專利名稱：區(qū)域選擇性制備取代的苯并[g]喹啉-3-腈和苯并[g]喹唑啉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于區(qū)域選擇性合成4，6，7，8-取代的苯并[g]喹啉-3-腈和4，6，7，8-取代的苯并[g]喹唑啉及其中間體的方法。由本發(fā)明制備的化合物可用于治療PTK反常導(dǎo)致的各種疾病，更具體地說，由本發(fā)明制備的化合物是抗癌劑并且可用于治療哺乳動(dòng)物的癌癥。另外，由本發(fā)明制備的化合物可用于治療哺乳動(dòng)物的多囊性腎病。
背景技術(shù)：
PCT專利申請(qǐng)WO0147892公開了某些作為蛋白激酶抑制劑的4-苯胺基-苯并[g]喹啉-3-腈。
若干專利和出版物WO9749688、US5679683、WO9519970、WO9713760和J.Med.Chem.1996，39，918-928頁公開了某些作為蛋白激酶抑制劑的4-苯胺基-苯并[g]喹唑啉。這些參考文獻(xiàn)公開了4-苯胺基-苯并[g]喹唑啉和4-苯胺基-苯并[g]喹啉-3-腈具有作為蛋白激酶抑制劑的有效活性。
在本專利申請(qǐng)各處，苯并[g]喹啉環(huán)系將如下式所示進(jìn)行編號(hào) 在本專利申請(qǐng)各處，苯并[g]喹唑啉環(huán)系將如下式所示進(jìn)行編號(hào)
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式(A)的6，7，8-取代的3-氨基-2-萘甲酸酯或3-氨基-2-萘甲腈的方法 其中E是氰基或E是2-12個(gè)碳的烷氧羰基、-CO2-Ph、-CO2-L、4-12個(gè)碳的環(huán)烷氧羰基、3-12個(gè)碳的烯氧基羰基、5-12個(gè)碳的環(huán)烯氧基羰基、4-12個(gè)碳的炔氧基羰基，其任選在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代；R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、羥氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、1-6個(gè)碳原子的巰基烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、3-7個(gè)碳原子的烯?；?、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨甲?；?、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烯酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、疊氮基、苯甲酰基、2-7個(gè)碳的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的嗎啉代-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的哌啶基-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的N-烷基哌嗪基-N-烷基、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、苯基；V是(CH2)m、O、S或NR6；R7是NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；
M是NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W是NR6、O、S或是一個(gè)鍵；Het是雜環(huán)，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、四氫噻唑、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)吡咯和四氫吡喃；其中該雜環(huán)任選在碳或氮上被R6單或二取代；任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單或二取代；任選在碳上被單價(jià)基團(tuán)-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]單或二取代；或任選在飽和碳上被二價(jià)基團(tuán)＝O或-O(C(R6)2)sO-單或二取代；Ph是任選被鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet單、二或三取代的苯環(huán)；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?-7個(gè)碳原子的氨基甲?；榛?、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、3-6個(gè)碳原子的羥基環(huán)烷基或2-7個(gè)碳原子的羧基烷基；或R6是任選被以下基團(tuán)單、二或三取代的苯基鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基；1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R8和R9各自獨(dú)立地是-[(C(R6)2)rNR6R6]或-[(C(R6)2)rOR6]；J獨(dú)立地是氫、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；
s＝1-6；m是0-3；該方法包括(a)使式1的取代的二環(huán)[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-腈與堿反應(yīng)形成第一中間體，其在氰基的α位具有相應(yīng)的陰離子； 其中R1、R2和R3定義如上；(b)使所述第一中間體與適當(dāng)?shù)挠H電性硫物質(zhì)反應(yīng)，產(chǎn)生式2的α-亞磺?；?-氰基苯并環(huán)丁烯 其中R1、R2、R3和Ph定義如上；(c)使烷基或芳基酯或乙腈的陰離子鹽與所述式2的氰基苯并環(huán)丁烯反應(yīng)，得到式3的氨基酯或氨基腈中間體 其中R1、R2、R3、Ph和E定義如上；(d)在溶劑中回流式3加合物，得到式A的取代的酯或腈。
本發(fā)明也涉及某些制備取代的苯并[g]喹啉-3-腈和苯并[g]喹唑啉的相關(guān)方法，以及某些在上述方法中形成的中間體。
發(fā)明說明本發(fā)明提供了一種合成6，7，8-取代的3-氨基-2-萘甲酸酯或3-氨基-2-萘甲腈(A)、4，6，7，8-取代的苯并[g]喹啉-3-腈(B)和4，6，7，8-取代的苯并[g]喹唑啉(C)的新方法，其能進(jìn)行完全的區(qū)域化學(xué)控制并且其產(chǎn)率高。這構(gòu)成了優(yōu)于前述方法的顯著優(yōu)勢(shì)?；衔顱和C可以作為單一的幾何異構(gòu)體從關(guān)鍵的中間體A制出。
其中E是氰基或E是2-12個(gè)碳原子的烷氧基羰基、-CO2-Ph、-CO2-L、4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基羰基、3-12個(gè)碳原子的烯氧基羰基、5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基羰基、4-12個(gè)碳原子的炔氧基羰基，其可以在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)所取代；Ar是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可以任選被1-6個(gè)碳原子的烷基所取代；或Ar是吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；⒈郊柞；被?、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被?；或Ar是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系，其中所述雙環(huán)雜芳基環(huán)可以包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)可以任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；或Ar是這種基團(tuán) A′是吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可以任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；⒑捅郊柞；被?；T取代在A′的碳原子上，是-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-SO(CH2)m-、-SO2(CH2)m-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO-、-(CH2)mSO2-或-(CH2)mNR-；L是苯基環(huán)，其任選被一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；⒈窖趸?、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；或L是5元或6元的雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，并且所述雜芳環(huán)可任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；m是0-3；n是0-1；X是NH、O、S或NR；R是1-6個(gè)碳原子的烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、3-7個(gè)碳原子的烯?；?、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；?、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烯酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、疊氮基、苯甲酰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的嗎啉-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中的任一烷基有1-6個(gè)碳原子的N-烷基哌嗪-N-烷基、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、苯基；V是(CH2)m、O、S和NR6；R7是NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M是NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W是NR6、O、S或是一個(gè)鍵；Het是雜環(huán)，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，3-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)吡咯和四氫吡喃；其中所述雜環(huán)任選在碳或氮上被R6單或二取代；任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單或二取代；任選在碳上被單價(jià)基團(tuán)-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]單或二取代；或者任選在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)＝O或-O(C(R6)2)sO-單或二取代；Ph是苯基環(huán)，任選被以下基團(tuán)單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、2-7個(gè)碳原子的氨基甲?；榛?、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、3-6個(gè)碳原子的羥基環(huán)烷基或2-7個(gè)碳原子的羧基烷基；或者R6是任選被以下基團(tuán)單、二或三取代的苯基鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基；1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R8和R9各自獨(dú)立地是-[(C(R6)2)rNR6R6]或-[(C(R6)2)rOR6]；J獨(dú)立地是氫、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；或其藥學(xué)可接受的鹽；條件是，當(dāng)R5與氮原子鍵合時(shí)，得到的結(jié)構(gòu)不包括-N-C-N-或-O-C-N-基團(tuán)；當(dāng)R5與氧原子鍵合時(shí)，得到的結(jié)構(gòu)不包括-N-C-O-基團(tuán)；條件是，當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，該烯基或炔基部分通過該烯基或炔基鏈中的飽和碳原子與氮或氧原子鍵合；條件是，當(dāng)V是NR6且R7是NR6R6、N(R6)3+或NR6(OR6)時(shí)，則g＝2-6；條件是，當(dāng)M是O或S且R7是OR6時(shí)，則p＝1-4；條件是，當(dāng)V是NR6、O、S時(shí)，則k＝2-4；條件是，當(dāng)V是O或S且M或W是O或S時(shí)，則k＝1-4。
條件是，當(dāng)W不是一個(gè)鍵而Het通過氮原子鍵合時(shí)，則q＝2-4；和最后的條件是，當(dāng)W是一個(gè)鍵而Het通過氮原子鍵合并且V是O或NR6或S時(shí)，則k＝2-4。
藥學(xué)可接受的鹽是通常用于制藥工業(yè)的任何鹽，包括衍生自以下有機(jī)酸和無機(jī)酸的鹽乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及類似公知的可接受的酸。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，式I化合物的雜芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)不包含O-O、S-S、或S-O鍵，因?yàn)檫@會(huì)使其不穩(wěn)定。優(yōu)選的二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)系包含萘、四氫萘、茚滿、1-二氫茚酮、1，2，3，4-四氫喹啉、1，5-二氮雜萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代苯并噻吩、吲哚、二氫吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氫吲哚、吲唑、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁唑、嘌呤、苯鄰二甲酰亞胺、香豆素、色酮、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]噠嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹諾酮、1(2H)異喹諾酮、2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑、1，2-亞甲二氧基苯、2-羥吲哚、1，4-苯并異噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、酞嗪、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫酞嗪、2-氧代-1，2-二氫喹啉、2，4-氧代-1，4-二氫2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜或噌啉。
當(dāng)L是5元或6元雜芳基環(huán)時(shí)，優(yōu)選的雜芳基環(huán)是吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可能是完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的。二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基部分上的氧代取代基是指一個(gè)碳原子具有羰基。二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基部分上的硫羰基取代基是指一個(gè)碳原子具有硫羰基。
