3 0.041 0.031 0.003 0.0018 0.004PDGF-R kinase 11.76 10.7 0.189 0.079 0.1FGF-R2 Kinase ND 0.269 0.027 ND ND表2b激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd17 Cpd23 Cpd30 Cpd32 Cpd33CDK10.0025 0.089 0.017 0.003 0.003PKA ND ＞100 ND ＞100 ＞100Caseine Kinase1 0.643 0.113 1.54 0.181 0.104Caseine Kinase2 2.65 ＞100 7.60.527 ＞10ERK21.87 1.62 5.93 0.563 ＞10Calmodulin Kinase2 2.810.5 88.3 ＞100 ＞10EGF-R 4.13 ＞100 9.6＞100 ＞100VEGF-R 0.027 0.035 0.0406 0.022 0.023Insulin R Kinase2.02 ＞100 4.96 0.123 0.316GSK-3 0.009 0.016 0.014 0.003 0.004PDGF-R kinase 0.081 0.629 0.392 0.074 0.039HER2 Kinase ND NDND 0.009 0.005
表2c激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd34 Cpd38 Cpd39 Cpd51 Cpd55CDK10.002 0.029 0.012 0.007 0.020PKA ＞100 ＞100 ＞100 0.911 ＞100Caseine Kinase1 0.182 6.14.1 0.223 9.6Caseine Kinase2 ＞100 ＞100 ＞100 1.78 ＞100ERK2＞10 24.2 13.2 0.928 12.9Calmodulin Kinase2 ＞100 ＞100 ＞100 0.813 ＞100EGF-R ＞100 ＞100 ＞100 1.1 16.12VEGF-R 0.068 0.880 0.334 0.019 0.577Insulin R Kinase＞10 ＞100 19.4 0.077 ＞100GSK-3 0.015 0.122 0.127 0.020 0.040PDGF-R kinase 0.292 6.37 3.98 0.199 16.18FGF-R2 Kinase ND ND NDND0.478HER2 Kinase ND ND ND0.031 2.19表2d激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM)Cpd57 Cpd58 Cpd61 Cpd62 Cpd63CDK1 0.067 0.014 0.18 0.53 0.079CDK2 NDND0.049 0.29 0.056PKA ＞100 ＞100 NDNDNDCaseine Kinase1 14.0 11.24 NDNDNDCaseine Kinase2 ＞100 ＞100 NDNDNDERK2 ＞100 10.7 NDNDNDCalmodulin Kinase2 ＞100 ＞100 NDNDNDEGF-R＞100 ＞10 NDNDNDVEGF-R 0.191 0.419 0.072 0.064 0.32Insulin R Kinase ＞100 ＞100 NDNDNDGSK-30.098 0.015 0.055 0.073 0.073PDGF-R kinase4.19 8.53 NDNDNDFGF-R2 KinaseND0.096 NDNDNDHER2 Kinase 1.32 0.654 0.82 0.41 0.15
表2e激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd64 Cpd65 Cpd66 Cpd69 Cpd70CDK1 0.21 0.67 0.0006 0.023 0.035CDK2 0.20 0.41 ND NDNDCDK4 NDNDND 0.187 0.167PKANDND5.19 46.6 34.2Caseine Kinase1NDND2.75 16.6 35.7Caseine Kinase2NDND＞100 ＞100 ＞100ERK2 NDND1.012.5 19.4Calmodulin Kinase2 NDND8.99 ＞100 ＞100EGF-R NDND＞10 ＞100 ＞100VEGF-R 0.051 0.18 0.032 0.685 0.911Insulin R Kinase NDND＞10 45.1 ＞100GSK-3 0.021 0.10 0.137 0.147 0.22PDGF-R kinase NDND1.58 0.1 16.2FGF-R2 Kinase NDNDND 0.365 0.273HER2 Kinase0.076 0.79 0.060 0.139 1.23
表2f激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd71 Cpd81 Cpd82 Cpd83Cpd84CDK13.71 0.018 0.009 0.0080.004CDK40.129 ND NDND NDPKA ＞100 ＞100 ＞100 ＞1002.2Caseine Kinase1 ＞100 6.96 0.354 0.2750.188Caseine Kinase2 ＞100 ＞100 ＞100 ＞1001.67ERK2＞100 11.68 1.95 ＞1001.22Calmodulin Kinase2 60.9 ＞100 ＞100 ＞100＞100EGF-R ＞10 ＞100 ＞100 ＞100＞10VEGF-R 0.43 0.482 0.022 0.0400.043Insulin R Kinase35.3 29.6 1.1 ＞10 0.172GSK-3 1.72 0.049 0.025 0.0070.019PDGF-R kinase 277.76 0.042 0.1130.280FGF-R2 Kinase 0.441 0.268 0.089 0.0220.300HER2 Kinase 1.30 1.70.118 0.0130.052表2g激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd92 Cpd99 Cpd103 Cpd104CDK10.349 0.366 0.007 0.0016PKA ＞100 ND ＞100 ＞100Caseine Kinase1 ＞10 ＞10.322 0.624Caseine Kinase2 ＞100 ＞100 5.3＞100PKC ND ＞100 ND NDERK2＞100 ＞100 0.845 ＞100Calmodulin Kinase2 19.7 ＞100 ＞100 ＞10EGF-R ＞100 ＞100 ＞10 ＞10VEGF-R 0.134 0.098 0.045 0.016Insulin R Kinase3.08 ＞100 0.123 2.09GSK-3 0.021 0.030 0.013 0.020PDGF-R kinase 0.282 0.385 0.702 0.192FGF-R2 Kinase 0.242 ND 0.170 0.200HER2 Kinase 0.056 0.095 0.228 0.202
