專利名稱：那格列奈b型結(jié)晶的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效的糖尿病藥物那格列奈(nateglinide)[化學(xué)名N-(反式-4-異丙基環(huán)己基羰基)-D-苯基丙氨酸；N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanine]的制造方法。更詳細(xì)說，本發(fā)明涉及實(shí)質(zhì)上不含有H型結(jié)晶的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)知道，那格列奈是一種有效的糖尿病治療藥物，口服顯示優(yōu)異的降血糖作用(特公平4-15221號(hào)公報(bào))。
又，已經(jīng)知道，那格列奈具有多種結(jié)晶形態(tài)，其中的H型結(jié)晶是有用的。然而，為了離析出H型結(jié)晶，就必須嚴(yán)格地控制晶析條件，很謹(jǐn)慎地進(jìn)行晶析，存在難以晶析操作的問題(參見專利第2508949號(hào))。
另一方面，其它結(jié)晶形態(tài)之一的B型結(jié)晶，具有在晶析時(shí)通過進(jìn)行冷卻晶析而可容易地制造的優(yōu)點(diǎn)。然而，此B型結(jié)晶在制造階段有可能轉(zhuǎn)變成H型結(jié)晶，事實(shí)在工業(yè)規(guī)模制造那格列奈時(shí)，判明所得到的B型結(jié)晶中混入有H型結(jié)晶。作為藥品使用的那格列奈，盡可能避免結(jié)晶多形的混入為好，如果可能的話，單一晶形為最好，因此希望開發(fā)可以提供只含有此B型結(jié)晶的醫(yī)藥制劑的、沒有結(jié)晶多形混入的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供工業(yè)制造沒有混入其它晶形的那格列奈B型結(jié)晶的方法。
本發(fā)明人以有效利用那格列奈B型結(jié)晶為目的進(jìn)行研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過選擇那格列奈制造階段的條件就可以以工業(yè)規(guī)模制造單一晶形的那格列奈B型結(jié)晶，至此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供包括在低溫下將那格列奈的溶劑化物濕潤結(jié)晶干燥到溶劑消失之后使之結(jié)晶轉(zhuǎn)變的工序的、實(shí)質(zhì)上不含有H型結(jié)晶的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法。
本發(fā)明提供，理想情況是，將含有由含那格列奈的溶液通過冷卻晶析而析出得到的那格列奈水合物的溶劑化物在50℃以下的溫度干燥到溶劑消失、溶劑化物實(shí)質(zhì)上消除之后，加熱至60℃～110℃，使之向B型結(jié)晶結(jié)晶轉(zhuǎn)變的工序的、制造實(shí)質(zhì)上不含有H型結(jié)晶的那格列奈B型結(jié)晶的方法。
實(shí)施發(fā)明的最佳方案作為本發(fā)明所使用的那格列奈的溶劑化物濕潤結(jié)晶，列舉有，甲醇、乙醇和異丙醇等醇類、乙酸甲酯或乙酸乙酯等乙酸酯類、或水的溶劑化物。作為那格列奈的溶劑化物濕潤結(jié)晶，通常使用醇合物和水合物等。在用乙醇合物的場(chǎng)合，例如通過在60％乙醇水中加入那格列奈并使其達(dá)到5重量％的濃度，在30℃左右溶解之后，把它冷卻到10℃以下而可制備。
其中，水合物由于是在那格列奈的醇溶液、優(yōu)選乙醇溶液中加入水，冷卻到10℃以下而晶析出，所以通過分離它就可以容易得到，因此優(yōu)選。
所得到的溶劑化物的濕潤結(jié)晶，使之干燥到溶劑消失。此時(shí)的溫度根據(jù)附著在結(jié)晶上的溶劑的種類和數(shù)量的不同而不同，但通常在60℃以下，優(yōu)選在50℃以下為。溫度的下限沒有特別的限制，但是從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)考慮，通常在20℃以上進(jìn)行。干燥通常在減壓下為好，工業(yè)上盡可能提高減壓度時(shí)以短時(shí)間完成干燥。
在低溫的干燥繼續(xù)到溶劑實(shí)質(zhì)上消失為止，但沒有必要完全消失，即使殘留5重量％左右的溶劑，由于在結(jié)晶轉(zhuǎn)變時(shí)也消失所以也沒有問題。
所得到的干燥結(jié)晶通過加熱到60℃～110℃、優(yōu)選70℃～100℃，使其轉(zhuǎn)變成B型結(jié)晶。結(jié)晶轉(zhuǎn)變通常進(jìn)行0.5～48小時(shí)為好，更優(yōu)選1～24小時(shí)。
B型結(jié)晶中的H型結(jié)晶通過使用DSC而可分析。那格列奈B型結(jié)晶在用DSC測(cè)定時(shí)，檢測(cè)不到H型結(jié)晶為好。