當(dāng)L是是5元或6元雜芳基環(huán)時(shí)，其可能是完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的。該雜芳基環(huán)可通過碳或氮與A′鍵合。雜芳基環(huán)上的氧代取代基是指一個(gè)碳原子具有羰基。雜芳基環(huán)上的硫羰基取代基是指一個(gè)碳原子具有硫羰基。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧基甲基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基亞磺酰氨基、烷氧基羰基、羧基烷基、羧烷氧基烷基、烷?；被?、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲?；?、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直鏈以及支鏈碳鏈。環(huán)烷基、N-環(huán)烷基氨基、N環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、環(huán)烷硫基和氮雜環(huán)烷基取代基的環(huán)烷基部分包括簡單的碳環(huán)以及含有烷基取代基的碳環(huán)。烯基、烯氧基、烯基亞磺酰氨基、取代基的烯基部分包括直鏈以及支鏈碳鏈，并在一個(gè)或多個(gè)位置上不飽和，并包括所有可能的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。炔基、炔基亞磺酰氨基、炔氧基、取代基的炔基部分包括直鏈以及支鏈碳鏈，并在一個(gè)或多個(gè)位置上不飽和。羧基定義為-CO2H基團(tuán)。2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基定義為-CO2R″基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。羧基烷基定義為HO2C-R-基團(tuán)，其中R是1-6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基。羧烷氧基烷基定義為R″ O2C-R-基團(tuán)，其中R是二價(jià)烷基，并且R″和R可以相同或不同，但共有2-7個(gè)碳原子。烷?；x為-COR″基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烯?；x為-COR″基團(tuán)，其中R″是2-6個(gè)碳原子的烯基。烷酰氧基定義為-OCOR″基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷酰氧基甲基定義為R″CO2CH2-基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R″OCH2-基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基亞磺酰基定義為R″SO-基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基磺?；x為R″SO2-基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、烯基亞磺酰氨基、炔基亞磺酰氨基定義為R″ SO2NH-基團(tuán)，其中R″分別是1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基或2-6個(gè)碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R″ NHCO-基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定義為R″R′NCO-基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基，R′是1-6個(gè)碳原子的烷基，并且R’和R″可以相同或不同。
Het是如上定義的雜環(huán)，其任選在碳或氮上被R6單取代或二取代，任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單取代或二取代，任選在碳上被(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2單取代或二取代，并任選在飽和碳上被二價(jià)的＝O或-O(C(R6)2)sO-(分別為羰基和縮酮基團(tuán))單取代或二取代；有時(shí)當(dāng)Het被＝O(羰基)取代時(shí)，羰基可以被水合。當(dāng)q＝0時(shí)，Het可以經(jīng)由雜環(huán)上的碳原子與W鍵合，或者當(dāng)Het是也含有飽和碳-氮鍵的含氮雜環(huán)時(shí)，這種雜環(huán)可在W是一個(gè)鍵時(shí)經(jīng)由氮與碳鍵合。當(dāng)q＝0且Het是也含有不飽和碳-氮鍵的含氮雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)的氮原子可在W是一個(gè)鍵時(shí)與碳鍵合，并且這樣的雜環(huán)帶有正電荷。當(dāng)Het被R6取代時(shí)，這種取代可以發(fā)生在環(huán)碳上，或者Het是也含有飽和碳-氮鍵的含氮雜環(huán)時(shí)，這種氮可被R6取代，或者Het是也含有不飽和碳-氮鍵的含氮雜環(huán)時(shí)，這種氮可被R6取代，在這種情況下該雜環(huán)帶有正電荷。優(yōu)選的雜環(huán)包括吡啶、2，6-二取代的嗎啉、2，5-二取代的硫代嗎啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶以及N-取代的吡咯烷。
本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子；在此情況下，本發(fā)明化合物包括單獨(dú)的非對(duì)映體、外消旋物以及其單獨(dú)的R對(duì)映體和S對(duì)映體。本發(fā)明的一些化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵；在此情況下，本發(fā)明化合物包括每一種可能的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明涉及用于區(qū)域選擇性合成4，6，7，8-取代的苯并[g]喹啉-3-腈和4，6，7，8-取代的苯并[g]喹唑啉及其中間體的方法。通過本發(fā)明方法制備的苯并[g]喹啉-3-腈和苯并[g]喹唑啉及其藥學(xué)可接受的鹽能抑制某些生長因子受體蛋白激酶(PTK)的作用，由此抑制某些細(xì)胞類型的異常生長。某些7，8-二取代的4-苯氨基苯并[g]喹啉-3-腈及其作為抗癌劑的用途公開在2000年12月29日提交的美國專利申請(qǐng)09/751,274中，該申請(qǐng)要求1999年12月29日提交的美國專利申請(qǐng)60/240,905的優(yōu)先權(quán)，在此將二者全文引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于制備高純度、單一區(qū)域異構(gòu)體形式的6，7，8-取代的3-氨基-2-萘甲酸酯或3-氨基-2-萘甲腈(A)，該方法包括(a)通過1-氰基苯并環(huán)丁烯1的陰離子與適當(dāng)?shù)挠H電試劑反應(yīng)制備α-取代的1-氰基苯并環(huán)丁烯2，所述親電試劑優(yōu)選二硫化二苯或取代的二硫化二苯。
(b)酯或乙腈的陰離子鹽與上述氰基苯并環(huán)丁烯2反應(yīng)生成氨基酯或氨基腈中間體3。
(c)該氨基酯或氨基腈中間體3發(fā)生熱環(huán)化，生成6，7，8-取代的3-氨基-2-萘甲酸酯或6，7，8-取代的3-氨基-2萘甲腈(A)。
現(xiàn)有的用于制備純區(qū)域異構(gòu)體形式的原料苯并環(huán)丁烯1的文獻(xiàn)方法為例如，Kametani，T.等人，J.Het.Chem，11，179，(1974)，Kametani，T.；kondoh，H.；Tsubuki，M.；Honda，T.J.Chem.SocPerkinTrans.1，5(1990)，Kametani，T.；Kato，Honda，T.Fukumoto，K.J.Chem.SocPerkinl，2001(1990)，Kametani，T.；Kajiwara，M.；Takahashi，T.；Fukumoto，K.Tetrahedron，31，949(1975)和Honda，T.Toya，T.Heterocycles，33，291(1992)，其中R1、R2和R3是1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的芐氧基或烷基。方案1描述的化學(xué)過程代表了一種新的反應(yīng)程序，其產(chǎn)生了單一區(qū)域異構(gòu)體形式的6，7，8-取代的3-氨基-2-萘甲酸酯或6，7，8-取代的3-氨基-2-萘甲腈(A)。
方案1 在約0至約-100℃(優(yōu)選約-30至約-78℃)的溫度下，取代的雙環(huán)[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-腈1與堿、優(yōu)選強(qiáng)堿如(雙三甲基甲硅烷基)氨基鈉或正丁基鋰反應(yīng)，為氰基提供了相應(yīng)的陰離子α，該氰基隨后與適當(dāng)?shù)挠H電試劑R10-S-L′反應(yīng)，其中L′是任何一種常規(guī)的離去基團(tuán)，包括鹵素、烷硫基、苯硫基、芐硫基、雜芳硫基、烷基甲磺酸根、苯基磺酸根、芐基磺酸根、雜芳基磺酸根、烷基亞砜、苯基亞砜、芐基亞砜、雜芳基亞砜、二烷基胺或雜環(huán)胺如嗎啉，R10是1-10個(gè)碳的烷基、3-10個(gè)碳的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳的烯基、4-10個(gè)碳的環(huán)烯基、3-10個(gè)碳的炔基、Ph或L(其中Ph和L定義如上)，所述烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基和炔基可任選被一個(gè)或多個(gè)Ph或L基團(tuán)取代，優(yōu)選二硫化物，特別優(yōu)選二-對(duì)氯苯基二硫化物，然后使反應(yīng)升溫至約室溫，生成取代的7-苯基sulfanyl雙環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈2。這些中間體與乙腈或酯陰離子在惰性溶劑中反應(yīng)制得相應(yīng)的取代的酯或腈3，所述的乙腈或酯陰離子例如但不限于溴乙酸烷基酯的鋅交換物，或優(yōu)選乙腈或烷基酯(例如但不限于乙酸叔丁酯)的溴化鎂鹽，所述惰性溶劑為例如乙醚或四氫呋喃等。在溶劑中回流這些加合物生成取代的酯或腈A，所述溶劑優(yōu)選沸點(diǎn)為約140℃至約200℃的溶劑，如二氯苯等。優(yōu)選回流加合物少于5小時(shí)，更優(yōu)選回流約0.5至3小時(shí)。如果R10是Ph或L，或者R10具有被Ph或L取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基，則該R10的優(yōu)選Ph和L部分是苯基或任選被以下基團(tuán)取代的雜芳基鹵素、1-6個(gè)碳的烷基、1-6個(gè)碳的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、三氟甲基、氰基或硝基。
可以按方案2和如下所述的化學(xué)過程將化合物A轉(zhuǎn)化為所希望的式B的苯并[g]喹啉-3-腈，其具有作為蛋白激酶抑制劑的有效活性。
方案2 3-氨基-2-萘甲酸酯(A)與二甲基甲酰胺二烷基乙縮醛(如二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛)在有或沒有溶劑如甲苯的情況下發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的脒中間體。該脒中間體與乙腈陰離子鋰(使用堿如丁基鋰等制備的)在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)，得到3-氰基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉4或其3-氰基-4-羥基苯并[g]喹啉互變異構(gòu)體。在有或者沒有溶劑的情況下將4和鹵化劑加熱，所述鹵化劑優(yōu)選氯化劑如三氯氧化磷或草酰氯，得到相應(yīng)的4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉5。4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉5與親核的胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或式6HX-(CH2)n-Ar的醇試劑進(jìn)行縮合，得到式B的苯并[g]喹啉-3-腈，其中Ar、X和n定義如上。該縮合反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，但可通過以下方法加速進(jìn)行將反應(yīng)混合物與一當(dāng)量的鹽酸吡啶一起加熱，優(yōu)選加熱至約80-140℃；或使用堿，如三烷基胺、或惰性溶劑中的氫化鈉、醇溶劑中的醇鈉或醇鉀；或?qū)⑦^渡金屬催化劑，如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)等與配位體和磷酸鉀一起在惰性溶劑中使用，所述配位體例如但不限于2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，3-氰基-4-羥基苯并[g]喹啉互變異構(gòu)體可能變?yōu)殡x去基團(tuán)，如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?、芳基或烷基磺酸酯，優(yōu)選三氟甲磺酸酯等。
當(dāng)親核試劑6包含伯或仲氨基或羥基時(shí)，可能需要在與4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉5反應(yīng)前將這些基團(tuán)保護(hù)起來?？梢允褂帽景l(fā)明下面描述的相同的胺或醇保護(hù)基，可以如描述的那樣將它們從式B的產(chǎn)物上除去。
另外，中間體A可以變?yōu)楸讲g]喹唑啉C。方案3所描述的方法提供了區(qū)域選擇性合成取代的苯并[g]喹唑啉的方法，所述取代基類似于對(duì)于苯并[g]喹啉-3-腈利用的那些取代基。
方案3 可以通過在甲酰胺等中回流約1-5小時(shí)將中間體A變?yōu)榛衔?。在有或者沒有溶劑如甲苯的情況下，將7與鹵化劑在有或者沒有堿的條件下加熱，得到相應(yīng)的4-氯苯并[g]喹唑啉8，所述鹵化劑優(yōu)選氯化劑如三氯氧化磷或草酰氯，所述堿如二乙苯胺。4-氯苯并[g]喹唑啉8與親核的胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或式6HX-(CH2)n-Ar的醇試劑進(jìn)行縮合，得到式C的苯并[g]喹唑啉，其中Ar、X和n定義如上。該縮合可以在室溫下進(jìn)行，或者通過以下方法加速進(jìn)行將反應(yīng)混合物與一當(dāng)量鹽酸吡啶一起加熱；或使用堿，如三烷基胺、或惰性溶劑中的氫化鈉、醇溶劑中的醇鈉或醇鉀；或?qū)⑦^渡金屬催化劑，如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)等與配位體和磷酸鉀等一起在惰性溶劑中使用，所述配位體例如但不限于2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯。
當(dāng)親核試劑6包含伯或仲氨基或羥基時(shí)，可能需要在與4-氯喹唑啉8反應(yīng)前將這些基團(tuán)保護(hù)起來。可以使用本發(fā)明下面描述的相同的胺或醇保護(hù)基，可以如描述的那樣將它們從式C的產(chǎn)物上除去。
方案4顯示了提供4-苯氨基-苯并[g]喹唑啉的一個(gè)可選方法。
方案4 中間體A與例如二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在有或者沒有溶劑的條件下發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的脒中間體9。將該脒中間體9與適當(dāng)取代的胺6在乙酸中加熱，優(yōu)選從50℃加熱至115℃，加熱0.5-24小時(shí)，得到式C的產(chǎn)物。
可通過任何通常已知的技術(shù)將R1、R2和R3基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)樯衔乃龅哪切┗鶊F(tuán)，例如
當(dāng)1、2、3、4、5、7、8、9或式A、B或C的R1、R2和R3的一個(gè)或多個(gè)是甲氧基時(shí)，可通過將其與脫甲基劑如三溴化硼在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)或者通過與吡啶鎓氯化物在有或者沒有溶劑的條件下加熱，而將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羥基；當(dāng)1、2、3、4、5、7、8、9或式A、B或C的R1、R2和R3的一個(gè)或多個(gè)是芐氧基時(shí)，可通過將其與脫芐基化劑如三溴化硼在惰性溶劑、鹽酸、三氟乙酸中發(fā)生反應(yīng)，或者用催化劑如碳上的鈀進(jìn)行催化氫化，而將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羥基；當(dāng)1、2、3、4、5、7、8、9或式A、B或C的R1、R2和R3的一個(gè)或多個(gè)是羥基時(shí)，可通過使用三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯將其與適當(dāng)取代的醇在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)，而將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿〈耐檠趸?，或者通過將其先與試劑如(但不限于)溴代烷基氯化物或氯代烷基甲苯磺酸酯發(fā)生反應(yīng)得到中間體，隨后將該中間體與適當(dāng)取代的親核試劑發(fā)生反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜龌鶊F(tuán)。
當(dāng)1、2、3、4、5、7、8、9或式A、B或C的R1、R2和R3的一個(gè)或多個(gè)是羥基時(shí)，可通過使用三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯將其與適當(dāng)取代的醇在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)，而將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿〈钠S氧基、取代的苯氧基或者環(huán)烷氧基。