表2h激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd105 Cpd107 Cpd108 Cpd109 Cpd110CDK10.046 0.014 0.066 0.147 0.022PKA ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100Caseine Kinase1 4.49 0.412 0.816 1.18 0.192Caseine Kinase2 ＞100 ＞10 ＞10 ＞10 ＞5ERK218.19 ＞10 2.39 ＞10 8.75Calmodulin Kinase2 ＞100 3.43 ＞10 ＞100 ＞100EGF-R 9.60 0.936 ＞100 ＞100 ＞10VEGF-R 0.276 0.032 0.030 0.025 0.014Insulin R Kinase9.85 0.311 0.811 2.76 0.053GSK-3 0.082 0.015 0.023 0.039 0.008PDGF-Rkinase2.20 0.143 0.217 0.413 0.285FGF-R2 Kinase 0.142 0.235 0.307 0.244 0.153HER2 Kinase 0.845 0.030 0.042 0.170 0.006表2i激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd113 Cpd114 Cpd115 Cpd116 Cpd117CDK10.254 0.228 0.313 0.021 0.035PKA ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100Caseine Kinase1 0.318 2.09.98 ＞113.46Caseine Kinase2 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100PKC ＞100 ND ND ND NDERK2＞100 15.8 ＞10 ＞100 ＞100Calmodulin Kinase2 ＞10 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100EGF-R ＞10 ＞100 ＞10 ＞100 ＞100VEGF-R 0.030 0.313 0.467 0.026 0.908Insulin R Kinase＞10 ＞100 ＞10 ＞100 ＞100GSK-3 0.071 0.431 0.391 0.062 1.04PDGF-R kinase 0.370 13.8 ＞10 0.302 ＞100HER2 Kinase 0.068 1.39 1.44 0.131 5.44
表2j激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd118 Cpd119 Cpd120 Cpd121 Cpd123CDK1 0.330 0.067 0.277 0.099 2.05PKA ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100Caseine Kinase1 ＞100 0.757 ＞10＞10＞100Caseine Kinase2 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100PKC ND ＞100 ND ND NDERK2 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100Calmodulin Kinase2＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100EGF-R ＞100 0.159 ＞10＞10＞100VEGF-R0.397 0.057 0.082 0.027 5.52Insulin R Kinase ＞100 0.159 ＞100 ＞100＞100GSK-3 0.159 0.006 0.018 0.0293.01PDGF-R kinase ＞100 ＞100.822 0.394＞100HER2 Kinase ＞101.0 1.00.717＞100表2k激酶選擇性Kinase Assay(IC50uM) Cpd124 Cpd125 Cpd126 Cpd127 Cpd 128CDK1 2.2 ＞100 ＞100 ＞1000.003CDK2 1.7 7.3 ＞100 ＞100NDPKA ND ND ND ND ＞100Caseine Kinase1 ND ND ND ND 8.97Caseine Kinase2 ND ND ND ND ＞100ERK2 ND ND ND ND 2.07Calmodulin Kinase2ND ND ND ND 13.2EGF-R ND ND ND ND ＞100VEGF-R4.8 ＞100 ＞100 ＞1000.118Insulin R Kinase ND ND ND ND 2.65GSK-3 3.0 ＞100 ＞100 ＞1000.094PDGF-R kinase ND ND ND ND 1.91HER2 Kinase 0.82＞100 ～100 ＞1000.11實(shí)施例3
細(xì)胞增殖抑制的測定試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞生長的能力通過測量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)新合成的DNA結(jié)合的14C-標(biāo)記的胸苷測定。該方法用于源自若干組織的癌的細(xì)胞系，如HeLa子宮頸的腺癌(American Type Culture Collection(ATCC)，Virginia，Cat.# CCL-2)，A375惡性黑色素瘤(ATCCCRL-1619)，SK-OV-3卵巢腺癌(ATCC HTB-77)，HCT-116結(jié)腸癌(CCL-247)，PC-3前列腺腺癌(ATCC CRL1435)，以及MDA-MB-231(Xenogen Corp.)。化合物對許多不同表現(xiàn)型的細(xì)胞的生長的作用可以用這種方法測定。細(xì)胞受胰蛋白酶作用并且被計(jì)算，3000-8000細(xì)胞以100μl的體積加入完全培養(yǎng)基中的96孔CytoStar組織培養(yǎng)閃爍微量培養(yǎng)板(Amersham # RPNQ0160)的各個(gè)孔。在含5％CO2的一個(gè)大氣壓下，細(xì)胞在37℃的完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)。
接下來，將1μl的100％DMSO中的試驗(yàn)化合物加入該板的小孔。對照孔僅僅加入DMSO。在含5％CO2的一個(gè)大氣壓下，細(xì)胞在37℃的完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)24更小時(shí)。將甲基14C-胸苷56mCi/mmol(NEN#NEC568或Amersham # CFA532)在完全培養(yǎng)基稀釋，并且以20ul的體積在CytoStar板的各孔加入0.2uCi/well。環(huán)境中加入5％CO2，藥物中加入14C-胸苷，將該板在37℃培養(yǎng)24小時(shí)。通過反轉(zhuǎn)該板將板的內(nèi)容物倒入14C放射性廢物容器并且用200μl PBS將該板洗滌兩次。各孔加入200μl PBS。用透明的板保護(hù)層將板的頂蓋蠟封，并且用白色板背部保護(hù)層(Packard#6005199)將板底蠟封。使用Packard Top Count測定甲基14C-胸苷的結(jié)合度。
