專利名稱：制備那格列奈及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備那格列奈及其中間體的方法。
背景技術(shù)：
那格列奈，通稱(-)-N-(反-4-異丙基環(huán)己烷羰基)-D-苯基丙氨酸，具有以下結(jié)構(gòu)和特性 化學(xué)式 C19H27NO3分子量 317.42準(zhǔn)確質(zhì)量 317.199093成分 C 71.89％H 8.57％N 4.41％O 15.12％那格列奈以STARLIX的名稱上市，作為劑量為60和120mg的口服片劑用于治療II型糖尿病。STARLIX可以作為單一藥物使用或與二甲雙胍組合，用以刺激胰腺分泌胰島素。根據(jù)STARLIX的制造商，那格列奈是白色粉末，在甲醇、乙醇和氯仿中隨意溶解，溶于乙醚，在乙腈和辛醇中溶解很少，在水中實(shí)際上不溶。那格列奈的代謝物公開于Hiroko Takesada等，Bioorg.Med.Chemical，4(10)1771-81(1996)。
美國(guó)專利4,816,484及其隨后的再頒專利(US Re 34878)公開了那格列奈及其制備方法。4,816,484號(hào)專利的方法是一種D-苯基丙氨酸酯衍生物與4-異丙基環(huán)己烷羧酸的DCC衍生物反應(yīng)，隨后去酯化以得到那格列奈，如下圖所示 產(chǎn)率為65％。
酯作為保護(hù)基團(tuán)起作用，限制了不良的交叉反應(yīng)的數(shù)量。然而，美國(guó)專利4,816,484的方法的最終產(chǎn)物可能被該甲酯沾污，因?yàn)槌糇鳛楸Ｗo(hù)基團(tuán)的該酯可能不完全，在最終產(chǎn)物中留下至少少量的酯作為雜質(zhì)。另外，從含水甲醇中結(jié)晶可能引起產(chǎn)物的酯化。
制備那格列奈的一個(gè)普遍問(wèn)題是在制備期間存在不想要的相應(yīng)的順式異構(gòu)體，這造成最終產(chǎn)物被相應(yīng)的順式異構(gòu)體沾污。為了提高治療有效的反式異構(gòu)體對(duì)其順式異構(gòu)體的比例，484號(hào)專利的方法將4-異丙基環(huán)己烷羧酸甲酯的順-反混合物在氫化鈉存在下加熱。在Hisashi Shinkai等，J.Med.Chem.32(7)1436-1441(1989)中可以找到對(duì)美國(guó)專利4,816,484的討論。
一篇中國(guó)文獻(xiàn)公開了制備那格列奈的另一種反應(yīng)方案，其中通過(guò)在高溫下用KOH在甲醇中處理減小了異丙基環(huán)己基羧酸的順/反比例。朱雪焱等，合成化學(xué)9(6)537-540(2001)(以后稱作“朱雪焱”)。該反應(yīng)使用五氯化磷(“PCl5”)將異丙基環(huán)己烷羧酸氯化以得到酰氯，然后它與D-苯基丙氨酸反應(yīng)得到那格列奈。該反應(yīng)的圖解如下，它可能造成最終產(chǎn)物被那格列奈的相應(yīng)的順式雜質(zhì)污染。
另一篇文獻(xiàn)公開了用PCl5將4-異丙基環(huán)己烷羧酸氯化制備4-異丙基環(huán)己烷羰基氯(4-異丙基環(huán)己烷?；取癐PCHAC”的同義詞)的反式異構(gòu)體的方法[Jpn kokai Tokkyo Kohop(1995)(以后稱作“Kokai”)]。Kokai和一份日本專利JP 070107899 A披露，亞硫酰二氯的使用導(dǎo)致相應(yīng)的順式異構(gòu)體形成。
除以上參考文獻(xiàn)之外，美國(guó)專利5,463,116和5,488,150及三個(gè)日本專利WO 02/34254，WO 02/34285和WO 02/34713也公開了那格列奈。所有這些參考文獻(xiàn)均在本申請(qǐng)中引用作為參考。
本領(lǐng)域需要另外的制備那格列奈的方法。
發(fā)明概要一方面，本發(fā)明提供了一種制備反-4-異丙基環(huán)己烷?；鹊姆椒?，包括以下步驟a)將反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸與亞硫酰二氯在C1-C6有機(jī)酰胺存在下結(jié)合，得到基本上不含其相應(yīng)的順式異構(gòu)體的反-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯；和b)回收該反-4-異丙基環(huán)己烷?；?。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備那格列奈的方法，包括以下步驟a)將反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸與亞硫酰二氯在C1-C6有機(jī)酰胺存在下結(jié)合，得到反-4-異丙基環(huán)己烷?；?，基本上不含其相應(yīng)的順式異構(gòu)體；和b)將該?；绒D(zhuǎn)化成那格列奈；和c)回收那格列奈。
在又一方面，本發(fā)明提供了一種在二相體系內(nèi)制備那格列奈的方法，包括以下步驟a)配制D-苯基丙氨酸的堿金屬或堿土金屬鹽的水溶液；b)將該水溶液與含有反-4-異丙基環(huán)己烷?；鹊呐c水不混溶的有機(jī)溶劑混合，形成一個(gè)水相和一個(gè)有機(jī)相，其中通過(guò)D-苯基丙氨酸和反-4-異丙基環(huán)己烷?；戎g的反應(yīng)形成那格列奈；和c)回收那格列奈。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備那格列奈的方法，包括以下步驟a)配制D-苯基丙氨酸的堿土金屬或堿金屬鹽在不含共溶劑的水中的水溶液；b)向該水溶液中加入純凈試劑反-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯以形成那格列奈；和c)回收那格列奈。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備那格列奈的方法，包括以下步驟a)將D-苯基丙氨酸的三烷基胺鹽的溶液與反-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯在C1-C7酰胺存在下混合以形成那格列奈；和b)回收那格列奈。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是Z型那格列奈的XRPD圖。