當(dāng)1、2、3、4、5、7、8、9或式A、B、或C的R1、R2和R3的一個(gè)或多個(gè)是羥基時(shí)，可使用三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲基磺胺和堿例如三乙胺在惰性溶劑中將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿谆撬岣?br> 當(dāng)1、2、3、4、5、7、8、9或式A、B、或C的R1、R2和R3的一個(gè)或多個(gè)是三氟甲磺酸根時(shí)，可通過使其與適當(dāng)取代的胺和鈀催化劑和配位體在有或沒有堿如叔丁醇鈉的情況下在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)，而將其轉(zhuǎn)變?yōu)?-6個(gè)碳的烷基氨基、2-12個(gè)碳的二烷基氨基、芐基氨基、二芐基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基，所述鈀催化劑例如但不限于二(二亞芐基丙酮)鈀、二氯二(三鄰甲苯基膦)鈀，所述配位體如2，2′-二(二苯基氧膦基)-1，1’-聯(lián)二萘(BI NAP)、三叔丁基膦或1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂鐵。
當(dāng)1、2、3、4、5、7、8、9或式A、B或C的R1、R2和R3的一個(gè)或多個(gè)是芐基氨基或二芐基氨基時(shí)，可通過用催化劑如碳載鈀或氨中的鈉進(jìn)行催化氫化將其轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?br> 在1，2，3，4，5，7，8，9或式A、B或C的R1、R2和R3的一個(gè)或多個(gè)含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的情況下，中間體可以作為外消旋物或單獨(dú)的R對(duì)映體或S對(duì)映體使用，在這樣情況下，本發(fā)明的化合物分別為外消旋物或R旋光體和S旋光體的形式。在取代基含有一個(gè)以上不對(duì)稱碳原子的情況下，可能存在非對(duì)映體；非對(duì)映體可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法分離，包括但不限于分級(jí)結(jié)晶和色譜法。當(dāng)1、2、3、4、5、6、7、8、9或式A、B或C含有伯或仲氨基時(shí)，可能必需要在接下來的反應(yīng)前保護(hù)這些基團(tuán)。適用的保護(hù)基包括但不局限于叔丁氧基羰基(BOC)、β-三甲基甲硅烷基乙磺胺(SES)、芐氧基羰基(CBZ)和芐基(Bn)保護(hù)基。以上列出的第一個(gè)保護(hù)基可通過用酸如三氟乙酸處理而從最終產(chǎn)物中除掉，第二個(gè)保護(hù)基用氟化鹽如氟化銫或氟化四丁銨除掉。后兩個(gè)保護(hù)基可以通過催化氫化或氨中的鈉去掉。在1、2、3、4、5、6、7、8、9或式A、B或C含有羥基的情況下，羥基在隨后的反應(yīng)前首先必須要保護(hù)起來。適用的保護(hù)基包括但不局限于叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基或芐基保護(hù)基。以上列出的頭兩個(gè)保護(hù)基可以通過用酸如乙酸或鹽酸處理而從最終產(chǎn)物中除掉，而后者保護(hù)基可以通過催化氫化去掉。
實(shí)施例15-(芐氧基)-1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯將4-芐氧基-3-甲氧基芐醇(1g，4.1mmol)溶于乙酸(3ml)中，并在水/冰浴中冷卻至10℃。在攪拌的同時(shí)向反應(yīng)混合物中逐滴加入溴(0.25ml，4.92mmol)的乙酸(0.25ml)溶液。使反應(yīng)升溫至室溫，并攪拌18小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)，并通過過濾收集所得的沉淀物。沉淀物用水充分沖洗，并從少量甲醇中重結(jié)晶，得到1.3g白色固體的5-(芐氧基)-1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯，熔點(diǎn)為103-105℃。
1HNMR(d6-DMSO)δ7.5(m；7H)；5.09(s，2H)；4.69(s，2H)；3.77(s，3H)MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C15H14Br2O2的m/z計(jì)算值386.08，實(shí)測(cè)值(M+H)+387.1對(duì)C15H14Br2O2·0.3CH3OH的分析計(jì)算值C47.60；H3.84實(shí)測(cè)值C47.44；H3.77實(shí)施例23-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)-丙腈向正丁基鋰(1.8mL的2.5M己烷溶液，4.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入乙腈(1.0mL，19.1mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘。加入5-(芐氧基)-1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯(0.7g，1.8mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液，并在-78℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。通過加入15mL水結(jié)束反應(yīng)，并使反應(yīng)混合物升溫至室溫?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，并將有機(jī)層合并，然后用硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑后，通過急驟色譜法利用梯度為95∶5至4∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫液提純粗產(chǎn)物。合并純凈的餾份，在真空中除去溶劑并干燥，得到0.343g白色固體狀3-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)-丙腈，熔點(diǎn)為52-53℃。1HNMR(d6-DMSO)δ7.39 (m，5H)；7.33(s，1H)；7.08(s，1H)；5.09(s，2H)；3.77(s，3H)；2.92(t，2H；J＝5.49)，2.78(t，2H；J＝5.07).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C17H16BrNO2的m/z計(jì)算值346.22，實(shí)測(cè)值(M+H)+347.1對(duì)C17H16BrNO2的分析計(jì)算值C58.98；H4.66；N4.05實(shí)測(cè)值C58.77；H4.71；N3.89實(shí)施例34-芐氧基-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈從100mL液氨、鈉(0.52g，22.8mmol)和催化量的硝酸鐵制備氨基鈉懸浮液。向其中逐份加入3-(4-芐氧基-2-溴基-5-甲氧基苯基)-丙腈(2g，5.7mmol)，并在-33℃下攪拌反應(yīng)45分鐘。然后反應(yīng)冷卻至-78℃，并用氯化銨結(jié)束反應(yīng)。使液氨蒸發(fā)，并用水洗所得的固體殘?jiān)?。獲得的棕褐色的固體通過急驟色譜法，利用4∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫液進(jìn)行提純。合并純凈的餾份并在真空中除去溶劑，得到1g澄清油狀的4-芐氧基-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈，熔點(diǎn)為85℃，其在放置時(shí)固化變成白色固體。1HNMR(d5-DMSO)δ7.39(m，5H)；7.04(s，1H)；6.89(s，1H)；5.08(d，1H，J＝12.15)；5.05(d.1H，J＝12.12)；4.45(dd，1H，J＝1.74，3.93)，3.74(s，3H)；3.6(dd，1H，J＝3.99，10.29)，3.35(d，1H，J＝1.77)MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C17H15NO2的m/z計(jì)算值265.31，實(shí)測(cè)值(M+H)+266.1對(duì)C17H15NO2的分析計(jì)算值C76.96；H5.70；N5.28實(shí)測(cè)值C76.87；H5.97；N5.01實(shí)施例44-芐氧基-7-(4-氯-苯基sulfanyl)-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1.3.5-三烯-7-腈在-78℃下，用4分鐘向4-芐氧基-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈(1.0g，3.7mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(5.65mL的1M四氫呋喃溶液，5.6mmol)，隨后作一份加入二硫化4，4′-二氯二苯。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌一小時(shí)。然后稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑后，粗物質(zhì)通過急驟色譜法利用4∶1的己烷/乙酸乙酯進(jìn)行提純。合并純凈的餾份、除去溶劑并干燥，得到1.3g灰白色固體狀的4-芐氧基-7-(4-氯-苯基sulfanyl)-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈，熔點(diǎn)為114-115℃。1HNMR(d6-DMSO)δ7.62-7.54(m，4H)；7.41(m，4H)；7.36(m，1H)；6.97(s，1H)；6.83(s，1H)；5.08(dd，2H，J＝9.07，10.53)；3.98(d，1H，J＝10.47)，3.78(s，3H)；3.60(d，1H，J＝10.5)MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C23H18ClNO2S的m/z計(jì)算值408.92，實(shí)測(cè)值(M+H)+408.1對(duì)C23H18ClNO2S的分析計(jì)算值C67.72；H4.45；N；3.43實(shí)測(cè)值C67.99；H4.63；N3.33實(shí)施例54-芐氧基-3-甲氧基-7-苯基sulfanyl二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈在-78℃下，用4分鐘向4-芐氧基-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈(7.22g，3.7mmol)的無水四氫呋喃(60mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(41.0mL的1M四氫呋喃溶液，41.0mmol)，隨后作一份加入11.9g(54.5mmol)二硫化苯。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌一小時(shí)。用水結(jié)束反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。合并有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑后，粗物質(zhì)通過急驟色譜法利用4∶1的己烷/乙酸乙酯進(jìn)行提純。合并純凈的餾份、除去溶劑并干燥，得到7.0g白色固體狀4-芐氧基-3-甲氧基-7-苯基sulfanyl二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈，熔點(diǎn)為109-110℃。1HNMR(d6-DMSO)δ7.60-7.52(m，2H)；7.51-7.48(m，3H)；7.42-7.34(m，5H)；6.97(s，1H)；6.80(s，1H)；5.03(dd，2H，J＝9.0Hz，11.4Hz)；4.01(d，1H，J＝10.5Hz)；3.78(s，3H)；3.60(d，1H，J＝10.5)MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C23H19NO2S的m/z計(jì)算值373.5，實(shí)測(cè)值(M+H)+374.0對(duì)C23H19NO2S的分析計(jì)算值C73.97；H5.13；N；3.75實(shí)測(cè)值C73.83；H5.16；N3.53實(shí)施例63-氨基-3-[4-芐氧基-7-(4-氯-苯基sulfanyl)-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯在0℃和氮?dú)庀?，向攪拌著的溴化乙基鎂(3.26mL的3M二乙醚溶液，9.8mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中加入二異丙胺(2.75mL，19.6mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。依次加入乙酸叔丁酯(0.5mL，3.6mmol)和1.0g(2.45mmol)4-芐氧基-7-(4-氯-苯基sulfanyl)-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈的無水四氫呋喃(10mL)溶液，并再攪拌所得的混合物一小時(shí)。用含水氯化銨結(jié)束反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物混合物。用鹽水洗乙酸乙酯萃取液、用無水硫酸鈉干燥并使其通過二氧化硅填充柱，得到澄清油狀的3-氨基-3-[4-芐氧基-7-(4-氯-苯基sulfanyl)-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯，熔點(diǎn)為112-115℃，其在放置時(shí)固化。1HNMR(d6-DMSO)δ7.60-7.29(m，9H)；6.81(s，1H)；6.72(s，1H)；5.08(dd，2H，J＝9.09，11.82Hz)；4.15(s，1H)；3.73(s，3H)；3.48(d，1H，J＝10.7Hz)；3.30(d，1H，J＝10.6Hz)；1.36(s，9H)MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C29H30ClNO4S的m/z計(jì)算值524.1，實(shí)測(cè)值(M+H)+523.9對(duì)C29H30ClNO4S的分析計(jì)算值C66.46；H5.77；N；2.67實(shí)測(cè)值C66.31；H5.91；N2.61實(shí)施例73-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯將氮?dú)夤呐萃ㄟ^3-氨基-3-[4-芐氧基-7-(4-氯-苯基sulfanyl)-3-甲氧基二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯(0.6g，1.1mmol)的1，2-二氯苯(100mL)溶液，進(jìn)行1小時(shí)，將反應(yīng)物加熱至179℃。一個(gè)小時(shí)后冷卻反應(yīng)物并在真空中除去溶劑。殘余物用乙醚沖洗、溶于二氯甲烷并通過二氧化硅填充柱用二氯甲烷洗脫進(jìn)行提純。濾液除去溶劑并干燥，得到0.321g黃色固體狀的3-氨基-6芐氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯，熔點(diǎn)為179-180℃。1HNMR(d6-DMSO)δ8.18(s，1H)；7.4(m，5H)；7.18(s，1H)；7.01(s，1H)；6.85(s，1H)；6.21(s，2H)，5.17(s，2H)；3.74(s，3H)，1.58(s，9H)MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C23H25NO4的m/z計(jì)算值379.45，實(shí)測(cè)值(M+H)+379.9對(duì)C23H25NO4·0.7H2O的分析計(jì)算值C70.50；H6.08；N3.57實(shí)測(cè)值C70.45；H6.24；N3.40實(shí)施例88-芐氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈在正氮?dú)饬飨拢蜓b有10mL甲苯的圓底燒瓶中加入3-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯(3.0g，7.9mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(5.4mL，31.6mmol)。在120℃攪拌混合物1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。在減壓下除去揮發(fā)物，并在真空中干燥所得的殘余物15小時(shí)，得到3.0g深色油狀的6-芐氧基-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯。