表3細(xì)胞增殖的抑制(IC50nM)細(xì)胞素Cpd HeLa HCT-116 SK-OV-3 MDA-MB-231 PC-3 A3751284 254 750 587 11944714 550 1940 727 756 1572646015 91127 242 550 10724716 263 213 2110ND 36894217 215 309 3900ND 294497023 1180 376 1420868 85942430 215 1930 5750ND 951824032 7126 ND 131 30 ND33 7227 ND 171 37 ND34 707 996 ND 898 626ND35 663 172 ND 1140231ND38 4560 2270 ND 67602750 ND39 270 1410 ND 2910625ND51 220 ND ND ND 57 33357 339 95 ND ND ND 11358 186 1,270ND ND 36298166 3520 ND ND ND 9269 218 1,720ND ND 8 441
70 196 1,580ND ND 11 1,10071 1,920ND ND ND 25 ND80 880 ND 16,300 ND 272 ND81 189 778 348ND 25 1,77082 245 ND 921ND 15 ND83 122 192 ND ND 12 55684 142 ND 461ND 23 ND92 269 ND ND ND 1,120ND99 3,350ND ND ND 1,690ND10362 75 ND ND ND 115104186 41 ND ND ND 108105626 320 ND ND ND 652107177 95 ND ND ND 113108221 76 ND ND ND 259109479 51 ND ND 307 ND110237 187 ND ND ND 239113242 281 281ND ND ND1142,5301,380ND ND ND 1,690115676 486 ND ND ND 529116380 349 ND ND ND 6391172,0601,120ND ND ND 2,1901181,9401,170ND ND ND 1,620119146 117 ND ND ND 199120978 334 ND ND ND 259121310 608 ND ND ND 21512328,500 4,140ND ND ND ＞10,000128128 910 ND ND ND 968實(shí)施例4體內(nèi)模型-腫瘤生長的抑制通過將人類腫瘤細(xì)胞植入athymic小鼠的后腹部并且使用試驗(yàn)化合物對小鼠給藥可以評價(jià)化合物對人類腫瘤細(xì)胞生長的體內(nèi)作用。來源于各種不同腫瘤類型，如A375人類黑素瘤細(xì)胞，的人類腫瘤細(xì)胞皮下植入雄性athymic小鼠(Charles River)后腹部并且在6-10天內(nèi)通過卡鉗測量測定而確定大小相當(dāng)?shù)哪[瘤。然后一天一次通過腹膜下注射在適當(dāng)?shù)馁x形劑中配制的試驗(yàn)化合物對小鼠給藥30天。試驗(yàn)化合物還可以通過其他途徑給藥，如口服，皮下或靜脈內(nèi)輸注。每隔三日測量該研究中腫瘤的大小，通過比較藥物-治療動(dòng)物與僅僅注射賦形劑的動(dòng)物測定抑制度。
通過比較單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療處理動(dòng)物與試驗(yàn)化合物加相同的標(biāo)準(zhǔn)治療處理動(dòng)物，還可以使用該模型測定試驗(yàn)化合物對常規(guī)的化療劑的協(xié)同作用或促進(jìn)作用。如果試驗(yàn)化合物存在協(xié)同作用，可能觀察到的腫瘤生長延遲的疊加效應(yīng)。
上述說明書講授本發(fā)明的原則，實(shí)施例為說明的目的而設(shè)，很清楚，本發(fā)明的實(shí)施包括歸入下列權(quán)利要求及其同等物范圍之內(nèi)的全部通常的變化，改編和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 式(I)其中R1選自C1-8烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基被選自如下的取代基取代C1-8烷基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基和氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代}}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被-個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自C1-4烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基被選自如下的取代基取代C1-4烷基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，C1-4烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)}，C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2的氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被選自C1-4烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基和氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)的取代基取代}}。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自C1-4烷基和芳基{其中芳基被選自如下的取代基取代C1-4烷基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基的取代基取代(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，雜環(huán)基(其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到個(gè)2各自獨(dú)立地選自C1-4烷基和氧代基的取代基取代以及雜芳基}。