圖2是Z型那格列奈的FTIP光譜。
圖3是Z型那格列奈的DSC圖。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于制備那格列奈及其中間體的易行方法。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，用于制備作為合成那格列奈的中間體的、基本上不含相應(yīng)的順式異構(gòu)體的反-4-異丙基環(huán)己烷?；取Ｋ^“基本上不含”是指在本發(fā)明公開的條件下進(jìn)行氣體色譜(“GC”)分析時(shí)檢測(cè)不出。順-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯的數(shù)量與相應(yīng)的反式異構(gòu)體相比，優(yōu)選少于0.1％(w/w)，更優(yōu)選少于約0.05％(w/w)，最優(yōu)選少于約0.03％(w/w)。
本發(fā)明通過(guò)在有機(jī)酰胺存在下使反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸與亞硫酰二氯反應(yīng)，制備了反-4-異丙基環(huán)己烷羰基氯(異丙基環(huán)己烷酰基氯(“IPCHAC”)的同義語(yǔ))。這些有機(jī)酰胺的實(shí)例包括環(huán)形的和無(wú)環(huán)的C1-C6酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。該酰胺起催化劑的作用。亞硫酰二氯和反-異丙基環(huán)己烷羧酸在不加催化劑時(shí)于70-80℃反應(yīng)得到最高達(dá)20％的順式異構(gòu)體。然而，在有機(jī)酰胺催化劑存在下，即使在高溫(60-80℃)下順式異構(gòu)體也不形成，或其數(shù)量少于約0.05％而無(wú)法檢測(cè)。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，配制N，N-二甲基甲酰胺、亞硫酰二氯和反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸的混合物。該混合物可以配制在合適的非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，或者最好是用無(wú)溶劑的純凈試劑。所述溶劑的實(shí)例包括C5-C12脂族和芳族烴類(包括氟化和氯化烴)、醚類、酯類等。
所用的反式中間體反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸優(yōu)選基本上不含相應(yīng)的順式異構(gòu)體，即，相應(yīng)的順式異構(gòu)體含量少于約0.2％。該反式-4-異丙基環(huán)己烷羧酸可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備，例如美國(guó)專利4,816,484(Re 34,878)的實(shí)施例31，其中公開了一種通過(guò)將對(duì)異丙基苯甲酸氫化制備反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸的方法。對(duì)于反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸，一種優(yōu)選的重結(jié)晶溶劑體系是甲醇和水的混合物。
該反應(yīng)優(yōu)選用約1-5酸當(dāng)量的亞硫酰二氯與優(yōu)選為約0.05-10％w/w(酰胺/酸)的有效數(shù)量的酰胺進(jìn)行。反應(yīng)可以在從約-10℃至約60℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫附近。
在制備了4-異丙基環(huán)己烷羧酸、亞硫酰二氯和酰胺的混合物之后，優(yōu)選將該混合物攪拌并放置幾小時(shí)(約1-5小時(shí))以便羧酸被氯化。然后回收氯化的產(chǎn)物(IPCHAC)，例如利用與溶劑或其它揮發(fā)物(包括純凈試劑)分離來(lái)回收。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將壓力降低，溫度略升至約40℃，以便蒸發(fā)溶劑或其它揮發(fā)物。蒸發(fā)后得到產(chǎn)物反-4-異丙基環(huán)懷烷?；?室溫下為液體)，基本上不含相應(yīng)的順式異構(gòu)體。此方法的產(chǎn)物的純度優(yōu)選用HPLC測(cè)定時(shí)至少為約95％，而反式異構(gòu)體優(yōu)選用GC檢測(cè)不到。
制得的反-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯隨后可用來(lái)制備基本上不含相應(yīng)的順式異構(gòu)體的那格列奈。本發(fā)明方法通過(guò)D-苯基丙氨酸的鹽用反-4-異丙基環(huán)己烷?；弱；瘉?lái)制備那格列奈。
優(yōu)選用于?；谋交彼岬柠}是鈉鹽和鉀鹽。其它的堿金屬鹽如鋰鹽也可以用。除了堿金屬鹽。也可以使用堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽。另一類可以使用的鹽是C1-C7三烷基胺，例如在乙基胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，可以向苯基丙氨酸中加入合適的堿，例如碳酸鈉/鉀或氫氧化鈉/鉀以得到所要的鹽。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了利用兩相體系，即，水相和與水不混溶的有機(jī)相，制備那格列奈的方法。有機(jī)相中與水不混溶的溶劑的實(shí)例包括芳烴和飽和烴，更優(yōu)選C5-C12烴。優(yōu)選的溶劑包括甲苯和庚烷。與水不混溶的酯和酮，例如乙酸乙酯，也可以使用。
在一項(xiàng)兩相體系實(shí)施方案中，向反應(yīng)介質(zhì)中加入反-4-異丙基環(huán)己烷?；仍谂c水不混溶的有機(jī)溶劑中的溶液和D-苯基丙氨酸的鈉/鉀的水溶液，形成兩相體系。反應(yīng)的溫度保持在約0-60℃，更優(yōu)選約40-50℃。結(jié)果在兩相之間形成那格列奈。