向正丁基鋰(7.68mL的2.5M己烷溶液，19.2mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入乙腈(3.34mL，64.0mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘。加入在前述步驟中獲得的6-芐氧基-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯(2.8g，6.4mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，并在-78℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。通過加入10mL冰醋酸結(jié)束反應(yīng)，并使反應(yīng)混合物升溫至室溫。在減壓下除去揮發(fā)物，并先用水然后用乙酸乙酯洗所得的殘余物并在真空箱中干燥，得到1.9g黃色固體狀的8-芐氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)＞300℃。1HNMR(d5-DMSO+TFA)δ8.71(s，1H)；8.63(s，1H)；7.93(s，1H)；7.61(s，1H)；7.58(s，1H)；7.43(m，5H)；5.27(s，2H)，3.74(s，3H)MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C22H15N2O2的m/z計(jì)算值356.38，實(shí)測(cè)值(M+H)+357.1對(duì)C22H15N2O2·0.2H2O的分析計(jì)算值C73.45；H4.54；N7.77實(shí)測(cè)值C73.49；H4.49；N7.65實(shí)施例93-氨基-6-羥基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯在40psi下，在Parr振蕩器上振蕩4.7g(12.0mmol)3-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯和2.0g的10％Pd/C在40mLDMF和100mL甲醇中的溶液18小時(shí)。再重復(fù)氫化兩次，使反應(yīng)結(jié)束。催化劑通過硅藻土襯墊過濾，用甲醇沖洗，并蒸發(fā)溶劑得到一種殘余物，其溶于二氯甲烷。然后將其通過酸式硅酸鎂短襯墊過濾并用二氯甲烷和乙酸乙酯沖洗。蒸發(fā)濾液，得到3.4g黃色固體狀的3-氨基-6-羥基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯，熔點(diǎn)為262-263℃。1HNMR(d5-DMSO)δ9.61(bs，1H)；8.15(s，1H)；7.13(s，1H)；6.74(d，2H，J＝2.7)；6.12(s，2H)；3.82(s，3H)，1.58(s，9H)MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C16H19NO4的m/z計(jì)算值289.33，實(shí)測(cè)值(M+H)+289.9對(duì)C16H19NO4·0.1CH3CO2C2H5的分析計(jì)算值C66.06；H6.69；N4.70實(shí)測(cè)值C66.30；H6.96；N4.30實(shí)施例103-氨基-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯向0.72g(2.49mmol)3-氨基-6-羥基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯的四氫呋喃(7.5ml)溶液中加入0.46mL(3.74mmol)4-(2-羥乙基)嗎啉，隨后加入1.34g(4.98mmol)二苯基-2-吡啶基膦和0.6mL(3.87mmol)氮雜二羧酸二乙酯。在室溫下攪拌所得的混合物1.5小時(shí)，用水結(jié)束反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋，分離出兩層。用0.2N的鹽酸萃取有機(jī)層。用碳酸氫鈉的飽和溶液中和水層后，用乙酸乙酯萃取該水層。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯萃取液、過濾并蒸發(fā)，得到棕色油。通過硅膠色譜法，利用梯度為85∶15至100∶0的乙酸乙酯/己烷提純?cè)撚?，得?.7g橙色固體狀3-氨基-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯，熔點(diǎn)為125-127℃。1HNMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)；7.00(s，1H)；6.81(d，2H，J＝2.34Hz)；5.47(bs，2H)；4.26(t，2H，J＝4.5Hz)；3.92(s，3H)；3.75(t，4H，J＝3.45Hz)；2.93(t，2H，J＝4.5Hz)；2.65(bs，4H)；1.63(s，9H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C22H30N2O5的m/z計(jì)算值402.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+403.3對(duì)C22H30N2O5的分析計(jì)算值C65.65；H7.51；N6.96實(shí)測(cè)值C65.65；H7.30；N6.98實(shí)施例117-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮將3.5g(8.6mmol)3-氨基-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯和60ml甲酰胺的混合物在178℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻。向其中加入4∶1的二氯甲烷/甲醇。用鹽水沖洗所得溶液若干次，用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到一種油。通過硅膠色譜法，利用梯度為99∶1至88∶12的二氯甲烷/甲醇提純?cè)撚?，得到粘稠的固體，將其與乙酸乙酯一同研磨，得到1.5g棕褐色固體狀的7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮，熔點(diǎn)為230-232℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.39(s，1H)；8.83(s，1H)；8.17(s，1H)；7.80(s，1H)；7.77(s，1H)；4.63(t，2H，J＝3.3Hz，)；4.05(d，2H，J＝8.9Hz)；3.99(s，3H)；3.76(m，4H)；3.66(d，2H，J＝9.3Hz)；3.34(m，2H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C19H21N3O4的m/z計(jì)算值355.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+355.9對(duì)C19H21N3O4·0.2CH3CO2C2H5的分析計(jì)算值C63.75；H6.11；N11.27實(shí)測(cè)值C64.13；H6.04；N10.93
實(shí)施例127-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈將0.69g(1.7mmol)3-氨基-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯和2.4mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在7.0mL甲苯中的混合物回流加熱1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在高度真空下干燥殘余物，得到紫白色泡沫狀的3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-2-羧酸叔丁酯。
在-78℃下向15mL四氫呋喃中加入2.6mL正丁基鋰(在己烷中，1.6M)并且攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。向其中逐滴加入0.36mL(6.8mmol)乙腈，隨后攪拌15分鐘。最后，在15分鐘內(nèi)逐滴加入3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-2-羧酸叔丁酯的四氫呋喃(5mL)溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。再次冷卻至-78℃后，用0.5mL冰醋酸結(jié)束反應(yīng)，移開干冰浴并將所得的濃料漿攪拌1小時(shí)。通過過濾收集固體，用乙酸乙酯洗并干燥。通過硅膠色譜法，利用梯度為95∶5至89∶11的二氯甲烷/甲醇進(jìn)行提純，得到0.38g黃色固體狀的7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為275℃(分解)。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.74(s，1H)；8.69(s，1H)；8.00(s，1H)；7.65(s，1H)；7.59(s，1H)；4.59(t，2H，J＝3.3Hz，)；4.05(d，2H，J＝9.2Hz)；3.97(s，3H)；3.75(m，4H)；3.66(d，2H，J＝9.3Hz)；3.34(t，2H，J＝7.0Hz).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C21H21N3O4的m/z計(jì)算值379.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+380.2對(duì)C21H21N3O4·2.5H2O的分析計(jì)算值C60.71；H6.07；N10.12實(shí)測(cè)值C60.93；H6.11；N9.76實(shí)施例13
8-羥基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈在Parr振蕩器中，在40psi下將3.6g(7.3mmol)8-芐氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和0.7g10％的Pd/C的二甲基甲酰胺(240mL)溶液氫化24小時(shí)。催化劑通過硅藻土襯墊過濾，用二甲基甲酰胺沖洗，并在真空中除去溶劑，得到固體。將粗產(chǎn)物懸浮在乙醚中，過濾收集，進(jìn)一步用乙醚沖洗并干燥，得到3.0g黃色固體狀8-羥基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)＞300℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.67(s，1H)；8.64(s，1H)；7.84 (s，1H)；7.57(s，1H)；7.29(s，1H)；3.98(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C15H10N2O3的m/z計(jì)算值266.3，實(shí)測(cè)值(M+H)+266.8對(duì)C15H10N2O3·1.0(CH3)2NCHO·0.8H2O的分析計(jì)算值C61.11；H5.30；N11.88實(shí)測(cè)值C61.08；H4.81；N11.82實(shí)施例144-氯-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈將3.0g(11.3mmol)8-羥基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和20.0mL三氯氧化磷的混合物回流加熱0.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，得到殘余物，向其中加入甲苯并在真空下除去所得溶液的溶劑。加入甲苯并且再蒸發(fā)兩次。用冰浴冷卻所得的殘余物，用冷的碳酸氫鈉飽和溶液中和并攪拌。通過過濾收集固體，用冷水沖洗并干燥，得到2.83g黃色固體狀4-氯-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。通過硅膠色譜法，用97∶3的二氯甲烷/甲醇洗脫來提純物質(zhì)的樣品，得到黃色固體，熔點(diǎn)＞300℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.68(s，1H)；8.64(s，1H)；7.83(s，1H)；7.58(s，1H)；7.27(s，1H)；3.96(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C15H9ClN2O2的m/z計(jì)算值284.7，實(shí)測(cè)值(M+H)+284.7對(duì)C15H9ClN2O2·0.6H2O的分析計(jì)算值C61.11；H5.30；N11.88實(shí)測(cè)值C61.08；H4.81；N11.82實(shí)施例154-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-sulfanyl)苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈將1.0g(3.53mmol)4-氯-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.93g(3.88mmol)3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-sulfanyl)苯胺和0.41g(3.52mmol)鹽酸吡啶在20mL2-乙氧基乙醇中的混合物在120℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。用碳酸鈉飽和溶液稀釋產(chǎn)物混合物，攪拌15分鐘并通過過濾收集固體。用水沖洗固體并在真空中干燥。通過硅膠色譜法，利用梯度為95∶5至9∶1的二氯甲烷/甲醇提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到1.13g黃色固體狀的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-sulfanyl)苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)＞300℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.22(d，2H，J＝5.1)；8.28(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.92(d，1H，J＝1.6Hz)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝8.07Hz)；7.49(s，1H)；7.44(s，1H)；(d，1H，J＝6.4Hz)；4.05(s，3H)；3.88(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C25H18ClN5O2S的m/z計(jì)算值487.9，實(shí)測(cè)值(M+H)+487.7對(duì)C25H18ClN5O2S·0.3H2O的分析計(jì)算值C60.86；H3.80；N14.20實(shí)測(cè)值C60.82；H3.66；N14.03實(shí)施例168-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈將0.8g(1.64mmol)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-sulfanyl)苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.48g(2.05mmol)2-氯乙基對(duì)甲苯磺酸酯和0.8g(2.46mmol)碳酸銫在15mL干燥二甲基甲酰胺中的混合物在40℃下加熱2小時(shí)。向其中加入0.2g(0.85mmol)2-氯乙基對(duì)甲苯磺酸酯和0.4g(1.22mmol)碳酸銫，并且將反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物傾倒到冰上。通過過濾收集固體，用水和乙醚沖洗并干燥，得到1.0g深黃色固體。通過制備薄層色譜法，用95∶5％的二氯甲烷/甲醇洗脫來提純固體樣品，得到黃色固體狀8-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為275-280℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.25(d，2H，J＝7.3Hz)；8.41(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.78(s，1H)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，9.9Hz)；7.45(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.55(t，2H，J＝3.6Hz)4.11(t，2H，J＝3.9Hz)；4.04(s，3H)；3.85(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C27H21Cl2N5O2S的m/z計(jì)算值550.5，實(shí)測(cè)值(M+H)+549.7對(duì)C27H21Cl2N5O2S·1.7H2O的分析計(jì)算值C55.80；H4.23；N12.05實(shí)測(cè)值C56.05；H4.14；N11.70實(shí)施例174-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈方法1將1.27g(2.3mmol)8-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、4.0mL嗎啉和0.1g碘化鈉在10mL1，2-二甲氧基乙烷中的混合物回流加熱16小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻后，蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將該殘余物與飽和碳酸氫鈉一起攪拌。通過過濾收集固體，用水洗并干燥。通過硅膠色譜法，利用梯度為98∶2至90∶10的二氯甲烷/甲醇提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到0.53g黃色固體狀的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)＞300℃。