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自C1-4烷基和苯基{其中苯基被選自如下的取代基取代氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代氫，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基)，-SO2-{被一個(gè)選自哌啶基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫C1-4烷基取代)和吡啶基的取代基取代)的取代基取代}，以及哌嗪基(其中哌嗪基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)C1-4烷基取代)，咪唑烷基，異噻唑烷基(其中咪唑烷基和異噻唑烷基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，咪唑基和三唑基}。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2優(yōu)選自氫，C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4炔基和羥基(C1-4)烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫和C1-4烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X優(yōu)選自-C(O)-，-C(S)-和-SO2-的(I)化合物。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3優(yōu)選自如下C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-4)烷基，(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基，羥基(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-4烷基，C2-4鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-4)烷基，C1-4烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-4)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-4)烷基，(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基，羥基(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3優(yōu)選自如下基團(tuán)C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-4)烷基，(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基，羥基(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-4烷基，C2-4鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-4)烷基，C1-4烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，芳基(其中芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-4)烷基，(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基，羥基(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3優(yōu)選自如下基團(tuán)C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，苯基和噻吩基(其中苯基和噻吩基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，苯并[b]噻吩基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噁唑基，噻二唑基，吡啶基{其中環(huán)己基和苯基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)己基和苯基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-4烷基(其中烷基端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-4)烷基，C1-4烷氧基，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，以及其中噻吩基和噻唑基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-4烷基(其中烷基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，-C(O)(C1-4)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，吡咯基和吡啶基；以及，其中噻二唑基非強(qiáng)制性地被選自C1-4烷基(其中烷基端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和苯基的取代基取代(其中苯基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代)}。
12.式(Ia)化合物 式(Ia)其中R4選自C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.式(Ib)化合物 式(Ib)其中R4選自C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.式(Ic)化合物 式(Ic)其中R4選自C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代}；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R4選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-4)烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，雜環(huán)基(其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)C1-4烷基和氧代基取代)和雜芳基。