反應(yīng)的pH優(yōu)選高于約8。使用足量的堿如氫氧化鈉保持pH高于約8，優(yōu)選為約12-14。在堿性條件下，那格列奈合成之后形成那格列奈的鹽或陰離子并累積在水相中。據(jù)信產(chǎn)率在pH增至約8以上時(shí)的提高可能是由于副反應(yīng)受到抑制。
然后由水相中回收那格列奈，優(yōu)選利用酸化法。在酸形式時(shí)，那格列奈容易溶在甲苯或乙酸乙酯中。那格列奈水溶液的酸化造成那格列奈沉淀。雖然那格列奈的鈉鹽溶于水，那格列奈本身不溶于水。因此酸化將中和鹽，形成沉淀。水相的pH優(yōu)選調(diào)節(jié)到約1-5，更優(yōu)選約2-3。可以使用例如鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸和磷酸來(lái)調(diào)節(jié)pH。
酸化后產(chǎn)物沉淀出來(lái)。沉淀優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，但是也可以采用其它溫度。可以利用本領(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)分離沉淀，例如利用過(guò)濾，優(yōu)選在室溫下過(guò)濾。產(chǎn)物可以用水或有機(jī)溶劑洗，并最好進(jìn)行干燥。產(chǎn)物可以在減壓下干燥，優(yōu)選在約40-120℃，最優(yōu)選在約100℃。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，將那格列奈移至與水不混溶的有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯和甲苯)中。有機(jī)溶劑萃取出那格列奈，優(yōu)選在那格列奈為中性的pH(優(yōu)選小于約4，更優(yōu)選約1-2)下萃取，使得那格列奈基本上移向有機(jī)相。隨后可以用常規(guī)方法從有機(jī)相中回收那格列奈。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，將有機(jī)相濃縮，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)濃縮，得到那格列奈。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備那格列奈的方法，該方法只使用水基溶劑，異丙基環(huán)己烷?；纫约儍粼噭┑男问郊尤耄?，?；磻?yīng)可以在與水不混溶的有機(jī)溶劑不存在的情況下于水基溶劑體系中進(jìn)行。該純凈溶劑可以含有數(shù)量可忽略的N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，相當(dāng)于純凈試劑重量的約0.05-8％，優(yōu)選小于5％，更優(yōu)選小于約1％。反應(yīng)的pH優(yōu)選高于約8，更優(yōu)選至少為約12。
這一實(shí)施方案與以上所述的相似，只是水不混溶有機(jī)溶劑至少不是最初就加到含有D-苯基丙氨酸的水溶液中。相反，4-異丙基環(huán)己烷酰基氯是以略微過(guò)量的純凈試劑形式加入。對(duì)于該溶液，優(yōu)選的溶劑是極性非質(zhì)子溶劑，例如乙腈和低級(jí)酮(例如丙酮)與水的混合物。還優(yōu)選使用沒有共溶劑的水。反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在約-5℃至約60℃，更優(yōu)選為約40-50℃。
在加入4-異丙基環(huán)己烷?；戎?，從反應(yīng)混合物中回收那格列奈。那格列奈也可以用沉淀法回收或者如以上討論的從有機(jī)溶劑/相中回收。
那格列奈的制備常常形成不想要的產(chǎn)物，這里稱作二聚體。下圖畫出了該二聚體的可能的反應(yīng)圖解 當(dāng)使用不加共溶劑的水時(shí)，優(yōu)選與一種強(qiáng)堿如氫氧化鈉或鉀合用，此時(shí)產(chǎn)物基本上不含不想要的二聚體，即，該二聚體用GC檢測(cè)不到。此實(shí)施方案中最終產(chǎn)物內(nèi)的二聚體數(shù)量?jī)?yōu)選為那格列奈的約0.04-0.1％w/w。這里所說(shuō)的強(qiáng)堿是指放入水中基本上完全反應(yīng)生成氫氧離子的那些堿。
術(shù)語(yǔ)共溶劑是指與第一種溶劑組合使用的第二種溶劑，其數(shù)量能明顯改變?nèi)軇┑男再|(zhì)，例如溶解度。雜質(zhì)和痕量溶劑不是共溶劑。因此，不含或沒有共溶劑的水可以含有少量其它溶劑，但優(yōu)選少于5％v/v，最好是少于約1％v/v。
在另一實(shí)施方案中，D-苯基丙氨酸的三烷基胺與反-4-異丙基環(huán)己烷?；仍谧鳛槿軇┑沫h(huán)形或非環(huán)形C1-C6酰胺中反應(yīng)。這類酰胺的實(shí)例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺(“DMA”)和N-甲基吡咯烷酮。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，D-苯基丙氨酸的三烷基鹽與反-4-異丙基環(huán)己烷?；仍贒MF中反應(yīng)。然后可以如上所述地回收形成的產(chǎn)物。優(yōu)選的三烷基胺是C1-C7胺，最優(yōu)選的是三乙胺。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，用本發(fā)明方法制備的那格列奈可以結(jié)晶/重結(jié)晶成那格列奈的各種多晶形物。例如，美國(guó)專利5,463,116和5,488,150公開了稱作B型和H型的兩種那格列奈晶型及其制備方法，這兩份專利均在本申請(qǐng)中引用作為參考。另一種稱作S型的那格列奈晶型公開于兩篇中國(guó)文獻(xiàn)中國(guó)藥理學(xué)報(bào)2001，36(7)，532-34和藥物分析雜志，2001，21(5)，342-44。本發(fā)明制備的那格列奈可以從低級(jí)醇如甲醇或乙醇與水的混合物中重結(jié)晶。其它的多晶形物及其制備方法公開于美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/396,904，60/413,622,60/432,962，60/442,109，60/449,791和2003年6月16日提交的60/_＿＿_(dá)(待審案目錄號(hào)No.1662/61106)。本發(fā)明的實(shí)施例2和9得到以上申請(qǐng)中公開的Z型那格列奈。