方法24-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈將2.32g(6.11mmol)7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和35mL三氯氧化磷的混合物回流加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，得到殘余物，向其中加入甲苯并在真空下除去所得溶液的溶劑。加入甲苯并且再蒸發(fā)兩次。用冰浴冷卻所得的殘余物，用冷的碳酸氫鈉飽和溶液中和并攪拌。通過過濾收集固體，用冷水沖洗并干燥，得到1.989g黃色固體狀4-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈。
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C21H20ClN3O4的m/z計(jì)算值397.9，實(shí)測(cè)值(M+H)+398.2將1.98g(4.98mmol)4-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈、1.31g(5.47mmol)3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯胺和0.6g(5.2mmol)鹽酸吡啶在2-乙氧基乙醇中的混合物在120℃下加熱1.25小時(shí)，然后冷卻。將粗混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液/冰中并攪拌45分鐘。通過過濾收集所得的固體，然后依次用水、乙醚和乙酸乙酯沖洗。在真空中干燥后，通過硅膠色譜法，利用94∶6至9∶1的二氯甲烷/甲醇梯度提純?cè)摴腆w，得到黃色固體。將該固體懸浮在乙醚中、過濾并進(jìn)一步用乙醚沖洗。在真空中干燥后，獲得1.77g黃色固體狀4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)＞300℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.28(s，2H，)；8.45(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.83(s，1H)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.48(s，1H)；7.35(d，1H，J＝6.4Hz)；4.67(t，2H，J＝3.6Hz)；4.06(m，2H)；4.04(s，3H)；3.87(s，3H)；3.77(m，4H)；3.67(d，2H，J＝9.3Hz)；3.36(t，2H，J＝3.6Hz).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C31H29ClN6O3S的m/z計(jì)算值601.1，實(shí)測(cè)值(M+H)+601.2對(duì)C31H29ClN6O3S·1.7H2O的分析計(jì)算值C55.80；H4.23；N12.05實(shí)測(cè)值C56.05；H4.14；N11.70實(shí)施例184-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanvl)苯基氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照實(shí)施例16的方法，將0.3g(0.61mmol)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈與0.19g(0.77mmol)3-氯丙基對(duì)甲苯磺酸酯和0.3g(0.92mmol)碳酸銫發(fā)生反應(yīng)，然后與另外的0.05g(0.2mmol)3-氯丙基對(duì)甲苯磺酸酯和0.07g(0.2mmol)碳酸銫在5mL干燥的二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到0.3g米色固體。通過硅膠色譜法，利用梯度為99∶1至95∶5的二氯甲烷/甲醇提純?cè)摴腆w的樣品，得到橙色固體狀的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)＞300℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.25(d，2H，J＝8.6Hz)；8.42(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.78(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.44(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4)；4.39(t，2H，J＝4.5Hz)；4.03(s，3H)；3.87(m，2H)；3.86(s，3H)；2.35(m，2H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C28H23Cl2N5O2S的m/z計(jì)算值564.5，實(shí)測(cè)值(M+H)+563.6對(duì)C28H23Cl2N5O2S·2.OH2O的分析計(jì)算值C56.51；H4.53；N11.66實(shí)測(cè)值C56.51；H4.04；N11.37實(shí)施例194-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照實(shí)施例17的方法1，將0.13g(0.22mmol)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-8-(3-氯丙氧基)7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.3mL嗎啉和0.01g碘化鈉的混合物回流加熱16小時(shí)，得到0.054g黃色固體。通過硅膠色譜法，利用97∶3至90∶10的二氯甲烷/甲醇梯度提純?cè)摴腆w的樣品，得到黃色固體狀的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為230-235℃。1HNMR(d8-DMSO+三氟乙酸)δ9.26(s，2H，)；8.42(s，1H)；8.05(d，1H，J＝1.2Hz)；7.97(d，1H，J＝1.2Hz)；7.92(d，1H，J＝1.6Hz)；7.73(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.6Hz，6.3Hz)；7.46(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.36(t，2H，J＝3.6Hz)；4.07(m，2H)；4.02(s，3H)；3.85(s，3H)；3.71(t，2H，J＝9.1Hz)；3.58(d，2H，J＝9.1Hz)；3.38(t，2H，J＝5.4Hz)；3.19(t，2H，J＝8.0Hz)；2.33(m，2H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C32H31ClN6O3S的m/z計(jì)算值615.2，實(shí)測(cè)值(M+H)+614.7對(duì)C32H31ClN6O3S·1.5H2O的分析計(jì)算值C59.85；H5.34；N13.09實(shí)測(cè)值C59.78；H5.04；N12.98實(shí)施例204-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈按照實(shí)施例17的方法1，將0.15g(0.3mmol)8-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.5mLl-甲基哌嗪和0.02g碘化鈉的混合物回流加熱16小時(shí)。通過硅膠急驟色譜法，利用90∶10至85∶15的二氯甲烷/甲醇梯度提純?cè)撐镔|(zhì)，得到0.052g黃色固體狀的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為184-186℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.28(d，2H，J＝1.9Hz)；8.45(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.4Hz)；7.8(d，1H，J＝1.4Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.82(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.49(s，1H)；7.34(d，1H，J＝6.4Hz)；4.67(m，2H)；4.03(s，3H)；3.89(m，2H)；3.86(s，3H)；3.71-3.25(m，6H)；3.2(m，2H)；2.97(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C32H32ClN7O2S的m/z計(jì)算值614.2，實(shí)測(cè)值(M+2H)2+307.6對(duì)C32H32ClN7O2S·3.5H2O的分析計(jì)算值C56.74；H5.80；N14.48實(shí)測(cè)值C56.57；H5.46；N14.12實(shí)施例214-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和實(shí)施例224-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈將0.3g(0.55mmol)8-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.32mL(5.5mmol)1H-1，2，3-三唑和0.1g(2.5mmol)氫氧化鈉粉末在5mLN，N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃下加熱4.5小時(shí)，然后冷卻并傾倒到冰上。通過過濾收集固體，用水洗并干燥。通過硅膠色譜法，利用99∶1至85∶15的乙酸乙酯/甲醇梯度分離兩種異構(gòu)體。獲得極性較小的物質(zhì)，0.062g黃色固體狀4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為235-237℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.22(d，2H，J＝11.5Hz)；8.4(s，1H)；8.04(d，1H，J＝1.4Hz)；7.96(d，1H，J＝1.4Hz)；7.92(d，1H，J＝1.7Hz)；7.81(m，3H)；7.55(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.43(s，1H)；7.30(d，1H，J＝6.4Hz)；4.98(t，2H，J＝3.8Hz)；4.79(t，2H，J＝3.8Hz)；3.96(s，3H)；3.84(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C29H23ClN8O2S的m/z計(jì)算值583.1，實(shí)測(cè)值(M+H)+582.7對(duì)C29H23ClN8O2S·1H2O的分析計(jì)算值C57.94；H4.19；N18.64實(shí)測(cè)值C57.73；H4.10；N18.65
獲得極性較大的物質(zhì)，0.087g橙色固體狀4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基sulfanyl)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為201-207℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.24(d，2H，J＝8.9Hz)；8.4(s，1H)；8.24(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.2Hz)；7.98(d，1H，J＝1.2Hz)；7.93(d，1H，J＝1.5Hz)；7.78(d，2H，J＝5.1Hz)；7.57(dd，1H，J＝1.5Hz，6.3Hz)；7.43(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.99(t，2H，J＝4.0Hz)；4.71(t，2H，J＝3.6Hz)；4.00(s，3H)；3.86(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C29H23ClN8O2S的m/z計(jì)算值583.1，實(shí)測(cè)值(M+H)+582.7對(duì)C29H23ClN8O2S·2H2O的分析計(jì)算值C56.26；H4.40；N18.10實(shí)測(cè)值C56.34；H4.19；N17.83實(shí)施例234-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈將0.7g(2.46mmol)4-氯-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.57g(2.95mmol)2，4-二氯-5-甲氧基苯胺和0.28g(2.46mmol)鹽酸吡啶在7mL2-乙氧基乙醇中的混合物在120℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋產(chǎn)物混合物并且攪拌15分鐘。通過過濾收集所得的固體，用水洗并干燥。通過硅膠色譜法，利用梯度為98∶2至90∶10的二氯甲烷/甲醇提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到0.71g黃色固體狀的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為238-240℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.31(s，1H)；9.22(s，1H)；8.28(s，1H)；7.89(s，1H)；7.64(s，1H)；7.44(s，1H)；7.41(s，1H)；4.03(s，3H)；3.91(s，3H)；MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C22H15Cl2N3O3的m/z計(jì)算值440.3，實(shí)測(cè)值(M+H)+439.7對(duì)C22H15Cl2N3O3·1.0H2O的分析計(jì)算值C57.65；H3.74；N9.17實(shí)測(cè)值C57.80；H3.94；N8.82實(shí)施例248-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照實(shí)施例16的方法，將0.43g(0.98mmol)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈與0.31g(1.25mmol)3-氯丙基對(duì)甲苯磺酸酯和0.48g(1.47mmol)碳酸銫發(fā)生反應(yīng)，然后與另外的在6mL干燥二甲基甲酰胺中的0.05g(0.2mmol)3-氯丙基對(duì)甲苯磺酸酯和0.07g(0.2mmol)碳酸銫反應(yīng)。通過硅膠急驟色譜法，利用梯度為99.5∶0.5至99∶1的二氯甲烷/甲醇提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到0.118g黃色固體狀的8-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為220-223℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.35(s，1H)；9.25(s，1H)；8.44(s，1H)；7.87(s，1H)；7.77(s，1H)；7.61(s，1H)；7.47(s，1H)；4.41(t，2H，J＝4.5Hz)；4.06(s，3H)；3.93(s，3H)；3.88(t，2H，J＝4.8Hz)；2.35(m，2H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C25H2Ocl3N3O3的m/z計(jì)算值516.8，實(shí)測(cè)值(M+H)+517.6對(duì)C25H2Ocl3N3O3·0.5H2O的分析計(jì)算值C57.10；H4.03；N7.99實(shí)測(cè)值C57.01；H4.00；N7.86實(shí)施例254-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照實(shí)施例17的方法1，將0.105g(0.20mmol)8-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.3mL嗎啉和0.01g碘化鈉在10mL1，2-二甲氧基乙烷中的混合物回流加熱7小時(shí)。