16.式(Id)化合物 式(Id)其中R4選自C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)；R2選自氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基和羥基(C1-8)烷基；X選自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.式(Ie)化合物 式(Ie)其中R1選自C1-8烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中雜環(huán)基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基被選自如下的基團(tuán)取代C1-8烷基{端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代}，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)和雜芳基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的基團(tuán)取代；其中雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被選自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非強(qiáng)制性地被選自氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代}}；以及R3選自如下基團(tuán)C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基{其中烷基，鏈烯基和炔基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，芳基和雜芳基(其中芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基{其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自氰基，鹵素，羥基和硝基的取代基取代；以及，其中環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-8烷基，C2-8鏈烯基(其中烷基和鏈烯基端基碳非強(qiáng)制性地被選自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(鹵素)1-3，羥基，硝基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，C1-8烷氧基(端基碳非強(qiáng)制性地被選自(鹵素)1-3和羥基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一個(gè)選自雜環(huán)基和氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，-NH-SO2-(C1-8)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(非強(qiáng)制性地被1到2個(gè)氧代基取代)，芳基和雜芳基}以及氨基{被兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基的取代基取代(其中環(huán)烷基，芳基和雜芳基非強(qiáng)制性地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基，氰基，鹵素，(鹵素)1-3(C1-8)烷基，(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基，羥基，羥基(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(2，6-F2)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2，4，6-F3)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2-F)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2，4-F2)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2-F-6-CF3)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2，6-Cl2)Ph4-SO2-NH2；C(O) H(2，4，6-Cl3)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2-NO2)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H[2，6-(OCH3)2]Ph 4-SO2-NH2；C(O) H[2，4，6-(CH3)3]Ph 4-SO2-NH2；C(O) HPh 4-SO2-NH2；C(O) H2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H(3-F)2-噻吩基4-SO2-NH2；C(O) H(3-Cl)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H(3-OCH2CH3)2-噻吩基4-SO2-NH2；C(O) H(3-NHCOCH3)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H(5-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H(5-Br)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H(5-COCH3)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H2-呋喃基 4-SO2-NH2；C(O) H5-異噁唑基 4-SO2-NH2；C(O) H2-吡啶基 4-SO2-NH2；C(O) H3-吡啶基 4-SO2-NH2；C(O) H4-吡啶基 4-SO2-NH2；C(O) H3-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H3a，7a- 4-SO2-NH2；二氫苯并[b]噻吩-2-基C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H[2，4-(CH3)2]5-噻唑基 4-SO2-NH2；C(O) H(3-Br)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H4-(CH3)-1，2，3-噻唑-5-基 4-SO2-NH2；C(O) H1，2，3-噻唑-4-基4-SO2-NH2；C(O) H環(huán)戊基 4-SO2-NH2；C(O) H環(huán)己基 4-SO2-NH2；C(O) H2-噻吩基-CH24-SO2-NH2；C(O) H2-噻吩基-(CH)24-SO2-NH2；C(O) H(2，6-F2)-Ph-CH24-SO2-NH2；C(O) H(2，6-F2)Ph(CH)24-SO2-NH2；C(O) H環(huán)己基 4-SO2-NH2；C(O) H4-CH3-環(huán)己基4-SO2-NH2；C(O) H4-CH3-環(huán)己基4-SO2-NH2；C(O) H4-(CH2)3CH3-環(huán)己基 4-SO2-NH2；C(O) H5-(2-pyridinyl)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H3-(1H-pyrrol-1-yl)2-噻吩基 