那格列奈的一種水合物(Z型)，用Karl Fischer方法或LOD方法測(cè)定的水含量為約10-50％，更優(yōu)選為約10-40％，最優(yōu)選為約15-25％。Z型那格列奈的XRPD圖譜在2θ＝4.7，5.3，13.5，13.9，15.1，15.7，161，18.7，19.5，21.5±0.2處有峰值(圖1)。在2θ＝4.7，5.3，15.1，15.7和16.1±0.2度處觀察到更特征的峰。Z型還用FTIR譜作了鑒定(圖2)，峰出現(xiàn)在約699，1542，1645，1697，2848，2864，2929，3729和3504cm-1。更特征的峰出現(xiàn)在約1645，1697，3729和3504cm-1。
Z型那格列奈一般通過(guò)將那格列奈的堿金屬或堿土金屬鹽在水基溶劑中的溶液酸化來(lái)制備。優(yōu)選的溶劑是不含共溶劑的水。優(yōu)選的鹽是鈉和鉀鹽，最優(yōu)選的是鈉鹽。在酸化之前，溶液的pH優(yōu)選在約8以上；而在酸化后，該pH優(yōu)選為約1-5，最優(yōu)選為約2-5。酸化造成了那格列奈沉淀，它可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)回收，例如過(guò)濾。
雖然本發(fā)明的實(shí)施例2形成Z型那格列奈，但可以利用本發(fā)明方法得到那格列奈的其它多晶形物。其它的多晶形物可以直接得到(例如由溶液)或由另一種多晶形物得到(例如通過(guò)重結(jié)晶)。
由晶態(tài)或無(wú)定形的那格列奈的晶體、粉末聚集體和粗粉出發(fā)，利用已知的減小粒度的方法，可以得到一定粒子大小的那格列奈。常規(guī)粉碎的基本操作是研磨原料和將磨過(guò)的材料按大小分級(jí)。
流能磨，或氣流粉碎機(jī)，是特別優(yōu)選的一類磨，因?yàn)樗墚a(chǎn)生粒度分布窄的小粒子。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，氣流粉碎機(jī)利用懸浮在快速運(yùn)動(dòng)的流體(通常是空氣)流中的粒子之間的碰撞的動(dòng)能將顆粒裂解?？諝鈬娚淠ナ且环N優(yōu)選的流能磨。在壓力下將懸浮的顆粒注入到循環(huán)的粒子流中。較小的顆粒被夾帶在磨內(nèi)的高處并被卷入到與粒子大小分級(jí)器(如旋風(fēng)分離器)連接的排出口內(nèi)。優(yōu)選先將原料磨至約150-850μm，這可以用常規(guī)的球磨機(jī)、滾壓機(jī)或錘磨機(jī)完成。
藥物組合物可以制備成口服、非腸道、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)頰或經(jīng)鼻給藥的藥物。適合口服給藥的形式包括片劑、壓制或包衣的丸劑、藥囊、硬膠囊或明膠膠囊、舌下片劑、糖漿劑和混懸劑。適合非腸道給藥的形式包括水或非水溶液或乳狀液，而對(duì)于直腸給藥，適合給藥的形式包括具有親水或疏水載體的栓劑。對(duì)于局部給藥，本發(fā)明提供了本領(lǐng)域已知的合適的經(jīng)皮釋放體系，對(duì)于經(jīng)鼻釋放，則提供了合適的氣溶膠釋放體系。
本發(fā)明的藥物組合物含有基本上不含相應(yīng)的順式異構(gòu)體的那格列奈。除了活性組分之外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種賦形劑。賦形劑的選擇和用量容易由配制科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并考慮本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)步驟和相關(guān)工作來(lái)確定。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓實(shí)的組合物。所用劑量包括適合口服、頰含、直腸、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼內(nèi)給藥的劑量。在任何給定的情形最合適的途徑都取決于所治療的病癥的本質(zhì)和嚴(yán)重性，但本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。所用劑量可以是單位劑量型式并用藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備。
活性組分和賦形劑可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法配制成組合物和劑型。STARLIX的劑量和配方可以用來(lái)作為指南。所用劑量?jī)?yōu)選為約30-240mg那格列奈，更優(yōu)選為60-120mg那格列奈。
本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選以包衣片劑的形式，在每餐之前約10分鐘至約1小時(shí)，更優(yōu)選在每餐之前約15分鐘時(shí)給藥。如果漏過(guò)了一餐，則不服該劑量。本發(fā)明的藥物組合物也可以與二甲雙胍結(jié)合使用。
使用的儀器方法儀器GC-HP5890型爐初始溫度80℃，保持2分鐘，以10℃/分升至100℃，然后以20℃/分升至300℃。
注射器250℃(分流型式，1∶50)檢測(cè)器300℃柱Rtx-1，15m，內(nèi)徑0.25mm，膜厚0.25mm注射量1ml儀器HPLC-HP1050型，裝有Jasco UVIDEC-100V檢測(cè)器柱Ace 5 C18 A6667柱(250×4.6mm)溫度室溫回路20ml注射體積40ml流速1.5ml/分波長(zhǎng)214nm溶劑A乙腈溶劑B水，含有TFA直至pH 2.5梯度型式溶劑B 50％，17分；0％，21分；0％，31分；50％，35分。