通過硅膠色譜法，利用梯度為98∶2至94∶6的二氯甲烷/甲醇提純所得的固體，得到0.089g黃色固體狀的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為205-208℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.37(s，1H)；9.26(s，1H)；8.44(s，1H)；7.88(s，1H)；7.73(s，1H)；7.63(s，1H)；7.49(s，1H)；4.39(t，2H，J＝5.5Hz)；4.09(m，2H)；4.05(s，3H)；3.93(s，3H)；3.75(t，2H，J＝11.7Hz)；3.60(d，2H，J＝12.2Hz)；3.42(t，2H，J＝7.0Hz)；3.21(t，2H，J＝9.3Hz)；2.35(m，2H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C29H28Cl2N4O4的m/z計(jì)算值567.5，實(shí)測(cè)值(M+H)+566.7對(duì)C29H28Cl2N4O4·1.7H2O的分析計(jì)算值C58.23；H5.29；N9.37實(shí)測(cè)值C57.91；H5.15；N9.12實(shí)施例264-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和實(shí)施例274-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照實(shí)施例16的方法，將0.28g(0.64mmol)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈與0.18g(0.76mmol)2-氯乙基對(duì)甲苯磺酸酯和0.3g(0.92mmol)碳酸銫發(fā)生反應(yīng)，然后與另外的在5mL干燥二甲基甲酰胺中的0.05g(0.2mmol)2-氯乙基對(duì)甲苯磺酸酯和0.07(0.2mmol)碳酸銫反應(yīng)。這樣得到0.31g褐色固體狀8-(2-氯乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C28H23Cl2N5O2S的m/z計(jì)算值502.8，實(shí)測(cè)值(M+H)+503.7將0.31g(0.62mmol)8-(2-氯乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.36mL(6.1mmol)1H-1，2，3-三唑和0.11g(2.8mmol)氫氧化鈉粉末在5mLN，N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃下加熱4.5小時(shí)，然后冷卻并傾倒到冰上。通過過濾收集固體，用水洗并干燥。通過硅膠急驟色譜法，首先利用7∶3的乙酸乙酯/己烷，然后再利用梯度為100∶0至9∶1的乙酸乙酯/甲醇來分離兩種異構(gòu)體。獲得極性較小的物質(zhì)，0.071g黃色固體狀4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為285-287℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.34(s，1H)；9.22(s，1H)；8.44(s，1H)；7.84(s，1H)；7.79(s，2H)；7.77(s，1H)；7.60(s，1H)；7.46(s，1H)；5.01(t，2H，J＝3.8Hz)；4.84(t，2H，J＝3.7Hz)；4.00(s，3H)；3.94(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C26H20Cl2N6O3的m/z計(jì)算值535.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+534.6對(duì)C26H20Cl2N6O3·0.5H2O的分析計(jì)算值C57.36；H3.89；N15.44實(shí)測(cè)值C57.45；H3.86；N15.14獲得極性較大的物質(zhì)，0.053g褐色固體狀4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，熔點(diǎn)為245℃(分解)。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.35(s，1H)；9.27(s，1H)；8.42(s，1H)；8.25(d，1H，J＝0.6Hz)；7.89(s，1H)；7.79(d，2H，J＝3.3Hz)；7.64(s，1H)；7.44(s，1H)；5.0(t，2H，J＝3.8Hz)；4.72(t，2H，J＝3.7Hz)；4.03(s，3H)；3.91(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C26H20Cl2N6O3的m/z計(jì)算值535.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+534.6對(duì)C26H20Cl2N6O3·1.3H2O的分析計(jì)算值C55.88；H4.08；N15.04實(shí)測(cè)值C55.97；H4.05；N14.86實(shí)施例28
3-氨基-3-(4-芐氧基-3-甲氧基-7-苯基sulfany二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-基)丙烯腈在0℃和氮?dú)庀?，向攪拌著的溴化乙基鎂(3.0mL的3M二乙醚溶液，9.0mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中加入二異丙胺(2.5mL，17.8mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，依次加入乙腈(0.25mL，4.8mmol)和4-芐氧基-3-甲氧基-7-苯基sulfanyl二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-腈(0.83g，2.2mmol)的無水四氫呋喃(3mL)溶液，并再攪拌所得的混合物一小時(shí)。用含水氯化銨結(jié)束反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用鹽水沖洗萃取液，用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到固體。通過硅膠色譜法，利用梯度為9∶1至4∶1的己烷/乙酸乙酯提純粗產(chǎn)物，得到0.527g白色固體狀3-氨基-3-(4-芐氧基-3-甲氧基-7-苯基sulfanyl二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-基)丙烯腈，熔點(diǎn)為122-125℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ7.43-7.37(m，5H)；7.35-7.31(m，5H)；6.81(s，1H)；6.64(s，2H)；6.61(s，1H)；5.00(d，1H，J＝12.1Hz)；4.94(d，1H，J＝12.1Hz)；3.72(s，3H)；3.57(s，1H)；3.49(d，1H，J＝14.0Hz)；3.29(d，1H，J＝13.0Hz).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C25H22N2O2S的m/z計(jì)算值414.5，實(shí)測(cè)值(M+H)+414.8對(duì)C25H22N2O2S·0.3H2O的分析計(jì)算值C71.50；H5.42；N；6.67實(shí)測(cè)值C71.51；H5.28；N6.56實(shí)施例293-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-腈將氮?dú)夤呐萃ㄟ^3-氨基-3-(4-芐氧基-3-甲氧基-7-苯基sulfanyl二環(huán)[4.2.0]八-1，3，5-三烯-7-基]丙烯腈(0.39g，0.93mmol)的1，2-二氯苯(500mL)溶液，進(jìn)行1小時(shí)，將反應(yīng)物加熱至179℃。2.5小時(shí)后冷卻反應(yīng)物并在真空中除去溶劑。殘余物用乙醚沖洗、溶于二氯甲烷并通過二氧化硅填充柱提純。濾液除去溶劑并干燥，得到0.19g黃色固體狀的3-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-腈，熔點(diǎn)為241-243℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ7.98 (s，1H)；7.61-7.44(m，2H)；7.40-7.34(m，3H)；7.17(s，1H)；7.11(s，1H)；6.94(s，1H)；5.64(s，2H)，5.19(s，2H)；3.81(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C19H16N2O2的m/z計(jì)算值304.3，實(shí)測(cè)值(M+H)+304.8對(duì)C19H16N2O2·0.6H2O的分析計(jì)算值C72.40；H5.50；N8.89實(shí)測(cè)值C72.40；H5.34；N8.78實(shí)施例30(8-芐氧基-7-甲氧基苯并[g]喹唑啉-4-基)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)胺將0.12g(1.7mmol)3-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-腈和0.5mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在2.0mL甲苯中的混合物回流加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在高度真空下干燥殘余物，得到米色固體狀N′-(7-芐氧基-3-氰基-6-甲氧基萘-2-基)-N，N-二甲基甲脒。
將N′-(7-芐氧基-3-氰基-6-甲氧基萘-2-基)-N，N-二甲基甲脒和0.092g(0.48mmol)2，4-二氯-5-甲氧基苯胺在4mL冰醋酸中的混合物回流加熱7小時(shí)，然后冷卻至室溫并且攪拌過夜。通過過濾收集所得的固體，用乙醚沖洗并干燥，得到0.05g黃色固體狀(8-芐氧基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-4-基)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)胺，熔點(diǎn)為275-280℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.25(s，1H)；8.95(s，1H)；8.28(s，1H)；7.86(s，2H)；7.59-7.39(m，7H)；5.37(s，2H)；4.04(s，3H)；3.90(s，3H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C27H21Cl2N3O3的m/z計(jì)算值506.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+505.7對(duì)C27H21Cl2N3O3·0.5H2O的分析計(jì)算值C62.91；H4.30；N8.15實(shí)測(cè)值C62.95；H4.45；N7.85
實(shí)施例314-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉將0.3g(0.844mmol)7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮在8mL三氯氧化磷和1mL二乙苯胺中的混合物回流加熱15分鐘。冷卻至室溫后，在真空中除去三氯氧化磷和二乙苯胺。將一份5mL的甲苯加入該粗產(chǎn)物混合物中，再次在真空中除去溶劑。將這一步驟再重復(fù)一次。將產(chǎn)物混合物放入冰浴中，向其中加入10mL冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液。將其用95∶5的二氯甲烷/甲醇的混合物、再用1∶1的四氫呋喃/乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。通過硅膠色譜法，用98∶2至4∶1溶劑梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫來提純，得到0.229g黃色固體狀4-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉，熔點(diǎn)為166-168℃。1HNMR(d6-DMSO)δ8.97(s，1H)；8.78(s，1H)；8.50(s，1H)；7.75(s，1H)；7.68(s，1H)；4.32(t，2H，J＝4.4Hz)；3.98(s，3H)；3.61(t，4H，J＝3.5Hz)；2.83(t，2H，J＝4.3Hz)；2.54(m，4H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C19H20ClN3O3的m/z計(jì)算值373.8，實(shí)測(cè)值(M+H)+374.2對(duì)C19H20ClN3O3的分析計(jì)算值C61.04；H5.39；N11.24實(shí)測(cè)值C60.92；H5.16；N10.98實(shí)施例32(4-溴-2-氟苯基)-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉-4-基]-胺向0.1g(0.267mmol)4-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉在3mL乙醇中的懸浮液中加入0.061g(0.321mmol)4-溴-2-氟苯胺和0.031g(0.267mmol)鹽酸吡啶。將該混合物回流55分鐘，然后將其冷卻至室溫。形成黃色沉淀物，將其過濾并用冷的乙醇沖洗。在真空中干燥，得到0.103g黃色固體狀(4-溴-2-氟苯基)-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉-4-基]-胺二鹽酸化物，熔點(diǎn)為210-225℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ12.02(broad s，1H)；11.45(broad s，1H)；9.36(s，1H)；8.88(s，1H)；8.33(s，1H)；7.84(s，1H)；7.80(s，1H)；7.60(s，2H)；7.44(s，1H)；4.71(m，2H)；4.02(s，3H)；3.99(m，2H)；3.86(m，2H)；3.70(m，2H)；3.58(m，2H)；3.46(m，2H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C25H24BrFN4O3的m/z計(jì)算值527.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+528.7對(duì)C25H24BrFN4O3.2HCl·CH3CH2OH的分析計(jì)算值C50.17；H4.99；N8.67實(shí)測(cè)值C50.23；H4.91；N8.32.
實(shí)施例33(2，4-二氯-5-甲基苯基)-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉-4-基]-胺向0.05g(0.133mmol)4-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉在2mL異丙醇中的懸浮液中加入0.031g(0.161mmol)2，4-二氯-5-甲氧基苯胺和0.016g(0.133mmol)鹽酸吡啶。將該混合物回流2小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。形成黃色沉淀物，將其過濾并用冷的異丙醇沖洗。在真空中干燥，得到0.030g黃色固體狀(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉-4-基]-胺二鹽酸化物，熔點(diǎn)為258-260℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.29(s，1H)；8.96(s，1H)；8.32(s，1H)；7.84(s，1H)；7.82(s，1H)；7.51(s，2H)；4.68(m，2H)；4.06(s，3H)；3.98(m，2H)；3.91(s，3H)；3.79-3.73(m，4H)；3.70-3.67(m，2H)；3.40-3.33(m，2H).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C26H26Cl2N4O4的m/z計(jì)算值529.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+528.8對(duì)C26H26Cl2N4O4.2HCl·4H2O的分析計(jì)算值C46.31；H5.38；N8.31
實(shí)測(cè)值C46.37；H5.17；N8.23.
實(shí)施例34(3-溴苯基)-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯并[g]喹唑啉-4-基]胺向0.1g(0.267mmol)4-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉在3mL異丙醇中的懸浮液中加入0.055g(0.321mmol)3-溴苯胺和0.031g(0.267mmol)鹽酸吡啶。將該混合物回流15分鐘，然后將其冷卻至室溫。形成黃色沉淀物，將其過濾并用冷的乙醇沖洗。在真空中干燥，得到0.131g黃色固體狀(3-溴苯基)-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹唑啉-4-基]-胺二鹽酸化物，熔點(diǎn)為266-269℃。1HNMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.36(s，1H)；9.07(d，1H，J＝1.4Hz)；8.31(s，1H)；8.19(d，1H，J＝1.2Hz)；7.87(d，1H，J＝5.3Hz)；7.82(s，1H)；7.59(d，1H，J＝6Hz)；7.53(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝5.9Hz)；7.50(s，1H)；4.70(m，2H)；4.06(s，3H)；4.04(m，2H)；3.84-3.78(m，4H)；3.70-3.67(m，2H)；3.36(t，2H，J＝6.8Hz).