4-SO2-NH2；C(O) H5-[C(CH3)3]2-噻吩基4-SO2-NH2；C(O) H5-[(CH)2C(O)OC(CH3)3]4-SO2-NH2；2-噻吩基C(O) HPh(C)24-SO2-NH2；C(O) H(2，6-F2-3-NO2)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2，6-F2-3-NH2)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H[2，6-(CH3)2]Ph4-SO2-NH2；C(O) H(2-CH3)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H[2，6-F2-3-CH(OH)CH3]Ph4-SO2-NH2；C(O) H(2，6-F2)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2；C(S) H-NH[(2，6-F2)Ph]4-SO2-NH2；C(O) H-NH[(2，6-F2)Ph]4-SO2-NH2；SO2H(2，6-F2)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2-Cl-3-CH3-6-F)Ph 4-SO2-NH2；C(O) H(2-Cl-6-F)Ph 4-SO2-NH2；以及C(O) H(2，6-F2-5-CL)Ph4-SO2-NH2.
19.權(quán)利要求16的化合物，其中X，R3和R4獨(dú)立地選自X R3R4C(O)(2，6-F2)Ph4-SO2-NH2；C(O)(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2；and，C(S)-NH[(2，6-F2)Ph] 4-SO2-NH2.
20.權(quán)利要求17的化合物，其中R1和R3獨(dú)立地選自R1R3CH3(3-CH3)2-噻吩基
21.權(quán)利要求1的式(I)化合物，選自5-氨基-3-[[4-(氨基磺?；?苯基]氨基]-N-(2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-硫代甲酰胺；5-氨基-3-[[4-(氨基磺?；?苯基]氨基]-N-(2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-甲酰胺；4-[[5-氨基-1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺；4-[[5-氨基-1-(2-氯-6-氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺；4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-苯磺酰胺；1-[4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]-2-咪唑烷酮；N3-[4-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基)苯基]-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑3，5-二胺；4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基-(2-吡啶基)-苯磺酰胺。
22.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
23.通過混合權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備的藥物組合物。
24.一種制備藥物組合物的方法，其中包括混合權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
25.權(quán)利要求1-21和權(quán)利要求36-44中任何一項(xiàng)的化合物在激酶介導(dǎo)的疾病的中的用途。
26.權(quán)利要求25的用途，其中疾病是通過選擇性的抑制選自細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶和酪氨酸激酶的激酶介導(dǎo)的。
27.權(quán)利要求26的用途，其中激酶選自細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶-1，細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶-2，細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的激酶-4，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2，內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體和人類表皮生長因子受體-2。
28.權(quán)利要求25的用途，其中疾病是通過雙重抑制選自細(xì)胞周期蛋白相關(guān)激酶和酪氨酸的至少兩個(gè)激酶介導(dǎo)的。
29.權(quán)利要求28的用途，其中至少兩個(gè)激酶選自細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的至少兩個(gè)激酶-1，細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的至少兩個(gè)激酶-2，細(xì)胞周期蛋白相關(guān)的至少兩個(gè)激酶-4，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2，內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體和人類表皮生長因子受體-2。
30.權(quán)利要求25的用途，其中權(quán)利要求1化合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天到約300mg/kg/天。
31.權(quán)利要求25的用途，其中激酶介導(dǎo)的疾病選自惡性腫瘤和腫瘤增長，腫瘤血管化，血管病，血管生成，化學(xué)治療誘導(dǎo)的脫發(fā)和再狹窄。
32.權(quán)利要求25的用途，進(jìn)一步包括使用作為化學(xué)治療和放射治療添加劑的化合物。
33.權(quán)利要求25的用途，進(jìn)一步包括使用治療地有效量的權(quán)利要求22的藥物組合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中權(quán)利要求22的藥物組合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天到約300mg/kg/天。
35.權(quán)利要求25的用途，進(jìn)一步包括使用與治療有效量的至少一種其他藥劑結(jié)合的化合物。