純度測(cè)定用HPLC的面積％表示。
X射線衍射用X-射線粉末衍射儀(Scintag)進(jìn)行，可變測(cè)角計(jì)，Cu-管，固態(tài)探測(cè)儀。樣品座圓形的標(biāo)準(zhǔn)鋁樣品座，裝有圓形零本底石英板。
將樣品放在樣品座上，立即分析。
掃描參數(shù)范圍2-40℃2θ，連續(xù)掃描，速度3°/分。
DSC 821°Mettler Toledo，樣品重點(diǎn)3-5mg，加熱速度10℃/分，坩鍋中孔數(shù)3Perkin-Elmer，Spectum One FTIR光譜儀，范圍4000-400cm-1，掃描次數(shù)16，分辨率4.0cm-1，DRIFT技術(shù)。
實(shí)施例以下實(shí)施例中的一些使用純凈的IPCHAC或反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸，其中含約0.05-8％的DMF(DMF與IPCHAC或上述羧酸的w/w比)。實(shí)施例1中的羧酸含有約1％的DMF(DMF/羧酸，w/w)。該DMF不被認(rèn)為是共溶劑。
實(shí)施例1在酰胺存在下通過(guò)氯化制備IPCHAC在室溫下依次向亞硫酰二氯(8.32g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和純凈的反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸(9.92g)[順式異構(gòu)體含量少于0.1％]。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，在40℃浴中減壓除去揮發(fā)物，得到10.39g所要的產(chǎn)物反-4-異丙基環(huán)己烷?；龋兌?7％，為無(wú)色液體。用GC未檢測(cè)出順式異構(gòu)體。產(chǎn)率96％。
實(shí)施例2在酰胺存在下于乙酸乙酯中通過(guò)氯化制備IPCHAC向反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸(20.0g)在乙酸乙酯(8ml)中的混合物加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1g)，將該混合物加熱至40℃，于1小時(shí)內(nèi)逐漸加入亞硫酰二氯(16.1g)。在40℃攪拌該混合物1小時(shí)，于40℃浴中減壓除去揮發(fā)物，得到22.43g所要的產(chǎn)物反-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯，純度98％，為無(wú)色液體。GC未檢測(cè)出順式異構(gòu)體。產(chǎn)率99％。
實(shí)施例3在酰胺存在下通過(guò)氯化制備IPCHAC向放在一只2升反應(yīng)器中的純凈的反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸(250g)加入N，N-二甲基甲酰胺(0.63g)。將混合物冷卻至18℃，于15分鐘內(nèi)逐漸加入亞硫酰二氯(189.8g)。將混合物攪拌1小時(shí)，保持溫度在15℃左右以得到澄清的溶液。向反應(yīng)器中加入第二份反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸(250g)，隨后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.63g)。于15分鐘內(nèi)逐滴加入另一份亞硫酰二氯(189.8g)，將混合物攪拌1小時(shí)，保持溫度在15℃左右以得到所要產(chǎn)物粗品的澄清溶液，它直接用來(lái)制備那格列奈。GC未檢測(cè)出順式異構(gòu)體。
實(shí)施例4在酰胺和庚烷存在下氯化制備IPCHAC向反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸(39.5g)在庚烷(25ml)中的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.2g)。將混合物加熱至40℃，1小時(shí)內(nèi)逐漸加入亞硫酰二氯(32.6g)。將混合物在40-45℃攪拌1小時(shí)，在40℃浴中減壓除去揮發(fā)物，得到58.52g所要產(chǎn)物反-4-異丙基環(huán)己烷?；鹊母槿芤?，是含有約0.28％起始物反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸的無(wú)色液體。GC未檢測(cè)出順式異構(gòu)體。產(chǎn)率95％，該溶液直接用來(lái)制備那格列奈。
實(shí)施例5在酰胺存在下通過(guò)氯化制備IPCHAC在室溫下向亞硫酰二氯(8.33g)中依次加入N-甲基吡咯烷酮(0.11g)和純凈的4-異丙基環(huán)己烷羧酸(9.92g)。室溫下攪拌該混合物2.5小時(shí)，在40℃浴中減壓除去揮發(fā)物，得到10.97g所要的產(chǎn)物反-4-異丙基環(huán)己烷?；?。用GC檢測(cè)不出順式異構(gòu)體。產(chǎn)率99％。
實(shí)施例6用甲苯/水兩相體系制備那格列奈將D-苯基丙氨酸(7.74g)溶于氫氧化鈉(2.1g)水(100ml)溶液中。在該透明的水溶液上覆蓋甲苯(25ml)，冷卻到10℃。將反-4-異丙基環(huán)己烷?；?10.39g)的甲苯(50ml)溶液和10％氫氧化鈉溶液同時(shí)加到該兩相混合物中，保持溫度在10℃左右，pH＞8。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。分離兩相。水相用甲苯(30ml)萃取。將有機(jī)相合并，用水(30ml)洗并倒走。將水相合并，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3。將沉淀出的固體濾出，用水(20ml)洗，在60℃下減壓干燥，得以10.15g所要的產(chǎn)物。產(chǎn)率61％。