MS(ES，正離子狀態(tài))對(duì)C25H25BrN4O3的m/z計(jì)算值509.4，實(shí)測(cè)值(M+H)+509.1對(duì)C25H25BrN4O3.2HCl·2.5H2O的分析計(jì)算值C47.86；H5.14；N8.93實(shí)測(cè)值C47.68；H4.98；N8.82.
權(quán)利要求
1.一種制備式(A)的6，7，8-取代的3-氨基-2-萘甲酸酯或3-氨基-2-萘甲腈的方法 其中E是氰基或E是2-12個(gè)碳的烷氧羰基、-CO2-Ph、-CO2-L、4-12個(gè)碳的環(huán)烷氧羰基、3-12個(gè)碳的烯氧基羰基、5-12個(gè)碳的環(huán)烯氧基羰基、4-12個(gè)碳的炔氧基羰基，上述任一基團(tuán)在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代；R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、羥氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、1-6個(gè)碳原子的巰基烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?-7個(gè)碳原子的烯?；?-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨甲酰基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨甲?；?、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烯酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、疊氮基、苯甲?；?、2-7個(gè)碳的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的嗎啉代-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的哌啶基-N-烷基、其中的每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的N-烷基哌嗪基-N-烷基、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、苯基；V是(CH2)m、O、S或NR6；R7是NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M是NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W是NR6、O、S或是一個(gè)鍵；Het是雜環(huán)，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、四氫噻唑、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)吡咯和四氫吡喃；其中該雜環(huán)任選在碳或氮上被R6單或二取代；任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單或二取代；任選在碳上被單價(jià)基團(tuán)-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]單或二取代；或任選在飽和碳上被二價(jià)基團(tuán)＝O或-O(C(R6)2)sO-單或二取代；Ph是任選被鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet單、二或三取代的苯環(huán)；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、2-7個(gè)碳原子的氨基甲?；榛?、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、3-6個(gè)碳原子的羥基環(huán)烷基或2-7個(gè)碳原子的羧基烷基；或R6是任選被以下基團(tuán)單、二或三取代的苯基鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基；1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R8和R9各自獨(dú)立地是-[(C(R6)2)rNR6R6]或-[(C(R6)2)rOR6]；J是氫、氯、氟或溴；L是苯基環(huán)，其任選被一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；或L是5元或6元的雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，并且所述雜芳環(huán)可任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；m是0-3；該方法包括(a)使式1的取代的二環(huán)[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-腈與堿反應(yīng)形成第一中間體，其在氰基的α位具有相應(yīng)的陰離子； 其中R1、R2和R3定義如上；(b)使所述第一中間體與適當(dāng)?shù)挠H電性硫物質(zhì)反應(yīng)，產(chǎn)生式2的α-亞磺?；?-氰基苯并環(huán)丁烯 其中R10被定義為1-10個(gè)碳的烷基、3-10個(gè)碳的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳的烯基、4-10個(gè)碳的環(huán)烯基、3-10個(gè)碳的炔基、Ph或L(其中Ph和L定義如上)，而R1、R2和R3定義如上；(c)使所述式2的氰基苯并環(huán)丁烯與乙腈的陰離子鹽或下式化合物反應(yīng)， 其中E1是烷基、苯基、L、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基，上述任一基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代；其中L和R6定義如上；得到氨基酯或式3的中間體 其中R1、R2、R3、R10和E定義如上；和(d)在溶劑中回流式3加合物，得到式A的取代的酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)的堿是強(qiáng)堿。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R10是Ph。
4.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)的反應(yīng)溫度為約0至約-100℃。
5.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(c)的反應(yīng)是烷基酯或腈的陰離子鹽與所述氰基苯并環(huán)丁烯的反應(yīng)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中適合的親電性硫物質(zhì)是任選取代的二烷基二硫化物，或任選取代的二硫化二苯。
7.權(quán)利要求6的方法，其中二硫化物親電試劑是二-對(duì)氯苯基二硫化物。
8.一種式B的苯并[g]喹啉-3-腈化合物的制備方法， 其中Ar是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基所取代；或Ar是吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、苯甲?；被?、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被换駻r是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系，其中所述雙環(huán)雜芳基環(huán)可以包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)可以任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；⒈窖趸?、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；或Ar是這樣的基團(tuán) A′是吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可以任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；?、和苯甲?；被籘取代在A′的碳原子上，是-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-SO(CH2)m-、-SO2(CH2)m-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO-、-(CH2)mSO2-或-(CH2)mNR-；L是苯基環(huán)，其任選被一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲?；被换騆是5元或6元的雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，并且所述雜芳環(huán)可任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；⒈窖趸?、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲?；被籱是0-3；n是0-1；X是NH、O、S或NR；R是1-6個(gè)碳原子的烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、3-7個(gè)碳原子的烯酰基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；?、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烯酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、疊氮基、苯甲?；?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的嗎啉-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中的任一烷基有1-6個(gè)碳原子的N-烷基哌嗪-N-烷基、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、苯基；V是(CH2)m、O、S或NR6；R7是NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M是NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W是NR6、O、S或是一個(gè)鍵；Het是雜環(huán)，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，3-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)吡咯和四氫吡喃；其中所述雜環(huán)任選在碳或氮上被R6單或二取代；任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單或二取代；任選在碳上被單價(jià)基團(tuán)-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]單或二取代；或者任選在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)＝O或-O(C(R6)2)sO-單或二取代；Ph是苯基環(huán)，任選被以下基團(tuán)單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、2-7個(gè)碳原子的氨基甲?；榛?、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、3-6個(gè)碳原子的羥基環(huán)烷基或2-7個(gè)碳原子的羧基烷基；或者R6是任選被以下基團(tuán)單、二或三取代的苯基鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基；1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R8和R9各自獨(dú)立地是-[(C(R6)2)rNR6R6]或-[(C(R6)2)rOR6]；J獨(dú)立地是氫、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；或其藥學(xué)可接受的鹽；條件是，當(dāng)R5與氮原子鍵合時(shí)，得到的結(jié)構(gòu)不包括-N-C-N-或-O-C-N-基團(tuán)；當(dāng)R5與氧原子鍵合時(shí)，得到的結(jié)構(gòu)不包括-N-C-O-基團(tuán)；條件是，當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，該烯基或炔基部分通過該烯基或炔基鏈中的飽和碳原子與氮或氧原子鍵合；條件是，當(dāng)V是NR6且R7是NR6R6、N(R6)3+或NR6(OR6)時(shí)，則g＝2-6；條件是，當(dāng)M是O或S且R7是OR6時(shí)，則p＝1-4；條件是，當(dāng)V是NR6、O、S時(shí)，則k＝2-4；條件是，當(dāng)V是O或S且M或W是O或S時(shí)，則k＝1-4。條件是，當(dāng)W不是一個(gè)鍵而Het通過氮原子鍵合時(shí)，則q＝2-4；和最后的條件是，當(dāng)W是一個(gè)鍵而Het通過氮原子鍵合并且V是O或NR6或S時(shí)，則k＝2-4；該方法包括(a)使式1的取代的二環(huán)[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-腈與堿反應(yīng)形成第一中間體，其在氰基的α位具有相應(yīng)的陰離子； 其中R1、R2和R3定義如上；(b)使所述第一中間體與適當(dāng)?shù)挠H電性硫物質(zhì)反應(yīng)，產(chǎn)生式2的α-亞磺酰化1-氰基苯并環(huán)丁烯 其中R10被定義為1-10個(gè)碳的烷基、3-10個(gè)碳的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳的烯基、4-10個(gè)碳的環(huán)烯基、3-10個(gè)碳的炔基、Ph或L(其中Ph和L定義如上)，而R1、R2和R3定義如上；(c)使所述式2的氰基苯并環(huán)丁烯與下式的陰離子鹽反應(yīng)， 其中E1是烷基、苯基、L、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基，上述任一基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代；其中L和R6定義如上；得到式3的氨基酯中間體 其中E是2-12個(gè)碳原子的烷氧基羰基、-CO2-Ph、-CO2-L、4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基羰基、3-12個(gè)碳原子的烯氧基羰基、5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基羰基、4-12個(gè)碳原子的炔氧基羰基，上述任一基團(tuán)可以在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)所取代；而R1、R2、R3、R10、L、R6和Ph定義如上；和(d)在溶劑中回流式3加合物，得到式A的取代的酯； 其中R1、R2、R3和E定義如上；(e)將式A的取代的酯與二甲基甲酰胺二烷基乙縮醛在任選存在溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的脒中間體；(f)使步驟(e)的脒中間體與乙腈的鋰陰離子進(jìn)行反應(yīng)，得到式4的3-氰基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉； 其中R1、R2和R3定義如上；(g)在任選存在溶劑的情況下將式4的化合物與鹵化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式5的4-鹵-3-氰基-苯并[g]喹啉； 其中R1、R2和R3定義如上；(h)使式5的化合物與式6的親核試劑進(jìn)行縮合， 其中X、n和Ar定義如上；形成式B化合物4-苯氨基-苯并[g]氰基喹啉。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述二甲基甲酰胺二烷基乙縮醛是二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述鹵化劑是氯化劑。
11.權(quán)利要求8的方法，其中R10是Ph。
12.權(quán)利要求8的方法，其中通過將反應(yīng)混合物和鹽酸吡啶一起加熱，或通過在惰性溶劑中使用至少一種堿，或通過在惰性溶劑中使用過渡金屬催化劑來加速縮合步驟(h)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在步驟(h)中將反應(yīng)混合物加熱至80-140℃。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述過渡金屬催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述過渡金屬催化劑與選自2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯的配位體以及磷酸鉀結(jié)合使用。
16.一種式C化合物的制備方法， 其中Ar是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基所取代；或Ar是吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被?；或Ar是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系，其中所述雙環(huán)雜芳基環(huán)可以包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)可以任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；或Ar是基這種團(tuán) A′是吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可以任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；?、和苯甲?；被?；T取代在A′的碳原子上，是-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-SO(CH2)m-、-SO2(CH2)m-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO-、-(CH2)mSO2-或-(CH2)mNR-；L是苯基環(huán)，其任選被一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷醇、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；或L是5元或6元的雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，并且所述雜芳環(huán)可任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷醇、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲?；被籱是0-3；n是0-1；X是NH、O、S或NR；R是1-6個(gè)碳原子的烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、3-7個(gè)碳原子的烯?；?-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；?、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烯酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、疊氮基、苯甲?；?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)q-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的嗎啉-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中的任一烷基有1-6個(gè)碳原子的N-烷基哌嗪-N-烷基、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、苯基；V是(CH2)m、O、S或NR6；R7是NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M是NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W是NR6、O、S或是一個(gè)鍵；Het是雜環(huán)，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，3-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)吡咯和四氫吡喃；其中所述雜環(huán)任選在碳或氮上被R6單或二取代；任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單或二取代；任選在碳上被單價(jià)基團(tuán)-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]單或二取代；或者任選在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)＝O或-O(C(R6)2)sO-單或二取代；Ph是苯基環(huán)，任選被以下基團(tuán)單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、2-7個(gè)碳原子的氨基甲?；榛?