36.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2和R3獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(2，6-F2)Ph4-SO2-1-H-哌啶-1-基；C(O) H2-塞吩基4-SO2-1-H-哌啶-1-基；C(O) H(3-CH3)2-塞吩基4-SO2-1-H-哌啶-1-基；C(O) H(2，6-F2)Ph4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)；C(O) H(3-CH3)2-塞吩基4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-塞吩基 4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)；和C(O) H(5-CH2CH3)2-塞吩基4-(4-CH3-1，4-H-哌嗪-1-基)；
37.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(2，6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH2CH3)；C(O) H(2，6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH3)；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH(CH3)；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH(CH3)；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-NH(CH3)；C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH(CH3)；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-N(CH3)2；C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-N(CH3)2；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-N(CH3)2；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-N(CH3)2；和C(O) H(2，6-F2)Ph 4-SO2-N(CH3)2.
38.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基 4-(1-H-咪唑-1-基)；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基 4-(1-H-咪唑-1-基)；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基4-(1-H-咪唑-1-基)；C(O) H(2，6-F2)Ph 4-(1-H-咪唑-1-基)；和C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph4-(1-H-咪唑-1-基)。
39.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H(2，6-F2)Ph4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H(2，6-F2)Ph4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；和C(O) H(3-CH3)2-噻吩基4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；
40.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H(2，6-F2)Ph4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；C(O) H(2，6-F2)Ph4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；
41.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]；C(O) H(2，6-F2)Ph 4-SO2-NH[(CH3)2N(CH3)2]；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-NH-SO2-CH3；C(O) H(3-CH3)2-噻吩基 4-NH-SO2-CH3；C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基 4-NH-SO2-CH3；C(O) H(2，6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3；和C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-NH-SO2-CH3.
42.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(3-CH3)2-噻吩基4-(2-咪唑烷酮)；C(O) H(2，6-F2-3-CH3)Ph 4-(2-咪唑烷酮)；和C(O) H(2，6-F2)Ph4-(2-咪唑烷酮)；
43.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(3-CH3)2-噻吩基4-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基)；和C(O) H(2，6-F2)Ph4-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基)；
44.權(quán)利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4獨(dú)立地選自X R2R3R4C(O) H(2，6-F2)Ph 4-SO2-NH-2-吡啶基；C(O) H(5-CH2CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH-2-吡啶基；C(O) H[3，5-(CH3)2]2-噻吩基 4-SO2-NH-2-吡啶基；和C(O) H(3-CH3)2-噻吩基 4-SO2-NH-2-吡啶基；
45.權(quán)利要求35的用途，其中治療癌癥時(shí)至少還有一種其他的化學(xué)治療劑。
46.權(quán)利要求45的用途，其中使用治療有效量的權(quán)利要求1化合物降低了化療劑劑量。
47.權(quán)利要求45用途，其中治療有效量的權(quán)利要求1化合物在化療劑給藥之前，期間或之后給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供作為選擇性的激酶或雙重激酶抑制劑的取代的三唑二胺衍生物以及治療或緩解選擇性的激酶或雙重激酶介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號C07D249/14GK1575284SQ01822645
公開日2005年2月2日 申請日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月22日
發(fā)明者R·林, P·J·孔諾利, S·維特爾, S·黃, S·阿馬努爾, R·古寧格爾, S·米德萊頓 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司