實(shí)施例7在水/丙酮混合物中用純凈試劑制備那格列奈將D-苯基丙氨酸(7.71g，0.0462mol)溶于10％NaOH(65ml)溶液中，加入丙酮(70ml)，將反應(yīng)混合物冷卻至15℃。于6分鐘內(nèi)向溶液中加入純凈的異丙基環(huán)己烷酰基氯(11.13g，1.25當(dāng)量)，同時(shí)攪拌并保持溫度為17-21℃。滴液漏斗中余下的異丙基環(huán)己烷酰基氯用丙酮(～10ml)洗并加到反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?25-28℃)。這時(shí)產(chǎn)生沉淀，攪拌變得困難。在將pH調(diào)節(jié)至＞11之后，反應(yīng)混合物逐漸轉(zhuǎn)變成透明的溶液。將混合物攪拌1小時(shí)，用10％HCl(22ml，pH 1-2)調(diào)節(jié)至酸性。分離出有機(jī)相，在～60℃減壓除去揮發(fā)物，得到16.32g粗產(chǎn)物，為白色固體。產(chǎn)率為87％。
實(shí)施例8在水/丙酮混合物中用純凈試劑制備那格列奈將D-苯基丙氨酸(7.73g，0.0462mol)溶于10％NaOH溶液(70ml)中，加入丙酮(70ml)，將反應(yīng)混合物冷卻至15℃。于6分鐘內(nèi)向該溶液中加入純凈的異丙基環(huán)己烷?；?11.19g，1.25當(dāng)量)，在此期間攪拌并保持溫度為15-23℃。滴液漏斗中的余下物用丙酮(～10ml)洗，加到反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?25-28℃)。此時(shí)產(chǎn)生沉淀，攪拌變困難。在pH＞11之后，將混合物攪拌1小時(shí)，用10％HCl(35ml，pH 1-2)調(diào)至酸性。將混合物分配在水(50ml)和EA(90ml)之中。分離出有機(jī)相。水相另用EA(90ml)萃取。將有機(jī)相合并，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到19.61g粗產(chǎn)物，為白色固體。將該固體在真空烘箱中于65-70℃干燥，得到15.26g白色固體。產(chǎn)率為80％。
實(shí)施例9在不含共溶劑的水中用純凈試劑制備那格列奈D-苯基丙氨酸(phe-OH，7.73g)室溫下用3.5％NaOH(185ml，3.5當(dāng)量)處理，得到相應(yīng)的鈉鹽透明溶液。于3分鐘內(nèi)向以上得到的苯基丙氨酸溶液中加入純凈的反-4-異丙基環(huán)己烷?；?IPCHAC，9.02g，1.01當(dāng)量)，同時(shí)在室溫下攪拌。將形成的混合物攪拌1小時(shí)，在攪拌下用10％HCl(32ml)處理以便調(diào)節(jié)pH至3。將混合物攪拌1小時(shí)，過(guò)濾。得到的固體用水(200ml)洗，充分抽干，得到33.3g濕產(chǎn)物，將其在78℃/2.2毫巴下干燥失重。測(cè)定98.4％，純度＞99％，產(chǎn)率86％。得到的是Z型多晶形物。[純度和產(chǎn)率的最小值分別超過(guò)99％和80％]實(shí)施例10用乙酸乙酯/水兩相體系制備那格列奈將D-苯基丙氨酸(7.74g)溶于氫氧化鈉(2.1g)的水(25ml)溶液中。用乙酸乙酯(50ml)覆蓋該透明的水溶液并冷卻至10℃。向該兩相溶液中同時(shí)加入反-4-異丙基環(huán)己烷?；?10.39g)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液和10％氫氧化鈉溶液，保持溫度在10℃左右和pH＞8。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加水(30ml)，分離兩相。水相用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機(jī)相合并，用水(25ml)洗并倒走。將水相合并，用10％鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2-3。濾出沉淀的固體，用水(20ml)洗，在60℃減壓干燥，得到9.54g所要的產(chǎn)物。產(chǎn)率60％。
實(shí)施例11用乙酸乙酯/水兩相體系制備那格列奈將NaHCO3(19.37g)、D-苯基丙氨酸(7.72g)和水(30ml)的混合物在50℃攪拌直至氣體停止放出。用乙酸乙酯(25ml)覆蓋該透明水溶液。在1小時(shí)內(nèi)向該熱混合物中加入反-4-異丙基環(huán)己烷?；?11.33g)在EA(25ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時(shí)(整個(gè)反應(yīng)期間pH＞7)。用水(150ml)稀釋該兩相反應(yīng)混合物，用EA(125ml)覆蓋。用10％鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1。分離出有機(jī)相，水相用EA(100ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到17.45g粗產(chǎn)物，為白色固體。產(chǎn)率90％。
實(shí)施例12用純凈試劑在水中制備那格列奈D-苯基丙氨酸(30.92g)在室溫下用10％KOH(360ml，3.5當(dāng)量)處理，得到相應(yīng)鉀鹽的透明溶液。將該溶液冷卻至10℃，于3分鐘內(nèi)加入純凈的反-4-異丙基環(huán)己烷?；?IPCHAC，35.92g，1.01當(dāng)量)，同時(shí)在10-12℃攪拌。在2-3分鐘后出現(xiàn)部分沉淀。將混合物攪拌1小時(shí)，在攪拌下用10％HCl(53ml)調(diào)節(jié)pH至1，得到完全的沉淀。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)后過(guò)濾。用水(200ml)洗固體，充分抽干，得到145g濕產(chǎn)物，它在78℃/2.2毫巴下干燥后失重。測(cè)定值88％，純度＞99％。產(chǎn)率為76％。