濕潤狀態(tài)的那格列奈溶劑化物結(jié)晶干燥的場(chǎng)合，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的小規(guī)模的情況下，由于分離結(jié)晶時(shí)的殘留溶劑量少，并且達(dá)到干燥器的最高減壓的速度快，所以即使從初期階段提高干燥溫度也沒有大的問題，但在工業(yè)規(guī)模下，例如，平均1次制造5kg以上的情況下，在從晶析液分離的結(jié)晶中殘留的溶劑量多，并且干燥時(shí)到達(dá)最高減壓度的時(shí)間比較長，因此，通過使用本發(fā)明的方法制造不含有H型結(jié)晶的B型結(jié)晶成為可能。
下面通過實(shí)施例來更具體地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
通過使用本發(fā)明的條件，以工業(yè)規(guī)模制造不存在其它晶型的那格列奈B型結(jié)晶成為可能，廉價(jià)地提供以單一那格列奈結(jié)晶的形式含有那格列奈B型結(jié)晶的醫(yī)藥制劑成為可能。
權(quán)利要求
1.一種實(shí)質(zhì)上不含有H型結(jié)晶的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，包括在低溫下將那格列奈的溶劑化物濕潤結(jié)晶干燥到溶劑消失之后使之結(jié)晶轉(zhuǎn)變。
2.根據(jù)權(quán)利要求項(xiàng)1所述的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，其中所得到的那格列奈B型結(jié)晶在用DSC測(cè)定的情況下檢測(cè)不到H型結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求項(xiàng)1所述的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，其中在50℃以下的溫度進(jìn)行干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求項(xiàng)1所述的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，其中進(jìn)行干燥直到實(shí)質(zhì)上溶劑消失為止。
5.根據(jù)權(quán)利要求項(xiàng)1所述的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，其中前述溶劑化物濕潤結(jié)晶是水合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求項(xiàng)1所述的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，其中加熱到60～110℃來進(jìn)行結(jié)晶轉(zhuǎn)變。
7.根據(jù)權(quán)利要求項(xiàng)1所述的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，其中，那格列奈溶劑化物濕潤結(jié)晶的低溫干燥和結(jié)晶轉(zhuǎn)變這兩個(gè)工序是在工業(yè)規(guī)模下進(jìn)行的工序。
8.一種實(shí)質(zhì)上不含有H型結(jié)晶的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，包括將含有由含那格列奈的溶液通過冷卻晶析而析出得到的那格列奈水合物的溶劑化物在50℃以下的溫度干燥到溶劑消失、溶劑化物實(shí)質(zhì)上消除之后，加熱至60～110℃，使之向B型結(jié)晶結(jié)晶轉(zhuǎn)變。
9.根據(jù)權(quán)利要求項(xiàng)8所述的那格列奈B型結(jié)晶的制造方法，其中所得到的那格列奈B型結(jié)晶在用DSC測(cè)定的情況下檢測(cè)不到H型結(jié)晶。
全文摘要
提供包括在低溫下將那格列奈(nateglinide)的溶劑化物濕潤結(jié)晶干燥到溶劑消失之后使之結(jié)晶轉(zhuǎn)變的工序的、制造實(shí)質(zhì)上不含有H型結(jié)晶的那格列奈B型結(jié)晶的方法。根據(jù)此方法可以在工業(yè)規(guī)模上制造那格列奈B型結(jié)晶的單一結(jié)晶。
文檔編號(hào)C07C231/24GK1483018SQ01821299
公開日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2001年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月24日
發(fā)明者澄川通人, 丸尾誠, 宮崎和雄, 仁科重宏, 松澤由紀(jì)子, 宏, 紀(jì)子, 雄 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社