-6個(gè)碳原子的羥基烷基、3-6個(gè)碳原子的羥基環(huán)烷基或2-7個(gè)碳原子的羧基烷基；或者R6是任選被以下基團(tuán)單、二或三取代的苯基鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基；1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R8和R9各自獨(dú)立地是-[(C(R6)2)rNR6R6]或-[(C(R6)2)rOR6]；J獨(dú)立地是氫、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；或其藥學(xué)可接受的鹽；條件是，當(dāng)R5與氮原子鍵合時(shí)，得到的結(jié)構(gòu)不包括-N-C-N-或-O-C-N-基團(tuán)；當(dāng)R5與氧原子鍵合時(shí)，得到的結(jié)構(gòu)不包括-N-C-O-基團(tuán)；條件是，當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，該烯基或炔基部分通過該烯基或炔基鏈中的飽和碳原子與氮或氧原子鍵合；條件是，當(dāng)V是NR6且R7是NR6R6、N(R6)3+或NR6(OR6)時(shí)，則g＝2-6；條件是，當(dāng)M是O或S且R7是OR6時(shí)，則p＝1-4；條件是，當(dāng)V是NR6、O、S時(shí)，則k＝2-4；條件是，當(dāng)V是O或S且M或W是O或S時(shí)，則k＝1-4。條件是，當(dāng)W不是一個(gè)鍵而Het通過氮原子鍵合時(shí)，則q＝2-4；和最后的條件是，當(dāng)W是一個(gè)鍵而Het通過氮原子鍵合并且V是O或NR6或S時(shí)，則k＝2-4；該方法包括(a)使式1的取代的二環(huán)[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-腈與堿反應(yīng)形成第一中間體，其在氰基的α位具有相應(yīng)的陰離子； 其中R1、R2和R3定義如上；(b)使所述第一中間體與適當(dāng)?shù)挠H電性硫物質(zhì)反應(yīng)，產(chǎn)生式2的α-亞磺?；?-氰基苯并環(huán)丁烯 其中R10被定義為1-10個(gè)碳的烷基、3-10個(gè)碳的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳的烯基、4-10個(gè)碳的環(huán)烯基、3-10個(gè)碳的炔基、Ph或L(其中Ph和L定義如上)，而R1、R2和R3定義如上；(c)使所述式2的氰基苯并環(huán)丁烯與下式的陰離子鹽反應(yīng)， 其中E1是烷基、苯基、L、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基，上述任一基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代；其中L和R6定義如上；得到式3的氨基酯中間體 其中E是2-12個(gè)碳原子的烷氧基羰基、-CO2-Ph、-CO2-L、4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基羰基、3-12個(gè)碳原子的烯氧基羰基、5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基羰基、4-12個(gè)碳原子的炔氧基羰基，上述任一基團(tuán)可以在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)所取代；而R1、R2、R3、R10、Ph、L和R6定義如上；和(d)在溶劑中回流式3加合物，得到式A的取代的酯； 其中R1、R2、R3和E定義如上；(e)在甲酰胺中回流式A的取代的酯，得到式7的化合物； 其中R1、R2和R3定義如上；(f)在任選溶劑中加熱7的化合物與鹵化劑以及任選的堿，得到相應(yīng)的式8的4-氯苯并[g]喹啉； 其中R1、R2和R3定義如上；(g)將式8的4-氯苯并[g]喹啉與式6的親核試劑進(jìn)行縮合， 其中X、n和Ar定義如上；得到式C的苯并[g]喹啉。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述鹵化劑是氯化劑。
18.權(quán)利要求16的方法，其中R10是Ph。
19.權(quán)利要求16的方法，其中通過將反應(yīng)混合物和鹽酸吡啶一起加熱，或通過在惰性溶劑中使用至少一種堿，或通過在惰性溶劑中使用過渡金屬催化劑來加速縮合步驟(g)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(g)中將反應(yīng)混合物加熱至80-140℃。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述過渡金屬催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)。
22.權(quán)利要求14的方法，其中所述過渡金屬催化劑與選自2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯的配位體以及磷酸鉀結(jié)合使用。
23.一種式C的苯并[g]喹啉的制備方法， 其中Ar是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基所取代；或Ar是吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被换駻r是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系，其中所述雙環(huán)雜芳基環(huán)可以包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)可以任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；⒈窖趸?、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲酰基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；或Ar是這樣的基團(tuán) A′是吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可以任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；⒈窖趸?、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；⒑捅郊柞；被籘取代在A′的碳原子上，是-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-SO(CH2)m-、-SO2(CH2)m-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO-、-(CH2)mSO2-或-(CH2)mNR-；L是苯基環(huán)，其任選被一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基所取代1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；或L是5元或6元的雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，并且所述雜芳環(huán)可任選被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基單或二取代鹵素、氧代、硫代羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；捅郊柞；被?；m是0-3；n是0-1；R是1-6個(gè)碳原子的烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、3-7個(gè)碳原子的烯?；?、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；?、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烯酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、疊氮基、苯甲?；?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的嗎啉-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中的任一烷基有1-6個(gè)碳原子的N-烷基哌嗪-N-烷基、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、苯基；V是(CH2)m、O、S或NR6；R7是NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M是NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W是NR6、O、S或是一個(gè)鍵；Het是雜環(huán)，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，3-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)吡咯和四氫吡喃；其中所述雜環(huán)任選在碳或氮上被R6單或二取代；任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單或二取代；任選在碳上被單價(jià)基團(tuán)-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]單或二取代；或者任選在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)＝O或-O(C(R6)2)sO-單或二取代；Ph是苯基環(huán)，任選被以下基團(tuán)單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、2-7個(gè)碳原子的氨基甲?；榛?、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、3-6個(gè)碳原子的羥基環(huán)烷基或2-7個(gè)碳原子的羧基烷基；或者R6是任選被以下基團(tuán)單、二或三取代的苯基鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基；1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R8和R9各自獨(dú)立地是-[(C(R6)2)rNR6R6]或-[(C(R6)2)rOR6]；J獨(dú)立地是氫、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；或其藥學(xué)可接受的鹽；條件是，當(dāng)R5與氮原子鍵合時(shí)，得到的結(jié)構(gòu)不包括-N-C-N-或-O-C-N-基團(tuán)；當(dāng)R5與氧原子鍵合時(shí)，得到的結(jié)構(gòu)不包括-N-C-O-基團(tuán)；條件是，當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，該烯基或炔基部分通過該烯基或炔基鏈中的飽和碳原子與氮或氧原子鍵合；條件是，當(dāng)V是NR6且R7是NR6R6、N(R6)3+或NR6(OR6)時(shí)，則g＝2-6；條件是，當(dāng)M是O或S且R7是OR6時(shí)，則p＝1-4；條件是，當(dāng)V是NR6、O、S時(shí)，則k＝2-4；條件是，當(dāng)V是O或S且M或W是O或S時(shí)，則k＝1-4。條件是，當(dāng)W不是一個(gè)鍵而Het通過氮原子鍵合時(shí)，則q＝2-4；和最后的條件是，當(dāng)W是一個(gè)鍵而Het通過氮原子鍵合并且V是O或NR6或S時(shí)，則k＝2-4；該方法包括(a)使式1的取代的二環(huán)[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-腈與堿反應(yīng)形成第一中間體，其在氰基的α位具有相應(yīng)的陰離子； 其中R1、R2和R3定義如上；(b)使所述第一中間體與適當(dāng)?shù)亩蚧镉H電試劑反應(yīng)，產(chǎn)生式2的α-亞磺?；?-氰基苯并環(huán)丁烯 其中R10被定義為1-10個(gè)碳的烷基、3-10個(gè)碳的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳的烯基、4-10個(gè)碳的環(huán)烯基、3-10個(gè)碳的炔基、Ph或L(其中Ph和L定義如上)，而R1、R2和R3定義如上；(c)使乙腈的陰離子鹽與所述式2的氰基苯并環(huán)丁烯反應(yīng)，得到式3的氨基腈中間體 其中E是氰基，而R1、R2、R3和R10定義如上；和(d)在溶劑中回流式3加合物，得到式A的腈； 其中R1、R2、R3和E定義如上；(e)使式A化合物與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在任選存在溶劑的情況下反應(yīng)，形成相應(yīng)的脒中間體9 其中R1、R2和R3定義如上；(f)將脒中間體9與適合取代的胺6一起在乙酸中加熱，形成式C的化合物， 其中Ar和n定義如上。
24.一種下式的化合物 其中R1氫、鹵素、羥基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羥氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、1-6個(gè)碳原子的巰基烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、3-7個(gè)碳原子的烯酰基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；?-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨甲酰基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烯酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、疊氮基、苯甲酰基、2-7個(gè)碳的羧烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R2和R3各自獨(dú)立地是鹵素、羥基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羥氨基、三氟甲氧基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH)q-，或 R5獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N，N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的嗎啉代-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的哌啶基-N-烷基、其中的任一烷基有1-6個(gè)碳原子的N-烷基哌嗪基-N-烷基、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、苯基；V是(CH2)m、O、S或NR6；R7是NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M是NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W是NR6、O、S或是一個(gè)鍵；Het是選自以下的雜環(huán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、四氫噻唑、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)吡咯和四氫吡喃；其中雜環(huán)任選在碳或氮上被R6單或二取代；任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單或二取代；任選在碳上被單價(jià)基團(tuán)-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]單或二取代；或任選在飽和碳上被二價(jià)基團(tuán)＝O或-O(C(R6)2)sO-單或二取代；Ph是苯基環(huán)，其任選被以下基團(tuán)單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、(C(R6)2)sR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷酰基、2-7個(gè)碳原子的氨基甲?；榛?、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、3-6個(gè)碳原子的羥基環(huán)烷基或2-7個(gè)碳原子的羧烷基，或R6是任選被以下基團(tuán)單、二或三取代的苯基鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基；1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R8和R9各自獨(dú)立地是-[(C(R6)2)rNR6R6]或-[(C(R6)2)rOR6]；J獨(dú)立地是氫、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；和m是0-3。
25.一種下式的化合物 或 其中X′是Cl或Br；R1、R2和R3各自獨(dú)立地不存在，或是氫、鹵素、羥基、氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、3-7個(gè)碳原子的烯?；?、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、氨基甲?；?、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?、3-13個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烯酰氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、疊氮基、苯甲?；?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰烷氧基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的嗎啉-N-烷基、其中的烷基有1-6個(gè)碳原子的哌啶基-N-烷基、其中的任一烷基有1-6個(gè)碳原子的N-烷基哌嗪-N-烷基、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、苯基；V是(CH2)m、O、S或NR6；R7是NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M是NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W是NR6、O、S或是一個(gè)鍵；Het是雜環(huán)，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、四氫噻唑、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)吡咯和四氫吡喃；其中該雜環(huán)任選在碳或氮上被R6單或二取代；任選在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6單或二取代；任選在碳上被單價(jià)基團(tuán)-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]單或二取代；或任選在飽和碳上被二價(jià)基團(tuán)＝O或-O(C(R6)2)sO-單或二取代；Ph是任選被鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet單、二或三取代的苯環(huán)；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷?；?、2-7個(gè)碳原子的氨基甲酰基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、3-6個(gè)碳原子的羥基環(huán)烷基或2-7個(gè)碳原子的羧基烷基；或R6是任選被以下基團(tuán)單、二或三取代的苯基鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基；1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R8和R9各自獨(dú)立地是-[(C(R6)2)rNR6R6]或-[(C(R6)2)rOR6]；J獨(dú)立地是氫、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；m是0-3；條件是，當(dāng)R1、R2和R3之一是2-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基時(shí)，則其它兩個(gè)中至少一個(gè)是非氫的取代基，另一個(gè)條件是，R1、R2和R3中的至少一個(gè)是非氫的取代基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是氫，R2和R3各自獨(dú)立地是鹵素、羥基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羥氨基、三氟甲氧基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-，或
全文摘要
本發(fā)明涉及用于區(qū)域選擇性合成4，6，7，8－取代的苯并[g]喹啉－3－腈和4，6，7，8－取代的苯并[g]喹唑啉及其中間體的方法。由本發(fā)明制備的化合物可用于治療PTK反常導(dǎo)致的各種疾病，更具體地說，由本發(fā)明制備的化合物是抗癌劑并且可用于治療哺乳動(dòng)物的癌癥。另外，由本發(fā)明制備的化合物可用于治療哺乳動(dòng)物的多囊性腎病。
文檔編號(hào)C07C227/16GK1483019SQ01821440
公開日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2001年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月29日
發(fā)明者D·W·博格, G·H·比恩博格, 王亞農(nóng), D W 博格, 比恩博格 申請(qǐng)人:惠氏公司