實(shí)施例13在含弱堿的水和乙腈混合物中制備那格列奈將NaHCO3(18.63g)、D-苯基丙氨酸(7.61g)、乙腈(75ml)和水(30ml)的混合物在20℃攪拌，直至氣體停止放出。向該透明溶液中加入乙酸乙酯(25ml)。在室溫下向此混合物于1小時(shí)內(nèi)加入反-4-異丙基環(huán)己烷?；?10.9g)在乙腈(30ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)(pH＞9)并蒸發(fā)之。殘余物分配在水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)中。分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用10％HCl(75ml)在攪拌下將水相調(diào)至pH為1。該混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到12.61g粗產(chǎn)物，為白色固體。產(chǎn)率50％。
實(shí)施例14在酰胺中用弱堿制備那格列奈將D-苯基丙氨酸(7.71g)和三乙胺(19ml)同時(shí)加到反-4-異丙基環(huán)己烷?；?7.93g)在N，N-二甲基甲酰胺(21ml)中的溶液內(nèi)，同時(shí)維持溫度約40℃和pH＞10。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(100ml)覆蓋。用10％鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1。分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并和蒸發(fā)，得到15.0g粗產(chǎn)物，為白色固體。產(chǎn)率41％。
實(shí)施例15在水中用純凈試劑制備那格列奈將D-苯基丙氨酸(83.5g)加到氫氧化鈉(56.35g)的水(1550ml)溶液中，加熱至45℃并攪拌5分鐘以形成透明的溶液。在10分鐘內(nèi)加入順式異構(gòu)體含量＜0.1％的純凈的反-4-異丙基環(huán)己烷?；?96.68g)，將反應(yīng)混合物在45-50℃攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(360ml)，用66％硫酸(84.07g)調(diào)節(jié)至pH 1。將混合物在48℃攪拌15分，分離和倒掉水相。熱的(40-45℃)有機(jī)相在攪拌下用水(150ml)在48℃洗2次。分離和倒掉水相。向該熱溶液中加入第一份熱庚烷(48℃，400ml)，將混合物于48℃攪拌40分。將混合物冷卻至31℃，加入晶種以促進(jìn)結(jié)晶。在10分鐘內(nèi)加入剩余的溫?zé)岣?31℃，740ml，總量1050ml)。使混合物慢慢冷卻至10℃，攪拌1小時(shí)。濾出固體，用乙酸乙酯和庚烷的冷(-5℃)混合物(1∶3，240ml)洗，得到228.04g濕(45％)產(chǎn)物。產(chǎn)率79％。
將該濕產(chǎn)物自乙酸乙酯和庚烷的混合物(1.3∶1，總計(jì)1110ml)中重結(jié)晶，在100℃干燥2小時(shí)，得到所要的產(chǎn)物那格列奈，為白色固體，純度＞99.7％。產(chǎn)率63％。
在參照具體的優(yōu)選實(shí)施方案和說(shuō)明性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，所描述和說(shuō)明的本發(fā)明可以修改而不偏離本說(shuō)明書中所述發(fā)明的精神和范圍。所陳述的實(shí)施例是為了幫助理解本發(fā)明而不是打算和不應(yīng)認(rèn)為是以任何方式限制其范圍。實(shí)施例中不包括對(duì)常規(guī)方法的詳細(xì)描述。這些方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的并在許多文獻(xiàn)中有說(shuō)明。本申請(qǐng)中提到的所有參考文獻(xiàn)都以全文形式引用。
權(quán)利要求
1.一種制備反-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯的方法，其步驟包括a)使反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸與亞硫酰二氯在C1-C6有機(jī)酰胺存在下結(jié)合，得到基本上不含其相應(yīng)的順式異構(gòu)體的反-4-異丙基環(huán)己烷?；龋缓蚥)回收該反-4-異丙基環(huán)己烷?；?。
2.一種制備那格列奈的方法，其步驟包括a)使反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸與亞硫酰二氯在C1-C6有機(jī)酰胺存在下結(jié)合，得到基本上不含其相應(yīng)的順式異構(gòu)體的反-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯；b)將該?；绒D(zhuǎn)化成那格列奈；和c)回收該那格列奈。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中的結(jié)合是采用約1-5個(gè)酸當(dāng)量的亞硫酰二氯、約為酸重量的0.05-10％的酰胺和約10-60℃的溫度進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中順式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體的重量比小于0.03％。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中的結(jié)合產(chǎn)生了反應(yīng)混合物，該混合物被保持約1-5小時(shí)。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中的結(jié)合在溶劑中進(jìn)行，該溶劑選自芳族和飽和的烴類、酯類和醚類。
7.一種制備那格列奈的方法，其步驟包括a)使D-苯基丙氨酸的三烷基胺鹽的溶液與反-4-異丙基環(huán)己烷?；仍贑1-C7酰胺存在下結(jié)合，形成那格列奈；和b)回收那格列奈。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該三烷基胺是三乙胺。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的方法，其中有機(jī)胺是選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。
10.權(quán)利要求9的方法，其中酰胺是N，N-二甲基甲酰胺。
11.一種在兩相體系中制備那格列奈的方法，其步驟包括a)制備D-苯基丙氨酸的堿土金屬或堿金屬鹽的水溶液；b)將該水溶液與含有反-4-異丙基環(huán)己烷?；鹊呐c水不混溶的有機(jī)溶劑混合，形成水相和有機(jī)相，其中通過(guò)D-苯基丙氨酸和反-4-異丙基環(huán)己烷?；戎g的反應(yīng)形成那格列奈；和c)回收那格列奈。
12.權(quán)利要求11的方法，其中與水不混溶的有機(jī)溶劑是C5-C12烴。
13.權(quán)利要求12的方法，其中該烴是芳烴。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該烴是甲苯。
15.權(quán)利要求12的方法，其中該烴是飽和烴。
16.權(quán)利要求15的方法，其中該烴是庚烷。
17.權(quán)利要求11的方法，其中與水不混溶的有機(jī)溶劑是一種酯。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該酯是乙酸乙酯。
19.一種制備z型那格列奈的方法，其步驟包括a)制備那格列奈的堿金屬或堿土金屬鹽的含水溶液；b)將該溶液酸化使那格列奈沉淀；和c)回收Z(yǔ)型那格列奈。
20.權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法，其中水溶液內(nèi)含有水，不含共溶劑。
21.一種制備那格列奈的方法，其步驟包括a)制備D-苯基丙氨酸的堿土金屬或堿金屬鹽在不含共溶劑的水中的水溶液；b)向該水溶液中加入純凈試劑形式的反-4-異丙基環(huán)己烷?；?；和c)回收那格列奈。
22.權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的方法，其中使用強(qiáng)堿制備該鹽溶液。
23.權(quán)利要求2 2的方法，其中的堿是氫氧化鈉或鉀。
24.權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23的方法，其中水溶液的pH至少為約8。
25.權(quán)利要求24的方法，其中pH至少為約12。
26.權(quán)利要求21的方法，其中使用一種強(qiáng)堿，而且回收的那格列奈基本上不含以下結(jié)構(gòu)的二聚體；
27.權(quán)利要求26的方法，其中的二聚體含量為那格列奈重量的約0.04-0.1％。
28.權(quán)利要求21的方法，其中那格列奈的純度至少為約99％。
29.權(quán)利要求20、21、22、23、24、25、26、27或28的方法，其中的水內(nèi)任何其它溶劑的含量均小于約1％v/v。
30.權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、21、26、27、28或29的方法，其中反-4-異丙基環(huán)己烷酰基氯是通過(guò)在C1-C6有機(jī)酰胺存在下用亞硫酰二氯將反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸氯化制得的。
31.權(quán)利要求30的方法，其中該反-4-異丙基環(huán)己烷?；然旧喜缓湎鄳?yīng)的順式異構(gòu)體。
32.一種制備那格列奈的方法，其步驟包括a)通過(guò)在有機(jī)酰胺存在下與亞硫酰二氯反應(yīng)，將反-4-異丙基環(huán)己烷羧酸轉(zhuǎn)化成反-4-異丙基環(huán)己烷?；龋籦)將該異丙基環(huán)己烷?；燃拥郊妆健⒏?、乙酸乙酯或其混合物中；c)將含有異丙基環(huán)己烷?；鹊募妆?、庚烷或乙酸乙酯與含有D-苯基丙氨酸的鈉鹽的水溶液混合，形成一個(gè)水相和一個(gè)有機(jī)相，其中那格列奈在兩相之間形成；和d)回收那格列奈。
33.權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的方法，其中的回收包括使那格列奈沉淀和分離該沉淀。
34.權(quán)利要求33的方法，其中分離出的那格列奈是Z型那格列奈。
35.權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的方法，其中的回收包括那格列奈移至有機(jī)相和將該有機(jī)相濃縮。
36.權(quán)利要求33、34或35的方法，其中的移出或沉淀是通過(guò)將水溶液酸化來(lái)進(jìn)行。
37.權(quán)利要求36的方法，其中酸化造成pH為約1-5。
38.權(quán)利要求37的方法，其中pH是約2-3。
39.權(quán)利要求2、7、8、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38的方法，其中還包括結(jié)晶/重結(jié)晶步驟。
40.利用權(quán)利要求2、7、8、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39的方法制備的那格列奈。
全文摘要
提供了一種用來(lái)制備那格列奈合成中的中間體的方法。通過(guò)4－異丙基環(huán)己烷羧酸與亞硫酰二氯在有效數(shù)量的有機(jī)酰胺存在下反應(yīng)，形成反－4－異丙基環(huán)己烷?；?。還提供了用反－4－異丙基環(huán)己烷?；仍趩蜗嗪投囿w系中和于不含共溶劑的水內(nèi)將D－苯基丙氨酸的合適鹽?；?，制備那格列奈的方法。
文檔編號(hào)C07C231/02GK1671649SQ03817439
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月3日
發(fā)明者R·亞哈羅米, E·夏皮羅, B·-Z·多利茨基, I·戈茲蘭 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司